SPC :
BONEVIN C/S.SOL.IN 4MG/5ML BTx1 GLASS VIAL
1. ΟΝΟΜΑΣΊΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΎ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ
BONEVIN πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 4 mg/5
ml
2. ΠΟΙΟΤΙΚΉ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΉ ΣΎΝΘΕΣΗ
Ένα φιαλίδιο με 5 ml πυκνού διαλύματος περιέχει 4 mg zoledronic acid, που
αντιστοιχούν σε 4,264 mg zoledronic acid monohydrate.
Ένα ml πυκνού διαλύματος περιέχει 0,8 mg zoledronic acid , που
αντιστοιχούν σε 0,8529 mg zoledronic acid monohydrate.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Διαυγές, άχρωμο διάλυμα
pH του μη αραιωμένου προϊόντος: 6,0-6,6
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό (παθολογικά
κατάγματα, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, ακτινοβολία ή χειρουργική
επέμβαση στο οστό ή υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο) σε
ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά.
Θεραπεία ενήλικων ασθενών με υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από
όγκο (TIH).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το BONEVIN πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται σε ασθενείς
μόνο από επαγγελματίες υγειονομικής περίθαλψης που είναι
πεπειραμένοι στη χορήγηση ενδοφλέβιων διφωσφονικών. Στους ασθενείς
υπό θεραπεία με BONEVIN θα πρέπει να δίνονται το φύλλο οδηγιών
χρήσης και η κάρτα υπενθύμισης του ασθενούς.
Δοσολογία
Πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό σε ασθενείς με
προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά
Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η συνιστώμενη δόση στην πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το
σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που
σχετίζονται με οστά είναι 4 mg zoledronic acid κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.
Στους ασθενείς θα πρέπει επίσης να χορηγείται ένα από του στόματος
συμπλήρωμα ασβεστίου των 500 mg και 400 IU βιταμίνης D ημερησίως.
Για τη λήψη της απόφασης για τη θεραπεία ασθενών με οστικές
μεταστάσεις για την πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το
σκελετό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η έναρξη της επίδρασης της
θεραπείας είναι 2-3 μήνες
Θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας που προκαλείται από όγκο (TIH)
Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η συνιστώμενη δόση στην υπερασβεστιαιμία (ασβέστιο ορού μετά από
διόρθωση λευκωματίνης ≥ 12,0 mg/dl ή 3,0 mmol/l) είναι μία εφάπαξ
δόση 4 mg zoledronic acid.
Νεφρική δυσλειτουργία
TIH:
Η θεραπεία με zoledronic acid σε ασθενείς με TIH που έχουν επίσης
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο
μετά την αξιολόγηση των κινδύνων και των οφελών της θεραπείας. Στις
κλινικές μελέτες, είχαν εξαιρεθεί ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 400
µmol/l ή > 4,5 mg/dl. Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε
ασθενείς με TIH με κρεατινίνη ορού < 400 µmol/l ή < 4,5 mg/dl (βλ.
παράγραφο 4.4).
Πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό σε ασθενείς με
προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που σχετίζονται με οστά:
Κατά την έναρξη θεραπείας με BONEVIN σε ασθενείς με πολλαπλό
μυέλωμα ή μεταστατικές οστικές αλλοιώσεις από συμπαγείς όγκους, θα
πρέπει να προσδιορίζεται η κρεατινίνη του ορού και η κάθαρση της
κρεατινίνης (CLcr). Η κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) υπολογίζεται από την
κρεατινίνη ορού χρησιμοποιώντας την εξίσωση Cockcroft-Gault. Το
BONEVIN δεν συνιστάται στους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, η οποία
καθορίζεται σε αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr < 30 ml/min. Σε κλινικές
μελέτες με zoledronic acid, εξαιρέθηκαν ασθενείς με κρεατινίνη ορού >
265 µmol/l ή > 3,0 mg/dl.
Σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις που παρουσιάζουν ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, η οποία
καθορίζεται για αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr 30–60 ml/min, συνιστάται
η ακόλουθη δόση BONEVIN (βλ. επίσης παράγραφο 4.4):
Αρχική τιμή κάθαρσης
κρεατινίνης (ml/min)
Συνιστώμενη δόση zoledronic
acid*
> 60 4,0 mg
50–60
3,5 mg*
40–49 3,3 mg*
30–39
3,0 mg*
*Οι δόσεις έχουν υπολογισθεί με την υπόθεση ότι ο στόχος AUC είναι 0,66
(mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Οι μειωμένες δόσεις για ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία αναμένεται να επιτύχουν την ίδια AUC με εκείνη που
παρατηρείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 75 ml/min.
Μετά την έναρξη της θεραπείας, η κρεατινίνη του ορού θα πρέπει να
μετριέται πριν από κάθε δόση του BONEVIN και η θεραπεία θα πρέπει να
μη χορηγείται εάν η νεφρική λειτουργία έχει επιδεινωθεί. Σε κλινικές
μελέτες, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ορίστηκε ως εξής:
- Για ασθενείς με φυσιολογική αρχική τιμή κρεατινίνης ορού (< 1,4
mg/dl ή < 124 µmol/l), μια αύξηση 0,5 mg/dl ή 44 µmol/l,
- Για ασθενείς με μη φυσιολογική αρχική τιμή κρεατινίνης ορού (> 1,4
mg/dl ή > 124 µmol/l), μια αύξηση 1,0 mg/dl ή 88 µmol/l.
Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με zoledronic acid συνεχίστηκε μόνο
όταν το επίπεδο της κρεατινίνης επανήλθε εντός του 10% της αρχικής
τιμής (βλ. παράγραφο 4.4). Η θεραπεία με BONEVIN θα πρέπει να
συνεχιστεί με την ίδια δόση με αυτήν που χορηγήθηκε πριν τη διακοπή
της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του zoledronic acid σε παιδιά
ηλικίας 1 έτους έως 17 ετών δεν έχουν εδραιωθεί. Τα επί του παρόντος
διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4 και 5.1 αλλά
δεν είναι δυνατό να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Ενδοφλέβια χρήση.
To BONEVIN πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος για έγχυση 4 mg,
αραιωμένο περαιτέρω σε 100 ml (βλ. παράγραφο 6.6), θα πρέπει να
χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο
των 15 λεπτών.
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, συνιστώνται
μειωμένες δόσεις BONEVIN (βλ. παράγραφο «Δοσολογία» ανωτέρω και
παράγραφο 6.3).
Οδηγίες για παρασκευή μειωμένων δόσεων zoledronic acid
Ανασύρατε έναν καθορισμένο όγκο του πυκνού διαλύματος, όπως
παρακάτω:
- 4,4 ml για δόση 3,5 mg
- 4,1 ml για δόση 3,3 mg
- 3,8 ml για δόση 3,0 mg
Η ανασυρθείσα ποσότητα του πυκνού διαλύματος πρέπει να αραιωθεί
περαιτέρω σε 100 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml ή
διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml. Η δόση πρέπει να χορηγηθεί ως μια
εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.
Το πυκνό διάλυμα BONEVIN δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα
διαλύματα έγχυσης τα οποία περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή
κατιόντα, όπως το γαλακτικό διάλυμα Ringer, και θα πρέπει να
χορηγείται ως ένα εφάπαξ ενδοφλέβιο διάλυμα σε χωριστή γραμμή
έγχυσης.
Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται καλά ενυδατωμένοι πριν από και
μετά από τη χορήγηση του BONEVIN.
4.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε κάποιο από τα διφωσφονικά
ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Θηλασμό (βλ. παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικά
Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται πριν από τη χορήγηση του BONEVIN
ώστε να επιβεβαιωθεί ότι είναι επαρκώς ενυδατωμένοι.
Θα πρέπει να αποφευχθεί η υπερυδάτωση των ασθενών που βρίσκονται
σε κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας.
Μετά την έναρξη της θεραπείας με BONEVIN, θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά οι συνήθεις παράμετροι του
μεταβολισμού που σχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία, όπως τα
επίπεδα ασβεστίου, φωσφορικών και μαγνησίου στον ορό. Εάν
εκδηλωθεί υπασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία ή υπομαγνησιαιμία, μπορεί
να χρειαστεί βραχύχρονη συμπληρωματική αγωγή. Ασθενείς με
υπερασβεστιαιμία που δεν υπόκεινται σε θεραπεία γενικότερα
εμφανίζουν κάποιου βαθμού ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας και
συνεπώς θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσεκτικής
παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας.
Ασθενείς που λαμβάνουν zoledronic acid δεν θα πρέπει να λαμβάνουν
ταυτόχρονα κανένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει zoledronic
acid ή οποιοδήποτε άλλο διφωσφονικό, καθώς οι συνδυασμένες
επιδράσεις των παραγόντων αυτών είναι άγνωστες.
Νεφρική ανεπάρκεια
Ασθενείς με TIH και ένδειξη επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας θα
πρέπει να αξιολογηθούν καταλλήλως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο εάν
το πιθανό όφελος της θεραπείας με το BONEVIN υπερτερεί του πιθανού
κινδύνου.
Η απόφαση για τη θεραπεία ασθενών με οστικές μεταστάσεις για την
πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό θα πρέπει να
λαμβάνει υπόψη ότι για την έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσματος
απαιτούνται 2-3 μήνες.
Το zoledronic acid έχει σχετισθεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας.
Παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν την πιθανότητα επιδείνωσης της
νεφρικής λειτουργίας περιλαμβάνουν την αφυδάτωση, την
προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, τους πολλαπλούς κύκλους του
zoledronic acid και άλλων διφωσφονικών καθώς επίσης και τη χρήση
άλλων νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Ενώ ο κίνδυνος
μειώνεται με μια δόση 4 mg zoledronic acid που χορηγείται σε διάρκεια
15 λεπτών, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί ακόμα να
εκδηλωθεί. Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η εξέλιξη σε νεφρική
ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά την
αρχική δόση ή μετά από μια εφάπαξ δόση 4 mg zoledronic acid. Επίσης,
σε ορισμένους ασθενείς με χρόνια χορήγηση του zoledronic acid στις
συνιστώμενες δόσεις για την πρόληψη συμβαμάτων που σχετίζονται με
το σκελετό, εκδηλώνονται αυξήσεις της κρεατινίνης ορού αν και
λιγότερο συχνά.
Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού των ασθενών θα πρέπει να αξιολογούνται
πριν από κάθε δόση BONEVIN. Κατά την έναρξη της θεραπείας σε
ασθενείς με οστικές μεταστάσεις με ήπια έως μέτρια νεφρική
ανεπάρκεια, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις του zoledronic acid. Σε
ασθενείς που υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής δυσλειτουργίας κατά τη
διάρκεια της θεραπείας, δεν θα πρέπει να χορηγείται το BONEVIN. Το
BONEVIN θα πρέπει να συνεχιστεί μόνο όταν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού
επανέλθουν εντός του 10% της αρχικής τιμής. Η θεραπεία με zoledronic
acid θα πρέπει να συνεχιστεί με την ίδια δόση με αυτήν που χορηγήθηκε
πριν τη διακοπή της θεραπείας.
Εν όψει της πιθανής επίδρασης των διφωσφονικών, περιλαμβανομένου
του zoledronic acid, στη νεφρική λειτουργία, την έλλειψη δεδομένων
κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (σε
κλινικές μελέτες ορίζεται ως κρεατινίνη ορού ≥ 400 µmol/l ή ≥ 4,5 mg/dl
για ασθενείς με TIH και ≥ 265 µmol/l ή ≥ 3,0 mg/dl για ασθενείς με
καρκίνο και οστικές μεταστάσεις, αντιστοίχως) κατά την έναρξη και
μόνο περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική ανεπάρκεια κατά την έναρξη (κάθαρση κρεατινίνης < 30
ml/min), η χρήση του zoledronic acid δεν συνιστάται σε ασθενείς με
σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια
Επειδή υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με
σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, δεν μπορούν να δοθούν ειδικές συστάσεις
σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Οστεονέκρωση της γνάθου
Έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) όχι συχνά σε κλινικές
μελέτες και μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που ελάμβαναν zoledronic
acid.
Η έναρξη της θεραπείας ή ενός νέου κύκλου θεραπείας θα πρέπει να
καθυστερούν σε ασθενείς με μη επουλωμένες ανοικτές βλάβες των
μαλακών ιστών του στόματος, με εξαίρεση τις επείγουσες ιατρικές
καταστάσεις. Συνιστάται οδοντιατρική εξέταση με κατάλληλη
προληπτική οδοντιατρική παρέμβαση και εξατομικευμένη αξιολόγηση
της σχέσεως οφέλους-κινδύνου πριν από τη θεραπεία με διφωσφονικά σε
ασθενείς με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου.
Οι ακόλουθοι παράγοντες κινδύνου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν
εκτιμάται ο κίνδυνος που διατρέχει ένα άτομο για ανάπτυξη ONJ:
- Δραστικότητα του διφωσφονικού (υψηλότερος κίνδυνος για ισχυρά
δραστικές ουσίες), οδός χορήγησης (υψηλότερος κίνδυνος για
παρεντερική χορήγηση) και αθροιστική δόση του διφωσφονικού.
- Καρκίνος, συννοσηρότητες (π.χ. αναιμία, διαταραχές της πήξης,
λοίμωξη), κάπνισμα.
- Συγχορηγούμενες θεραπείες: χημειοθεραπεία, αναστολείς της
αγγειογένεσης (βλ. παράγραφο 4.5), ακτινοθεραπεία στην κεφαλή και το
λαιμό, κορτικοστεροειδή.
- Ιστορικό οδοντικής νόσου, κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική
νόσος, επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες (π.χ. εξαγωγές οδόντων)
και τεχνητά δόντια με κακή εφαρμογή.
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παροτρύνονται να διατηρούν καλή
στοματική υγιεινή, να υποβάλλονται στους καθιερωμένους
οδοντιατρικούς ελέγχους και να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε
στοματικά συμπτώματα όπως κινητικότητα οδόντων, πόνο ή οίδημα, ή
μη επούλωση των ελκών ή έκκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
BONEVIN. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι επεμβατικές οδοντιατρικές
πράξεις θα πρέπει να γίνονται μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση και
να αποφεύγονται χρονικά κοντά στη χορήγηση
zoledronic acid. Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της
γνάθου ενώ είναι σε θεραπεία με διφωσφονικά, η χειρουργική στα δόντια
μπορεί να παροξύνει την κατάσταση. Στους ασθενείς που απαιτούνται
οδοντιατρικές παρεμβάσεις δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να
υποδηλώνουν ότι η διακοπή των διφωσφονικών μειώνει τον κίνδυνο
οστεονέκρωσης της γνάθου.
Το σχέδιο διαχείρισης των ασθενών που αναπτύσσουν οστεονέκρωση
της γνάθου θα πρέπει να καθορίζεται σε στενή συνεργασία του
θεράποντος γιατρού με έναν οδοντίατρο ή γναθοχειρουργό με εμπειρία
στην οστεονέκρωση της γνάθου. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή
διακοπή της θεραπείας με zoledronic acid έως ότου υποχωρήσει η
κατάσταση και αντιμετωπισθούν κατά το δυνατόν οι συνεισφέροντες
παράγοντες κινδύνου.
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου
Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση
διφωσφονικών αλάτων, κυρίως σε περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας.
Στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω
ακουστικού πόρου περιλαμβάνονται η χρήση στεροειδών και η
χημειοθεραπεία, ή/και τοπικοί παράγοντες κινδύνου όπως κάποια
λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά
άλατα και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως χρόνιες λοιμώξεις
του αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα οστεονέκρωσης
του έξω ακουστικού πόρου.
Μυοσκελετικός πόνος
Σύμφωνα με την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά
σοβαρός πόνος των οστών, των αρθρώσεων ή/και των μυών που
περιστασιακά καθιστά τους ασθενείς ανίκανους,. Ωστόσο, τέτοιες
αναφορές δεν ήταν συχνές.
Αυτή η κατηγορία φαρμάκων περιλαμβάνει το BONEVIN (zoledronic acid).
Ο χρόνος ως την έναρξη των συμπτωμάτων ποικίλει από μία ημέρα ως
αρκετούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι περισσότεροι
ασθενείς ανακουφίσθηκαν από τα συμπτώματα μετά τη διακοπή της
θεραπείας. Μια υποομάδα παρουσίασε επανεμφάνιση των συμπτωμάτων
όταν επαναπροκλήθηκε με το ίδιο φάρμακο ή με άλλο διφωσφονικό.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του
μηριαίου έχουν αναφερθεί με θεραπεία με διφωσφονικά, κυρίως σε
ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία για την οστεοπόρωση.
Αυτά τα εγκάρσια ή μικρά λοξά κατάγματα μπορούν να συμβούν
οπουδήποτε κατά μήκος του μηριαίου οστού, από ακριβώς κάτω από τον
ελάσσονα τροχαντήρα μέχρι και ακριβώς επάνω από το υπερκονδύλιο
κύρτωμα. Αυτά τα κατάγματα συμβαίνουν μετά από μικρό τραύμα ή
χωρίς τραυματισμό και μερικοί ασθενείς βιώνουν πόνο στο μηρό ή στη
βουβωνική χώρα, που συνδέεται συχνά με απεικονιστικά ευρήματα των
καταγμάτων κόπωσης, εβδομάδες έως μήνες πριν παρουσιάσουν πλήρες
κάταγμα μηριαίου. Τα κατάγματα είναι συχνά αμφοτερόπλευρα, ως εκ
τούτου το αντίπλευρο μηριαίο οστούν θα πρέπει να εξεταστεί σε
ασθενείς που έλαβαν διφωσφονικά και που έχουν υποστεί κάταγμα του
μηριαίου στελέχους. Κακή επούλωση των καταγμάτων αυτών έχει,
επίσης, αναφερθεί. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της
θεραπείας με διφωσφονικά σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν
άτυπο κάταγμα του μηριαίου οστού εν αναμονή της αξιολόγησης του
ασθενούς, με βάση την εξατομικευμένη αξιολόγηση του οφέλους-
κινδύνου.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διφωσφνικά θα πρέπει να δοθούν
συμβουλές στους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε πόνο στο μηρό, το
ισχίο ή τη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που παρουσιάζει τέτοια
συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογείται για ατελές κάταγμα του
μηριαίου.
Υπασβεστιαιμία
Υπασβεστιαιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν zoledronic
acid. Καρδιακές αρρυθμίες και νευρολογικά ανεπιθύμητα συμβάματα
(συμπεριλαμβανομένων σπασμών, μουδιάσματος και τετανίας) έχουν
αναφερθεί δευτερογενώς σε περιπτώσεις σοβαρής υπασβεστιαιμίας.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής υπασβεστιαίμας που απαίτησαν
νοσηλεία σε νοσοκομείο. Σε μερικές περιπτώσεις, η υπασβεστιαιμία
ενδέχεται να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8).
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου
(23 mg) ανά φιαλίδιο (5 ml), δηλ. ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Σε κλινικές μελέτες, το zoledronic acid έχει συγχορηγηθεί με κοινώς
χορηγούμενα αντικαρκινικά φάρμακα, διουρητικά, αντιβιοτικά και
αναλγητικά, χωρίς εκδήλωση κλινικά εμφανών αλληλεπιδράσεων. Το
zoledronic acid δεν εμφανίζει ουσιαστική δέσμευση με τις πρωτεΐνες που
πλάσματος και δεν αναστέλλει τα ένζυμα P450
in vitro
(βλ. παράγραφο
5.2), αλλά δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες κλινικής
αλληλεπίδρασης.
Συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται διφωσφονικά μαζί με
αμινογλυκοσίδες, καθώς αμφότεροι παράγοντες μπορεί να έχουν
αθροιστική δράση, με αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων ασβεστίου ορού
για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους απ’ όσο απαιτείται.
Συνιστάται προσοχή όταν το zoledronic acid χρησιμοποιείται με άλλα
πιθανώς νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Θα πρέπει να δοθεί
προσοχή στην πιθανότητα ανάπτυξης υπομαγνησιαιμίας κατά τη
διάρκεια της θεραπείας.
Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο κίνδυνος της νεφρικής
δυσλειτουργίας μπορεί να είναι αυξημένος όταν το zoledronic acid
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με θαλιδομίδη.
Συνιστάται προσοχή όταν το BONEVIN χορηγείται μαζί με αντι-
αγγειογενετικά φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς έχει παρατηρηθεί αύξηση
της συχνότητας εμφάνισης ONJ σε ασθενείς στους οποίους
συγχορηγούνταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του zoledronic acid σε
έγκυες γυναίκες. Μελέτες με zoledronic acid σε ζώα κατέδειξαν
αναπαραγωγικές τοξικολογικές επιδράσεις περιλαμβανομένων
δυσπλασιών (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον
άνθρωπο είναι άγνωστος. Το BONEVIN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το zoledronic acid εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό
γάλα. To BONEVIN αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες (βλ.
παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Το zoledronic acid έχει αξιολογηθεί σε επίμυες για πιθανές ανεπιθύμητες
επιδράσεις στη γονιμότητα της γονεϊκής και της F1 γενεάς. Αυτό είχε ως
αποτέλεσμα, υπερβολικές φαρμακολογικές επιδράσεις να θεωρηθεί ότι
σχετίζονται με την οφειλόμενη στη δραστική ουσία αναστολή του
μεταβολισμού του σκελετικού ασβεστίου, με αποτέλεσμα περιγεννητική
υπασβεστιαιμία, μια επίδραση της κατηγορίας των διφωσφονικών,
δυστοκία και πρόωρο τερματισμό της μελέτης. Κατά συνέπεια τα
αποτελέσματα αυτά απέκλεισαν τον καθορισμό σαφούς επίδρασης του
zoledronic acid στη γονιμότητα στους ανθρώπους.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ζάλη και υπνηλία, μπορεί να έχουν
επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, και
συνεπώς θα πρέπει να ασκείται προσοχή κατά τη χρήση του BONEVIN με
την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων.
4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Εντός τριών ημερών μετά από τη χορήγηση του zoledronic acid, έχει
συχνά αναφερθεί μια αντίδραση οξείας φάσης, με συμπτώματα που
περιλαμβάνουν πόνο στα οστά, πυρετό, κόπωση, αρθραλγία, μυαλγία και
ρίγη. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως υποχωρούν εντός λίγων ημερών (βλ.
περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).
Οι ακόλουθοι είναι οι σημαντικοί αναγνωρισμένοι κίνδυνοι με το
BONEVIN στις εγκεκριμένες ενδείξεις:
Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, οστεονέκρωση της γνάθου,
αντίδραση οξείας φάσης, υπασβεστιαιμία, ανεπιθύμητες ενέργειες στους
οφθαλμούς, κολπική μαρμαρυγή, αναφυλαξία. Οι συχνότητες για κάθε
έναν από αυτούς τους αναγνωρισμένους κινδύνους παρουσιάζονται στον
Πίνακα 1.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρατίθενται στον Πίνακα 1,
έχουν συγκεντρωθεί από κλινικές μελέτες μετά από κατά κύριο λόγο
χρόνια θεραπεία με 4 mg zoledronic acid:
Οι κατηγορίες ανά συχνότητα ορίζονται χρησιμοποιώντας την παρακάτω
συμβατική κατάταξη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10),
όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000),
πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με
βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες
υπό τίτλους συχνότητας, παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας
σοβαρότητας.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού
συστήματος
Συχνές: Αναιμία
Όχι συχνές: Θρομβοκυτταροπενία,
λευκοπενία
Σπάνιες: Πανκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές: Αντίδραση
υπερευαισθησίας
Σπάνιες: Αγγειονευρωτικό οίδημα
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: Άγχος, διαταραχές ύπνου
Σπάνιες: Σύγχυση
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές:
Όχι συχνές:
Πολύ σπάνιες:
Κεφαλαλγία
Ζάλη, παραισθησία
διαταραχές της γεύσης,
υπαισθησία, υπεραισθησία,
τρόμος, υπνηλία
Σπασμοί, μούδιασμα και
τετανία (δευτερογενώς σε
υπασβεστιαιμία)
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές: Επιπεφυκίτιδα
Όχι συχνές: Θόλωση της όρασης,
σκληρίτιδα και φλεγμονή
του οφθαλμικού κόγχου
Πολύ σπάνιες: Ραγοειδίτιδα,
επισκληρίτιδα
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές: Υπέρταση, υπόταση,
κολπική μαρμαρυγή,
υπόταση που οδηγεί σε
συγκοπή ή κυκλοφορική
καταπληξία
Σπάνιες:
Πολύ σπάνιες:
Βραδυκαρδία
Καρδιακή αρρυθμία
(δευτερογενώς σε
υπασβεστιαιμία)
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος
,
του
θώρακα και του μεσοθωράκιου
Όχι συχνές:
Σπάνιες:
Δύσπνοια, βήχας,
βρογχοσύσπαση
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές: Ναυτία, έμετος, ανορεξία
Όχι συχνές: Διάρροια, δυσκοιλιότητα,
κοιλιακό άλγος,
δυσπεψία, στοματίτιδα,
ξηροστομία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές: Κνησμός, εξάνθημα
(περιλαμβανομένου του
ερυθηματώδους και
κηλιδώδους εξανθήματος),
αυξημένη εφίδρωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές: Πόνος στα οστά, μυαλγία,
αρθραλγία,
γενικευμένος πόνος
Όχι συχνές: Μυϊκές κράμπες,
οστεονέκρωση της γνάθου
Πολύ σπάνιες: Οστεονέκρωση του έξω
ακουστικού πόρου
(ανεπιθύμητη ενέργεια των
διφωσφονικών αλάτων).
Διαταραχές των νεφρών και
των ουροφόρων οδών
Συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία
Όχι συχνές: Οξεία νεφρική ανεπάρκεια,
αιματουρία, πρωτεϊνουρία
Γενικές διαταραχές
και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές: Πυρετός, γριπώδης
συνδρομή,
(περιλαμβάνει κόπωση,
ρίγη,
αδιαθεσία και εξάψεις)
Όχι συχνές Αδυναμία, περιφερικό
οίδημα,
αντιδράσεις στο σημείο
ένεσης
(περιλαμβάνει πόνο,
ερεθισμό
οίδημα, σκληρία),
θωρακικός πόνος, αύξηση
του βάρους, αναφυλακτική
αντίδραση/καταπληξία,
κνίδωση
Παρακλινικές
εξετάσεις
Πολύ συχνές:
Συχνές:
Όχι συχνές:
Σπάνιες:
Υποφωσφαταιμία
Αυξημένη κρεατινίνη
αίματος και ουρία αίματος,
υπασβεστιαιμία
Υπομαγνησιαιμία,
Υποκαλιαιμία
Υπερκαλιαιμία,
υπερνατριαιμία
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ανεπάρκεια νεφρικής λειτουργίας
Το zoledronic acid έχει συσχετισθεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων ασφαλείας από τις
εγκριτικές μελέτες του zoledronic acid για την πρόληψη των σχετιζόμενων
με τον σκελετό συμβαμάτων σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου
κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά, η συχνότητα των ανεπιθύμητων
συμβαμάτων νεφρικής δυσλειτουργίας για τα οποία υπήρχε η υποψία ότι
σχετίζονταν με το zoledronic acid (ανεπιθύμητες ενέργειες) είχε ως
ακολούθως: πολλαπλό μυέλωμα (3,2%), καρκίνος του προστάτη (3,1%),
καρκίνος του μαστού (4,3%), καρκίνος των πνευμόνων και άλλοι
συμπαγείς όγκοι (3,2%). Παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν την
πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας περιλαμβάνουν την
αφυδάτωση, την προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, τους πολλαπλούς
κύκλους του zoledronic acid και άλλων διφωσφονικών, καθώς επίσης και
την ταυτόχρονη χρήση άλλων νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων ή
τη χρήση βραχύτερου χρόνου έγχυσης αντί του γενικώς συνιστώμενου.
Έχουν αναφερθεί σε ασθενείς μετά την αρχική δόση ή μετά από μια
εφάπαξ δόση 4 mg zoledronic acid επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας,
εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση της γνάθου
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης της γνάθου, κυρίως σε
ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία
αναστέλλουν την οστική επαναρρόφηση, όπως το zoledronic acid (βλ.
παράγραγο 4.4). Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν επίσης
χημειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή και είχαν ενδείξεις τοπικής
λοίμωξης περιλαμβανομένης της οστεομυελίτιδας.Η πλειονότητα των
αναφορών αναφέρεται σε ασθενείς με καρκίνο μετά από εξαγωγές
δοντιών ή άλλες οδοντιατρικές χειρουργικές επεμβάσεις.
Κολπική μαρμαρυγή
Σε μία 3ετή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη που
αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του zoledronic acid 5
mg άπαξ ετησίως έναντι εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία
μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (PMO), η συνολική επίπτωση της
κολπικής μαρμαρυγής ήταν 2,5% (96 από 3.862) και 1,9% (75 από 3.852)
σε ασθενείς που λάμβαναν zoledronic acid 5 mg και εικονικό φάρμακο
αντιστοίχως. Η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων
κολπικής μαρμαρυγής ήταν 1,3% (51 από 3.862) και 0,6% (22 από 3,852)
σε ασθενείς που λάμβαναν zoledronic acid 5 mg και εικονικό φάρμακο
αντιστοίχως. Η ανισορροπία που παρατηρήθηκε στην εν λόγω μελέτη δεν
είχε παρατηρηθεί σε άλλες μελέτες με zoledronic acid, περιλαμβανομένων
εκείνων με zoledronic acid 4 mg κάθε 3-4 εβδομάδες σε ογκολογικούς
ασθενείς. Ο μηχανισμός πίσω από την αυξημένη επίπτωση της κολπικής
μαρμαρυγής σε αυτή τη μεμονωμένη κλινική δοκιμή είναι άγνωστος.
Αντίδραση οξείας φάσης
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου συνίσταται από πλήθος
συμπτωμάτων που περιλαμβάνουν πυρετό, μυαλγία, κεφαλαλγία, πόνο
των άκρων, ναυτία, έμετο, διάρροια και αρθραλγία. Ο χρόνος έναρξης
είναι ≤ 3 ημέρες μετά από την έγχυση zoledronic acid και η αντίδραση
αναφέρεται επίσης χρησιμοποιώντας τους όρους συμπτώματα «που
μοιάζουν με γρίπη» ή «μετά από τη χορήγηση».
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου οστού
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί
οι ακόλουθες αντιδράσεις (σπάνια συχνότητα):
Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγματα και κατάγματα της διάφυσης του
μηριαίου (ανεπιθύμητη ενέργεια της κατηγορίας των διφωσφονικών).
ΑΕ σχετιζόμενες με υπασβεστιαιμία
Η υπασβεστιαιμία είναι ένας σημαντικός ταυτοποιημένος κίνδυνος με το
zoledronic acid στις εγκεκριμένες ενδείξεις. Με βάση την επισκόπηση
περιπτώσεων τόσο στα πλαίσια κλινικών δοκιμών όσο και κατά την
εμπειρία μετά την κυκλοφορία, υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις για την
υποστήριξη μιας συσχέτισης μεταξύ θεραπείας με zoledronic acid,
αναφερθέντος συμβάντος υπασβεστιαιμίας και δευτερογενούς ανάπτυξης
καρδιακής αρρυθμίας. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις συσχέτισης μεταξύ
υπασβεστιαιμίας και δευτερογενών νευρολογικών συμβάντων
αναφερθέντων σε αυτές τις περιπτώσεις, τα οποία συμπεριλαμβάνουν
κρίσεις, μούδιασμα και τετανία (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες στον
Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός,
Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http :// www . eof . gr .
4.9Υπερδοσολογία
Η κλινική εμπειρία με οξεία υπερδοσολογία BONEVIN είναι περιορισμένη.
Έχει αναφερθεί η κατά λάθος χορήγηση δόσεων έως και 48 mg του
zoledronic acid. Ασθενείς που έλαβαν δόσεις υψηλότερες από τις
συνιστώμενες (παράγραφος 4.2) θα πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά, καθώς έχει παρατηρηθεί νεφρική δυσλειτουργία
(περιλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας) και ανωμαλίες των
ηλεκτρολυτών ορού (περιλαμβανομένου του ασβεστίου, του φωσφόρου
και του μαγνησίου). Σε περίπτωση υπασβεστιαιμίας, θα πρέπει να
χορηγηθούν εγχύσεις γλυκονικού ασβεστίου όπως ενδείκνυται κλινικά.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία νόσων των
οστών, διφωσφονικά, κωδικός ATC: M05 BA 08
Μηχανισμός δράσης
Το zoledronic acid ανήκει στην κατηγορία των διφωσφονικών που δρουν
κατά κύριο λόγο στα οστά. Είναι ένας αναστολέας της οστεοκλαστικής
επαναρρόφησης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η επιλεκτική δράση των διφωσφονικών στα οστά βασίζεται στην υψηλή
συγγένεια για επιμεταλλωμένα οστά, αλλά ο ακριβής μοριακός
μηχανισμός που οδηγεί στην αναστολή της οστεοκλαστικής
δραστηριότητας εξακολουθεί να μην είναι ξεκάθαρος. Σε μακροχρόνιες
μελέτες με ζώα, το zoledronic acid αναστέλλει την επαναρρόφηση οστού
χωρίς να έχει ανεπιθύμητες επιδράσεις στο σχηματισμό, τη
επιμεταλλωση ή τις μηχανικές ιδιότητες των οστών.
Πέραν του ότι είναι ένας ισχυρός αναστολέας της οστικής
επαναρρόφησης, το zoledronic acid διαθέτει επίσης πολλές αντιογκικές
ιδιότητες που θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στη συνολική του
αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μεταστατικής νόσου των οστών.
Οι ακόλουθες ιδιότητες έχουν επιδειχθεί σε προκλινικές μελέτες:
- In
vivo
:
Αναστολή της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης που αλλάζει
το μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, καθιστώντας το λιγότερο
ικανό να συμβάλλει στην ανάπτυξη κυττάρων του όγκου,
αντιαγγειογενετική δραστηριότητα και δραστηριότητα κατά του πόνου.
- In
vitro
:
Αναστολή του πολλαπλασιασμού των οστεοβλαστών, άμεση
κυτταροστατική προαποπτωτική δραστηριότητα στα κύτταρα του όγκου,
συνεργιστική κυτταροστατική δράση μαζί με άλλα αντικαρκινικά
φάρμακα, δραστηριότητα κατά της πρόσφυσης/διήθησης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελέσματα κλινικών μελετών για την πρόληψη συμβαμάτων που
σχετίζονται με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου
κακοήθειες που σχετίζονται με οστά
Η πρώτη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη συνέκρινε το zoledronic acid με εικονικό φάρμακο για την πρόληψη
συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετό (SREs) σε ασθενείς με
καρκίνο του προστάτη. Το zoledronic acid 4 mg μείωσε σημαντικά την
αναλογία των ασθενών που βίωσαν τουλάχιστον ένα σύμβαμα που
σχετιζόταν με το σκελετό (SRE), καθυστερώντας το διάμεσο χρόνο για το
πρώτο SRE κατά > 5 μήνες και μειώνοντας την ετήσια επίπτωση των
συμβαμάτων ανά ασθενή-συχνότητα νοσηρότητας σχετικά με το
σκελετό. Η πολλαπλή ανάλυση συμβαμάτων παρουσίασε μείωση 36%
του κινδύνου εμφάνισης SREs στην ομάδα του zoledronic acid 4 mg εν
συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο. Ασθενείς που λάμβαναν zoledronic acid
4 mg ανέφεραν μικρότερη αύξηση στον πόνο από ότι εκείνοι που
λάμβαναν εικονικό φάρμακο, και η διαφορά έφτασε να είναι στατιστικά
σημαντική στους μήνες 3, 9, 21 και 24. Λιγότεροι ασθενείς του zoledronic
acid 4 mg υπέστησαν παθολογικά κατάγματα. Τα αποτελέσματα της
θεραπείας ήταν λιγότερο εντυπωσιακά σε ασθενείς με βλαστικές
αλλοιώσεις. Τα αποτελέσματα της δραστικότητας παρέχονται στον
Πίνακα 2.
Σε μια δεύτερη μελέτη που περιλάμβανε συμπαγείς όγκους εκτός του
καρκίνου του μαστού και του καρκίνου του προστάτη, το zoledronic acid
4 mg μείωσε σημαντικά την αναλογία των ασθενών με ένα SRE,
καθυστέρησε το διάμεσο χρόνο για το πρώτο SRE κατά > 2 μήνες και
μείωσε τη συχνότητα σκελετικής νοσηρότητας. Η πολλαπλή ανάλυση
συμβαμάτων παρουσίασε μείωση 30,7% του κινδύνου εμφάνισης SREs
στην ομάδα του zoledronic acid 4 mg εν συγκρίσει με το εικονικό
φάρμακο. Τα αποτελέσματα δραστικότητας παρέχονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα δραστικότητας (ασθενείς με καρκίνο του
προστάτη που λάμβαναν ορμονοθεραπεία)
Οποιοδήποτε SRE Κατάγματα
*
Ακτινοθεραπεία στο
(+TIH) οστό
Zoledronic acid
4 mg
Εικονικ
ό
φάρμακ
ο
Zoledronic acid
4 mg
Εικονικό
φάρμακο
Zoledronic
acid 4 mg
Εικονικό
φάρμακο
N
214 208 214 208 214 208
Αναλογία
ασθενών με
SREs (%)
38 49 17 25 26 33
Τιμή -p 0,028 0,052 0,119
Διάμεσος
χρόνος έως
το SRE
(ημέρες)
488 321 ΔΕ ΔΕ ΔΕ 640
Τιμή -p 0,009 0,020 0,055
Συχνότητα
σκελετικής
νοσηρότητα
ς
0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Τιμή -p 0,005 0,023 0,060
Μείωση
κινδύνου
εμφάνισης
πολλαπλώ
ν
συμβαμάτ
ων** (%)
36 - ΔΙ ΔΙ ΔΙ ΔΙ
Τιμή -p 0,002 ΔΙ ΔΙ
*
Περιλαμβάνει σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα
**
Αναφέρεται σε όλα τα συμβάματα σχετικά με το σκελετό, το συνολικό
αριθμό καθώς επίσης και το χρόνο έως κάθε σύμβαμα κατά τη διάρκεια της
μελέτης.
ΔΕ Δεν επετεύχθη
ΔΙ Δεν ισχύει
Πίνακας 3: Αποτελέσματα δραστικότητας (συμπαγείς όγκοι εκτός από
καρκίνο του μαστού και καρκίνο του προστάτη)
Οποιοδήποτε SRE
(+TIH)
Κατάγματα
*
Ακτινοθεραπεία στο
οστό
Zoledronic acid
4 mg
Εικονικό
φάρμακο
Zoledronic
acid 4 mg
Εικονικό
φάρμακο
Zoledronic
acid 4 mg
Εικονικό
φάρμακο
N 257 250 257 250 257 250
Αναλογία
ασθενών με
SREs (%)
39 48 16 22 29 34
Τιμή -p______________ 0,039 0,064 0,173
Διάμεσος
χρόνος έως
το SRE
236 155
ΔΕ ΔΕ
424 307
(ημέρες)
Τιμή -p 0,009 0,020 0,079
Συχνότητα
σκελετικής
νοσηρότητα
ς
1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Τιμή -p 0,012 0,066 0,099
Μείωση
κινδύνου
εμφάνισης
πολλαπλών
συμβαμάτω
ν ** (%)
30,7
-
ΔΙ ΔΙ ΔΙ ΔΙ
Τιμή -p 0,003 ΔΙ ΔΙ
*
Περιλαμβάνει σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα
**
Αναφέρεται σε όλα τα συμβάματα σχετικά με το σκελετό, το συνολικό
αριθμό καθώς επίσης και το χρόνο έως κάθε σύμβαμα κατά τη διάρκεια της
μελέτης.
ΔΕ Δεν επετεύχθη
ΔΙ Δεν ισχύει
Σε μια τρίτη, φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη συγκρίθηκε
zoledronic acid 4 mg ή 90 mg παμιδρονάτης κάθε 3 έως 4 εβδομάδες σε
ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή καρκίνο του μαστού με τουλάχιστον
μία οστική αλλοίωση. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι το zoledronic
acid 4 mg παρουσίασε συγκρίσιμη δραστικότητα με τα 90 mg
παμιδρονάτης στην πρόληψη των SREs. Η ανάλυση πολλαπλών
συμβαμάτων αποκάλυψε σημαντική μείωση του κινδύνου κατά 16% σε
ασθενείς που έλαβαν zoledronic acid 4 mg εν συγκρίσει με ασθενείς που
έλαβαν παμιδρονάτη. Τα αποτελέσματα δραστικότητας παρέχονται στον
Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα δραστικότητας (ασθενείς με καρκίνο του
μαστού και ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα)
Οποιοδήποτε SRE
(+TIH)
Κατάγματα
*
Ακτινοθεραπεία στο
οστό
Zoledronic acid
4 mg
Παμ 90
mg
Zoledronic acid
4 mg
Παμ
90 mg
Zoledronic acid
4 mg
Παμ
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Αναλογία
ασθενών με
SREs (%)
48 52 37 39 19 24
Τιμή -p______________ 0,198 0,653 0,037
Διάμεσος
χρόνος έως
το SRE
(ημέρες)
376 356 ΔΕ 714 ΔΕ ΔΕ
Τιμή -p
0,151 0,672 0,026
Συχνότητα
σκελετικής
νοσηρότητα
ς
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Τιμή -p 0,084 0,614 0,015
Μείωση
κινδύνου
εμφάνισης
πολλαπλών
συμβαμάτω
ν ** (%)
16 - ΔΙ ΔΙ ΔΙ ΔΙ
Τιμή -p 0,030 ΔΙ ΔΙ
*
Περιλαμβάνει σπονδυλικά και μη σπονδυλικά κατάγματα
**
Αναφέρεται σε όλα τα συμβάματα σχετικά με το σκελετό, το συνολικό
αριθμό καθώς επίσης και το χρόνο έως κάθε σύμβαμα κατά τη διάρκεια της
μελέτης.
ΔΕ Δεν επετεύχθη
ΔΙ Δεν ισχύει
Το zoledronic acid 4 mg μελετήθηκε επίσης σε μια διπλά τυφλή,
τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 228
ασθενείς με τεκμηριωμένες οστικές μεταστάσεις για να αξιολογηθεί η
δράση του 4 mg zoledronic acid στο λόγο συχνότητας των συμβαμάτων
που σχετίζονται με το σκελετό (SRE), υπολογιζόμενος ως ο συνολικός
αριθμός των συμβαμάτων SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας και
προσαρμοσμένος για προηγούμενα κατάγματα) διά της συνολικής
περιόδου κινδύνου. Οι ασθενείς λάμβαναν είτε 4 mg zoledronic acid είτε
εικονικό φάρμακο κάθε τέσσερις εβδομάδες επί ένα έτος. Οι ασθενείς
είχαν κατανεμηθεί ομοιόμορφα μεταξύ των ομάδων που λάμβαναν
zoledronic acid και το εικονικό φάρμακο.
Η συχνότητα SRE (συμβάματα/ανθρωποέτη) ήταν 0,628 για το zoledronic
acid και 1,096 για το εικονικό φάρμακο. Η αναλογία των ασθενών με
τουλάχιστον ένα SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας) ήταν 29,8%
στην ομάδα που λάμβανε zoledronic acid έναντι 49,6% στην ομάδα που
λάμβανε εικονικό φάρμακο (p=0,003). Ο διάμεσος χρόνος έως την
έναρξη του πρώτου SRE δεν επετεύχθη στο σκέλος που λάμβανε
zoledronic acid στο τέλος της μελέτης και είχε παραταθεί σημαντικά εν
συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο (p=0,007). Το zoledronic acid μείωσε
τον κίνδυνο των SREs κατά 41% σε ανάλυση πολλαπλών συμβαμάτων
(λόγος κινδύνου=0,59, p=0,019) εν συγκρίσει με το εικονικό φάρμακο.
Στην ομάδα που λάμβανε zoledronic acid, παρατηρήθηκε στατιστικά
σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες πόνου (χρησιμοποιώντας τον
Συνοπτικό Κατάλογο Πόνου, BPI) στις 4 εβδομάδες και σε κάθε
επακόλουθο χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της μελέτης εν συγκρίσει
με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 1). Η βαθμολογία πόνου για το
zoledronic acid ήταν σταθερά κάτω από την αρχική τιμή και η μείωση του
πόνου συνοδευόταν από μια τάση μειωμένης βαθμολογίας αναλγητικών.
Εικόνα 1. Μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή στις βαθμολογίες BPI.
Σημειώνονται οι στατιστικά σημαντικές διαφορές (*p<0,05) για
συγκρίσεις μεταξύ των θεραπειών (4 mg zoledronic acid έναντι εικονικού
φαρμάκου)
Αποτελέσματα κλινικής μελέτης στη θεραπεία της
TIH
Κλινικές μελέτες σε υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο (TIH)
έδειξαν ότι η δράση του zoledronic acid χαρακτηρίζεται από μείωση του
ασβεστίου ορού και της απέκκρισης ασβεστίου ούρων. Σε μελέτες
εύρεσης δοσολογίας Φάσης I σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από όγκο (TIH), οι αποτελεσματικές
δόσεις που εξετάστηκαν κυμαινόταν κατά προσέγγιση στο εύρος των
1,2–2,5 mg.
Για να αξιολογηθούν οι δράσεις του zoledronic acid 4 mg έναντι 90 mg
παμιδρονάτης, τα αποτελέσματα των δύο βασικών πολυκεντρικών
μελετών σε ασθενείς με TIH συνδυάστηκαν σε μια προσχεδιασμένη
ανάλυση. Υπήρξε ταχύτερη ομαλοποίηση του διορθωμένου ασβεστίου
ορού στην ημέρα 4 για 8 mg του zoledronic acid και στην ημέρα 7 για 4 mg
και 8 mg του zoledronic acid. Παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες συχνότητες
απόκρισης:
Πίνακας 5: Αναλογία των ατόμων που αποκρίθηκαν πλήρως ανά ημέρα
στις συνδυασμένες μελέτες TIH
Ημέρα 4 Ημέρα 7 Ημέρα
10
Zoledronic acid 4 mg (N=86)
45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4%
Zoledronic acid 8 mg (N=90)
55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7%
Παμιδρονάτη 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*
τιμές -p συγκριτικά με την παμιδρονάτη.
Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου
ήταν 4 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος για υποτροπή (εκ νέου αύξηση του
ασβεστίου ορού μετά από διόρθωση λευκωματίνης ≥ 2,9 mmol/l) ήταν 30
έως 40 ημέρες για ασθενείς που λάμβαναν zoledronic acid έναντι 17 ημερών
για εκείνους που λάμβαναν 90 mg παμιδρονάτης (τιμές -p: 0,001 για 4 mg
και 0,007 για 8 mg zoledronic acid). Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές
διαφορές μεταξύ των δύο δόσεων zoledronic acid.
Σε κλινικές δοκιμές 69 ασθενείς που υποτροπίασαν ή που δεν
αποκρίθηκαν στην αρχική θεραπεία (zoledronic acid 4 mg, 8 mg ή 90 mg
παμιδρονάτης) έλαβαν επαναληπτικά 8 mg zoledronic acid. Η συχνότητα
απόκρισης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν κατά προσέγγιση 52%. Καθώς
αυτοί οι ασθενείς έλαβαν μόνο τη δόση των 8 mg, δεν υπάρχουν
διαθέσιμα δεδομένα που να επιτρέπουν τη σύγκριση με τη δόση των 4 mg
του zoledronic acid.
Σε κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία
προκαλούμενη από όγκο (TIH), το συνολικό προφίλ ασφαλείας μεταξύ και
των τριών ομάδων θεραπείας (zoledronic acid 4 και 8 mg και 90 mg
παμιδρονάτης) ήταν παρόμοιο σε τύπο και σοβαρότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Αποτελέσματα κλινικών μελετών στη θεραπεία σοβαρής ατελούς
οστεογένεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών
Τα αποτελέσματα του ενδοφλέβιου zoledronic acid στη θεραπεία
παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με σοβαρή ατελή
οστεογένεση (τύποι I, III και IV) συγκρίθηκαν με ενδοφλέβια παμιδρονάτη
σε μια διεθνή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 74 και
76 ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας αντιστοίχως. Του χρόνου
θεραπείας της μελέτης των 12 μηνών προηγήθηκε περίοδος διαλογής 4
έως 9 εβδομάδων κατά τη διάρκεια της οποίας λαμβάνονταν
συμπληρώματα βιταμίνης D και στοιχειακού ασβεστίου επί τουλάχιστον
2 εβδομάδες. Στο κλινικό πρόγραμμα, ασθενείς ηλικίας 1 έως < 3 ετών
λάμβαναν 0,025 mg/kg zoledronic acid (έως και τη μέγιστη εφάπαξ δόση των
0,35 mg) ανά 3 μήνες και ασθενείς ηλικίας 3 έως 17 ετών λάμβαναν 0,05
mg/kg zoledronic acid (έως και τη μέγιστη εφάπαξ δόση των 0,83 mg) ανά 3
μήνες. Πραγματοποιήθηκε παράταση της μελέτης προκειμένου να
εξεταστεί η μακροπρόθεσμη γενική και νεφρική ασφάλεια της χορήγησης
άπαξ ετησίως ή δις ετησίως του zoledronic acid έναντι της 12μηνης
παράτασης της περιόδου θεραπείας σε παιδιά που είχαν ολοκληρώσει ένα
έτος θεραπείας είτε με zoledronic acid είτε με παμιδρονάτη στην κύρια
μελέτη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία
μεταβολή από την αρχική τιμή της οστικής πυκνότητας (BMD) της
οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης έπειτα από 12 μήνες
θεραπείας. Τα εκτιμώμενα αποτελέσματα της θεραπείας στην BMD ήταν
παρόμοια, αλλά ο σχεδιασμός της μελέτης δεν ήταν επαρκώς ισχυρός
ώστε να τεκμηριωθεί η μη κατωτερότητα της αποτελεσματικότητας του
zoledronic acid. Ειδικότερα δεν υπήρχαν σαφείς ενδείξεις της
αποτελεσματικότητας στην επίπτωση των καταγμάτων ή στον πόνο.
Ανεπιθύμητα συμβάματα καταγμάτων των μακρών οστών στα κάτω άκρα
αναφέρθηκαν κατά προσέγγιση στο 24% (μηριαίου) και 14% (κνήμης)
των ασθενών που λάμβαναν zoledronic acid έναντι 12% και 5% των
ασθενών που λάμβαναν παμιδρονάτη με σοβαρή ατελή οστεογένεση,
ανεξαρτήτως του τύπου της νόσου και της συσχέτισης αλλά η συνολική
επίπτωση των καταγμάτων ήταν συγκρίσιμη για τους ασθενείς που
λάμβαναν zoledronic acid και παμιδρονάτη: 43% (32/74) έναντι 41%
(31/76). Η ερμηνεία του κινδύνου κατάγματος συγχέεται από το γεγονός
ότι τα κατάγματα είναι κοινά συμβάματα σε ασθενείς με σοβαρή ατελή
οστεογένεση ως μέρος της διαδικασίας της νόσου.
Ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν στον εν λόγω
πληθυσμό ήταν παρόμοιος με εκείνων που είχαν παρατηρηθεί
προηγουμένως σε ενήλικες με κακοήθειες προχωρημένου βαθμού που
εμπλέκουν τα οστά (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες
ταξινομημένες κατά τίτλους συχνότητας, παρουσιάζονται στον Πίνακα
6. Χρησιμοποιείται η ακόλουθη συμβατική κατάταξη: πολύ συχνές
(≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),
σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη
γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε
παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση
1
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές: Κεφαλαλγία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές: Ταχυκαρδία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Συχνές: Ρινοφαρυγγίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές: Έμετος, ναυτία
Συχνές: Επιγάστριο άλγος
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές: Πόνος στα άκρα, αρθραλγία,
Μυοσκελετικός πόνος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Πυρεξία, κόπωση
Συχνές: Αντίδραση οξείας φάσης,
πόνος
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές: Υπασβεστιαιμία
Συχνές: Υποφωσφαταιμία
1
Ανεπιθύμητες ενέργειες που εκδηλώνονται με συχνότητες < 5%
αξιολογήθηκαν ιατρικά και δείχθηκε ότι αυτές οι περιπτώσεις ήταν συνεπείς με
το καλά εδραιωμένο προφίλ ασφάλειας του zoledronic acid (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση, το zoledronic acid
φαίνεται ότι σχετίζεται με εντονότερους κινδύνους για αντίδραση οξείας
φάσης, υπασβεστιαιμία και ανεξήγητη ταχυκαρδία συγκριτικά με την
παμιδρονάτη, αλλά αυτή η διαφορά μειώθηκε μετά από επακόλουθες
εγχύσεις.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την
υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το
φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει zoledronic acid σε όλες τις
υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία υπερασβεστιαμίας
προκαλούμενης από όγκο και στην πρόληψη συμβαμάτων σχετιζόμενων
με το σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες που σχετίζονται
με οστά (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική
χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Εφάπαξ και πολλαπλές εγχύσεις 5 και 15 λεπτών των 2, 4, 8 και 16 mg
zoledronic acid σε 64 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις απέδωσαν τα
ακόλουθα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα οποία βρέθηκε ότι είναι
δοσοεξαρτώμενα.
Μετά από την έναρξη της έγχυσης του zoledronic acid, οι συγκεντρώσεις
της δραστικής ουσίας στο πλάσμα αυξήθηκαν ταχύτατα, φθάνοντας τις
μέγιστες τιμές τους στο τέλος της περιόδου έγχυσης, ακολουθούμενες
από ταχεία μείωση σε < 10% της μέγιστης μετά από 4 ώρες και < 1% της
μέγιστης μετά από 24 ώρες, με επακόλουθη παρατεταμένη περίοδο πολύ
χαμηλών συγκεντρώσεων που δεν υπερέβαιναν το 0,1% των μέγιστων
επιπέδων πριν από τη δεύτερη έγχυση του zoledronic acid στην ημέρα 28.
Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως zoledronic acid απεκκρίνεται μέσω μιας
διαδικασίας τριών φάσεων: ταχεία διφασική εξαφάνιση από τη
συστηματική κυκλοφορία, με χρόνους ημίσειας ζωής t
½α
0,24 και t
½β
1,87
ώρες, ακολουθούμενη από μακρά φάση απομάκρυνσης με χρόνο ημίσειας
ζωής τελικής απέκκρισης t
½γ
146 ώρες. Δεν υπήρξε συσσώρευση του
zoledronic acid στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων του
φαρμάκου ανά 28 ημέρες. Το zoledronic acid δεν μεταβολίζεται και
απεκκρίνεται αμετάβλητο μέσω των νεφρών. Κατά τις πρώτες 24 ώρες,
39 ± 16% της χορηγούμενης δόσης ανακτάται στα ούρα, ενώ το
υπόλοιπο δεσμεύεται κυρίως στον οστίτη ιστό. Από τον οστίτη ιστό
απελευθερώνεται πολύ αργά πίσω στη συστηματική κυκλοφορία και
απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Ο συνολικός ρυθμός κάθαρσης από το
σώμα είναι 5,04 ± 2,5 l/h, ανεξαρτήτως της δόσης και δεν επηρεάζεται
από το φύλο, την ηλικία, τη φυλή ή το σωματικό βάρος. Η αύξηση του
χρόνου έγχυσης από 5 σε 15 λεπτά προκάλεσε αύξηση 30% στη
συγκέντρωση του zoledronic acid στο τέλος της έγχυσης αλλά δεν είχε
καμία επίπτωση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης
στο πλάσμα έναντι του χρόνου.
Η ποικιλομορφία των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του zoledronic acid
μεταξύ των ασθενών ήταν υψηλή, όπως παρατηρείται με άλλα
διφωσφονικά.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με
υπερασβεστιαιμία ή για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Το zoledronic acid
δεν αναστέλλει τα ανθρώπινα ένζυμα P450 in
vitro, δεν παρουσιάζει
βιομετασχηματισμό και σε μελέτες με ζώα < 3% της χορηγούμενης δόσης
ανακτήθηκε στα κόπρανα, υποδηλώνοντας ότι δεν υπάρχει σχετικός
ρόλος της ηπατικής λειτουργίας στην φαρμακοκινητική του zoledronic acid.
Η νεφρική κάθαρση του zoledronic acid συσχετίστηκε με την κάθαρση της
κρεατινίνης, με τη νεφρική κάθαρση να αντιπροσωπεύει το 75 ± 33% της
κάθαρσης κρεατινίνης, που παρουσίασε μέσο όρο 84 ± 29 ml/min (εύρος
22 έως 143 ml/min) στους 64 ασθενείς με καρκίνο που μελετήθηκαν. Η
ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι για έναν ασθενή με κάθαρση κρεατινίνης
20 ml/min (σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία), ή 50 ml/min (μέτρια
δυσλειτουργία), η αντίστοιχη προβλεπόμενη κάθαρση του zoledronic acid θα
έπρεπε να είναι 37% ή 72%, αντιστοίχως, εκείνης ενός ασθενούς που
εμφανίζει κάθαρση κρεατινίνης 84 ml/min. Μόνο περιορισμένα
φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με σοβαρή
νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).
Το zoledronic acid δεν παρουσιάζει καμία συγγένεια για τα κυτταρικά
συστατικά του αίματος και η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
είναι χαμηλή (κατά προσέγγιση 56%) και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης
του zoledronic acid.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικοί ασθενείς
Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά με σοβαρή ατελή
οστεογένεση υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του zoledronic acid σε
παιδιά ηλικίας 3 έως 17 ετών είναι παρόμοια με εκείνη στους ενήλικες
σε παρόμοιο επίπεδο δόσης mg/kg. Η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο
και η κάθαρση κρεατινίνης φαίνεται να μην έχουν επίδραση στη
συστηματική έκθεση στο zoledronic acid.
5.3Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία τοξικότητα
Η υψηλότερη, εφάπαξ, μη θανατηφόρος ενδοφλέβια δόση ήταν 10 mg/kg
σωματικού βάρους σε ποντικούς και 0,6 mg/kg σε αρουραίους.
Υποχρόνια και χρόνια τοξικότητα
To zoledronic acid ήταν καλά ανεκτό όταν χορηγείτο υποδορίως σε
αρουραίους και ενδοφλεβίως σε σκύλους σε δόσεις έως και 0,02 mg/kg
ημερησίως επί 4 εβδομάδες. Η χορήγηση υποδορίως 0,001 mg/kg/ημέρα σε
αρουραίους και ενδοφλεβίως 0,005 mg/kg άπαξ ανά 2–3 ημέρες σε
σκύλους για έως και 52 εβδομάδες ήταν επίσης καλά ανεκτή.
Το συχνότερο εύρημα σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης ήταν η
αύξηση του πρωτογενούς σπογγώδους οστού στις μεταφύσεις των
μακρών οστών στα υπό ανάπτυξη ζώα σχεδόν σε όλες τις δόσεις, ένα
εύρημα το οποίο αντικατοπτρίζει τη φαρμακολογική
αντιεπαναρροφητική δράση της ουσίας.
Τα όρια ασφαλείας σχετικά με τις νεφρικές επιδράσεις ήταν στενά στις
μακροχρόνιες επαναλαμβανόμενης δόσης παρεντερικές μελέτες σε ζώα,
αλλά τα αθροιστικά επίπεδα μη ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAELs) στις
μελέτες εφάπαξ δόσης (1,6 mg/kg) και πολλαπλών δόσεων έως και ένα
μήνα (0,06–0,6 mg/kg/ημέρα), δεν υποδεικνύουν νεφρικές επιδράσεις σε
δόσεις ισοδύναμες με ή που υπερβαίνουν τη μέγιστη επιδιωκόμενη
θεραπευτική δόση για τους ανθρώπους. Η μακροπρόθεσμη
επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε δόσεις εντός της κλίμακας των
υψηλότερων επιδιωκόμενων ανθρώπινων θεραπευτικών δόσεων του
zoledronic acid παρήγαγε τοξικολογικές επιδράσεις σε άλλα όργανα,
περιλαμβανομένου του γαστρεντερικού σωλήνα, του ήπατος, του
σπληνός και των πνευμόνων καθώς και στα σημεία της ενδοφλέβιας
ένεσης.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγή
Το zoledronic acid είχε τερατογόνο δράση σε αρουραίους σε υποδόριες
δόσεις ≥ 0,2 mg/kg. Παρότι δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση ή
εμβρυοτοξικότητα σε κουνέλια, βρέθηκε τοξικότητα στη μητέρα.
Παρατηρήθηκε δυστοκία στην κατώτατη δόση (0,01 mg/kg σωματικού
βάρους) που δοκιμάστηκε σε αρουραίους.
Μεταλλαξιογόνος και καρκινογόνος δράση
Το zoledronic acid δεν ήταν μεταλλαξιογόνο στις μελέτες
μεταλλαξιογένεσης που διεξήχθησαν και οι δοκιμασίες καρκινογένεσης
δεν κατέδειξαν καρκινογόνο δράση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη (E421)
Διυδρικό κιτρικό νάτριο (E331)
Υδροξείδιο του νατρίου (E524) για τη ρύθμιση του pH
Υδροχλωρικό οξύ (E507) για τη ρύθμιση του pH
Ενέσιμο ύδωρ
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο
6.6.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα
διαλύματα έγχυσης τα οποία περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή
κατιόντα, όπως το γαλακτικό διάλυμα Ringer, και θα πρέπει να
χορηγείται ως ένα εφάπαξ ενδοφλέβιο διάλυμα σε χωριστή γραμμή
έγχυσης.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
Μετά την αραίωση: Από μικροβιολογική άποψη, το αραιωμένο διάλυμα
για έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν
χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι
συνθήκες πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν
πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C – 8°C. Το
διάλυμα που έχει ψυχθεί θα πρέπει να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου
πριν τη χορήγηση.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης
ν.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού
προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιαλίδιο: φιαλίδιο από άχρωμο γυαλί τύπου 1, με βρωμοβούτυλο
λαστιχένιο πώμα επικαλυμμένο με φθοριοπολυμερές και κάλυμμα
αλουμινίου με πλαστικό αποσπώμενο εξάρτημα.
Το BONEVIN πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 4
mg/5 ml διατίθεται σε κουτιά που περιέχουν 1, 4, 5 ή 10 φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Πριν από τη χορήγηση, 5,0 ml πυκνού διαλύματος από ένα φιαλίδιο ή ο
απαιτούμενος όγκος που ανασύρεται από το πυκνό διάλυμα, πρέπει να
αραιώνεται περαιτέρω σε 100 ml διαλύματος προς έγχυση που δεν
περιέχει ασβέστιο (διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml ή διάλυμα
γλυκόζης 50 mg/ml). Εάν έχει ψυχθεί, το διάλυμα θα πρέπει να έρθει σε
θερμοκρασία δωματίου πριν τη χορήγηση.
Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με το χειρισμό του zoledronic acid,
περιλαμβανομένων οδηγιών σχετικά με την παρασκευή μειωμένων
δόσεων, παρέχονται στην παράγραφο 4.2.
Κατά την προετοιμασία της έγχυσης θα πρέπει να ακολουθούνται
άσηπτες τεχνικές. Για εφάπαξ χρήση μόνο.
Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή ελεύθερα σωματιδίων και
αποχρωματισμού διαλύματα.
Θα πρέπει να δίδεται η συμβουλή στους επαγγελματίες υγειονομικής
περίθαλψης να μην απορρίπτουν το μη χρησιμοποιημένο zoledronic acid
μέσω του συστήματος οικιακής αποχέτευσης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΆΤΟΧΟΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΊΑΣ
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε., Οδός Τατοΐου, 14671 Ν. Ερυθραία, Τηλ.: 210 8009111-120
8. ΑΡΙΘΜΌΣ(ΟΊ) ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΊΑΣ
25981
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΊΑ ΠΡΏΤΗΣ ΈΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΈΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΆΔΕΙΑΣ
38745/9-5-2014
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΊΑ ΑΝΑΘΕΏΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΈΝΟΥ
