SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών TOPIRAMATE/MYLAN F.C.TAB 25MG/TAB BTx60

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : TOPIRAMATE/MYLAN F.C.TAB 25MG/TAB BTx60

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Topiramate/Mylan 25 mg Eπικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Topiramate/Mylan 50 mg Eπικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Topiramate/Mylan 100 mg Eπικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg τοπιραμάτης

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg τοπιραμάτης

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg τοπιραμάτης

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Δισκία 25

mg: Λευκά, στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό

υμένιο δισκία τα οποία φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά “G” στη μία όψη τους

και “TO” / “25” στην άλλη.

Δισκία 50mg

: Κίτρινα, στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με

λεπτό υμένιο δισκία τα οποία φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά “G” στη μία όψη

τους και “TO” / “50” στην άλλη.

Δισκία 100mg

: Κίτρινα, στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με

λεπτό υμένιο δισκία τα οποία φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά “G” στη μία όψη

τους και “TO” / “100” στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1Θεραπευτικές ενδείξεις

Μονοθεραπεία σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών με

εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις

και πρωτογενώς γενικευμένες τονικοκλωνικές κρίσεις.

Συμπληρωματική θεραπεία για παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, εφήβους και

ενήλικες με κρίσεις εστιακής επιληψίας με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση ή

πρωτογενώς γενικευμένες τονικοκλωνικές κρίσεις και για τη θεραπεία των

κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut.

Η τοπιραμάτη ενδείκνυται σε ενήλικες για την προφύλαξη από ημικρανία μετά

από προσεκτική εκτίμηση των πιθανών εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών.

Η τοπιραμάτη δεν προορίζεται για οξεία θεραπεία.

4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Γενικά

Συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με μία χαμηλή δόση και να ακολουθεί

εξατομίκευση της θεραπείας μέχρι τον προσδιορισμό της αποτελεσματικής

δόσης. Η δόση και ο ρυθμός της εξατομίκευσης της θεραπείας θα πρέπει να

ακολουθούν την κλινική απόκριση.

Δεν είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης

στο πλάσμα, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η θεραπεία με το Topiramate / Mylan.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, η προσθήκη της τοπιραμάτης στη φαινυτοΐνη μπορεί να

απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της φαινυτοΐνης για την επίτευξη βέλτιστης

κλινικής έκβασης. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης και της

καρβαμαζεπίνης στη συμπληρωματική θεραπεία με το Topiramate / Mylan μπορεί

να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης του Topiramate / Mylan.

Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή επιληψίας, τα

αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ), συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης, θα

πρέπει να διακόπτονται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος

κρίσεων ή αυξανόμενης συχνότητας κρίσεων. Σε κλινικές δοκιμές, οι ημερήσιες

δοσολογίες μειώθηκαν σε εβδομαδιαία διαστήματα κατά 50-100 mg σε ενήλικες

με επιληψία και κατά 25-50 mg σε ενήλικες που έλαβαν τοπιραμάτη σε δόσεις

έως και 100 mg/ημέρα για τη θεραπεία προφύλαξης για την ημικρανία. Σε

παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, η τοπιραμάτη διακόπηκε σταδιακά σε μια

περίοδο 2-8 εβδομάδων.

Μονοθεραπεία επιληψίας

Γενικά

Όταν η ταυτόχρονη χορήγηση αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ) διακοπεί για

να επιτευχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι

επιδράσεις που μπορεί να έχει αυτό στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Αν

δεν υφίστανται λόγοι ασφάλειας που απαιτούν απότομη διακοπή των

συγχορηγούμενων ΑΕΦ, συνιστάται βαθμιαία διακοπή με ρυθμό περίπου το ένα

τρίτο της δόσης του συγχορηγούμενου ΑΕΦ κάθε 2 εβδομάδες.

Όταν διακοπεί η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με ενζυμική επαγωγή, τα

επίπεδα της τοπιραμάτης θα αυξηθούν. Μπορεί να χρειαστεί μείωση στη

δοσολογία της τοπιραμάτης, εάν υπάρξει κλινική ένδειξη.

Ενήλικες

Η δόση και η τιτλοποίηση πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική

ανταπόκριση. Η τιτλοποίηση της θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά με 25 mg το

βράδυ για μία εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε

διάστημα 1 ή 2 εβδομάδων με αυξήσεις των 25 ή 50 mg/ημέρα, χορηγούμενες σε

δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα της

εξατομίκευσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή

μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων.

Η συνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση-στόχος της τοπιραμάτης ως

μονοθεραπεία για ενήλικες είναι 100 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα χορηγούμενα

σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 500

mg/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς με ανθεκτικούς στη

θεραπεία τύπους επιληψίας έχουν ανεχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε

δόσεις 1.000 mg/ημέρα. Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε

όλους τους ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν

συνυπάρχει νεφρική πάθηση.

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών)

Η δόση και ο ρυθμός τιτλοποίησης στα παιδιά πρέπει να καθοδηγούνται από

την κλινική έκβαση. Η θεραπεία των παιδιών ηλικίας άνω των 6 ετών πρέπει να

αρχίζει με 0,5 έως 1 mg/kg το βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δοσολογία θα

πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διάστημα 1 ή 2 εβδομάδων με αυξήσεις των

0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν το παιδί δεν

μπορεί να ανεχθεί το σχήμα εξατομίκευσης της θεραπείας, μπορούν να

χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των

αυξήσεων των δόσεων.

Το συνιστώμενο εύρος της αρχικής δόσης-στόχου για μονοθεραπεία με

τοπιραμάτη σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών είναι 100 mg/ημέρα ανάλογα με

την κλινική ανταπόκριση (αντιστοιχεί περίπου σε 2,0 mg/kg/ημέρα για παιδιά 6-

16 ετών).

Συμπληρωματική θεραπεία επιληψίας (κρίσεις εστιακής επιληψίας με ή χωρίς

δευτεροπαθή γενίκευση, πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλωνικές κρίσεις ή

κρίσεις σχετιζόμενες με το σύνδρομο Lennox-Gastaut).

Ενήλικες

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά με 25 - 50 mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Χρήση

χαμηλότερων αρχικών δόσεων έχει αναφερθεί, αλλά δεν έχει μελετηθεί

συστηματικά. Στη συνέχεια, ανά μία ή ανά δύο εβδομάδες, η δόση θα πρέπει να

αυξάνεται κατά 25 - 50 mg/ημέρα και να λαμβάνεται σε δύο διαιρεμένες δόσεις.

Ορισμένοι ασθενείς είναι δυνατό να επιτύχουν αποτελεσματικότητα με μία

ημερήσια δόση.

Σε κλινικές μελέτες ως συμπληρωματική θεραπεία, η δόση των 200 mg ήταν η

μικρότερη αποτελεσματική δόση. Η συνήθης ημερήσια δόση είναι 200 - 400 mg

σε δύο διαιρεμένες δόσεις.

Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες,

συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν συνυπάρχει νεφρική πάθηση

(βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω)

Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης ως συμπληρωματική

θεραπεία είναι περίπου 5 έως 9 mg/kg/ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η

εξατομίκευση θα πρέπει να ξεκινά με 25 mg (ή λιγότερο, βάσει ενός

διαστήματος εύρους από 1 έως 3 mg/kg/ημέρα) κάθε βράδυ για την πρώτη

εβδομάδα. Η δόση θα πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διάστημα 1 ή 2

εβδομάδων με αυξήσεις των 1 έως 3 mg/kg/ημέρα (χορηγούμενες σε δύο

διαιρεμένες δόσεις), ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη κλινική ανταπόκριση.

Ημερήσιες δόσεις έως και 30 mg/kg/ημέρα έχουν μελετηθεί και είναι γενικά

καλά ανεκτές.

Ημικρανία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης για την προφύλαξη

της ημικρανίας είναι 100 mg/ημέρα, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η

εξατομίκευση της θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά με 25 mg το βράδυ για 1

εβδομάδα. Η δοσολογία θα πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται με αυξήσεις των 25

mg/ημέρα με διάστημα 1 εβδομάδας. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το

σχήμα εξατομίκευσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερα διαστήματα

μεταξύ των προσαρμογών της δόσης.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν με συνολική ημερήσια δόση 50

mg/ημέρα. Ασθενείς έχουν λάβει συνολική ημερήσια δόση μέχρι και 200

mg/ημέρα. Παρόλο που αυτή η δόση μπορεί να είναι ωφέλιμη για ορισμένους

ασθενείς, συνιστάται προσοχή λόγω μιας αυξημένης συχνότητας εμφάνισης

ανεπιθύμητων ενεργειών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Topiramate / Mylan δεν συνιστάται για τη θεραπεία ή την πρόληψη της

ημικρανίας σε παιδιά λόγω ανεπαρκών δεδομένων αναφορικά με την ασφάλεια

και την αποτελεσματικότητα.

Γενικές δοσολογικές συστάσεις για την τοπιραμάτη σε ειδικούς πληθυσμούς

ασθενών

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CLCR ≤ 70 mL/min) η τοπιραμάτη πρέπει

να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα

και τους νεφρούς είναι μειωμένη. Οι ασθενείς με γνωστή νεφρική

δυσλειτουργία μπορεί να χρειάζονται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για να

φτάσουν τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε κάθε δόση. Συνιστάται η μισή από

τη συνήθη δόση έναρξης και συντήρησης (βλ. παράγραφο 5.2).

Στην περίπτωση ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, από τη

στιγμή που η τοπιραμάτη απομακρύνεται από το πλάσμα μέσω της

αιμοκάθαρσης, θα πρέπει να χορηγείται μία συμπληρωματική δόση της

τοπιραμάτης, ίση περίπου με το μισό της ημερήσιας δόσης, κατά τις ημέρες της

αιμοκάθαρσης. Η συμπληρωματική δόση θα πρέπει να χορηγείται σε διηρεμένες

δόσεις κατά την αρχή και το τέλος της διαδικασίας της αιμοκάθαρσης. Η

συμπληρωματική δόση ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με τα χαρακτηριστικά

του εξοπλισμού που χρησιμοποιείται για την αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει

να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης είναι μειωμένη.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στον ηλικιωμένο πληθυσμό υπό την

προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία είναι ανέπαφη.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Το Topiramate / Mylan μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα. Τα

δισκία δεν θα πρέπει να συνθλίβονται ή να κόβονται σε μικρότερα τμήματα

πριν τη χορήγησή τους. Υπάρχουν διαθέσιμες άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές

της τοπιραμάτης, για τους ασθενείς εκείνους οι οποίοι δεν μπορούν να

καταπιούν τα δισκία, όπως είναι οι παιδιατρικοί και οι ηλικιωμένοι ασθενείς.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προφύλαξη από ημικρανία στην εγκυμοσύνη και σε γυναίκες που βρίσκονται σε

αναπαραγωγική ηλικία εάν δεν χρησιμοποιούν υψηλά αποτελεσματική μέθοδο

αντισύλληψης.

4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε περιπτώσεις όπου απαιτείται ιατρικά γρήγορη διακοπή της τοπιραμάτης,

συστήνεται κατάλληλη παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.2 για περαιτέρω

λεπτομέρειες).

Όπως με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να

παρουσιάσουν μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης κρίσεων ή την εκδήλωση

νέων τύπων κρίσεων με τοπιραμάτη. Αυτά τα φαινόμενα μπορεί να είναι το

επακόλουθο μιας υπερδοσολογίας, μιας μείωσης στις συγκεντρώσεις του

πλάσματος των ταυτόχρονα χρησιμοποιούμενων αντιεπιληπτικών, της προόδου

της ασθένειας ή μιας παράδοξης δράσης.

Η επαρκής ενυδάτωση είναι πολύ σημαντική κατά τη διάρκεια χρήσης της

τοπιραμάτης. Η ενυδάτωση μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης

(βλ. παρακάτω). Η κατάλληλη ενυδάτωση πριν και κατά τη διάρκεια

δραστηριοτήτων όπως άσκηση ή έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες μπορεί να

μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη

θερμότητα (βλ. παράγραφο 4.8).

O λιγοϊδρωσία

Έχει αναφερθεί ολιγοϊδρωσία (μειωμένη εφίδρωση) συσχετιζόμενη με τη χρήση

της τοπιραμάτης. Είναι πιθανό να σημειωθούν μειωμένη εφίδρωση και

υπερθερμία (αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος), ιδιαίτερα σε παιδιά

νεαρής ηλικίας τα οποία εκτίθενται σε περιβάλλον με υψηλή θερμοκρασία.

Διαταραχές της διάθεσης/κατάθλιψη

Κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα

εμφάνισης διαταραχών της διάθεσης και κατάθλιψης.

Αυτοκτονία/αυτοκτονικός ιδεασμός

Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε

ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αντι-επιληπτικούς παράγοντες σε

αρκετές ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με

εικονικό φάρμακο μελετών των αντι-επιληπτικών φαρμάκων έχει δείξει

ελάχιστα αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής

συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα

διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για

την τοπιραμάτη.

Σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές, συμβάματα που σχετίζονται με αυτοκτονία

(ιδεασμός αυτοκτονίας, απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία) συμβαίνουν με

μια συχνότητα 0,5% στους ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία με τοπιραμάτη

(46 από τους 8.652 ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία) και περίπου σε

τριπλάσια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με αυτούς που τους

χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (0,2%, 8 από τους 4.045 ασθενείς που υπόκεινται

σε θεραπεία).

Οι ασθενείς θα πρέπει, επομένως, να παρακολουθούνται για σημεία

αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς, και θα πρέπει να

λαμβάνεται υπόψη η κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς (και οι άνθρωποι που

περιθάλπουν τους ασθενείς) θα πρέπει να συμβουλεύονται ώστε να αναζητούν

ιατρική συμβουλή, σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία αυτοκτονικού

ιδεασμού ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Νεφρολιθίαση

Ορισμένοι ασθενείς, ειδικότερα εκείνοι με προδιάθεση για νεφρολιθίαση,

ενδέχεται να αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών

λίθων και εμφάνισης των σχετιζόμενων σημείων και συμπτωμάτων, όπως είναι

ο κωλικός του νεφρού, ο νεφρικός πόνος ή ο λαγόνιος πόνος.

Στους παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση νεφρολιθίασης περιλαμβάνονται ο

προηγούμενος σχηματισμός λίθου, το οικογενειακό ιστορικό νεφρολιθιάσεων

και η υπερασβεστιουρία. Κανένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν

μπορεί αξιόπιστα να προβλέψει τον σχηματισμό λίθων κατά τη διάρκεια

θεραπείας με τοπιραμάτη. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν άλλα

φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με νεφρολιθίαση ενδέχεται να

αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο.

Μειωμένη νεφρική λειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CL

≤ 70 mL/min) η τοπιραμάτη θα

πρέπει να χορηγείται με προσοχή, καθώς η κάθαρση από το πλάσμα και η

νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης είναι μειωμένη. Για συγκεκριμένες

συστάσεις για τη δοσολογία σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, βλ.

παράγραφο 4.2, Νεφρική δυσλειτουργία.

Μειωμένη ηπατική λειτουργία

Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η τοπιραμάτη θα πρέπει να

χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης μπορεί να είναι

μειωμένη.

Οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας

Σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που

αποτελείται από οξεία εμφάνιση μυωπίας σχετιζόμενης με δευτερογενές

γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη

μείωσης της οπτικής οξύτητας και/ή οφθαλμικό πόνο.

Τα οφθαλμολογικά ευρήματα μπορεί να περιλαμβάνουν μυωπία, μείωση του

βάθους του πρόσθιου θαλάμου, οφθαλμική υπεραιμία (ερυθρότητα) και

αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση. Μπορεί να παρουσιαστεί ή να μην παρουσιαστεί

μυδρίαση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να σχετίζεται με συλλογή υγρού ύπερθεν

του ακτινωτού σώματος που έχει σαν αποτέλεσμα την πρόσθια μετατόπιση του

φακού και της ίριδας με αποτέλεσμα την ανάπτυξη δευτερογενούς γλαυκώματος

κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα τυπικά εμφανίζονται μέσα στον 1

μήνα από

την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη. Σε αντίθεση με το πρωτογενές

γλαύκωμα κλειστής γωνίας, το οποίο είναι σπάνιο σε ηλικία κάτω των 40 ετών,

το δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας που σχετίζεται με την τοπιραμάτη

έχει αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως και σε ενήλικες. Η θεραπεία

περιλαμβάνει διακοπή της τοπιραμάτης, το συντομότερο δυνατό, σύμφωνα με

την κρίση του θεράποντος ιατρού, και κατάλληλα μέτρα για τη μείωση της

ενδοφθάλμιας πίεσης. Τα μέτρα αυτά γενικά οδηγούν στη μείωση της

ενδοφθάλμιας πίεσης.

Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, οποιασδήποτε αιτιολογίας, αν δεν

αντιμετωπιστεί, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά επακόλουθα,

συμπεριλαμβανομένης της μόνιμης απώλειας της όρασης.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν οι ασθενείς με ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών

πρέπει να υπόκεινται σε θεραπεία με τοπιραμάτη.

Ελαττώματα του οπτικού πεδίου

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις με ελαττώματα του οπτικού πεδίου σε ασθενείς

που έλαβαν τοπιραμάτη ανεξάρτητα της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης. Στις

κλινικές μελέτες , τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά ήταν αναστρέψιμα

μετά τη διακοπή λήψης της τοπιραμάτης. Επομένως, σε περίπτωση που

εμφανιστούν ελαττώματα του οπτικού πεδίου σε οποιοδήποτε στάδιο της

θεραπείας με τοπιραμάτη θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της

θεραπείας με αυτό το φάρμακο.

Μεταβολική οξέωση

Υπερχλωραιμία, υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση (non-anion gap), μεταβολική

οξέωση (δηλαδή μειωμένα διττανθρακικά στον ορό κάτω από τα φυσιολογικά

όρια αναφοράς απουσίας αναπνευστικής αλκάλωσης) σχετίζεται με τη θεραπεία

με τοπιραμάτη. Αυτή η μείωση των διττανθρακικών στον ορό οφείλεται στην

ανασταλτική δράση της τοπιραμάτης στη νεφρική καρβονική ανυδράση. Γενικά,

η μείωση των διττανθρακικών παρουσιάζεται στην αρχή της θεραπείας παρόλο

που μπορεί να εμφανιστεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αυτές οι μειώσεις είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες (μέσος όρος μείωσης 4

mmol/l σε δόσεις των 100 mg/ημέρα ή περισσότερο σε ενήλικες και σε περίπου 6

mg/kg/ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς). Σπάνια, οι ασθενείς εμφάνισαν

μειώσεις σε τιμές κάτω των 10 mmol/l. Οι καταστάσεις ή οι θεραπείες που

μπορεί να προδιαθέτουν σε οξέωση (όπως νεφροπάθεια, σοβαρές αναπνευστικές

διαταραχές, επιληψία, διάρροια, εγχείρηση, κετογόνος δίαιτα ή συγκεκριμένα

φαρμακευτικά προϊόντα) μπορεί να λειτουργήσουν αθροιστικά στη μείωση των

διττανθρακικών λόγω της επίδρασης της τοπιραμάτης.

Η χρόνια μεταβολική οξέωση αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού νεφρόλιθου και

δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπενία.

Η χρόνια μεταβολική οξέωση σε παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί να οδηγήσει σε

μειωμένους ρυθμούς ανάπτυξης. Η επίδραση της τοπιραμάτης στα επακόλουθα

που σχετίζονται με τα οστά δεν έχει ερευνηθεί συστηματικά σε παιδιατρικούς

πληθυσμούς ή πληθυσμούς ενηλίκων.

Ανάλογα με τις υποκείμενες καταστάσεις, συνιστάται κατάλληλη αξιολόγηση,

συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων των επιπέδων των διττανθρακικών στον ορό,

κατά τη θεραπεία με τοπιραμάτη. Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα (π.χ.

βαθειά αναπνοή Kussmaul, δύσπνοια, ανορεξία, ναυτία, έμετος, υπερβολική

κόπωση, ταχυκαρδία ή αρρυθμία), τα οποία είναι ενδεικτικά μεταβολικής

οξέωσης, συνιστάται η μέτρηση των διττανθρακικών στον ορό. Εάν εμφανιστεί

μεταβολική οξέωση η οποία επιμένει, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η δυνατότητα

μείωσης της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας με τοπιραμάτη (με σταδιακή

διακοπή).

Η τοπιραμάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με

καταστάσεις ή θεραπείες που αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση

μεταβολικής οξέωσης.

Διατροφικά συμπληρώματα

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια σωματικού βάρους κατά

τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Συνιστάται η παρακολούθηση των

ασθενών που ακολουθούν θεραπεία με τοπιραμάτη για απώλεια σωματικού

βάρους. Συμπλήρωμα διατροφής ή αυξημένη πρόσληψη τροφής μπορεί να ληφθεί

υπόψη αν ο ασθενής χάνει βάρος ενώ λαμβάνει τοπιραμάτη.

Διαταραχή νοητικής λειτουργίας

Η διαταραχή της νοητικής λειτουργίας που σημειώνεται κατά την επιληψία

είναι πολυπαραγοντική και ενδέχεται να οφείλεται στην υποκείμενη αιτιολογία,

στην επιληψία ή στην αντιεπιληπτική αγωγή. Υπάρχουν βιβλιογραφικές

αναφορές διαταραχής της νοητικής λειτουργίας σε ενήλικες υπό αγωγή με

τοπιραμάτη εξαιτίας της οποίας χρειάστηκε να μειωθεί η δόση ή να διακοπεί η

θεραπευτική αγωγή. Δεν υπάρχουν ωστόσο επαρκείς μελέτες σχετικά με τις

νοητικές εκβάσεις σε παιδιά υπό αγωγή με τοπιραμάτη και η επίδρασή της σε

αυτό το πλαίσιο δεν έχει ακόμη γίνει σαφής.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο και περιορισμό της

ανάπτυξης του εμβρύου (μικρό για την ηλικία κύησης και χαμηλό βάρος

γέννησης) όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Δεδομένα από το μητρώο κυήσεων

Αντιεπιληπτικών Φαρμάκων Βόρειας Αμερικής για τη μονοθεραπεία με

τοπιραμάτη έδειξαν κατά προσέγγιση τριπλάσιο επιπολασμό των κύριων

συγγενών δυσπλασιών (4,3%), σε σύγκριση με ομάδα αναφοράς που δεν έλαβε

Αντιεπιληπτικά Φάρμακα (ΑΕΦ) (1,4%). Επιπλέον, δεδομένα από άλλες μελέτες

δείχνουν ότι, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος

τερατογόνων επιδράσεων που σχετίζονται με τη χρήση των Αντιεπιληπτικών

Φαρμάκων (ΑΕΦ) σε συνδυασμένη θεραπεία.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη σε γυναίκα σε

αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της

εγκυμοσύνης και να συνιστάται μια ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισυλληπτική

μέθοδος (βλ. Παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως

για τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση τοπιραμάτη κατά τη διάρκεια

της εγκυμοσύνης (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.6).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις της τοπιραμάτης σε άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα

Η προσθήκη της τοπιραμάτης σε άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα (φαινυτοΐνη,

καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) δεν έχει καμία

επίδραση στις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα,

εκτός από τις περιστασιακές περιπτώσεις ασθενών, όπου η προσθήκη της

τοπιραμάτης στη φαινυτοΐνη είναι δυνατό να προκαλέσει αύξηση των

συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Αυτό πιθανόν οφείλεται στην

αναστολή ενός ειδικού πολυμορφικού ισοενζύμου (CYP2C19). Συνεπώς, σε κάθε

ασθενή σε θεραπεία με φαινυτοΐνη, ο οποίος εμφανίζει κλινικά σημεία ή

συμπτώματα τοξικότητας, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της

φαινυτοΐνης.

Μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ασθενείς με επιληψία

υπέδειξε ότι η προσθήκη τοπιραμάτης στη λαμοτριγίνη δεν είχε καμία επίδραση

↔= Καμία επίδραση στη συγκέντρωση του πλάσματος (≤ 15% μεταβολή)

** = Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνουν σε μεμονωμένους ασθενείς

↓= Μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα

ΔΜ = Δεν μελετήθηκε

ΑΕΦ = αντιεπιληπτικό φάρμακο

στη συγκέντρωση της λαμοτριγίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση με δόσεις

τοπιραμάτης 100 έως 400 mg/ημέρα. Επίσης, δεν υπήρξε μεταβολή στη

συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση

κατά τη διάρκεια ή μετά την απομάκρυνση της θεραπείας με λαμοτριγίνη (μέση

δόση 327 mg/ημέρα).

Η τοπιραμάτη αναστέλλει το ένζυμο CYP2C19 και μπορεί να αλληλεπιδράσει με

άλλες ουσίες οι οποίες μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ.

διαζεπάμη, ιμιπραμίνη, μοκλοβεμίδη, προγουανίλη, ομεπραζόλη).

Επιδράσεις των άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων στην

τοπιραμάτη

Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη μειώνουν τις συγκεντρώσεις της

τοπιραμάτης στο πλάσμα. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης ή της

καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία με τοπιραμάτη είναι δυνατό να απαιτεί τη

ρύθμιση της δόσης της τελευταίας. Αυτό θα πρέπει να γίνει με τιτλοδότηση της

θεραπείας μέχρι την εμφάνιση κλινικού αποτελέσματος. Η προσθήκη ή

απόσυρση του βαλπροϊκού οξέος δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές

στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα και, επομένως, δεν εγγυάται

τη ρύθμιση της δοσολογίας της τοπιραμάτης. Τα αποτελέσματα αυτών των

αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Άλλες αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Διγοξίνη

Σε μία μελέτη μίας δόσης, η περιοχή της διγοξίνης ορού κάτω από την καμπύλη

συγκέντρωσης του πλάσματος (AUC) μειώθηκε κατά 12%, λόγω ταυτόχρονης

χορήγησης της τοπιραμάτης. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν

έχει ακόμα διευκρινισθεί. Κατά την προσθήκη ή απομάκρυνση της τοπιραμάτης,

σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διγοξίνη, θα πρέπει να δίνεται

ιδιαίτερη προσοχή στο συνήθη έλεγχο της διγοξίνης ορού.

Κατασταλτικά του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ)

Η ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και αλκοόλ ή άλλων κατασταλτικών

φαρμακευτικών προϊόντων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) δεν έχει

εκτιμηθεί σε κλινικές μελέτες. Συνιστάται η μη ταυτόχρονη χρήση της

τοπιραμάτης με αλκοόλ ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα κατασταλτικά του ΚΝΣ.

Υπερικό

Βαλσαμόχορτο

/ St John's Wort (Hypericum perforatum)

Με ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και υπερικού/ βαλσαμόχορτου St John's

Wort μπορεί να παρατηρηθεί ένας κίνδυνος μειωμένων συγκεντρώσεων του

πλάσματος που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας.

Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που αξιολογούν αυτήν την πιθανή

αλληλεπίδραση.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά

Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές με

ταυτόχρονη χορήγηση συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού

ιδιοσκευάσματος που περιείχε 1 mg νορεθινδρόνης (NET) και 35 μg

αιθινυλοιστραδιόλης (ΕΕ), η τοπιραμάτη χορηγούμενη απουσία άλλων

φαρμάκων σε δόσεις των 50 έως 200 mg/ημέρα, δεν συσχετίστηκε με στατιστικά

σημαντικές αλλαγές στη μέση έκθεση (AUC) σε κάθε ένα από τα συστατικά του

από του στόματος χορηγούμενου αντισυλληπτικού. Σε μία άλλη μελέτη, η

έκθεση στην ΕΕ ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένη σε δόσεις των 200, 400

και 800 mg/ημέρα (18%, 21% και 30%, αντιστοίχως) όταν χορηγήθηκε ως

συμπληρωματική θεραπεία σε επιληπτικούς ασθενείς που λάμβαναν βαλπροϊκό

οξύ. Και στις δύο μελέτες, η τοπιραμάτη (50-200 mg/ημέρα σε υγιείς εθελοντές

και 200-800 mg/ημέρα σε επιληπτικούς ασθενείς) δεν επέδρασε σημαντικά στην

έκθεση στη ΝΕΤ. Παρόλο που υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη ελάττωση στην

έκθεση στην ΕΕ για δόσεις μεταξύ 200-800 mg/ημέρα (σε επιληπτικούς

ασθενείς), δεν υπήρξε σημαντική δοσοεξαρτώμενη αλλαγή στην έκθεση στην ΕΕ

για δόσεις των 50-200 mg/ημέρα (σε υγιείς εθελοντές). Η κλινική

σημαντικότητα των αλλαγών που παρατηρήθηκαν δεν είναι γνωστή. Η

πιθανότητα μειωμένης αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας και αυξημένης

αιμορραγίας εκ διαφυγής θα πρέπει να ληφθεί υπ' όψη σε ασθενείς που

λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία από του στόματος χορηγούμενων

αντισυλληπτικών με τοπιραμάτη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά

που περιέχουν οιστρογόνα, θα πρέπει να τους ζητείται να αναφέρουν

οποιαδήποτε αλλαγή στον τύπο αιμορραγίας τους. Η αντισυλληπτική

αποτελεσματικότητα μπορεί να μειωθεί ακόμα και σε απουσία αιμορραγίας εκ

διαφυγής.

Λίθιο

Σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε μείωση (18% για την AUC) στη συστηματική

έκθεση για το λίθιο κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με

τοπιραμάτη 200 mg/ημέρα. Σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι

φαρμακοκινητικές ιδιότητες του λιθίου δεν επηρεάστηκαν κατά τη διάρκεια

θεραπείας με τοπιραμάτη σε δόσεις των 200 mg/ημέρα. Παρόλα αυτά,

παρατηρήθηκε αύξηση στη συστηματική έκθεση (26% για την AUC) μετά από

δόσεις τοπιραμάτης έως και 600 mg/ημέρα. Τα επίπεδα του λιθίου θα πρέπει να

παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με τοπιραμάτη.

Ρισπεριδόνη

Μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν υπό

συνθήκες χορήγησης εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλών δόσεων

σε ασθενείς με διπολική διαταραχή οδήγησαν σε παρόμοια αποτελέσματα. Όταν

χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη σε κλιμακούμενες δόσεις των 100,

250 και 400 mg/ημέρα, εμφανίστηκε μείωση στη συστηματική έκθεση στη

ρισπεριδόνη (χορηγούμενη σε δόσεις που ποικίλλουν από 1 έως 6 mg/ημέρα)

(16% και 33% για την AUC σταθεροποιημένης κατάστασης σε δόσεις των 250

και 400 mg/ημέρα, αντιστοίχως). Παρόλα αυτά, οι διαφορές στην AUC για την

ολική ενεργή ποσότητα μεταξύ της θεραπείας μόνο με ρισπεριδόνη και της

συνδυαστικής θεραπείας με τοπιραμάτη δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Παρατηρήθηκαν ελάχιστες τροποποιήσεις στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του

συνολικού ενεργού τμήματος (ρισπεριδόνη συν 9-υδροξυρισπεριδόνη) και καμία

τροποποίηση στην 9-υδροξυρισπεριδόνη. Δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στη

συστηματική έκθεση του συνολικού ενεργού τμήματος της ρισπεριδόνης ή στην

τοπιραμάτη. Όταν η τοπιραμάτη προστέθηκε σε ήδη υπάρχουσα θεραπεία με

ρισπεριδόνη (1-6 mg/ημέρα), τα ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν ήταν

συχνότερα σε σχέση με τα ανεπιθύμητα συμβάντα πριν την εισαγωγή της

τοπιραμάτης (250-400 mg/ημέρα) (90% και 54% αντίστοιχα). Τα πιο συχνά

αναφερόμενα ΑΣ μετά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με

ρισπεριδόνη ήταν: υπνηλία (27% και 12%), παραισθησία (22% και 0%) και

ναυτία (18% και 9% αντίστοιχα).

Υδροχλωροθειαζίδη (

HCTZ

)

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές

αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση (25

mg κάθε24ώρες) και της τοπιραμάτης, (96 mg κάθε 12ώρες) χορηγούμενες

χωριστά και ταυτόχρονα. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν

ότι η Cmax

της τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά 27% και η AUC της τοπιραμάτης

αυξήθηκε κατά 29%, όταν η HCTZ προστέθηκε στην τοπιραμάτη. Η κλινική

σημασία αυτής της μεταβολής δεν είναι γνωστή. Η προσθήκη της HCTZ στη

θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της

τοπιραμάτης. Η φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν

επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης. Τα κλινικά

εργαστηριακά αποτελέσματα υπέδειξαν μειώσεις στο κάλιο του ορού μετά από

χορήγηση τοπιραμάτης ή HCTZ, οι οποίες ήταν μεγαλύτερες όταν η HCTZ και η

τοπιραμάτη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό.

Μετφορμίνη

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές

αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης και της τοπιραμάτης σε

σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα κατά τη χορήγηση μόνο μετφορμίνης

και κατά την ταυτόχρονη χορήγηση μετφορμίνης και τοπιραμάτης. Τα

αποτελέσματα αυτής της μελέτης υπέδειξαν ότι η μέση Cmax και η μέση AUC0-

12h της μετφορμίνης αυξήθηκαν κατά 18% και 25% αντίστοιχα, ενώ η μέση CL/F

μειώθηκε κατά 20% όταν η μετφορμίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την

τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη δεν επηρέασε το tmax της μετφορμίνης. Η κλινική

σημασία αυτής της επίδρασης της τοπιραμάτης στη φαρμακοκινητική της

μετφορμίνης δεν είναι σαφής. Η κάθαρση της από του στόματος τοπιραμάτης

στο πλάσμα φαίνεται να είναι μειωμένη όταν χορηγείται μαζί με τη μετφορμίνη.

Η έκταση της αλλαγής στην κάθαρση δεν είναι γνωστή. Η κλινική σημασία

αυτής της επίδρασης της μετφορμίνης στη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης

δεν είναι σαφής.

Κατά την προσθήκη ή απόσυρση της τοπιραμάτης σε ασθενείς που λαμβάνουν

θεραπεία με μετφορμίνη, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική

παρακολούθηση για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Πιογλιταζόνη

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές

αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης και της πιογλιταζόνης σε

σταθεροποιημένη κατάσταση, χορηγούμενες χωριστά και ταυτόχρονα.

Παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 15% στην AUCτ,ss της πιογλιταζόνης χωρίς

μεταβολή στη Cmax,ss. Αυτό το εύρημα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Επίσης,

παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 13% και 16% στις Cmax,ss και AUCτ,ss

αντιστοίχως, του ενεργού υδρόξυ-μεταβολίτη, όπως επίσης και μια μείωση κατά

60% στη Cmax,ss και AUCτ,ss του ενεργού κετο-μεταβολίτη. Η κλινική σημασία

αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή.

Κατά την προσθήκη της τοπιραμάτης σε θεραπεία με πιογλιταζόνη ή κατά την

προσθήκη πιογλιταζόνης στη θεραπεία με τοπιραμάτη, θα πρέπει να δίνεται

ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση για τον ικανοποιητικό έλεγχο

της διαβητικής κατάστασης των ασθενών.

Γλιβουρίδη

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η οποία πραγματοποιήθηκε σε

ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αξιολόγησε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της

γλιβουρίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg/ημέρα) ως μονοθεραπεία, και

ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη (150 mg/ημέρα). Υπήρξε μείωση 25% στην AUC24

της γλιβουρίδης κατά τη διάρκεια χορήγησης της τοπιραμάτης. Η συστηματική

έκθεση των ενεργών μεταβολιτών, 4-trans-hydroxy-glyburide (M1) και 3-cis-

hydroxyglyburide (M2), μειώθηκε επίσης κατά 13% και 15%, αντιστοίχως. Οι

φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση

δεν επηρεάστηκαν από την ταυτόχρονη χορήγηση της γλιβουρίδης.

Κατά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με γλιβουρίδη ή κατά την

προσθήκη γλιβουρίδης στη θεραπεία με τοπιραμάτη, θα πρέπει να δίνεται

ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για

ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων

Φάρμακα που προδιαθέτουν σε νεφρολιθίαση

Η τοπιραμάτη, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλους παράγοντες

προδιάθεσης στη νεφρολιθίαση, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης.

Κατά τη διάρκεια χρήσης της τοπιραμάτης, παράγοντες σαν αυτούς θα πρέπει

να αποφεύγονται καθώς μπορεί να δημιουργήσουν ένα φυσιολογικό περιβάλλον,

το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού λίθων στους νεφρούς.

Βαλπροϊκό οξύ

Η ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και βαλπροϊκού οξέος έχει συσχετιστεί με

υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς που έχουν δείξει

ανοχή σε κάθε ένα από τα φαρμακευτικά προϊόντα ως μονοθεραπεία. Στις

περισσότερες περιπτώσεις, τα συμπτώματα και τα σημεία υποχώρησαν με τη

διακοπή κάθε ενός φαρμακευτικού προϊόντος. Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση

δεν οφείλεται σε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Δεν έχει τεκμηριωθεί

συσχέτιση της υπεραμμωνιαιμίας με την τοπιραμάτη ως μονοθεραπεία ή ως

ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα αντι-επιληπτικά.

Υποθερμία, οριζόμενη ως μία ακούσια πτώση της θερμοκρασίας του σώματος σε

<35 °C, έχει αναφερθεί σε σχέση με την ταυτόχρονη χρήση της τοπιραμάτης και

του βαλπροϊκού οξέος (VPA), σε συνδυασμό τόσο με υπεραμμωνιαιμία όσο και

με απουσία υπεραμμωνιαιμίας. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που

χρησιμοποιούν ταυτόχρονα τοπιραμάτη και βαλπροϊκό μπορεί να συμβεί μετά

την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη ή μετά την αύξηση της ημερήσιας

δόσης της τοπιραμάτης.

Πρόσθετες φαρμακοκινητικές μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων

Έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες για να εκτιμηθεί η πιθανή

φαρμακοκινητική φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ της τοπιραμάτης και

άλλων παραγόντων. Οι μεταβολές στη Cmax ή την AUC ως αποτέλεσμα των

αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω. Η δεύτερη στήλη (συγκέντρωση

συγχορηγούμενου φαρμάκου) περιγράφει τι συμβαίνει στη συγκέντρωση του

συγχορηγούμενου φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη στήλη όταν

προστίθεται η τοπιραμάτη. Η τρίτη στήλη (συγκέντρωση τοπιραμάτης)

περιγράφει πως η συγχορήγηση του φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη

στήλη τροποποιεί τη συγκέντρωση της τοπιραμάτης.

Περίληψη των αποτελεσμάτων από τις πρόσθετες κλινικές φαρμακοκινητικές

μελέτες

αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων

Συγχορηγούμενο

φαρμακο

Συγκέντρωση

συγχορηγούμενου

φαρμάκου

Συγκέντρωση

τοπιραμάτης

Αμιτριπτυλίνη ↔ 20% αύξηση στη Cmax

και στην AUC του

μεταβολίτη νορτριπτιλίνη

ΔΜ

Διϋδροεργοταμίνη (από

του στόματος και

υποδόρια)

↔ ↔

Αλοπεριδόλη ↔ 31% αύξηση στην AUC

του ανηγμένου

μεταβολίτη

ΔΜ

Προπρανολόλη ↔ 17% αύξηση στη Cmax

της 4-OH προπρανολόλης

(τοπιραμάτη 50 mg q12h)

9% και 16% αύξηση στη

max

9% και 17% αύξηση στην

AUC (40 και 80 mg

προπρανολόλη q12h

αντίστοιχα)

Σουματριπτάνη (από του

στόματος και υποδόρια)

↔ ΔΜ

Πιζοτιφένιο ↔ ↔

Διλτιαζέμη 25% μείωση στην AUC

της διλτιαζέμης και 18%

μείωση στη DEA, και ↔

για DEM*

20% αύξηση στην AUC

Βενλαφαξίνη ↔ ↔

Φλουναριζίνη 16% αύξηση στην AUC

(τοπιραμάτη 50 mg

q12h)

↔

: Οι % τιμές υποδεικνύουν τις μεταβολές της μέσης C

max

ή AUC κατά τη

διάρκεια της θεραπείας σε σχέση με τη μονοθεραπεία

↔ = Καμία επίδραση στη C

max

και AUC (≤ 15% μεταβολή) της μητρικής ουσίας

ΔΜ = Δεν μελετήθηκε

*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem

: Η AUC της φλουναριζίνης αυξήθηκε κατά 14% στους ασθενείς που έλαβαν

μόνο φλουναριζίνη. Η αύξηση στην έκθεση μπορεί να αποδοθεί στη

συσσώρευση κατά την επίτευξη σταθερής κατάστασης.

q = κάθε

4.6 Γονιμότητα, Κύηση και Γαλουχία

Κύηση

Κίνδυνος που σχετίζεται με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φάρμακα

(ΑΕΦ) γενικά

Συμβουλές ειδικών θα πρέπει να δίνονται σε γυναίκες που έχουν προοπτική

τεκνοποίησης. Η ανάγκη για θεραπεία με ΑΕΦ θα πρέπει να αναθεωρηθεί όταν

μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος. Στις γυναίκες που υποβάλλονται σε

θεραπεία για επιληψία, θα πρέπει να αποφεύγεται η απότομη διακοπή της

θεραπείας με ΑΕΦ, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις που

θα μπορούσαν να έχουν σοβαρές συνέπειες για τη γυναίκα και το αγέννητο

παιδί. Η μονοθεραπεία θα πρέπει να προτιμάται όποτε είναι δυνατόν, επειδή η

θεραπεία με πολλαπλά ΑΕΦ μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο

συγγενών δυσπλασιών από τη μονοθεραπεία, ανάλογα με τα σχετιζόμενα

αντιεπιληπτικά.

Κίνδυνοι σχετιζόμενοι με το τοπιραμάτη

Η τοπιραμάτη ήταν τερατογόνος σε ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια (βλ.

παράγραφο 5.3). Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά το φράγμα του

πλακούντα.

Στους ανθρώπους, η τοπιραμάτη διασχίζει τον πλακούντα και παρόμοιες

συγκεντρώσεις έχουν αναφερθεί στον ομφάλιο λώρο και στο μητρικό αίμα.

Κλινικά στοιχεία από μητρώα κυήσεων δείχνουν ότι τα βρέφη που εκτίθενται σε

μονοθεραπεία με τοπιραμάτη έχουν:

 Αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών ( ιδιαιτέρως λαγώχειλος/

λυκόστομα, υποσπαδίας και ανωμαλίες στις οποίες εμπλέκονται διάφορα

συστήματα του σώματος) μετά την έκθεση κατά τη διάρκεια του πρώτου

τριμήνου.

Τα δεδομένα από το μητρώο κυήσεων του North American Antiepileptic Drug

για μονοθεραπεία με τοπιραμάτη έδειξαν μια, κατά προσέγγιση, 3 φορές

μεγαλύτερο επιπολασμό εμφάνισης σοβαρών συγγενών δυσπλασιών

(4,3%) σε σύγκριση με την ομάδα αναφοράς που δε λάμβανε

αντιεπιληπτικά φάρμακα (1,4%). Επιπλέον, δεδομένα από αυτά τα

μητρώα και άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι, σε σύγκριση με τη

μονοθεραπεία, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος τερατογόνων επιδράσεων, οι

οποίες σχετίζονται με τη χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων σε

συνδυαστική θεραπεία. Ο κίνδυνος έχει αναφερθεί ότι εξαρτάται από τη

δόση. αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε όλες τις δόσεις. Στις γυναίκες

που έλαβαν τοπιραμάτη και οι οποίες είχαν παιδί με συγγενή δυσπλασία,

φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος δυσμορφιών στις επόμενες

εγκυμοσύνες όταν εκτίθενται σε τοπιραμάτη.

Υψηλότερος επιπολασμός χαμηλού βάρους γέννησης (<2500 γραμμάρια) έπειτα

από θεραπεία με τοπιραμάτη σε σχέση με την ομάδα αναφοράς. Ένας αυξημένος

επιπολασμός της μικρότητας για την ηλικία κύησης (SGA, οριζόμενο ως βάρος

γέννησης κάτω από το 10

εκατοστημόριο διορθωμένο για την ηλικία κύησης,

διαστρωματωμένο κατά φύλο). Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες των ευρημάτων

της SGA δεν ήταν δυνατόν να καθοριστούν.

Ένδειξη Επιληψίας

Συνιστάται να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές σε γυναίκες

που έχουν αναπαραγωγική δυνατότητα. Εάν η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται σε

γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα, συνιστάται η χρήση εξαιρετικά

αποτελεσματικής αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.5) και ότι η γυναίκα είναι

πλήρως ενημερωμένη για τους γνωστούς κινδύνους της ανεξέλεγκτης επιληψίας

στην εγκυμοσύνη και τους πιθανούς κινδύνους της φαρμακευτικής αγωγής στο

έμβρυο. Εάν μια γυναίκα σχεδιάζει μια εγκυμοσύνη, συνιστάται μια

προκαταρκτική επίσκεψη προκειμένου να επανεκτιμηθεί η θεραπεία και να

εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές. Σε περίπτωση χορήγησης κατά τη

διάρκεια του πρώτου τριμήνου, θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική

προγεννητική παρακολούθηση.

Ένδειξη Προφύλαξης της Ημικρανίας

Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη και σε γυναίκες που βρίσκονται

σε αναπαραγωγική ηλικία εάν δεν χρησιμοποιείται μια υψηλά αποτελεσματική

μέθοδος αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5).

Θηλασμός

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει έκκριση της τοπιραμάτης στο γάλα. Η έκκριση της

τοπιραμάτης στο ανθρώπινο γάλα δεν έχει εκτιμηθεί σε ελεγχόμενες μελέτες.

Περιορισμένες παρατηρήσεις σε ασθενείς υποδεικνύουν εκτενή έκκριση της

τοπιραμάτης στο μητρικό γάλα. Οι επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε

νεογέννητα / βρέφη που θηλάζουν μητέρες που έχουν υποστεί αγωγή

περιλαμβάνουν διάρροια, υπνηλία, ευερεθιστότητα και ανεπαρκή αύξηση

βάρους. Επομένως πρέπει να παρθεί απόφαση για τη συνέχιση ή μη του

θηλασμού ή για τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με τοπιραμάτη λαμβάνοντας

υπόψη τη σπουδαιότητα του φαρμακευτικού προϊόντος για τη μητέρα

(παράγραφος 4.4).

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιπτώσεις στη γονιμότητά τους κατά τη θεραπεία

με τοπιραμάτη (βλ, παράγραφο 5.3). Ωστόσο, οι επιδράσεις της τοπιραμάτης

στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.

4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η τοπιραμάτη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και

χειρισμού μηχανών.

Η τοπιραμάτη ενεργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα και είναι δυνατό να

προκαλέσει υπνηλία, ζάλη ή άλλα σχετικά συμπτώματα. Ενδέχεται, επίσης, να

προκαλέσει οπτικές διαταραχές και/ή θολή όραση. Αυτές οι ανεπιθύμητες

αντιδράσεις θα μπορούσαν να είναι δυνητικά επικίνδυνες για τους ασθενείς

που οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, τουλάχιστον μέχρι να εδραιωθεί η

εμπειρία του κάθε ασθενούς με το φαρμακευτικό προϊόν.

4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια της τοπιραμάτης αξιολογήθηκε από μια βάση δεδομένων κλινικών

μελετών, η οποία αποτελείται από 4.111 ασθενείς (3.182 σε τοπιραμάτη και 929

σε εικονικό φάρμακο), οι οποίοι συμμετείχαν σε 20 διπλά τυφλές μελέτες και

2.847 ασθενείς, οι οποίοι συμμετείχαν σε 34 μελέτες ανοιχτού σχεδιασμού,

αντιστοίχως, για την τοπιραμάτη ως συμπληρωματική θεραπεία των

πρωτευόντων γενικευμένων τονικο-κλωνικών κρίσεων, των κρίσεων εστιακής

επιληψίας, των κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut, τη

μονοθεραπεία για τη νέα ή πρόσφατα διαγνωσμένη επιληψία ή την προφύλαξη

από την ημικρανία. Η πλειοψηφία των ΑΕ ήταν ήπια έως μέτρια σε σοβαρότητα.

Οι ΑΕ που εντοπίστηκαν στις κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της

εμπειρίας μετά από την κυκλοφορία (όπως υποδεικνύεται από το «*»)

αναφέρονται με βάση τη συχνότητά τους στις κλινικές μελέτες στον Πίνακα 1.

Οι συχνότητες που έχουν καθοριστεί είναι οι εξής:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα

δεδομένα)

Οι περισσότερο συχνές ΑΕ (αυτές που εμφάνιζαν συχνότητα >5% και

μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε στο εικονικό φάρμακο σε τουλάχιστον

1 ένδειξη σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες με τοπιραμάτη) περιλαμβάνουν:

ανορεξία, μειωμένη όρεξη, βραδυφρενία, κατάθλιψη, διαταραχή της γλωσσικής

έκφρασης, αϋπνία, μη φυσιολογικό συντονισμό, διαταραχή στην προσοχή, ζάλη,

δυσαρθρία, δυσγευσία, υπαισθησία, λήθαργο, επηρεασμένη μνήμη, νυσταγμό,

παραισθησία, υπνηλία, τρόμο, διπλωπία, θολή όραση, διάρροια, ναυτία,

κόπωση, ευερεθιστότητα και μειωμένο σωματικό βάρος.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Kατηγορία/

Οργανικό

Σύστημα

Πολύ

συχνές

Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη

γνωστές

Λοιμώξεις

και

παρασιτώσε

ις

Ρινοφαρυ

γγίτιδα*

Διαταραχές

του

αιμοποιητικ

ού

και του

λεμφικού

συστήματος

Αναιμία Λευκοπενία,

θρομβοπενία,

λεμφαδενοπάθει

α,

ηωσινοφιλία

Ουδετεροπεν

ία*

Διαταραχές

του

ανοσοποιητι

κού

συστήματος

Υπερευαισθησία Αλλεργικό

οίδημα*,

Διαταραχές

του

μεταβολισμο

και της

θρέψης

Ανορεξία,

μειωμένη όρεξη

Μεταβολική

οξέωση,

υποκαλιαιμία,

αυξημένη όρεξη,

πολυδιψία

Υπερχλωραιμ

ική οξέωση

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Κατάθλιψ

Βραδυφρενία,

αϋπνία,

διαταραχή

γλωσσικής

εκφράσεως,

άγχος,

συγχυτική

κατάσταση,

αποπροσανατο-

λισμός,

επιθετικότητα,

μεταβολή

διάθεσης,

διέγερση,

διακυμάνσεις

της

συναισθηματική

διάθεσης,

καταθλιπτική

διάθεση, οργή,

μη φυσιολογική

συμπεριφορά

Ιδεασμός

αυτοκτονίας,

απόπειρα

αυτοκτονίας,

ψευδαίσθηση,

ψυχωσική

διαταραχή,

ακουστική

ψευδαίσθηση,

οπτική

ψευδαίσθηση,

απάθεια,

απουσία

αυθόρμητου

λόγου,

διαταραχή

ύπνου,

επίδραση στην

ευστάθεια,

γενετήσια ορμή

μειωμένη,

ανησυχία,

κλάμα,

δυσφημία,

ευφορική

συναισθηματική

Μανία,

διαταραχή

πανικού,

αίσθημα

απελπισίας*,

υπομανία

διάθεση,

παράνοια,

εμμονή,

προσβολή

πανικού,

εύκολο κλάμα,

διαταραχή

διαβάσματος,

αρχική αϋπνία,

επίπεδο

συναίσθημα,

σκέψη μη

φυσιολογική,

απώλεια της

γενετήσιας

ορμής,

νωθρότητα,

αϋπνία κατά τη

μέση του

ύπνου, εύκολη

διάσπαση

προσοχής,

πρώιμη πρωινή

αφύπνιση,

αντίδραση

πανικού,

εξηρμένη

συναισθηματική

διάθεση

Διαταραχές

του

νευρικού

συστήματος

Παραισθησί

α, υπνηλία,

ζάλη

Διαταραχή στην

προσοχή,

επηρεασμένη

μνήμη, αμνησία,

νοητική

διαταραχή,

επηρεασμένη

διανοητική

κατάσταση,

επηρεασμένες

ψυχοκινητικές

ικανότητες,

σπασμός, μη

φυσιολογικός

συντονισμός,

τρόμος,

λήθαργος,

υπαισθησία,

νυσταγμός,

δυσγευσία,

διαταραχή της

ισορροπίας,

δυσαρθρία,

τρόμος κατά τις

εκούσιες

κινήσεις,

καταστολή

Επηρεασμένο

επίπεδο

συνείδησης,

σπασμός

γενικευμένης

επιληψίας,

έλλειμμα στα

οπτικά πεδία,

σύνθετες

εστιακές

επιληπτικές

κρίσεις,

διαταραχή

ομιλίας,

ψυχοκινητική

υπερδραστηριότ

ητα,

συγκοπή,

διαταραχή

αισθητικότητας,

ακουσία εκροή

σιέλου από το

στόμα,

υπερβολικός

ύπνος, αφασία,

επαναλαμβα-

νόμενη ομιλία,

υποκινησία,

δυσκινησία,

ζάλη θέσης,

πτωχή

ποιότητα ύπνου,

αίσθηση

Απραξία,

Διαταραχή

του

κιρκαδιανού

ρυθμού του

ύπνου,

υπεραισθησί

α,

υποσμία,

ανοσμία,

ιδιοπαθής

τρόμος,

ακινησία, μη

απόκριση σε

ερεθίσματα

εγκαύματος,

απώλεια

αισθητικότητας,

παροσμία,

παρεγκεφαλιδικ

σύνδρομο,

δυσαισθησία,

υπογευσία,

λήθαργος,

αδεξιότητα,

αύρα, αγευσία,

δυσγραφία,

δυσφασία,

περιφερική

νευροπάθεια,

προσυγκοπή,

δυστονία,

μυρμηκίαση

Οφθαλμικές

διαταραχές

Θολή όραση,

διπλωπία,

οπτική

διαταραχή

Οπτική οξύτητα

μειωμένη,

σκότωμα,

μυωπία*, μη

φυσιολογικό

αίσθημα στον

οφθαλμό*,

ξηροφθαλμία,

φωτοφοβία,

βλεφαρόσπασμο

ς,

δακρύρροια

αυξημένη,

φωτοψία,

μυδρίαση,

πρεσβυωπία

Ετερόπλευρη

τύφλωση,

παροδική

τύφλωση,

γλαύκωμα,

διαταραχή

της

προσαρμογής

διαταραγμέν

η αντίληψη

του οπτικού

βάθους,

σκιαστικό

σκότωμα,

οίδημα

βλεφάρου*,

νυκταλωπία,

αμβλυωπία

Γλαύκωμα

κλειστής

γωνίας*,

Ωχροπάθει

α*,

διαταραχή

κινητικότη

τας του

οφθαλμού*

οίδημα του

επιπεφυκό

τα*

Διαταραχές

του

ωτός και

του

λαβυρίνθου

Ίλιγγος, εμβοές,

ωταλγία

Κώφωση,

κώφωση

ετερόπλευρη,

κώφωση

νευροαισθητήριο

ς, δυσφορία του

ωτός, έκπτωση

της ακουστικής

οξύτητας

Καρδιακές

διαταραχές

Βραδυκαρδία,

φλεβοκομβική

βραδυκαρδία,

αίσθημα παλμών

Αγγειακές

διαταραχές

Υπόταση,

ορθοστατική

υπόταση,

έξαψη, εξάψεις

Φαινόμενο

Raynaud

Διαταραχές

του

αναπνευστι

κού

συστήματος,

του θώρακα

και του

Δύσπνοια,

επίσταξη,

ρινική

συμφόρηση,

ρινόρροια,

βήχας*

Δύσπνοια μετά

κόπωσης,

Υπερέκκριση

παραρρινίων

κόλπων,

δυσφωνία

μεσοθωρακί

ου

Διαταραχές

του

γαστρεντερι

κού

συστήματος

Ναυτία,

διάρροια

Έμετος,

δυσκοιλιότητα,

άλγος άνω

κοιλιακής

χώρας,

δυσπεψία,

κοιλιακό

άλγος,

ξηροστομία,

δυσφορία του

στομάχου,

στοματική

παραισθησία,

γαστρίτιδα,

κοιλιακή

δυσφορία

Παγκρεατίτιδα,

μετεωρισμός,

γαστροοισοφαγι

κή

παλινδρόμηση,

άλγος κάτω

κοιλιακής

χώρας,

υπαισθησία

στόματος,

ουλορραγία,

διάταση της

κοιλίας,

επιγαστρική

δυσφορία,

κοιλιακή

ευαισθησία,

υπερέκκριση

σιέλου, άλγος

του στόματος,

δύσοσμη

αναπνοή,

γλωσσοδυνία

Διαταραχές

του ήπατος

και των

χοληφόρων

Ηπατίτιδα,

ηπατική

ανεπάρκεια

Διαταραχές

του

δέρματος

και

του

υποδόριου

ιστού

Αλωπεκία,

εξάνθημα,

κνησμός

Ανιδρωσία,

υπαισθησία

του προσώπου,

κνίδωση,

ερύθημα,

γενικευμένος

κνησμός,

κηλιδώδες

εξάνθημα,

δυσχρωματισμός

δέρματος,

αλλεργική

δερματίτιδα,

διόγκωση του

προσώπου

Σύνδρομο

Stevens-

Johnson*,

πολύμορφο

ερύθημα*,

οσμή

δέρματος μη

φυσιολογική,

περικογχικό

οίδημα*,

εστιασμένη

κνίδωση

Τοξική

επιδερμική

νεκρόλυση

Διαταραχές

του

μυοσκελετικ

ού

συστήματος

και του

συνδετικού

ιστού

Αρθραλγία,

μυϊκοί

σπασμοί,

μυαλγία,

μυϊκές

δεσμιδώσεις,

μυϊκή αδυναμία,

μυοσκελετικός

πόνος

του θώρακα

Διόγκωση

άρθρωσης*,

μυοσκελετική

δυσκαμψία,

λαγόνιο άλγος,

μυϊκή κόπωση

Δυσφορία

άκρου*

Διαταραχές

των νεφρών

και των

ουροφόρων

οδών

Νεφρολιθίαση,

πολλακιουρία,

δυσουρία

Λιθίαση

ουροφόρων

οδών,

ακράτεια ούρων,

αιματουρία,

ακράτεια,

επιτακτική

ούρηση, κωλικός

Λιθίαση

ουρητήρα,

νεφροσωλη-

ναριακή

οξέωση*

νεφρού, άλγος

νεφρού

Διαταραχές

του

αναπαραγωγι

κού

συστήματος

και του

μαστού

Στυτική

δυσλειτουργία,

σεξουαλική

δυσλειτουργία

Γενικές

διαταραχές

και

καταστάσει

της οδού

χορήγησης

Κόπωση Πυρεξία,

εξασθένηση,

ευερεθιστότητα,

διαταραχή του

βαδίσματος,

αίσθηση μη

φυσιολογική,

αίσθημα

κακουχίας

Υπερθερμία,

δίψα,

γριπώδης

συνδρομή*,

νωθρότητα,

περιφερική

ψυχρότητα,

αίσθηση μέθης,

αίσθηση

εκνευρισμού

Οίδημα

προσώπου,

ασβέστωση

Παρακλινικ

ές εξετάσεις

Μειωμένο

σωματικό

βάρος

Αυξημένο

σωματικό

βάρος*

Παρουσία

κρυστάλλων στα

ούρα, μη

φυσιολογική

βάδιση σε

διαδοχικές

εξετάσεις,

μειωμένος

αριθμός

λευκοκυττάρων,

Αύξηση των

ηπατικών

ενζύμων

Μειωμένα

διττανθρακικ

ά αίματος

Κοινωνικές

περιστάσεις

Ανικανότητα

μάθησης

* εντοπίστηκε ως ΑΕ κατά τις αυθόρμητες αναφορές μετά από την κυκλοφορία.

Η συχνότητά τους υπολογίστηκε βάσει δεδομένων κλινικών δοκιμών.

Συγγενείς δυσπλασίες και περιορισμοί ανάπτυξης του εμβρύου (βλ. Παράγραφο

4.4 και παράγραφο 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (≥ 2πλάσιο) σε παιδιά

απ' ότι σε ενήλικες σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

 Μειωμένη όρεξη,

 Αυξημένη όρεξη,

 Υπερχλωραιμική οξέωση,

 Υποκαλιαιμία,

 Μη φυσιολογική συμπεριφορά,

 Επιθετικότητα,

 Απάθεια,

 Αρχική αϋπνία,

 Αυτοκτονικό ιδεασμό,

 Διαταραχή στην προσοχή,

 Λήθαργο,

 Διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου,

 Κακή ποιότητα ύπνου,

 Αυξημένη δακρύρροια,

 Φλεβοκομβική βραδυκαρδία,

 Αίσθημα μη φυσιολογικό,

 Διαταραχή στη βάδιση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που αναφέρθηκαν σε παιδιά αλλά όχι σε

ενήλικες σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

 Ηωσινοφιλία,

 Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα,

 Ίλιγγο,

 Έμετο,

 Υπερθερμία,

 Πυρεξία,

 Ανικανότητα μάθησης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός

Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21

32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα

Έχει αναφερθεί υπερδοσολογία τοπιραμάτης. Τα σημεία και συμπτώματα

περιλάμβαναν σπασμούς, νωθρότητα, διαταραχές του λόγου, θολή όραση,

διπλωπία, επηρεασμένη διανοητική ικανότητα, λήθαργο, μη φυσιολογικό

συντονισμό, καταπληξία, υπόταση, κοιλιακό πόνο, διέγερση, ζάλη και

κατάθλιψη. Οι κλινικές συνέπειες δεν ήταν σοβαρές στις περισσότερες

περιπτώσεις, αλλά έχουν αναφερθεί θάνατοι μετά από υπερδοσολογία με πολλά

φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης.

Υπερδοσολογία με τοπιραμάτη μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή μεταβολική

οξέωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Θεραπεία

Στην οξεία υπερδοσολογία με τοπιραμάτη, εάν η πρόσληψη είναι πρόσφατη, το

στομάχι θα πρέπει να κενωθεί αμέσως με πλύση στομάχου ή πρόκληση εμέτου.

Έχει αποδειχθεί in

vitro

ότι ο ενεργοποιημένος άνθρακας απορροφά την

τοπιραμάτη. Η θεραπεία θα πρέπει να είναι κατάλληλα υποστηρικτική και ο

ασθενής θα πρέπει να ενυδατώνεται καλά. Η αιμοκάθαρση έχει δειχτεί ότι είναι

ένας αποτελεσματικός τρόπος απομάκρυνσης της τοπιραμάτης από το σώμα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά,

παρασκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N03AX11

Μηχανισμός δράσης

Η τοπιραμάτη ταξινομείται ως σουλφαματο-μονοσακχαρίτης. Ο ακριβής

μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις αντιεπιληπτικές

επιδράσεις και τις επιδράσεις της για την προφύλαξη από την ημικρανία δεν

είναι γνωστός. Ηλεκτροφυσιολογικές και βιοχημικές μελέτες σε

καλλιεργημένους νευρώνες έχουν εντοπίσει τρεις ιδιότητες που μπορεί να

συμβάλλουν στην αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητα της τοπιραμάτης.

Δυναμικά ενέργειας που προκλήθηκαν επανειλημμένα από εμμένουσα

αποπόλωση των νευρώνων ανεστάλησαν από την τοπιραμάτη κατά χρονο-

εξαρτώμενο τρόπο, δηλωτικό μιας εξαρτώμενης από την κατάσταση δράσης

αποκλεισμού του διαύλου του νατρίου. Η τοπιραμάτη αύξησε τη συχνότητα

στην οποία το γ-aminobutyrate (GABA) ενεργοποίησε τους υποδοχείς GABAΑ,

και βελτίωσε την ικανότητα του GABA να επάγει ροή ιόντων του χλωρίου μέσα

στους νευρώνες, υποδηλώνοντας ότι η τοπιραμάτη ενισχύει τη δραστηριότητα

αυτού του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή.

Η επίδραση αυτή δεν εμποδίστηκε από τη φλουμαζενίλη, έναν ανταγωνιστή

των βενζοδιαζεπινών, ούτε αύξησε η τοπιραμάτη τη διάρκεια του χρόνου

διάνοιξης του διαύλου, διαφοροποιώντας την τοπιραμάτη από τα βαρβιτουρικά,

τα οποία ρυθμίζουν τους υποδοχείς GABAA.

Καθώς το αντιεπιληπτικό προφίλ της τοπιραμάτης διαφοροποιείται σημαντικά

από αυτό των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να ρυθμίζει έναν μη ευαίσθητο στις

βενζοδιαζεπίνες υποτύπο του υποδοχέα GABAΑ. Η τοπιραμάτη ανταγωνίστηκε

την ικανότητα της καϊνάτης στην ενεργοποίηση του υποτύπου kainate/ΑΜΡΑ (α

-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) του υποδοχέα του διεγερτικού

αμινοξέος (γλουταμινικό), αλλά δεν είχε εμφανή επίδραση στη δράση του N-

methyl-D-aspartate (NMDA) στον NMDA υποτύπο υποδοχέα. Αυτές οι

επιδράσεις της τοπιραμάτης εξαρτώνταν από τη συγκέντρωση σε εύρος 1 μM

έως 200 μM, με ελάχιστη παρατηρηθείσα δραστηριότητα στα 1 μM έως 10 μM.

Επιπρόσθετα, η τοπιραμάτη αναστέλλει μερικά ισοένζυμα της καρβονικής

ανυδράσης. Αυτή η φαρμακολογική επίδραση είναι πολύ ασθενέστερη από αυτή

της ακεταζολαμίδης, γνωστού αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης, και δεν

φαίνεται να συνιστά σημαντικό κομμάτι της αντιεπιληπτικής δράσης της

τοπιραμάτης.

Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη παρουσιάζει αντισπασμωδική δράση σε

αρουραίους και ποντίκια σε δοκιμασίες μεγίστης έκλυσης σπασμών με

ηλεκτροσόκ (MES) και είναι αποτελεσματική σε «επιληπτικά μοντέλα»

τρωκτικών, τα οποία περιλαμβάνουν τονικές κρίσεις και κρίσεις τύπου

αφαίρεσης στον αυθόρμητα επιληπτικό αρουραίο (SER) και τονικές και

κλονικές κρίσεις που προξενούνται στους αρουραίους με διέγερση της

αμυγδαλής ή με ολική ισχαιμία. Η τοπιραμάτη είναι μόνο ασθενώς δραστική

στην αναστολή κλονικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή

του υποδοχέα GABAA, pentylenetetrazole.

Μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν ταυτόχρονα τοπιραμάτη και καρβαμαζεπίνη ή

φαινοβαρβιτάλη έδειξαν συνεργική αντιεπιληπτική δράση, ενώ ο συνδυασμός

με φαινυτοΐνη έδειξε αθροιστική αντιεπιληπτική δράση. Σε καλά ελεγχόμενες

μελέτες προσθήκης, δεν εμφανίστηκε συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων

της τοπιραμάτης στο πλάσμα και της κλινικής της αποτελεσματικότητας. Δεν

έχουν εμφανιστεί ενδείξεις ανοχής στον άνθρωπο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κρίσεις αφαίρεσης

Διεξήχθησαν δύο μικρής κλίμακας μελέτες ενός σκέλους με παιδιά ηλικίας

4-11 ετών (CAPSS-326 και TOPAMAT-ABS-001). Η μία περιελάμβανε 5

παιδιά και η άλλη περιελάμβανε 12 παιδιά πριν από τον πρώιμο τερματισμό

λόγω έλλειψης θεραπευτικής ανταπόκρισης. Οι δόσεις που

χρησιμοποιήθηκαν σε αυτές τις μελέτες ήταν μέχρι περίπου τα 12 mg/kg

στη μελέτη TOPAMAT-ABS-001 και με μέγιστο όριο τη μικρότερη δόση των 9

mg/kg/ημέρα ή 400 mg/ημέρα στη μελέτη CAPSS-326. Οι μελέτες αυτές δεν

παρέχουν επαρκή στοιχεία για τη διεξαγωγή συμπεράσματος σχετικά με την

αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό.

5.2 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με άλλα

αντιεπιληπτικά φάρμακα δείχνει ένα μακρύ χρόνο ημιζωής στο πλάσμα,

γραμμική φαρμακοκινητική, επικρατούσα νεφρική κάθαρση, απουσία

σημαντικής πρωτεϊνικής σύνδεσης και έλλειψη κλινικά σχετικών ενεργών

μεταβολιτών.

Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας ενζύμων που μεταβολίζουν

φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα και δεν είναι

απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης

στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε σταθερή συσχέτιση μεταξύ των

συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των

ανεπιθύμητων συμβάντων.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της τοπιραμάτης είναι καλή και ταχεία. Μετά από του στόματος

χορήγηση 100 mg τοπιραμάτης σε υγιή άτομα, επιτεύχθηκε μέση ανώτερη

συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) 1,5 μg/ml μέσα σε 2 έως 3 ώρες (Tmax).

Με βάση την ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα, το μέσο ποσοστό

απορρόφησης μιας από του στόματος δόσης 100 mg

C- τοπιραμάτης ήταν

τουλάχιστον 81%. Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής

στη βιοδιαθεσιμότητα της τοπιραμάτης.

Κατανομή

Γενικά, το 13 έως 17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται στην πρωτεΐνη του

πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί θέση δέσμευσης μικρής ικανότητας για την

τοπιραμάτη μέσα στα/πάνω στα ερυθροκύτταρα με κορεσμό πάνω από

συγκεντρώσεις πλάσματος των 4 μg/ml. Ο όγκος της κατανομής ποίκιλε

αντιστρόφως ανάλογα με τη δόση. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν

0,80 έως 0,55 l/kg για μονήρεις δόσεις εύρους από 100 έως 1200 mg.

Εντοπίστηκε επίδραση του φύλου στον όγκο κατανομής, με τις τιμές για τις

γυναίκες να είναι περίπου 50% των αντίστοιχων για τους άνδρες. Αυτό

αποδόθηκε στο μεγαλύτερο ποσοστό σωματικού λίπους στις γυναίκες ασθενείς

και δεν έχει κλινικές συνέπειες.

Βιομετασχηματισμός

Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (~ 20%) σε υγιείς εθελοντές.

Μεταβολίζεται σε ποσοστό μέχρι 50% σε ασθενείς στους οποίους

συγχορηγείται αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων, οι

οποίοι εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Έξι μεταβολίτες, οι

οποίοι σχηματίστηκαν μέσω υδροξυλίωσης, υδρόλυσης και γλυκουρονιδίωσης

έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί από το πλάσμα, τα ούρα

και τα κόπρανα των ανθρώπων. Ο κάθε μεταβολίτης αντιστοιχεί σε λιγότερο

από το 3% της συνολικής ραδιενέργειας που εκκρίνεται μετά από τη χορήγηση

τοπιραμάτης. Εξετάσθηκαν δύο μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το

μεγαλύτερο τμήμα της δομής της τοπιραμάτης, και βρέθηκε ότι έχουν μικρή ή

καθόλου αντισπασμωδική δράση.

Αποβολή

Στους ανθρώπους, η κύρια οδός απέκκρισης της αμετάβλητης τοπιραμάτης και

των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών (τουλάχιστον 81% της δόσης). Το

66% περίπου μιας δόσης

C- τοπιραμάτης εκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε

διάστημα τεσσάρων ημερών. Μετά από δοσολόγηση δις ημερησίως με 50 mg

και 100 mg τοπιραμάτης, η μέση νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 18 ml/min και

17 ml/min, αντιστοίχως. Υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής

επαναρρόφησης της τοπιραμάτης. Αυτό υποστηρίχθηκε από μελέτες σε

αρουραίους όπου η τοπιραμάτη συγχορηγήθηκε με προβενεσίδη και

παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης.

Συνολικά, η κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 20 έως 30 ml/min στους

ανθρώπους μετά από χορήγηση από του στόματος.

Γραμμικότητα / Μη γραμμικότητα

Η τοπιραμάτη παρουσιάζει χαμηλή μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις του

πλάσματος μεταξύ των διαφόρων ατόμων, και έχει, επομένως, προβλέψιμη

φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική με

κάθαρση πλάσματος σταθερή και την περιοχή κάτω από την καμπύλη

συγκέντρωσης στο πλάσμα να αυξάνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ένα

εύρος 100 έως 400 mg μονήρους από του στόματος δόσης σε υγιή άτομα. Οι

ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι δυνατό να χρειαστούν 4

έως 8 ημέρες προκειμένου να φθάσουν σε επίπεδα σταθερής κατάστασης στο

πλάσμα. Η μέση Cmax

μετά από πολλαπλές, δύο φορές την ημέρα, από του

στόματος λαμβανόμενες δόσεις των 100 mg σε υγιή άτομα ήταν 6,76 μg/ml.

Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 50 και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές

την ημέρα, η μέση ημιπερίοδος ζωής αποβολής από το πλάσμα ήταν περίπου 21

ώρες.

Χρήση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ)

Η ταυτόχρονη χορήγηση δόσεων τοπιραμάτης, 100 έως 400 mg δύο φορές την

ημέρα, με φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη δείχνει ανάλογες με τη δόση αυξήσεις

στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τοπιραμάτης.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται στους

ασθενείς με μέτρια και σοβαρά διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CLCR ≤ 70

ml/min). Ως εκ τούτου, αναμένονται υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα

τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση για μια συγκεκριμένη δόση σε

ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με αυτούς με

φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, οι ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία χρειάζονται περισσότερο χρόνο, για να φτάσουν σε

σταθεροποιημένη κατάσταση σε κάθε δόση. Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή

νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται η μισή από τη συνήθη δόση έναρξης και

συντήρησης.

Η τοπιραμάτη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με

αιμοκάθαρση. Η παρατεταμένη περίοδος αιμοδιύλισης μπορεί να προκαλέσει

πτώση της συγκέντρωσης της τοπιραμάτης κάτω από τα επίπεδα που

απαιτούνται για τη διατήρηση του αντιεπιληπτικού αποτελέσματος. Για να

αποφευχθεί η ταχεία πτώση της συγκέντρωσης της τοπιραμάτης στο πλάσμα

κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης, μπορεί να απαιτηθεί μια συμπληρωματική

δόση τοπιραμάτης. Η πραγματική ρύθμιση θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη 1) τη

διάρκεια της περιόδου αιμοδιύλισης, 2) το ρυθμό κάθαρσης του συστήματος

αιμοδιύλισης που χρησιμοποιείται και 3) την αποτελεσματική νεφρική

κάθαρση της τοπιραμάτης στον ασθενή που υποβάλλεται σε διαπίδυση.

Ηπατική ανεπάρκεια

Η κάθαρση της τοπιραμάτης στο πλάσμα μειώνεται κατά μέσο όρο 26% στους

ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η

τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική

δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στους

ηλικιωμένους ασθενείς απουσία υποκείμενης νεφροπάθειας.

Παιδιατρικός πληθυσμός (φαρμακοκινητική, έως 12 ετών)

Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και στους ενήλικες που

λαμβάνουν επιπρόσθετη θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της

δόσης και συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα, οι οποίες

αυξάνονται κατ' αναλογία με τη δόση. Τα παιδιά, παρόλα αυτά, έχουν μία

υψηλότερη κάθαρση και βραχύτερη ημιπερίοδο ζωής της αποβολής. Συνεπώς, οι

συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τοπιραμάτης για την ίδια δόση σε mg/kg

μπορεί να είναι χαμηλότερες στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως

και στους ενήλικες, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν ηπατικά ένζυμα

ελαττώνουν τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μη κλινικές μελέτες γονιμότητας, παρά την τοξικότητα από τη μητέρα και

τον πατέρα σε δόση τόσο χαμηλή όσο 8 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκαν

επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόσεις

έως και 100 mg/kg/ημέρα.

Σε προκλινικές μελέτες, η τοπιραμάτη εμφανίστηκε να έχει τερατογόνες

δράσεις στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια). Στα

ποντίκια, το σωματικό βάρος του εμβρύου και η σκελετική οστεοποίηση

μειώθηκαν σε δόση 500 mg/kg/ημέρα σε συνδυασμό με την τοξικότητα από τη

μητέρα. Τα συνολικά νούμερα των εμβρυϊκών δυσπλασιών στα ποντίκια

αυξήθηκαν για όλες τις ομάδες θεραπείας φαρμάκου (20, 100 και 500

mg/kg/ημέρα).

Στους αρουραίους, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα και η

εμβρυϊκή τοξικότητα (μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και/ ή σκελετική

οστεοποίηση) παρατηρήθηκαν σε δόσεις μειωμένες στο επίπεδο των 20

mg/kg/ημέρα με τερατογόνες δράσεις (ελλείμματα άκρου και δακτύλου) σε

δόσεις 400 mg/kg/ημέρα και άνω. Στα κουνέλια, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα

για τη μητέρα παρατηρήθηκε σε δόσεις μειωμένες στο επίπεδο των 10

mg/kg/ημέρα με εμβρυϊκή τοξικότητα (αυξημένη θνησιμότητα) σε δόσεις

μειωμένες στο επίπεδο των 35 mg/kg/ημέρα και τερατογόνες δράσεις

(δυσπλασίες πλευρών και σπονδύλων) σε δόση 120 mg/kg/ημέρα.

Οι τερατογόνες δράσεις που παρατηρήθηκαν στους αρουραίους και τα κουνέλια

ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με τους αναστολείς της

καρβονικής ανυδράσης, οι οποίες δεν έχουν συσχετιστεί με δυσπλασίες σε

ανθρώπους. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη υποδηλώνονταν επίσης από

μικρότερα σωματικά βάρη κατά τη γέννηση και κατά τη διάρκεια της

γαλουχίας των νεογνών από θηλυκούς αρουραίους οι οποίοι λάμβαναν 20 ή

100 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Στους

αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακούντιο φραγμό.

Μελέτες σε νεαρής ηλικίας ζώα

Σε νεαρής ηλικίας αρουραίους, η ημερήσια από του στόματος χορήγηση

τοπιραμάτης σε δόσεις έως και 300 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της

περιόδου ανάπτυξης που αντιστοιχεί στη νηπιακή, παιδική και εφηβική ηλικία

οδήγησε σε τοξικότητες παρόμοιες με αυτές των ενήλικων ζώων (μειωμένη

κατανάλωση τροφής με μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους, κεντρολοβιώδης

ηπατοκυτταρική υπερτροφία). Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στην

ανάπτυξη των μακρών οστών (κνήμη) ή στην πυκνότητα των μεταλλικών

στοιχείων των οστών (μηριαίο οστό), πριν τον απογαλακτισμό και στην

αναπαραγωγική ανάπτυξη, στην νευρολογική ανάπτυξη (συμπεριλαμβανομένων

των εκτιμήσεων που αφορούν τη μνήμη και τη μάθηση), το ζευγάρωμα και τη

γονιμότητα ή τις παραμέτρους της υστεροτομίας.

Σε ένα μεγάλο σύνολο

in vitro

και

in vivo

αναλύσεων μεταλλαξιογένεσης, η

τοπιραμάτη δεν έδειξε γονοτοξικό δυναμικό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Δισκίου:

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική

Ποβιδόνη Κ29-32

Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές, άνυδρο

Άμυλο, καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπος A)

Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Δισκίο 25 mg :

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Υπρομελλόζη (Ε464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400

Πολυσορβικό 80 (E433)

Δισκίο 50 mg και 100 mg :

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Υπρομελλόζη (Ε464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400

Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την

υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blisters) από αλουμίνιο-αλουμίνιο σε συσκευασίες των 10, 15, 20, 28,

30, 50, 60, 90, 100, 200 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την απόρριψη και το χειρισμό του

προϊόντος

Καμία ειδική υποχρέωση για την απόρριψη και το χειρισμό του προϊόντος.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:

Mylan S.A.S., 117 allee des parcs, 69 800 Saint Priest, Γαλλία

Τοπικός Αντιπρόσωπος:

Generics Pharma Hellas Ltd, Αγ. Δημητρίου 63, 174 56, Άλιμος, Τηλ: 210-9936410

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Topiramate/Mylan 25 mg: 18654 / 15 / 02-06-2016

Topiramate/Mylan 50 mg: 11353/ 15 / 02-06-2016

Topiramate/Mylan 100 mg: 9621 / 15 / 02-06-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Topiramate/Mylan 25 mg:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26-02-2008

Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 29-1-2016

Topiramate/Mylan 50 mg & 100 mg:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26-02-2008

Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 16-12-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ