SPC :
IRBESARTAN/MYLAN TAB 300MG/TAB Bx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ TOY ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Irbesartan / Mylan 75 mg δισκία
Irbesartan / Mylan 150 mg δισκία
Irbesartan / Mylan 300 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Irbesartan / Mylan 75 mg δισκία:
Κάθε δισκίο περιέχει 75 mg irbesartan.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: 30,0 mg lactose monohydrate ανά δισκίο.
Irbesartan / Mylan 150 mg δισκία:
Κάθε δισκίο περιέχει 150 mg irbesartan.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: 60,0 mg lactose monohydrate ανά δισκίο.
Irbesartan / Mylan 300 mg δισκία:
Κάθε δισκίο περιέχει 300 mg irbesartan.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: 120,0 mg lactose monohydrate ανά δισκίο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
75 mg: στρογγυλό, λευκό προς υπόλευκο, αμφίκυρτο, με στρογγυλεμένα άκρα το
οποίο φέρει το διακριτικό «Μ» στη μία όψη του και «IN1» στην άλλη όψη του.
150 mg: στρογγυλό, λευκό προς υπόλευκο, αμφίκυρτο, με στρογγυλεμένα άκρα
το οποίο φέρει το διακριτικό «Μ» στη μία όψη του και «IN2» στην άλλη όψη
του.
300 mg: ωοειδές, λευκό προς υπόλευκο, αμφίκυρτο, με στρογγυλεμένα άκρα το
οποίο φέρει το διακριτικό «Μ» στη μία όψη του και «IN3» στην άλλη όψη του.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Irbesartan / Mylan ενδείκνυται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε
ενήλικες.
Ενδείκνυται επίσης, για τη θεραπεία της νεφροπάθειας σε ενήλικες ασθενείς με
υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σαν μέρος μιας αντιυπερτασικής
φαρμακευτικής αγωγής (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνήθης συνιστώμενη αρχική δόση και δόση συντήρησης είναι 150 mg μία
φορά την ημέρα.
Το Irbesartan / Mylan σε δόση 150 mg μία φορά την ημέρα γενικά εξασφαλίζει μία
καλύτερη 24ωρη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης από ότι η δόση των 75 mg.
Ωστόσο, έναρξη της θεραπείας με 75 mg θα πρέπει να εξετάζεται, κυρίως σε
ασθενείς σε αιμοκάθαρση και στους ηλικιωμένους πάνω από 75 ετών.
Στους ασθενείς που δεν έχει ικανοποιητικά ρυθμισθεί η αρτηριακή πίεση με
δόση 150 mg μία φορά την ημέρα, η δόση του irbesartan μπορεί να αυξηθεί στα
300 mg ή να προστεθούν άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες (βλ. παραγράφους
4.3, 4.4, 4.5 και 5.1). Ιδιαιτέρως, η προσθήκη ενός διουρητικού όπως η
hydrochlorothiazide έχει αποδειχθεί ότι έχει αθροιστική δράση με το irbesartan (βλ.
παράγραφο 4.5).
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με
150 mg irbesartan μία φορά την ημέρα και να αυξάνεται σταδιακά μέχρι 300 mg
μία φορά την ημέρα, ως επιθυμητή δόση συντήρησης για την θεραπεία της
νεφροπάθειας.
Η απόδειξη του οφέλους στους νεφρούς από το irbesartan σε υπερτασικούς με
διαβήτη τύπου 2 ασθενείς, στηρίζεται σε μελέτες, όπου το irbesartan
χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα σε αγωγή με άλλους αντιυπερτασικούς
παράγοντες, όπου χρειαζόταν, για να επιτευχθεί η επιθυμητή αρτηριακή πίεση
(βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας:
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με έκπτωση της
νεφρικής λειτουργίας. Μία χαμηλότερη αρχική δόση (75 mg) θα πρέπει να
εξετάζεται για ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.4).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας:
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ελαφρά ως μετρίου
βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε
ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
Υπερήλικες:
Αν και θα πρέπει να εξετάζεται έναρξη της θεραπείας με 75 mg για ασθενείς
μεγαλύτερους των 75 ετών, ρύθμιση της δοσολογίας δεν είναι συνήθως
απαραίτητη για τους υπερήλικες ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του irbesartan σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18
ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην
παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη
δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Irbesartan/Mylan μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Η ταυτόχρονη χρήση του Irbesartan / Mylan με φάρμακα που περιέχουν αλισκιρένη
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με νεφρική δυσλειτουργία
(GFR <60 ml/min/1,73 m²) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Mειωμένος ενδοαγγειακός όγκος:
Συμπτωματική υπόταση, ιδίως μετά την πρώτη δόση, μπορεί να εμφανισθεί σε
ασθενείς με υποογκαιμία και/ή υπονατριαιμία λόγω εντατικής θεραπείας με
διουρητικά, δίαιτας με περιορισμένο αλάτι, διάρροιας ή εμέτου. Τέτοιες
καταστάσεις πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του Irbesartan / Mylan
.
Νεφραγγειακή υπέρταση:
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για βαρεία υπόταση και νεφρική ανεπάρκεια σε
ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση της
αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό, οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με
φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης. Av και αυτό δεν έχει αποδειχθεί με το Irbesartan / Mylan , ένα
παρόμοιο αποτέλεσμα θα μπορούσε να είναι αναμενόμενο με ανταγωνιστές των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης-II.
Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και μεταμόσχευση νεφρού:
Όταν το Irbesartan / Mylan χρησιμοποιείται σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής
λειτουργίας, συνιστάται περιοδικός έλεγχος του καλίου και της κρεατινίνης
του ορού. Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την χορήγηση του irbesartan σε
ασθενείς που έχουν κάνει πρόσφατα μεταμόσχευση νεφρού.
Υπερτασικοί ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια:
Οι δράσεις του irbesartan στους νεφρούς και στα καρδιαγγειακά επεισόδια δεν
ήταν παρόμοιες σε όλες τις υπο-ομάδες, σε μία ανάλυση που έγινε στη μελέτη
με ασθενείς με προχωρημένη νεφροπάθεια. Ιδιαιτέρως, εμφανίσθηκαν λιγότερο
ευνοϊκές στις γυναίκες και σε άτομα που δεν ανήκαν στη λευκή φυλή (βλ.
παράγραφο 5.1).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
( RAAS ):
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η συγχορήγηση αναστολέων ΜΕΑ, ανταγωνιστών των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένηαυξάνει τον κίνδυνο υπότασης,
υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης
της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Επομένως, διπλός αποκλεισμός του
συστήματος RAAS, μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ,
ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένηδεν
συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Αν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει
να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού γιατρού και ο ασθενής να
υποβάλλεται σε συχνή προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας,
των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ
δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Υπερκαλιαιμία:
Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα
ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Irbesartan / Mylan , ειδικά όταν υπάρχει
έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, εμφανής πρωτεϊνουρία που οφείλεται σε
διαβητική νεφροπάθεια και/ή καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται ο στενός
έλεγχος του καλίου του ορού σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (βλ.
παράγραφο 4.5).
Lithium: ο συνδυασμός lithium με Irbesartan / Mylan δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο
4.5).
Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:
Όπως και με άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συνιστάται ειδική
προσοχή για τους ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή
μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική, υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής υπερ-αλδοστερονισμός:
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπερ-αλδοστερονισμό γενικά δεν θα ανταποκριθούν σε
αντιϋπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν με αναστολή του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η χρήση του
Irbesartan / Mylan .
Γενικά:
Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία
εξαρτώνται βασικά από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια ή με υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης και της
στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με αναστολείς του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης-ΙΙ που επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει συσχετιστεί με οξεία
υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία, ή σπανίως με οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ.
παράγραφο 4.5). Όπως και με κάθε αντιυπερτασικό παράγοντα, υπερβολική
μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή
ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του
μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο.
Όπως έχει παρατηρηθεί με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτασίνης, η irbesartan και οι άλλοι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης,
είναι από ότι φαίνεται λιγότερο αποτελεσματικοί στη μείωση της αρτηριακής
πίεσης στους μαύρους ασθενείς από ότι σε μη μαύρους ασθενείς, πιθανόν λόγω
του ότι ο πληθυσμός των ατόμων της μαύρης φυλής παρουσιάζει συχνότερα
χαμηλή δραστηριότητα ρενίνης (βλ. παράγραφο 5.1).
Κύηση:
Η θεραπεία με Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης II (AIIRAs) δεν
πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Με εξαίρεση τις περιπτώσεις
όπου η συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, στους ασθενείς
που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να γίνεται αλλαγή σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένη εικόνα ασφάλειας για
χρήση κατά την κύηση. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs
πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εάν απαιτείται, πρέπει να ξεκινά
εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Το irbesartan έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς πληθυσμούς με ηλικία από 6 έως
16 ετών, αλλά τα μέχρι τώρα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν
την επέκταση της χρήσης στα παιδιά μέχρι να υπάρξουν επιπλέον δεδομένα (βλ.
παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2).
Lactose:
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει lactose. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη galactose, ανεπάρκεια Lapp lactase ή δυσαπορρόφηση
glucose-galactose, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Διουρητικά και άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες είναι δυνατόν να αυξήσουν την υποτασική
δράση του irbesartan, ωστόσο το irbesartan έχει χορηγηθεί με ασφάλεια με
άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, όπως β-αποκλειστές, μακράς δράσης
αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και θειαζιδικά διουρητικά. Προηγούμενη
θεραπεία με υψηλή δόση διουρητικών μπορεί να οδηγήσει σε υποογκαιμία και
να δημιουργήσει κίνδυνο εμφάνισης υπότασης κατά την έναρξη της θεραπείας
με Irbesartan / Mylan (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεδομένα κλινικών μελετών έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του
συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόλης (RAAS), μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, ανταγωνιστών των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης, σχετίζεται με υψηλή συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική
λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), σε
σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα που δρα στο σύστημα RAAS (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη:
Ο συνδυασμός του Irbesartan / Mylan με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή μέτρια έως
σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (GFR <60 ml/min/1,73 m²) και δε
συνιστάται στους άλλους ασθενείς.
Συμπληρώματα καλίου και καλιοσυντηρητικά διουρητικά:
Με βάση την εμπειρία από την χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που
επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, ταυτόχρονη χορήγηση
καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων
άλατος που περιέχουν potassium ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που
μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα του potassium στον ορό (π.χ. heparin) μπορεί να
οδηγήσει σε αυξήσεις του potassium στον ορό και ως εκ τούτου, δεν συνιστάται
(βλ. παράγραφο 4.4).
Lithium:
Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις του lithium στον ορό και τοξικότητα
έχουν αναφερθεί κατά την διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης lithium με
αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Παρόμοιες δράσεις
έχουν μέχρι στιγμής πολύ σπάνια αναφερθεί με το irbesartan. Ως εκ τούτου,
αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν υπάρχει ανάγκη
να χρησιμοποιηθεί ο συνδυασμός, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των
επιπέδων του lithium στον ορό.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα:
Όταν ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγηθούν ταυτοχρόνως με μη-
στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλ. εκλεκτικούς αναστολείς COX-2,
acetylsalicylic acid (> 3 g/ημέρα) και μη-εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να παρουσιασθεί
εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης.
Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών της
αγγειοτασίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο
επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, περιλαμβανομένης πιθανής οξείας
νεφρικής ανεπάρκειας, και αύξηση του καλίου ορού, ιδιαιτέρως σε ασθενείς με
προϋπάρχουσα κακή νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός θα πρέπει να
χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει
να λαμβάνουν επαρκή ενυδάτωση και να εξετάζεται το ενδεχόμενο της
παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης
θεραπείας, και περιοδικά στη συνέχεια.
Πρόσθετες πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις του irbesartan:
Σε κλινικές μελέτες, η φαρμακοκινητική του irbesartan δεν επηρεάζεται από
την hydrochlorothiazide. Το irbesartan μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9 και σε
μικρότερη έκταση με γλυκουρονιδίωση. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές
φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το irbesartan
συγχορηγήθηκε με warfarin, ένα φαρμακευτικό προϊόν που μεταβολίζεται από το
CYP2C9. Οι επιδράσεις των επαγωγέων του CYP2C9 όπως η rifampicin στη
φαρμακοκινητική του irbesartan δεν έχουν αξιολογηθεί. Η φαρμακοκινητική
του digoxin δεν επηρεάσθηκε από τη συγχορήγηση με irbesartan.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η χρήση AIIRAs δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της
κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRAs αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια
του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και
4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από
έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης
δεν οδήγησαν σε σαφή συμπεράσματα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια
μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά
δεδομένα για τον κίνδυνο με τους Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της
Αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs), αντίστοιχοι κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν για την
κατηγορία αυτή των φαρμάκων. Εκτός από την περίπτωση όπου η συνεχιζόμενη
θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, στους ασθενείς που σχεδιάζουν
εγκυμοσύνη πρέπει να γίνεται αλλαγή σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές
θεραπείες που έχουν τεκμηριωμένη εικόνα ασφάλειας για χρήση κατά την
κύηση. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs, πρέπει να
σταματά αμέσως, και εάν απαιτείται, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.
Είναι γνωστό ότι η έκθεση στη θεραπεία με AIIRA κατά τη διάρκεια του
δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης, επάγει εμβρυοτοξικότητα στον
άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση της
οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια,
υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν υπάρξει έκθεση σε AIIRAs
από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της
νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRAs πρέπει να παρακολουθούνται
στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Θηλασμός:
Δεδομένου ότι δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Irbesartan /
Mylan κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το Irbesartan / Mylan δε συνιστάται και
προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα τεκμηριωμένη εικόνα
ασφάλειας κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για το
θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Δεν είναι γνωστό εάν το irbesartan ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο
ανθρώπινο γάλα.
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε αρουραίους έδειξαν
απέκκριση του irbesartan ή των μεταβολιτών του στο γάλα (για λεπτομέρειες
βλ. παράγραφο 5.3).
Γονιμότητα:
Το irbesartan δεν είχε επίδραση στην γονιμότητα αρουραίων που έλαβαν
θεραπεία και στους απογόνους τους, μέχρι τα επίπεδα δόσης που προκαλούν τα
πρώτα σημεία τοξικότητας των γονέων (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Με βάση τις φαρμακοδυναμικές του
ιδιότητες, το irbesartan είναι απίθανο να επηρεάζει την ικανότητα αυτή. Όταν
οδηγείτε οχήματα ή χειρίζεσθε μηχανήματα, θα πρέπει να λαμβάνετε υπόψη ότι
ζάλη ή εξάντληση μπορεί να εμφανισθούν κατά την διάρκεια της θεραπείας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ασθενών με υπέρταση, η
συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων δεν διέφερε μεταξύ
των ομάδων του irbesartan (56,2%) και του εικονικού φαρμάκου (56,5%).
Διακοπή της θεραπείας λόγω κάποιου κλινικού ή εργαστηριακού ανεπιθύμητου
συμβάματος ήταν λιγότερο συχνή στους ασθενείς που έλαβαν irbesartan (3,3%)
από ότι στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (4,5%). Η συχνότητα
εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων δε συσχετίσθηκε με τη δόση (στο εύρος
των συνιστώμενων δόσεων), το φύλο, την ηλικία, τη φυλή, ή τη διάρκεια της
θεραπείας.
Σε διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με μικρολευκωματινουρία και
φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αναφέρθηκε ορθοστατική ζάλη και
ορθοστατική υπόταση σε 0,5% των ασθενών (δηλ. όχι συχνά), ωστόσο σε
ποσοστό υψηλότερο του εικονικού φαρμάκου.
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου
που αναφέρθηκαν σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες
1.965 υπερτασικοί ασθενείς έλαβαν irbesartan. Οι όροι που έχουν επισημανθεί
με αστερίσκο (*) αναφέρονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρθηκαν
επιπλέον σε >2% διαβητικών υπερτασικών ασθενών με χρόνια νεφρική
ανεπάρκεια και έκδηλη πρωτεϊνουρία και σε ποσοστό υψηλότερο του εικονικού
φαρμάκου.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται παρακάτω, έχει
ορισθεί χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση:
Πολύ συχνές (≥ 1/10),
Συχνές (≥1/100 έως < 1/10),
Όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100),
Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000),
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000),
Μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα)
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της
κυκλοφορίας του φαρμάκου μετά την αδειοδότησή του αναφέρονται
παρακάτω .Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από αυθόρμητες
αναφορές.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Μη γνωστές: θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Μη γνωστές: αντιδράσεις υπερευαισθησίας όπως αγγειοοίδημα, εξάνθημα,
κνίδωση
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
Μη γνωστές: υπερκαλιαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Συχνές: ζάλη, ορθοστατική ζάλη*
Μη γνωστές: ίλιγγος, κεφαλαλγία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:
Μη γνωστές: εμβοές
Καρδιακές διαταραχές:
Όχι συχνές: ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές:
Συχνές: ορθοστατική υπόταση*
Όχι συχνές: έξαψη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου:
Όχι συχνές: βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Συχνές: ναυτία/έμετος
Όχι συχνές: διάρροια, δυσπεψία/οπισθοστερνικός καύσος
Μη γνωστές: δυσγευσία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Όχι συχνές: ίκτερος
Μη γνωστές: ηπατίτιδα, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Μη γνωστές: λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
Συχνές: μυοσκελετικό άλγος*
Μη γνωστές: αρθραλγία, μυαλγία (σε κάποιες περιπτώσεις σχετιζόμενη με
αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στο πλάσμα), μυϊκές
κράμπες
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Μη γνωστές: έκπτωση νεφρικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένων
περιπτώσεων νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς σε κίνδυνο (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
Όχι συχνές: σεξουαλική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Συχνές: κόπωση
Όχι συχνές: θωρακικό άλγος
Παρακλινικές εξετάσεις:
Πολύ συχνές: Υπερκαλιαιμία* εμφανίσθηκε πιο συχνά σε διαβητικούς ασθενείς
στους οποίους χορηγήθηκε irbesartan απ' ό,τι σε αυτούς που
έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς
με μικρολευκωματινουρία και φυσιολογική νεφρική λειτουργία
εμφανίσθηκε υπερκαλιαιμία (≥ 5,5 mEq/L) στο 29,4% των ασθενών
στην ομάδα του irbesartan 300 mg και στο 22% των ασθενών στην
ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε διαβητικούς υπερτασικούς
ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και εμφανή πρωτεϊνουρία
εμφανίσθηκε υπερκαλιαιμία (≥ 5,5 mEq/L) στο 46,3% των ασθενών
στην ομάδα του irbesartan και στο 26,3% των ασθενών στην
ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Συχνές: παρατηρήθηκαν συχνά (1,7%) σημαντικές αυξήσεις της κινάσης
της κρεατίνης στο πλάσμα σε άτομα που χορηγήθηκε irbesartan.
Καμία από τις αυξήσεις αυτές δεν συνδέθηκε με κλινικά
ανιχνεύσιμα μυοσκελετικά συμβάματα.
Στο 1,7% των υπερτασικών ασθενών με προχωρημένη διαβητική
νεφροπάθεια στους οποίους χορηγήθηκε irbesartan, παρατηρήθηκε
μείωση της αιμοσφαιρίνης*, που δεν ήταν κλινικά σημαντική.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη με 318 υπερτασικά παιδιά και εφήβους ηλικίας
από 6 έως 16 ετών, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά
τη διάρκεια της διπλής-τυφλής φάσης διάρκειας 3 εβδομάδων: κεφαλαλγία
(7,9%), υπόταση (2,2%), ζάλη (1,9%), βήχας (0,9%). Κατά τις 26 εβδομάδες της
ανοικτής περιόδου της μελέτης αυτής, οι πιο συχνά παρατηρηθείσες
παθολογικές εργαστηριακές παράμετροι ήταν αυξήσεις της κρεατινίνης (6,5%)
και αυξημένες τιμές της CK στο 2% των παιδιών που έλαβαν την αγωγή.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Η εμπειρία σε ενήλικες που εκτέθηκαν σε δόσεις έως 900 mg/ημέρα επί 8
εβδομάδες δεν έδειξε τοξικότητα. Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας
αναμένεται να είναι η υπόταση και η ταχυκαρδία. Βραδυκαρδία επίσης είναι
δυνατόν να εμφανισθεί σε υπερδοσολογία.
Θεραπεία
Δεν υπάρχει ειδική πληροφόρηση για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας με
irbesartan. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αντιμετώπιση
πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Στα προτεινόμενα μέτρα
περιλαμβάνονται πρόκληση εμέτου και/ή πλύση στομάχου. Ο ενεργός άνθρακας
ίσως να είναι χρήσιμος στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Το irbesartan
δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης-ΙΙ, απλοί.
Κωδικός ATC: C09C A04.
Μηχανισμός δράσης:
Το irbesartan είναι ένας ισχυρός, δραστικός μετά την από στόματος λήψη
εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-II (τύπου AT
1
).
Αναμένεται να αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης-II στις οποίες
μεσολαβεί ο υποδοχέας AT
1
, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό σύνθεσης της
αγγειοτασίνης-II. O εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης-II (AT
1
) οδηγεί σε αυξήσεις των επιπέδων της ρενίνης και της
αγγειοτασίνης-II στο πλάσμα και μία μείωση της συγκέντρωσης της
αλδοστερόνης στο πλάσμα. Τα επίπεδα του καλίου στον ορό δεν επηρεάζονται
σημαντικά από το irbesartan ως μονοθεραπεία στις συνιστώμενες δόσεις. Το
irbesartan δεν αναστέλλει το MEA (kininase -II), ένα ένζυμο που συμμετέχει στην
παραγωγή της αγγειοτασίνης-II και επίσης διασπά τη bradykinin σε ανενεργούς
μεταβολίτες.
Το irbesartan δεν χρειάζεται μεταβολική ενεργοποίηση για τη δράση της.
Κλινική αποτελεσματικότητα:
Υπέρταση
Το irbesartan ελαττώνει την αρτηριακή πίεση αλλάζοντας ελάχιστα τον
καρδιακό ρυθμό. H μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι δοσοεξαρτώμενη για
δόσεις μία φορά την ημέρα με τάση προς σταθεροποίηση (plateau) με δόσεις
μεγαλύτερες των 300 mg. Δόσεις των 150-300 mg μία φορά την ημέρα
ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση σε ύπτια ή καθήμενη στάση στο χαμηλότερο
σημείο (δηλαδή 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσεως) κατά μέσο όρο 8-13/5-8
mmHg (συστολική/διαστολική) περισσότερο από τις τιμές που σχετίζονται με
λήψη εικονικού φαρμάκου.
H μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται 3-6 ώρες μετά τη
χορήγηση και το αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης διατηρείται
για τουλάχιστον 24 ώρες. Στις 24 ώρες η μείωση της αρτηριακής πίεσης
έφτασε στο 60%-70% της αντίστοιχης μέγιστης μείωσης της τιμής των
διαστολικών και συστολικών πιέσεων στις συνιστώμενες δόσεις. Η χορήγηση
μία φορά την ημέρα 150 mg έδωσε κατώτερες και μέσες 24ωρες μειώσεις,
παρόμοιες με χορήγηση δύο φορές την ημέρα με την ίδια ολική δόση.
H δράση του irbesartan στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης είναι εμφανής
μέσα σε 1-2 εβδομάδες με τη μέγιστη δράση να εμφανίζεται σε 4-6 εβδομάδες
μετά από την έναρξη της θεραπείας. H αντιυπερτασική δράση διατηρείται κατά
τη μακροχρόνια θεραπεία. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, η αρτηριακή πίεση
επανέρχεται σταδιακά στην αρχική τιμή. Με την απότομη διακοπή της
θεραπείας, δεν έχει παρατηρηθεί φαινόμενο αναπήδησης της αρτηριακής
πίεσης.
Οι επιδράσεις στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης του irbesartan και των
θειαζιδικού τύπου διουρητικών είναι αθροιστικές. Στους ασθενείς που δεν έχει
ρυθμισθεί ικανοποιητικά η αρτηριακή τους πίεση με τη μονοθεραπεία με
irbesartan, η προσθήκη χαμηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (12,5 mg) στην
irbesartan μία φορά ημερησίως, έχει αποτέλεσμα περαιτέρω προσαρμοσμένη ως
προς το εικονικό φάρμακο ελάττωση της αρτηριακής πίεσης στο κατώτερο
επίπεδο κατά 7-10/3-6 mmHg (συστολική/διαστολική).
H αποτελεσματικότητα της irbesartanς δεν επηρεάζεται από την ηλικία ή το
φύλο. Όπως στην περίπτωση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επιδρούν
στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, μαύροι υπερτασικοί ασθενείς έχουν
σημαντικά χαμηλότερη ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με irbesartan. Όταν το
irbesartan χορηγείται ταυτόχρονα με μία μικρή δόση hydrochlorothiazide (π.χ. 12,5
mg ημερησίως), η αντιυπερτασική ανταπόκριση στους ασθενείς της μαύρης
φυλής πλησιάζει εκείνη των ασθενών της λευκής φυλής.
Δεν υπάρχει κλινικώς σημαντική δράση στο ουρικό οξύ του ορού ή στην
απέκκριση του ουρικού οξέος στα ούρα.
Σε δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ( ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και VA NEPHRON-
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) εξετάστηκε ο συνδυασμός αναστολεά
ΜΕΑ με ανταγωνιστή του υποδοχέα αγγειοτασίνης II.
Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακού ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου , ή σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 συνοδευόμενο από αποδεδειγμένη βλάβη οργάνου-στόχου. Η VA
NEPHRON-D ήταν μια μελέτη που διεξάχθηκε σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έδειξαν κανένα σημαντικό όφελος όσον αφορά στην
έκβαση στο νεφρικό και /ή στο καρδιαγγειακό σύστημα και στη θνησιμότητα,
ενώ υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας βλάβης του ήπατος
και/ή υπόταση σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένου ότι έχουν
παρόμοιες φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, αυτά τα αποτελέσματα σχετίζονται
και με άλλους αναστολείς ΜΕΑ και ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης II.
Αναστολείς ΜΕΑ και ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης II δεν
πρέπει λοιπόν να συγχορηγούνται σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Κλινική μελέτη Αλισκιρένης σε Τύπου 2 Διαβήτη με καταληκτικά
σημεία Καρδιαγγειακής και Νεφρικής Νόσου) ήταν μια μελέτη που σχεδιάστηκε
για να διερευνηθούν τα οφέλη από την προσθήκη Αλισκιρένης στην
καθιερωμένη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές του υποδοχέα
αγγειοτασίνης II σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια
νεφρική νόσο , καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διακόπηκε πολύ
νωρίς , λόγω αυξημένου κινδύνου για ανεπιθύμητα συμβάματα.
Καρδιαγγειακός θάνατος και εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο από τα
αριθμητικά συχνότερα συμβάματα στην ομάδα της Αλισκιρένης από ότι στην
ομάδα με το εικονικό (placebo) φάρμακο. Επίσης , ανεπιθύμητες ενέργειες και
σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (υπερκαλιαιμία , υπόταση και νεφρική
δυσλειτουργία ) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της Αλισκιρένης από ότι
στην ομάδα με το εικονικό (placebo) φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μείωση της αρτηριακής πίεσης με 0,5 mg/kg (χαμηλή), 1,5 mg/kg (μέτρια) και
4,5 mg/kg (υψηλή) τιτλοποιημένες ανάλογα με το στόχο δόσεις του irbesartan
αξιολογήθηκε σε 318 υπερτασικά ή σε κίνδυνο (διαβητικά, με οικογενειακό
ιστορικό υπέρτασης) παιδιά και εφήβους ηλικίας από 6 έως 16 ετών για μια
περίοδο τριών εβδομάδων. Κατά το πέρας των τριών εβδομάδων η μέση μείωση
από την έναρξη της θεραπείας στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας, η
τιμή της αρτηριακής συστολικής πίεσης σε καθιστή θέση στο κατώτατο σημείο
(SeSBP) ήταν 11,7 mmHg (χαμηλή δόση), 9,3 mmHg (μέτρια δόση), 13,2 mmHg
(υψηλή δόση). Δεν εμφανίσθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δόσεων αυτών.
Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της διαστολικής αρτηριακής πίεσης στο
κατώτατο σημείο (SeDBP) ήταν όπως ακολουθεί: 3,8 mmHg (χαμηλή δόση), 3,2
mmHg (μέτρια δόση), 5,6 mmHg (υψηλή δόση). Κατά τη διάρκεια περιόδου δύο
εβδομάδων, που επακολούθησε, όπου οι ασθενείς επανατυχαιοποιήθηκαν είτε
σε δραστικό φαρμακευτικό προϊόν ή σε εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς σε
εικονικό φάρμακο είχαν αύξηση κατά 2,4 και 2,0 mmHg στην SeSBP και SeDBP σε
σύγκριση με +0,1 και -0,3 mmHg μεταβολές αντίστοιχα, σε εκείνους που έλαβαν
όλες τις δόσεις του irbesartan (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπέρταση και διαβήτης τύπου 2 με νεφροπάθεια
Η μελέτη («Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial» –IDNT) δείχνει ότι το irbesartan
ελαττώνει την εξέλιξη της νεφροπάθειας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική
ανεπάρκεια και εμφανή πρωτεϊνουρία. Η IDNT ήταν μία διπλά τυφλή,
ελεγχόμενη μελέτη νοσηρότητας και θνησιμότητας, που συνέκρινε irbesartan,
amlodipine και εικονικό φάρμακο. Σε 1715 υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη
τύπου 2, πρωτεϊνουρία ≥ 900 mg/ημερησίως και κρεατινίνη ορού που
κυμαίνονταν από 1,0-3,0 mg/dl, εξετάσθηκαν οι δράσεις μακράς διάρκειας (μέση
διάρκεια 2,6 έτη) του irbesartan στην εξέλιξη της νεφροπάθειας και στη
θνησιμότητα από όλες τις αιτίες. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν από 75 mg μέχρι
μία δόση συντήρησης 300 mg irbesartan, από 2,5 mg μέχρι 10 mg amlodipine ή
εικονικό φάρμακο ανάλογα με την ανοχή των ασθενών.
Οι ασθενείς σε όλες τις ομάδες θεραπείας έλαβαν τυπικά από 2 έως 4
αντιυπερτασικούς παράγοντες (π.χ. διουρητικά, β-αποκλειστές, α-αποκλειστές)
για να επιτύχουν μία προκαθορισμένη στοχευόμενη αρτηριακή πίεση ≤ 135/85
mmHg ή μία ελάττωση κατά 10 mmHg στη συστολική πίεση, εάν η τιμή κατά την
έναρξη της θεραπείας ήταν > 160 mmHg. Στη στοχευόμενη αυτή αρτηριακή
πίεση έφθασε το 60% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, ενώ
το ποσοστό αυτό για τις ομάδες του irbesartan και του amlodipine ήταν
αντιστοίχως 76% και 78%. Το irbesartan μείωσε σημαντικά το σχετικό κίνδυνο
ως προς το κύριο συνδυασμένο τελικό σημείο διπλασιασμού της κρεατινίνης
του ορού, τη νεφροπάθεια τελικού σταδίου (end-stage renal disease-ESRD) ή τη
θνησιμότητα από όλες τις αιτίες. Περίπου το 33% των ασθενών στην ομάδα
του irbesartan έφθασε το κύριο σύνθετο τελικό σημείο νεφρικής λειτουργίας,
σε σύγκριση με το 39% και το 41% στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου και
του amlodipine [20% μείωση του σχετικού κινδύνου σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο (p= 0,024) και 23% μείωση του σχετικού κινδύνου σε σύγκριση με το
amlodipine (p= 0,006)]. Όταν οι μεμονωμένοι παράγοντες του πρωταρχικού
τελικού σημείου αναλύθηκαν, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη
θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, ενώ παρατηρήθηκε μία θετική τάση στη
μείωση της ESRD και μία σημαντική μείωση στο διπλασιασμό της κρεατινίνης
του ορού.
Υποομάδες ανάλογα με το φύλο, τη φυλή, την ηλικία, τη διάρκεια του διαβήτη,
την αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της θεραπείας, την κρεατινίνη ορού, το
ποσοστό έκκρισης λευκωματίνης, αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα
της θεραπείας. Στις υπο-ομάδες με γυναίκες και ασθενείς της μαύρης φυλής
που αντιπροσώπευαν το 32% και το 26% του ολικού πληθυσμού προς μελέτη
αντιστοίχως, μία ευνοϊκή δράση στους νεφρούς δεν ήταν εμφανής, αν και τα
διαστήματα εμπιστοσύνης δεν την εξαιρούν. Όσον αφορά το δευτερεύον τελικό
σημείο θανατηφόρων ή μη θανατηφόρων καρδιαγγειακών επεισοδίων, δεν
υπήρξε διαφορά μεταξύ των τριών ομάδων στον ολικό πληθυσμό, αν και μία
αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου
παρατηρήθηκε για τις γυναίκες και μία μειωμένη συχνότητα εμφάνισης μη
θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου εμφανίσθηκε στους άνδρες στην
ομάδα του irbesartan σε σύγκριση με το δοσολογικό σχήμα στηριζόμενο στο
εικονικό φάρμακο. Μία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μη θανατηφόρου
εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
παρουσιάσθηκε στις γυναίκες με το δοσολογικό σχήμα με irbesartan σε
σύγκριση με το δοσολογικό σχήμα με amlodipine, ενώ η περίθαλψη στο
νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μειώθηκε για όλο τον πληθυσμό.
Ωστόσο, δεν έχει διαπιστωθεί σαφής εξήγηση, για τα ευρήματα αυτά στις
γυναίκες.
Η μελέτη «Επιδράσεις του irbesartan στη Μικρολευκωματινουρία σε
Υπερτασικούς Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2» («Effects of Irbesartan on
Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus» -IRMA 2-) δείχνει
ότι 300 mg irbesartan καθυστερούν την εξέλιξη της εμφανούς πρωτεϊνουρίας σε
ασθενείς με μικρολευκωματινουρία. Η μελέτη IRMA 2, ήταν μία ελεγχόμενη με
εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη νοσηρότητας, σε 590 ασθενείς με
διαβήτη τύπου 2, μικρολευκωματινουρία (30-300 mg/ημερησίως) και
φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού ≤ 1,5 mg/dl στους άνδρες και
< 1,1 mg/dl στις γυναίκες). Η μελέτη εξέτασε τις επιδράσεις μακράς διάρκειας
(2 έτη) του Irbesartan/Mylan στην εξέλιξη της κλινικής (εμφανούς) πρωτεϊνουρίας
(ποσοστό έκκρισης λευκωματίνης στα ούρα, urinary albumin excretion rate (UAER)>
300 mg/ημερησίως και μία αύξηση στο UAER τουλάχιστον κατά 30% από την
αρχική τιμή). Η προκαθορισμένη στοχευόμενη τιμή αρτηριακής πίεσης ήταν ≤
135/85 mmHg. Συμπληρωματικοί αντιυπερτασικοί παράγοντες (εξαιρουμένων
των αναστολέων ΜΕΑ, των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης
ΙΙ και των διϋδροπυριδινικών αποκλειστών ασβεστίου), προστέθηκαν, όπου
χρειάσθηκε, για να επιτευχθεί η στοχευόμενη αρτηριακή πίεση. Αν και
παρόμοια αρτηριακή πίεση επιτεύχθηκε σε όλες τις ομάδες θεραπείας, σε
λιγότερα υποκείμενα στην ομάδα των 300 mg irbesartan (5,2%) από ότι στην
ομάδα με το εικονικό φάρμακο (14,9%) ή στην ομάδα των 150 mg irbesartan
(9,7%) επιτεύχθηκε το τελικό σημείο εμφανούς πρωτεϊνουρίας, επιδεικνύοντας
μία ελάττωση κατά 70% του σχετικού κινδύνου σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο (p= 0,0004), για την υψηλότερη δόση. Δεν παρατηρήθηκε μία συνοδός
βελτίωση στο ρυθμό της σπειραματικής διήθησης (GFR) κατά τη διάρκεια των
τριών πρώτων μηνών θεραπείας. Η επιβράδυνση στην εξέλιξη της κλινικής
πρωτεϊνουρίας ήταν εμφανής μετά από μόλις τρεις μήνες και συνεχίσθηκε για
την περίοδο των 2 ετών. Υποχώρηση της φυσιολογικής λευκωματινουρίας (< 30
mg/ημερησίως) ήταν περισσότερο συχνή στην ομάδα των 300 mg Irbesartan/Mylan
(34%), σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (21%).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση, το irbesartan απορροφάται καλά. Μελέτες
απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας έδωσαν τιμές περίπου 60-80%. H σύγχρονη λήψη
τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα του irbesartan. Οι
μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 1,5-2 ώρες μετά την
από στόματος χορήγηση. Σταθερές τιμές συγκεντρώσεων στο πλάσμα
επιτυγχάνονται μετά από 3 μέρες από την έναρξη της αγωγής με μία εφάπαξ
ημερήσια δόση.
Κατανομή
H δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 96%, ενώ η
δέσμευση από τα κυτταρικά συστατικά του αίματος ασήμαντη. O όγκος
κατανομής είναι 53-93 λίτρα. Περιορισμένη συσσώρευση irbesartan (<20%)
παρατηρείται στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερήσιες
δόσεις. Μετά την από στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση irbesartan
σεσημασμένου με
14
C, το 80%-85% της ραδιενέργειας που κυκλοφορεί στο
πλάσμα αποδίδεται στο irbesartan που δεν έχει μεταβολισθεί.
Βιομετασχηματισμός
Το irbesartan μεταβολίζεται από το ήπαρ με γλυκουρονική σύζευξη και
οξείδωση. O σημαντικότερος μεταβολίτης που κυκλοφορεί είναι το
γλυκουρονίδιο του irbesartan (περίπου 6%). In
vitro
μελέτες δείχνουν ότι το
irbesartan οξειδώνεται πρωτίστως από το ένζυμο CYP2C9 του κυτοχρώματος
P450, ενώ το ισοένζυμο CYP3A4 έχει αμελητέα δράση.
Αποβολή
Το irbesartan και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται τόσο από τη χοληφόρο όσο
και από τη νεφρική οδό. Μετά την από στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση
σεσημασμένου με
14
C irbesartan, το 20% περίπου της ραδιενέργειας ανακτάται
στα ούρα και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Ποσοστό λιγότερο από το 2% της
δόσης εκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο irbesartan. Η ολική σωματική και
νεφρική κάθαρση είναι 157-176 και και 3-3,5 ml/min, αντιστοίχως. Η εξάλειψη
του χρόνου ημίσειας ζωής του irbesartan είναι 11-15 ώρες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Το irbesartan εμφανίζει γραμμική και αναλογική με τη δόση φαρμακοκινητική
στο εύρος δόσεων 10-600 mg. Παρατηρήθηκε μία λιγότερο από αναλογική
αύξηση στην απορρόφηση, μετά την από στόματος χορήγηση, σε δόσεις
μεγαλύτερες από τα 600 mg (δύο φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση), ο
μηχανισμός ωστόσο για αυτό παραμένει άγνωστος.
Φύλο
Σε μία μελέτη, ελαφρώς υψηλότερες συγκεντρώσεις irbesartan παρατηρήθηκαν
στο πλάσμα σε υπερτασικές γυναίκες. Ωστόσο δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον
χρόνο ημίσειας ζωής και στη συσσώρευση του irbesartan. Δεν είναι
απαραίτητες προσαρμογές της δοσολογίας σε γυναίκες ασθενείς.
Ηλικιωμένοι
Οι τιμές AUC και C
max
για το irbesartan ήταν επίσης ελαφρώς μεγαλύτερες
στους υπερήλικες ασθενείς (≥ 65 ετών) από ότι στους νέους ασθενείς (18-40
ετών). Ωστόσο ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής δε μεταβλήθηκε σημαντικά. Δεν
απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας για τους υπερήλικες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του irbesartan αξιολογήθηκε σε 23 υπερτασικά παιδιά μετά
από χορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών ημερήσιων δόσεων irbesartan (2 mg/kg)
μέχρι μέγιστη ημερήσια δόση 150 mg για τέσσερις εβδομάδες. Από τα 23 αυτά
παιδιά τα 21 ήταν αξιολογήσιμα ως προς τη δυνατότητα σύγκρισης
φαρμακοκινητικής με ενήλικες (δώδεκα παιδιά άνω των 12 ετών, εννέα παιδιά
μεταξύ 6 και 12 ετών). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η C
max
, η AUC και ο
ρυθμός κάθαρσης ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες
ασθενείς που λάμβαναν 150 mg irbesartan ημερησίως. Μια περιορισμένη
συσσώρευση irbesartan (18%) στο πλάσμα παρατηρήθηκε μετά από
επαναλαμβανόμενη δοσολογία μια φορά την ημέρα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή σε εκείνους που
υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του
irbesartan δεν μεταβάλλονται σημαντικά. Το irbesartan δεν απομακρύνεται με
αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτριας βαρύτητας κίρρωση, οι φαρμακοκινητικές
παράμετροι του irbesartan δε μεταβάλλονται σημαντικά.
Δεν έχουν γίνει μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής
λειτουργίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Δεν υπάρχουν ενδείξεις παθολογικής συστηματικής τοξικότητας ή τοξικότητας
σε όργανα στόχους σε κλινικά σχετικές δόσεις. Σε μη-κλινικές μελέτες
ασφαλείας, υψηλές δόσεις irbesartan (≥ 250 mg/kg/ημερησίως σε αρουραίους
και ≥ 100 mg/kg/ημερησίως σε πιθήκους macacus) είχαν σαν αποτέλεσμα μία
ελάττωση των παραμέτρων των έμμορφων στοιχείων του αίματος,
(ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης).
Σε πολύ υψηλές δόσεις (≥ 500 mg/kg/ημερησίως) προκλήθηκαν από το
irbesartan σε αρουραίους και σε πιθήκους macacus εκφυλιστικές αλλαγές στους
νεφρούς (όπως διάμεση νεφρίτιδα, σωληναριακή διάταση, βασεόφιλα
σωληνάρια, αυξημένες συγκεντρώσεις ουρίας και κρεατινίνης στο πλάσμα) και
θεωρούνται δευτερογενείς των υποτασικών αποτελεσμάτων του φαρμακευτικού
προϊόντος οι οποίες οδηγούν σε μειωμένη νεφρική αιμάτωση. Επιπλέον, το
irbesartan προκάλεσε υπερπλασία/υπερτροφία των παρασπειραματικών
νεφρικών κυττάρων (στους αρουραίους σε ≥ 90 mg/kg/ημερησίως και στους
πιθήκους macacus σε ≥ 10 mg/kg/ημερησίως). Όλες αυτές οι αλλαγές θεωρήθηκαν
ότι προκαλούνται από την φαρμακολογική δράση του irbesartan. Για
θεραπευτικές δόσεις irbesartan στους ανθρώπους, η υπερπλασία/υπερτροφία
των παρασπειραματικών νεφρικών κυττάρων δεν φαίνεται να έχει κάποια
σχέση.
Δεν υπάρχουν ενδείξεις για δυναμικό μεταλλαξιογένεσης, ρήξης
χρωμοσωμάτων ή καρκινογένεσης.
Η γονιμότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάστηκαν σε μελέτες
αρσενικών και θηλυκών αρουραίων ακόμα και σε από στόματος δόσεις
irbesartan που προκαλούν ορισμένες γονικές τοξικότητες (από 50 έως 650
mg/kg/ημέρα), συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας στην υψηλότερη δόση.
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιπτώσεις στον αριθμό των ωχρών σωματίων
των ωοθηκών, των εμφυτευμάτων ή των ζωντανών εμβρύων. Το irbesartan δεν
επηρεάζει την επιβίωση, την ανάπτυξη ή την αναπαραγωγή απογόνων. Μελέτες
σε ζώα δείχνουν ότι το ραδιοσημασμένη irbesartan ανιχνεύεται σε έμβρυα
αρουραίων και κουνελιών. Το irbesartan εκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων
που θηλάζουν.
Μελέτες σε πειραματόζωα με το irbesartan έδειξαν παροδικές τοξικές δράσεις
(αυξημένο σχηματισμό κοιλοτήτων στη νεφρική πύελο, ύδρωπα του ουρητήρα ή
υποδόριο οίδημα) σε έμβρυα αρουραίων που υποχώρησαν μετά τη γέννηση. Σε
κουνέλια παρουσιάσθηκε αποβολή ή πρώιμη απορρόφηση σε δόσεις που
προκαλούν σημαντική τοξικότητα στη μητέρα, συμπεριλαμβανομένου και του
θανάτου. Δεν παρουσιάσθηκαν τερατογόνες δράσεις σε αρουραίους ή κουνέλια.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Povidone
Lactose monohydrate
Cellulose, microcrystalline
Croscarmellose sodium
Magnesium stearate
Silica, colloidal anhydrous
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
Η διάρκεια ζωής του προϊόντος κατά τη χρήση όταν φυλάσσεται σε φιάλες
HDPE είναι 90 ημέρες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες
φύλαξης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κεχριμπαρόχρωμες ή διαφανείς κυψέλες (blisters) από φύλλο Aclar/PVC/AL οι
οποίες περιέχουν 10, 14, 28, 30, 56, 57, 58, 60, 84, 90, 98 και 100 δισκία.
Ημερολογιακές συσκευασίες των 14, 28, 56, 84 και 98 δισκίων.
Φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με πώμα από
πολυπροπυλένιο (PP), οι οποίες περιέχουν 500 και 1000 δισκία.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:
Mylan S.A.S., 117 allee des parcs, 69 800 Saint Priest, Γαλλία
Τοπικός Αντιπρόσωπος:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Αγίου Δημητρίου 63, Άλιμος 17456, Ελλάδα,
Τηλ: 210-99 36 410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
75mg: 18665 / 15 / 25-05-2016
150mg: 9623 / 15 / 25-05-2016
300mg: 92128 / 15 / 25-05-2016
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01/10/2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
