SPC :
FERANT INJ.SOL 50MCG/ML BTx1 AMPx5 ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Ferant 250 μ μμ μ μικρογρα άρια ενέσι ο διάλυ α
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml διαλύματος περιέχει 50 μικρογραμμάρια παλονοσετρόνης (ως
υδροχλωρική).
Κάθε φύσιγγα των 5 ml διαλύματος περιέχει 250 μικρογραμμάρια
παλονοσετρόνης (ως υδροχλωρική).
Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε φύσιγγα των 5 ml διαλύματος περιέχει
0.20mmol (4.65mg) νατρίου.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα.
Διαυγές, άχρωμο διάλυμα, με pH 4.5 – 6.5.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Ferant ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες για:
• την πρόληψη της οξείας ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με έντονα
εμετογόνο χημειοθεραπεία καρκίνου,
• την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με μέτρια
εμετογόνο χημειοθεραπεία καρκίνου.
Το Ferant ενδείκνυται για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μήνα και
άνω για:
• την πρόληψη της οξείας ναυτίας και του έμετου που σχετίζονται με έντονα
εμετογόνο χημειοθεραπεία καρκίνου και την πρόληψη της ναυτίας και
1
του έμετου που σχετίζονται με μέτρια εμετογόνο χημειοθεραπεία
καρκίνου.
4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Ferant πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο πριν από τη χορήγηση
χημειοθεραπείας. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται από
επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης υπό την κατάλληλη
ιατρική επίβλεψη.
Δοσολογία
Ενήλικες
250 μικρογραμμάρια παλονοσετρόνης χορηγούμενα ως εφάπαξ ενδοφλέβια
ένεση bolus περίπου 30 λεπτά πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Η
ένεση Ferant θα πρέπει να χορηγείται για διάρκεια 30 δευτερολέπτων.
Η αποτελεσματικότητα του Ferant για την πρόληψη της ναυτίας και του έμετου
που προκαλούνται από έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία μπορεί να ενισχυθεί
με την προσθήκη ενός κορτικοστεροειδούς χορηγουμένου πριν από τη
χημειοθεραπεία.
Ηλικιωμένα άτομα
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης στην περίπτωση ηλικιωμένων ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά και Έφηβοι (ηλικίας 1 μήνα έως 17 ετών):
20 μικρογραμμάρια/kg (η μέγιστη συνολική δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει
τα 1.500 μικρογραμμάρια) παλονοσετρόνης χορηγούμενα ως εφάπαξ
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 15 λεπτών που ξεκινά περίπου 30 λεπτά πριν από
την έναρξη της χημειοθεραπείας.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παλονοσετρόνης σε παιδιά ηλικίας
κάτω του 1 μήνα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της παλονοσετρόνης
στην πρόληψη της ναυτίας και του έμετου σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.
2
Μειωμένη ηπατική λειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για ασθενείς με μειωμένη ηπατική
λειτουργία.
Μειωμένη νεφρική λειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για ασθενείς με μειωμένη νεφρική
λειτουργία.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με ασθενείς με νεφροπάθεια
τελικού σταδίου οι οποίοι υφίστανται αιμοκάθαρση.
Τρόπος χορήγησης
Για ενδοφλέβια χρήση.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Καθώς η παλονοσετρόνη μπορεί να αυξήσει το χρόνο διάβασης στο έντερο,
ασθενείς με ιστορικό δυσκοιλιότητας ή σημεία υποξείας εντερικής απόφραξης
πρέπει να παρακολουθούνται μετά από την χορήγηση. Σε συνδυασμό με τη
χορήγηση παλονοσετρόνης 750 μικρογραμμαρίων, έχουν αναφερθεί δύο
περιστατικά δυσκοιλιότητας με ενσφήνωση κοπράνων, για τα οποία
απαιτήθηκε εισαγωγή του ασθενούς σε νοσοκομείο.
Σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα τα οποία εξετάσθηκαν, η παλονοσετρόνη δεν
προκάλεσε κλινικώς σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QTc.
Διενεργήθηκε μια συγκεκριμένη ενδελεχής μελέτη των διαστημάτων QT/QTc σε
υγιείς εθελοντές για οριστικά στοιχεία αποδεικνύοντας την επίδραση της
παλονοσετρόνης στο QT/QTc (βλ. παράγραφο 5.1).
Ωστόσο, όπως και με τους άλλους ανταγωνιστές των 5-HT3, θα πρέπει να
δίνεται προσοχή κατά τη χρήση παλονοσετρόνης σε ασθενείς που έχουν, ή είναι
πιθανό να αναπτύξουν, επιμήκυνση του διαστήματος QT. Αυτές οι καταστάσεις
περιλαμβάνουν ασθενείς με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό επιμήκυνσης του
QT, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια,
3
βραδυαρρυθμίες, διαταραχές αγωγιμότητας, καθώς και σε ασθενείς που
λαμβάνουν αντιαρρυθμικούς παράγοντες ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που
οδηγούν σε επιμήκυνση του QT ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η υποκαλιαιμία
και η υπομαγνησιαιμία θα πρέπει να διορθωθούν πριν από τη χορήγηση
ανταγωνιστών των 5-HT3.
Έχουν υπάρξει αναφορές συνδρόμου σεροτονίνης με τη χρήση ανταγωνιστών
των 5-HT3 είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα σεροτονινεργικά
φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων
επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και των αναστολέων επαναπρόσληψης
σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης (SNRIs). Συνιστάται κατάλληλη
παρακολούθηση των ασθενών για συμπτώματα που μοιάζουν με σύνδρομο
σεροτονίνης.
Το Ferant δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση
της ναυτίας και του έμετου κατά τις μέρες που ακολουθούν τη χημειοθεραπεία
εάν δεν σχετίζεται με κάποια άλλη χορήγηση χημειοθεραπείας.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,20 mmol νατρίου (έως 1,2mmol
νατρίου για την μεγαλύτερη περιεκτικότητα). Να λαμβάνεται υπόψη από
ασθενείς που βρίσκονται σε δίαιτα πτωχή σε νάτριο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Η παλονοσετρόνη μεταβολίζεται κυρίως με το CYP2D6, με ελάσσονα συνδρομή
των ισοενζύμων CYP3A4 και CYP1A2. Με βάση μελέτες in vitro, η
παλονοσετρόνη δεν αναστέλλει και δεν επάγει το ισοένζυμο του κυτοχρώματος
P450 σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις.
Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες
Σε προκλινικές μελέτες, η παλονοσετρόνη δεν ανέστειλε την
αντινεοπλασματική δραστηριότητα των πέντε χημειοθεραπευτικών
παραγόντων, που εξετάσθηκαν (σισπλατίνη, κυκλοφωσφαμίδη, κυταραβίνη,
δοξορουβικίνη και μιτομυκίνη C).
Μετοκλοπραμίδη
4
Σε μια κλινική μελέτη, δεν καταδείχθηκε σημαντική φαρμακοκινητική
αλληλεπίδραση ανάμεσα σε μια εφάπαξ ενδοφλέβια δόση παλονοσετρόνης και
συγκεντρώσεων σταθερής κατάστασης από του στόματος χορηγούμενης
μετοκλοπραμίδης, η οποία είναι αναστολέας του CYP2D6.
Παράγοντες επαγωγής και αναστολής του CYP 2 D 6
Σε ένα πληθυσμό φαρμακοκινητικής ανάλυσης, έχει καταδειχθεί ότι δεν υπήρξε
σημαντική επίδραση στην κάθαρση της παλονοσετρόνης όταν αυτή
συγχορηγήθηκε με τους επαγωγείς του CYP2D6 (δεξαμεθαζόνη και ριφαμπικίνη)
και τους αναστολείς (περιλαμβανομένης της αμιοδαρόνης, του celecoxib, της
χλωροπρομαζίνης, της σιμετιδίνης, της δοξορουβικίνης, της φλουοξετίνης, της
αλοπεριδόλης, της παροξετίνης, της κινιδίνης, της ρανιτιδίνης, της
ριτοναβίρης, της σερτραλίνης ή της τερβιναφίνης).
Κορτικοστεροειδή
Η παλονοσετρόνη έχει χορηγηθεί με ασφάλεια μαζί με κορτικοστεροειδή.
Σεροτονινεργικά φάρμακα (π.χ. SSRIs και SNRIs )
Έχουν υπάρξει αναφορές συνδρόμου σεροτονίνης μετά από ταυτόχρονη χρήση
ανταγωνιστών των 5-HT3 και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων
(συμπεριλαμβανομένων των SSRIs και των SNRIs).
μ Άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα
Η παλονοσετρόνη έχει χορηγηθεί ασφαλώς με αναλγητικά,
αντιεμετικά/φάρμακα κατά της ναυτίας, αντισπασμωδικά και αντιχολινεργικά
φαρμακευτικά προϊόντα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Για την παλονοσετρόνη δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σε
περίπτωση έκθεσης κατά την κύηση. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή
έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου,
στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα
διαθέσιμα στοιχεία από μελέτες σε ζώα σχετικά με τη μεταφορά διαμέσου του
πλακούντα (βλέπε παράγραφο 5.3).
5
Δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση της παλονοσετρόνης στην ανθρώπινη κύηση.
Συνεπώς, η παλονοσετρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε εγκύους γυναίκες
εκτός εάν αυτό θεωρείται απαραίτητο από τον θεράποντα ιατρό.
Θηλασμός
Καθώς δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την απέκκριση της παλονοσετρόνης
στο μητρικό γάλα, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της
θεραπείας.
μΓονι ότητα
Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της παλονοσετρόνης στη
γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Επειδή η παλονοσετρόνη είναι πιθανό να προκαλέσει ζάλη, υπνηλία ή κόπωση,
θα πρέπει να προειδοποιούνται οι ασθενείς όταν οδηγούν ή χειρίζονται
μηχανές.
4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες
Σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες στις οποίες χορηγήθηκε δόση 250
μικρογραμμαρίων (σύνολο 633 ασθενών) οι πιο συχνά παρατηρηθείσες
ανεπιθύμητες ενέργειες, που είναι δυνατόν τουλάχιστον να σχετίζονται με την
παλονοσεντρόνη, ήταν κεφαλαλγία (9 %) και δυσκοιλιότητα (5 %).
Στις κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες
(ΑΕ) οι οποίες είναι δυνατόν ή πιθανό να σχετίζονται με την παλονοσεντρόνη.
Αυτές ταξινομήθηκαν ως συχνές (≥1/100 έως <1/10) ή όχι συχνές (≥1/1.000
έως <1/100). Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά αναφέρθηκαν
πολύ σπάνιες (<1/10.000) ανεπιθύμητες ενέργειες .
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται
πιο κάτω με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
/Κατηγορία οργα
μνικό σύστη α
Συχνές ΑΕ
(≥1/100 έως
Όχι συχνές ΑΕ
(≥1/1.000 έως <1/100)
Πολύ σπάνιες
(<1/10.000)ΑΕ
6
<1/10)
Δ ιαταραχές του
ανοσοποιητικού
μσυστή ατος
Υπερευαισθησία,
αναφυλαξία,
αναφυλακτικές/
αναφυλακτοειδε
ίς αντιδράσεις
και σοκ
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Υπερκαλιαιμία,
διαταραχές του
μεταβολισμού,
υποασβεστιαιμία,
υποκαλιαιμία,
ανορεξία,
υπεργλυκαιμία,
μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές
διαταραχές
, Άγχος ευφορία
Δ ιαταραχές του
νευρικού
μ συστή ατος
,Κεφαλαλγία
ζάλη
Υπνηλία, αϋπνία,
παραισθησία, υπερυπνία,
περιφερική αισθητηριακή
νευροπάθεια
μΟφθαλ ικές
διαταραχές
μ μ ,Οφθαλ ικός ερεθισ ός
μα βλυωπία
7
/Κατηγορία οργανικό
μσύστη α
Συχνές ΑΕ
(≥1/100 έως
<1/10)
Όχι συχνές ΑΕ
(≥1/1.000 έως <1/100)
Πολύ
σπάνιες
ΑΕ
(<1/10.000)
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
,Νόσος των κινήσεων
με βοές
Καρδιακές διαταραχές
Ταχυκαρδία,
βραδυκαρδία, έκτακτες
συστολές, ισχαιμία του
μυοκαρδίου,
φλεβοκομβική
ταχυκαρδία,
φλεβοκομβική αρρυθμία,
υπερκοιλιακές έκτακτες
συστολές
Αγγειακές διαταραχές
Υπόταση, υπέρταση,
φλεβική δυσχρωμία,
διάταση φλεβών
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Λόξυγγας
Δ ιαταραχές του
γαστρεντερικού
Δυσκοιλιότητ
, α διάρροια
Δυσπεψία, κοιλιακό
άλγος, άνω κοιλιακό
άλγος, ξηροστομία,
μετεωρισμός
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
μ Υπερχολερυθριναι ία
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αλλεργική δερματίτιδα,
εξάνθημα με κνησμό
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Αρθραλγία
Διαταραχές των
,Κατακράτηση ούρων
8
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
γλυκοζουρία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Αδυναμία, πυρεξία,
κόπωση, εξάψεις, νόσος
ομοιάζουσα με γρίπη
Αντίδραση
στο σημείο
της
ένεσης*
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αυξημένα επίπεδα
τρανσαμινασών-,
παράταση
διαστήματος QT στο
ΗΚΓ
° από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά
* περιλαμβάνει τα ακόλουθα: καύσος, σκλήρυνση, ενόχληση και πόνος
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές για την πρόληψη της ναυτίας και του έμετου
που επάγονται από μέτρια ή έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία, 402 ασθενείς
έλαβαν εφάπαξ δόση παλονοσετρόνης (3, 10 ή 20 mcg/kg). Οι ακόλουθες
συχνές ή όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν για την
παλονοσετρόνη, καμία δεν αναφέρθηκε σε συχνότητα >1%.
/ μΚατηγορία οργανικό σύστη α
Συχνές ΑΕ
(≥1/100
έως <1/10)
Όχι συχνές ΑΕ (≥1/1.000
έως <1/100)
Δ ιαταραχές του νευρικού
μσυστή ατος
Κεφαλαλγία , Ζάλη δυσκινησία
Καρδιακές διαταραχές Διάστημα QT παρατεταμένο
στο
ηλεκτροκαρδιογράφημα
διαταραχή
αγωγιμότητας, φλεβοκομβική
ταχυκαρδία
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
, , Βήχας δύσπνοια επίσταξη
Διαταραχές του δέρματος και του μ ,Αλλεργική δερ ατίτιδα
9
υποδόριου ιστού μ ,κνησ ός
μ , διαταραχή δέρ ατος κνίδωση
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πυρεξία, άλγος της θέσης
έγχυσης,
αντίδραση της θέσης έγχυσης,
άλγος
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς που
έλαβαν παλονοσετρόνη για έως και 4 κύκλους χημειοθεραπείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από την
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική.
Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους – κινδύνου του
φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της
υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων
284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 302132040380/337, Φαξ: +
302106549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας.
Χρησιμοποιήθηκαν δόσεις μέχρι και 6 mg σε κλινικές μελέτες ενηλίκων. Η
ομάδα στην οποία χορηγήθηκε η υψηλότερη δόση παρουσίασε επίπτωση
ανεπιθύμητων αντιδράσεων παρόμοια σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες δόσης
και δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις ανταπόκρισης στη δόση.
Αντιμετώπιση
Στην εξαιρετικά απίθανη περίπτωση υπερδοσολογίας με Ferant, η αντιμετώπιση
πρέπει να γίνει με υποστηρικτική φροντίδα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες
αιμοκάθαρσης, ωστόσο, λόγω του μεγάλου όγκου κατανομής, η αιμοκάθαρση
είναι απίθανο να αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία υπερδοσολογίας με
Ferant.
10
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας σε παιδιατρικές κλινικές
μελέτες.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεμετικά, ανταγωνιστές της σεροτονίνης
(5HT3), κωδικός ATC: A04AA05
Η παλονοσετρόνη είναι ένας εκλεκτικός υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής του
υποδοχέα 5HT3.
Σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν
συνολικά 1132 ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν μετρίως εμετογόνο
χημειοθεραπεία που περιελάμβανε σισπλατίνη ≤50 mg/m
2
, καρβοπλατίνη,
κυκλοφωσφαμίδη ≤1.500 mg/m
2
και δοξορουβικίνη >25 mg/m
2
, δόσεις
παλονοσετρόνης 250 μικρογραμμαρίων και 750 μικρογραμμαρίων συγκρίθηκαν
με οντανσετρόνη 32 mg (χρόνος ημιζωής 4 ώρες) ή δολασετρόνη 100 mg
(χρόνος ημιζωής 7,3 ώρες)) χορηγούμενα ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 χωρίς
δεξαμεθαζόνη.
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη στην οποία συμμετείχαν συνολικά
667 ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία, που
περιελάμβανε σισπλατίνη ≥ 60 mg/m
2
, κυκλοφωσφαμίδη >1.500 mg/m
2
και
δακαρβαζίνη, οι δόσεις παλονοσετρόνης 250 μικρογραμμαρίων και 750
μικρογραμμαρίων συγκρίθηκαν με οντανσετρόνη 32 mg χορηγούμενη
ενδοφλεβίως την Ημέρα 1. Η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε προφυλακτικά πριν από
τη χημειοθεραπεία σε 67 % των ασθενών.
Οι βασικές μελέτες δεν προορίζονταν να αξιολογήσουν την
αποτελεσματικότητα της παλονοσετρόνης σε περιπτώσεις καθυστερημένης
έναρξης της ναυτίας και του έμετου. Η αντιεμετική δράση μελετήθηκε μεταξύ
0-24 ωρών, 24-120 ωρών και 0-120 ωρών. Αποτελέσματα των μελετών σχετικά
με την μετρίως εμετογόνο χημειοθεραπεία και της μελέτης σχετικά με την
έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία συνοψίζονται στους παρακάτω πίνακες.
Η παλονοσετρόνη ήταν μη κατώτερη έναντι των παραγόντων σύγκρισης στην
οξεία φάση του έμετου τόσο στην περίπτωση της μετρίως εμετογόνου όσο και
στην περίπτωση της υψηλά εμετογόνου χημειοθεραπείας.
11
Μολονότι η συγκριτική αποτελεσματικότητα της παλονοσετρόνης σε
πολλαπλούς κύκλους δεν έχει καταδειχθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες,
875 ασθενείς οι οποίοι περιλαμβάνονταν στις 3 δοκιμές Φάσης ΙΙΙ συνέχισαν
να συμμετέχουν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ασφαλείας και έλαβαν
θεραπεία με παλονοσετρόνη 750 μικρογραμμάρια για μέχρι και 9
επιπρόσθετους κύκλους χημειοθεραπείας. Η συνολική ασφάλεια δράσης
διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια όλων των κύκλων.
Πίνακας 1: Ποσοστό ασθενών που ανταποκρίνονται ανά ομάδα
θεραπείας και φάση στη μελέτη Μέτριας Εμετογόνου
Χημειοθεραπείας
α
έναντι οντανσετρόνης
Παλονοσετρόνη
250
μ μμ ικρογρα άρια
(n= 189)
Οντανσετρόνη
32
μ μμικρογρα άρια
(n= 185)
Delta
% % %
Πλήρης ανταπόκριση (Καθόλου έμετος και καμία χρήση
φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης)
97.5 % CI
β
0 – 24 ώρες 81.0 68.6 12.4 [1.8 %, 22.8 %]
24 – 120 ώρες 74.1 55.1 19.0 [7.5 %, 30.3 %]
0 – 120 ώρες 69.3 50.3 19.0 [7.4 %, 30.7 %]
Πλήρης έλεγχος (Πλήρης ανταπόκριση και όχι
περισσότερο από ήπια ναυτία)
p-value
γ
0 – 24 ώρες 76.2 65.4 10.8 NS
24 – 120 ώρες 66.7 50.3 16.4 0.001
0 – 120 ώρες 63.0 44.9 18.1 0.001
( μ Likert)Καθόλου ναυτία Κλί ακα p-value
γ
0 – 24 ώρες
60.3 56.8 3.5 NS
24 – 120 ώρες
51.9 39.5 12.4 NS
0 – 120 ώρες
45.0 36.2 8.8 NS
α
Κοόρτη με πρόθεση θεραπείας
β
Η μελέτη σχεδιάστηκε ώστε να δείχνει την μη κατωτερότητα. Ένα χαμηλότερο
όριο μεγαλύτερο του –15 % καταδεικνύει μη κατωτερότητα ανάμεσα στην
παλονοσετρόνη και στον παράγοντα σύγκρισης.
γ
Δ μ οκι ή χ
2
. μ =0,05. Επίπεδο ση αντικότητας στο α
2: μΠίνακας Ποσοστό ασθενών που ανταποκρίθηκαν ανά ο άδα
θεραπείας και φάση στην Μελέτη Μ ετρίως Εμετογόνου
Χ μ η ειοθεραπείας
α
έναντι δολασετρόνης
Παλονοσετρό Δολασετρόνη Delta
12
νη
250
μ μμικρογρα άρι
α
(n= 189)
100
μ μμικρογρα άρι
α
(n= 191)
% % %
( μ μ Πλήρης ανταπόκριση Καθόλου έ ετος και κα ία χρήση
μ ) φαρ ακευτικής αγωγής διάσωσης
97.5 % CI
β
0 – 24 ώρες 63.0 52.9 10.1 [-1.7 %, 21.9 %]
24 – 120 ώρες 54.0 38.7 15.3 [3.4 %, 27.1 %]
0 – 120 ώρες 46.0 34.0 12.0 [0.3 %, 23.7 %]
( Πλήρης έλεγχος Πλήρης ανταπόκριση και όχι
) περισσότερο από ήπια ναυτία
p-value
c
0 – 24 ώρες 57.1 47.6 9.5 NS
24 – 120 ώρες 48.1 36.1 12.0 0.018
0 – 120 ώρες 41.8 30.9 10.9 0.027
( μ Likert)Καθόλου ναυτία Κλί ακα p-value
γ
0 – 24 ώρες 48.7 41.4 7.3 NS
24 – 120 ώρες 41.8 26.2 15.6 0.001
0 – 120 ώρες 33.9 22.5 11.4 0.014
α
Κοόρτη με πρόθεση θεραπείας
β
Η μελέτη σχεδιάστηκε έτσι ώστε να δείχνει την μη κατωτερότητα. Ένα
χαμηλότερο όριο μεγαλύτερο του –15 % καταδεικνύει μη κατωτερότητα
ανάμεσα στην παλονοσετρόνη και στον παράγοντα σύγκρισης
γ
Δοκιμή χ
2
. Επίπεδο σημαντικότητας στο α=0.05.
13
Πίνακας 3: Ποσοστό ασθενών που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα
θεραπείας και φάση στην Μελέτη Υψηλώς Εμετογόνου
Χημειοθεραπείας
α
έναντι οντανσετρόνης.
Παλονοσετρόνη
250
μ μμικρογρα άρια
(n= 223)
Οντανσετρόνη
32
μ μμικρογρα άρια
(n= 221)
Delta
% % %
Πλήρης ανταπόκριση (Καθόλου έμετος και καμία χρήση
φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης)
97.5 % CI
β
0 – 24 ώρες 59.2 57.0 2.2 [-8.8 %, 13.1 %]
24 – 120 ώρες 45.3 38.9 6.4 [-4.6 %, 17.3 %]
0 – 120 ώρες 40.8 33.0 7.8 [-2.9 %, 18.5 %]
Πλήρης έλεγχος (Πλήρης ανταπόκριση και όχι
περισσότερο από ήπια ναυτία)
p-value
γ
0 – 24 ώρες 56.5 51.6 4.9 NS
24 – 120 ώρες 40.8 35.3 5.5 NS
0 – 120 ώρες 37.7 29.0 8.7 NS
( μ Likert)Καθόλου ναυτία Κλί ακα p-value
γ
0 – 24 ώρες 53.8 49.3 4.5 NS
24 – 120 ώρες 35.4 32.1 3.3 NS
0 – 120 ώρες 33.6 32.1 1.5 NS
α
μ Κοόρτη ε πρόθεση θεραπείας
β
Η μελέτη σχεδιάστηκε έτσι ώστε να δείχνει την μη κατωτερότητα. Ένα
χαμηλότερο όριο μεγαλύτερο του –15 % καταδεικνύει μη κατωτερότητα
ανάμεσα στην παλονοσετρόνη και στον παράγοντα σύγκρισης
γ
Δοκιμή χ
2
. Επίπεδο σημαντικότητας στο α=0.05.
Η επίδραση της παλονοσετρόνης στην αρτηριακή πίεση, στον καρδιακό ρυθμό,
και στις παραμέτρους του ΗΚΓ συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος QTc
ήταν συγκρίσιμη με την οντανσετρόνη και τη δολασετρόνη σε κλινικές μελέτες
CINV. Σε μη κλινικές μελέτες η παλονοσετρόνη διαθέτει την ικανότητα να
αναστέλλει τους διαύλους ιόντων που συμμετέχουν στην κοιλιακή απο- και
επαναπόλωση και να παρατείνει τη διάρκεια δυναμικού δράσης.
Η επίδραση της παλονοσετρόνης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια διπλή
τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλη μελέτη ελεγχόμενη με placebo και θετική
(moxi{oxacin) σε ενήλικες άντρες και γυναίκες. Στόχος ήταν η αξιολόγηση των
επιδράσεων ΗΚΓ στην χορηγούμενη παλονοσετρόνη ενδοφλεβίως σε εφάπαξ
δόσεις 0,25, 0,75 ή 2,25 mg σε 221 υγιή άτομα. Η μελέτη απέδειξε ότι δεν
υπάρχει καμία επίδραση στη διάρκεια του διαστήματος QT/QTc καθώς και σε
οποιοδήποτε άλλο διάστημα του ΗΚΓ σε δόσεις μέχρι 2,25 mg. Δεν
καταδείχθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στον καρδιακό ρυθμό, στην
κολποκοιλιακή αγωγιμότητα και στην καρδιακή επαναπόλωση.
14
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Πρόληψη ναυτίας και εμέτου που επάγονται από τη χημειοθεραπεία ( CINV ):
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας χορήγησης
παλονοσετρόνης σε εφάπαξ δόσεις 3 μg/kg και 10 μg/kg διερευνήθηκαν στην
πρώτη κλινική μελέτη σε 72 ασθενείς στις παρακάτω ηλικιακές ομάδες,
ηλικίας >28 ημερών έως 23 μηνών (12 ασθενείς), 2 έως 11 ετών (31 ασθενείς)
και 12 έως 17 ετών (29 ασθενείς), που έλαβαν ισχυρή ή μέτρια εμετογόνο
χημειοθεραπεία. Δεν προέκυψαν ζητήματα ασφαλείας σε κανένα από τα δύο
επίπεδα δόσης. Η πρωτεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η
αναλογία των ασθενών με πλήρη απόκριση (CR, που ορίζεται ως κανένα
επεισόδιο εμέτου και καμία χρήση φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης) κατά τις
πρώτες 24 ώρες μετά την έναρξη της χορήγησης χημειοθεραπείας. Η
αποτελεσματικότητα μετά από δόση παλονοσετρόνης 10 μg/kg σε σύγκριση με
δόση παλονοσετρόνης 3 μg/kg ήταν 54,1% και 37,1% αντίστοιχα.
Η αποτελεσματικότητα της παλονοσετρόνης για την πρόληψη της ναυτίας και
του έμετου που επάγονται από τη χημειοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς με
καρκίνο απεδείχθη σε μια δεύτερη βασική δοκιμή μη κατωτερότητας που
συνέκρινε μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση παλονοσετρόνης έναντι ενός
ενδοφλέβιου σχήματος οντανσετρόνης. Συνολικά 493 παιδιατρικοί ασθενείς,
ηλικίας από 64 ημερών έως 16,9 ετών, που λάμβαναν μέτρια (69,2%) ή έντονα
εμετογόνο χημειοθεραπεία (30,8%) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
παλονοσετρόνη 10 μg/kg (μέγιστο 0,75 mg), παλονοσετρόνη 20 μg/kg (μέγιστο
1,5 mg) ή οντανσετρόνη (3 x 0,15 mg/kg, μέγιστη συνολική δόση 32 mg) 30 λεπτά
πριν από την έναρξη της εμετογόνου χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια του
κύκλου 1. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία
(78,5%) μεταξύ όλων των ομάδων θεραπείας. Στις χορηγούμενες εμετογόνες
χημειοθεραπείες περιλαμβάνονταν δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη (<1.500
mg/m2), ιφωσφαμίδη, σισπλατίνη, δακτινομυκίνη, καρβοπλατίνη και
δαουνορουβικίνη. Χορηγήθηκε ενισχυτική αγωγή με κορτικοστεροειδή,
συμπεριλαμβανομένης της δεξαμεθαζόνης, στη χημειοθεραπεία στο 55% των
ασθενών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η
πλήρης ανταπόκριση στην οξεία φάση του πρώτου κύκλου χημειοθεραπείας, που
ορίστηκε ως καθόλου έμετος, καμία ακούσια προσπάθεια για έμετο και καμία
χρήση φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης κατά τις πρώτες 24 ώρες μετά την
15
έναρξη της χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στην απόδειξη
μη κατωτερότητας της ενδοφλέβιας παλονοσετρόνης σε σύγκριση με την
ενδοφλέβια οντανσετρόνη. Τα κριτήρια μη κατωτερότητας πληρούνταν εάν το
κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 97,5% για τη διαφορά σε
ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης της ενδοφλέβιας παλονοσετρόνης μείον την
ενδοφλέβια οντανσετρόνη ήταν μεγαλύτερη από -15%. Στις ομάδες
παλονοσετρόνης 10 μg/kg, 20 μg/kg και οντανσετρόνης, το ποσοστό των
ασθενών με CR
0-24
h
ήταν 54,2%, 59,4% και 58,6%. Δεδομένου ότι το διάστημα
εμπιστοσύνης 97,5% (έλεγχος Mantel-Haenszel με προσαρμοσμένη
στρωματοποίηση) της διαφοράς σε CR
0-24
h
μεταξύ της παλονοσετρόνης 20 μg/kg
και της οντανσετρόνης ήταν [-11,7%, 12,4%], η δόση παλονοσετρόνης 20 μg/kg
απεδείχθη μη κατώτερη της οντανσετρόνης.
Ενώ η εν λόγω μελέτη έδειξε ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς απαιτούν υψηλότερη
δόση παλονοσετρόνης από ό,τι οι ενήλικες για την πρόληψη της ναυτίας και
του έμετου που επάγονται από τη χημειοθεραπεία, το προφίλ ασφάλειας είναι
συνεπές με το τεκμηριωμένο προφίλ σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8).
Πληροφορίες φαρμακοκινητικής παρέχονται στην παράγραφο 5.2.
Πρόληψη μετεγχειρητικής ναυτίας και έμετου ( PONV ):
Διεξήχθησαν δύο παιδιατρικές δοκιμές. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα
της ενδοφλέβιας χορήγησης παλονοσετρόνης σε εφάπαξ δόσεις 1 μg/kg και 3
μg/kg συγκρίθηκαν στην πρώτη κλινική μελέτη σε 150 ασθενείς στις παρακάτω
ηλικιακές ομάδες, ηλικίας >28 ημερών έως 23 μηνών (7 ασθενείς), 2 έως 11
ετών (96 ασθενείς) και 12 έως 16 ετών (47 ασθενείς), που υποβλήθηκαν σε
εκλεκτική χειρουργική επέμβαση. Δεν προέκυψαν ζητήματα ασφαλείας σε
καμία από τις δύο ομάδες θεραπευτικής αγωγής. Η αναλογία ασθενών χωρίς
έμετο κατά τη διάρκεια 0-72 ωρών μετεγχειρητικά ήταν όμοια μετά από δόση
παλονοσετρόνης 1 μg/kg ή 3 μg/kg (88% έναντι 84%).
Η δεύτερη παιδιατρική δοκιμή ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, με χρήση
διπλού εικονικού φαρμάκου, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, με ενεργό
παράγοντα σύγκρισης, εφάπαξ δόσης μελέτη μη κατωτερότητας, που συνέκρινε
την ενδοφλέβια παλονοσετρόνη (1 μg/kg, μέγιστο 0,075 mg) έναντι της
ενδοφλέβιας οντανσετρόνης. Συνολικά συμμετείχαν 670 παιδιατρικοί
χειρουργικοί ασθενείς, ηλικίας από 30 ημερών έως 16,9 ετών. Το πρωτεύον
καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, η πλήρης ανταπόκριση (CR:
καθόλου έμετος, καμία ακούσια προσπάθεια για έμετο και καμία χρήση
16
αντιεμετικής φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης) κατά τη διάρκεια των πρώτων
24 ωρών μετά τη χειρουργική επέμβαση επετεύχθη στο 78,2% των ασθενών
στην ομάδα της παλονοσετρόνης και το 82,7% στην ομάδα της οντανσετρόνης.
Δεδομένου του προκαθορισμένου περιθωρίου μη κατωτερότητας της τάξης του
-10%, το στατιστικό διάστημα εμπιστοσύνης μη κατωτερότητας κατά Mantel-
Haenszel με προσαρμοσμένη στρωματοποίηση για τη διαφορά στο πρωτεύον
καταληκτικό σημείο, πλήρης ανταπόκριση (CR), ήταν [-10,5, 1,7%], συνεπώς
δεν απεδείχθη μη κατωτερότητα. Δεν υπήρξαν νέα θέματα ασφάλειας για
αμφότερες τις ομάδες θεραπείας.
Παρακαλούμε δείτε την παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την
παιδιατρική χρήση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης, μια αρχική πτώση στις συγκεντρώσεις
πλάσματος ακολουθείται από αργή απομάκρυνση από τον οργανισμό με μέση
καταληκτική διάρκεια ημιζωής απομάκρυνσης περίπου 40 ωρών. Η μέση
μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη
χρόνου-συγκέντρωσης (AUC
0-∞
) είναι γενικώς δοσοαναλογικά στη δοσολογική
περιοχή των 0,3–90 μg/kg σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρκίνο.
Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης της παλονοσετρόνης 0,25 mg μια φορά κάθε
δεύτερη μέρα για 3 δόσεις σε 11 ασθενείς με καρκίνο των όρχεων, η μέση (±
SD) αύξηση της συγκέντρωσης παλονοσετρόνης πλάσματος από την Ημέρα 1
ως την Ημέρα 5 ήταν 42 ± 34 %. Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης
παλονοσετρόνης 0,25 mg μια φορά ημερησίως για 3 ημέρες σε 12 υγιή άτομα, η
μέση (± SD) αύξηση της συγκέντρωσης παλονοσετρόνης πλάσματος από την
Ημέρα 1 στην Ημέρα 3 ήταν 110 ± 45 %.
Οι φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις υποδεικνύουν ότι η συνολική έκθεση
(AUC
0-∞
) ενδοφλέβιας δόσης παλονοσετρόνης 0,25 mg χορηγούμενης μια φορά
ημερησίως για 3 συνεχόμενες μέρες ήταν παρόμοια με μια εφάπαξ ενδοφλέβια
δόση 0,75 mg, παρόλο που η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος C
max
της εφάπαξ
δόσεως 0,75 mg ήταν ψηλότερη.
μΚατανο ή
17
Η παλονοσετρόνη στην ενδεδειγμένη δοσολογία κατανέμεται ευρέως στον
οργανισμό με όγκο κατανομής περίπου 6,9 ως 7,9 l/kg. 62 % περίπου της
παλονοσετρόνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Η παλονοσετρόνη απομακρύνεται δια της διπλής οδού, δηλαδή το 40 % περίπου
απομακρύνεται διαμέσου των νεφρών και περίπου το 50 % μεταβολίζεται για
την παραγωγή δύο κύριων μεταβολιτών που έχουν λιγότερο από το 1 % της
δραστηριότητας ανταγωνιστή του υποδοχέα 5HT3 που έχει η παλονοσετρόνη.
Οι μελέτες μεταβολισμού in-vitro έχουν δείξει ότι το CYP2D6 και σε μικρότερο
βαθμό τα ισοένζυμα CYP3A4 και CYP1A2 συμμετέχουν στο μεταβολισμό της
παλονοσετρόνης. Ωστόσο, οι κλινικές φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν
διαφέρουν σημαντικά ανάμεσα στους ασθενείς και τους εκτεταμένους
μεταβολίτες των υποστρωμάτων CYP2D6. Η παλονοσετρόνη δεν αναστέλλει
ούτε επάγει τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 σε κλινικώς σημαντικές
συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Κατόπιν μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 10 μικρογραμμαρίων/kg [14C]-
παλονοσετρόνης, το 80 % περίπου της δόσης ανακτήθηκε εντός 144 ωρών στα
ούρα με την παλονοσετρόνη να αντιπροσωπεύει το 40 % περίπου της
χορηγηθείσας δόσης, ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Μετά από μία εφάπαξ
ενδοφλέβια χορήγηση βλωμού σε υγιή άτομα, η συνολική κάθαρση της
παλονοσετρόνης του οργανισμού ήταν 173 ± 73 ml/min και η νεφρική κάθαρση
ήταν 53 ± 29 ml/min. Η χαμηλή ολική κάθαρση σώματος και ο μεγάλος όγκος
κατανομής οδήγησαν σε καταληκτική διάρκεια ημιζωής απομάκρυνσης στο
πλάσμα περίπου 40 ώρες. Δέκα τοις εκατό των ασθενών έχουν μέση
καταληκτική διάρκεια ημιζωής απομάκρυνσης μεγαλύτερη των 100 ωρών.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές πληθυσμιακές ομάδες
Ηλικιωμένα άτομα
Η ηλικία δεν επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της παλονοσετρόνης.
Δεν είναι απαραίτητη η δοσολογική ρύθμιση σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Φύλο
18
Το φύλο δεν επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της παλονοσετρόνης.
Δεν είναι απαραίτητη η δοσολογική ρύθμιση με βάση το φύλο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Φαρμακοκινητικά δεδομένα από την ενδοφλέβια χορήγηση εφάπαξ δόσης
παλονοσετρόνης ελήφθησαν από ένα υποσύνολο παιδιατρικών ασθενών με
καρκίνο (n=280) που έλαβαν 10 μg/kg ή 20 μg/kg. Όταν η δόση αυξήθηκε από
10 μg/kg σε 20 μg/kg παρατηρήθηκε δοσοαναλογική αύξηση στη μέση AUC.
Μετά από ενδοφλέβια έγχυση εφάπαξ δόσης 20 μg/kg παλονοσετρόνης, οι
μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
T
) που αναφέρθηκαν στο τέλος της
έγχυσης διάρκειας 15 λεπτών ήταν εξαιρετικά μεταβλητές σε όλες τις
ηλικιακές ομάδες και έτειναν να είναι χαμηλότερες σε ασθενείς ηλικίας < 6
ετών από ό,τι σε μεγαλύτερους παιδιατρικούς ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος
ημιζωής ήταν 29,5 ώρες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και κυμάνθηκε από
περίπου 20 έως 30 ώρες μεταξύ των ηλικιακών ομάδων μετά τη χορήγηση
δόσης 20μg/kg.
Η συνολική κάθαρση του οργανισμού (L/h/kg) σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17
ετών ήταν παρόμοια με εκείνη των υγιών ενηλίκων. Δεν υπάρχουν εμφανείς
διαφορές στον όγκο κατανομής όταν εκφράζεται ως L/kg.
Πίνακας 4: Φαρμακοκινητικές Παράμετροι σε Παιδιατρικούς
Ασθενείς με Καρκίνο μετά από ενδοφλέβια έγχυση δόσης 20 μg/kg
παλονοσετρόνης για 15 λεπτά και Ενήλικες Ασθενείς με Καρκίνο που
λαμβάνουν δόσεις παλονοσετρόνης 3 και 10 μg/kg με ταχεία
ενδοφλέβια χορήγηση (bolus).
μ Παιδιατρικοί Ασθενείς ε Καρκίνο
α
Ενήλικες
μΑσθενείς ε
Καρκίνο
β
<2
ετών
2 έως <6
ετών
6 έως <12
ετών
12 έως <17
ετών
3.0 µg/kg 10 µg/kg
N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5
AUC
0-∞
, h∙µg/L 69.0
(49.5)
103.5 (40.4) 98.7 (47.7) 124.5 (19.1) 35.8
(20.9)
81.8
(23.9)
t
½
, hours 24.0 28 23.3 30.5 56.4
(5.81)
49.8
(14.4)
19
N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5
Κάθαρση
γ
, L/h/kg
0.31
(34.7)
0.23 (51.3) 0.19 (46.8) 0.16 (27.8) 0.10
(0.04)
0.13
(0.05)
Όγκος
κατανομής
γ,δ
, L/kg
6.08
(36.5)
5.29 (57.8) 6.26 (40.0) 6.20 (29.0) 7.91
(2.53)
9.56
(4.21)
a
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι εκφράζονται ως Γεωμετρικός Μέσος (CV)
εκτός από τον T½ που είναι διάμεσες τιμές.
β
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι εκφράζονται ως Αριθμητικός μέσος (SD)
γ
Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής σε παιδιατρικούς ασθενείς υπολογίστηκαν
από αμφότερες τις ομάδες δόσης των 10 και 20 μg/kg σε συνδυασμό και έχουν
προσαρμοστεί στο σωματικό βάρος. Σε ενήλικες, τα διαφορετικά επίπεδα δόσης
αναφέρονται στον τίτλο της στήλης.
δ
Ο Vss αναφέρεται για παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο, ενώ ο Vz
αναφέρεται για ενήλικες ασθενείς με καρκίνο.
Μειωμένη νεφρική λειτουργία
Η ήπια ως μέτρια μειωμένη νεφρική λειτουργία δεν επηρεάζουν σημαντικά τις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους της παλονοσετρόνης. Η σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία μειώνει τη νεφρική κάθαρση, ωστόσο, η συνολική κάθαρση του
οργανισμού σε αυτούς τους ασθενείς είναι παρόμοια με εκείνη των υγιών
ατόμων. Δεν είναι απαραίτητη η δοσολογική ρύθμιση σε ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ασθενείς οι
οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
μ Μειω ένη ηπατική λειτουργία
Η μείωση της ηπατικής λειτουργίας δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση
ολόκληρου του οργανισμού από την παλονοσετρόνη σε σύγκριση με υγιή άτομα.
Ενώ η καταληκτική διάρκεια ημιζωής απομάκρυνσης και η μέση συστημική
έκθεση της παλονοσετρόνης είναι αυξημένες σε ασθενείς με σοβαρή μείωση της
ηπατικής λειτουργίας, αυτό δεν απαιτεί μείωση της δοσολογίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο
φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης
του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.
20
Μη κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η παλονοσετρόνη, μόνο σε πολύ ψηλές
συγκεντρώσεις, μπορεί να αποκλείσει τους διαύλους ιόντων που συμμετέχουν
στην κοιλιακή απο-και επανα-πόλωση και μπορεί να παρατείνει τη δυνητική
διάρκεια της δράσης.
Μελέτες σε πειραματόζωα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς
επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη
μεταγεννητική ανάπτυξη. Υπάρχουν διαθέσιμα μόνο περιορισμένα στοιχεία από
μελέτες σε πειραματόζωα σχετικά με τη μετάβαση διαμέσου του πλακούντα
(βλ. παράγραφο 4.6).
Η παλονοσετρόνη δεν είναι μεταλλαξιογόνος. Υψηλές δόσεις παλονοσετρόνης
(η κάθε δόση προκαλεί τουλάχιστον 30 φορές την θεραπευτική έκθεση στον
άνθρωπο) που εφαρμόστηκαν για δύο χρόνια καθημερινά προκάλεσαν αυξημένο
ποσοστό ηπατικών όγκων, ενδροκρινικών νεοπλασιών (στο θυρεοειδή, στην
υπόφυση, στο πάγκρεας, και στο μυελό των επινεφριδίων) και δερματικών
όγκων σε επίμυες αλλά όχι σε μύες. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν είναι
πλήρως κατανοητοί, αλλά λόγω των υψηλών δόσεων που χρησιμοποιούνται και
επειδή η παλονοσετρόνη προορίζεται για μια εφάπαξ εφαρμογή στον άνθρωπο,
αυτά τα ευρήματα δεν θεωρούνται σημαντικά για κλινική χρήση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη
Δισόξινο άλας του αιθυλενοδιάμινο τετραοξικού οξέος
Κιτρικό νάτριο
Μονοένυδρο κιτρικό οξύ
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)
Ενέσιμο ύδωρ
6.2 Ασυμβατότητες
21
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Μετά το άνοιγμα της φύσιγγας, χρησιμοποιήστε την αμέσως και απορρίψτε
τυχόν αχρησιμοποίητο διάλυμα.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη για προστασία από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινες διαυγείς φύσιγγες των 5 ml όγκου πληρώσεως.
Χάρτινο κουτί της 1, 5 και 10 φυσίγγων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Για εφάπαξ χρήση μόνο, κάθε αχρησιμοποίητο διάλυμα πρέπει να απορριφθεί.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Medochemie Hellas A.E., Παστέρ 6, 115 21, Αθήνα
: 2106413160, : 2106445375, E-mail: Τηλ Φαξ greece@medochemie.com
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
[ μ ]Συ πληρώνεται σε εθνικό επίπεδο
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
22
20 Απριλίου 2016
23
