SPC :
METFORMIN/MYLAN F.C.TAB 1000MG/TAB BTx30
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Metformin / Mylan 850 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Metformin / Mylan 1000 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 850 mg υδροχλωρικής
μετφορμίνης που αντιστοιχούν σε 663 mg μετφορμίνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1000 mg υδροχλωρικής
μετφορμίνης που αντιστοιχούν σε 780 mg μετφορμίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Eπικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo.
Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία τα οποία
φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά «Α» στη μια όψη τους και «60» στην άλλη όψη
τους.
Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία τα οποία
φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά «Α» στη μια όψη τους και «61» στην άλλη όψη
τους.
Λευκά, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία τα οποία
φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά «Α» στη μια όψη τους και «62» στην άλλη όψη
τους. Τα δισκία φέρουν μια χαραγή η οποία είναι μη λειτουργική δε βοηθάει
δηλαδή στη θραύση του δισκίου.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ιδίως σε υπέρβαρους ασθενείς, όταν
η επιβαλλόμενη δίαιτα και άσκηση δεν οδηγούν μόνες τους σε γλυκαιμικό
έλεγχο.
Σε ενήλικες το Metformin / Mylan μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως
μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους από του στόματος
λαμβανόμενους αντιδιαβητικούς παράγοντες, ή με ινσουλίνη.
Σε παιδιά και εφήβους από την ηλικία των 10 ετών και άνω, το
Metformin / Mylan επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορεί να
χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ινσουλίνη.
Σε υπέρβαρους ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι έχουν λάβει
θεραπευτική αγωγή πρώτης γραμμής με υδροχλωρική μετφορμίνη ύστερα από
αποτυχία δίαιτας, έχει παρουσιαστεί μείωση των επιπλοκών του διαβήτη (βλ.
παράγραφο 5.1).
2
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες:
Μονοθεραπεία και συνδυασμός με άλλους από του στόματος λαμβανόμενους
αντιδιαβητικούς παράγοντες:
Η συνήθης αρχική δοσολογία είναι 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής
μετφορμίνης χορηγούμενα 2 έως 3 φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια ή
μετά από τα γεύματα.
Ύστερα από 10 έως 15 ημέρες, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις
μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Η βραδεία αύξηση της δόσης μπορεί να
βελτιώσει τη γαστροεντερική ανεκτικότητα.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης (2 με 3g /
ημερησίως ), είναι δυνατόν να αντικατασταθεί μία μονήρη δόση των 2
ταμπλετών 500mg από 1 ταμπλέτα 1000mg.
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 3 g την ημέρα,
χορηγούμενα ως 3 διαιρεμένες δόσεις.
Αν πρόκειται για μετάβαση από άλλο από του στόματος λαμβανόμενο
αντιδιαβητικό παράγοντα: διακόψτε τον άλλο παράγοντα και ξεκινήστε αγωγή
με υδροχλωρική μετφορμίνη στη δόση που αναφέρεται παραπάνω.
Συνδυασμός με ινσουλίνη:
Η υδροχλωρική μετφορμίνη και η ινσουλίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε
συνδυασμένη θεραπεία για να επιτευχθεί καλύτερος έλεγχος της γλυκόζης του
αίματος. Η υδροχλωρική μετφορμίνη δίδεται στη συνήθη αρχική δόση των 500
mg ή των 850 mg 2 ή 3 φορές την ημέρα, ενώ η δόση ινσουλίνης προσαρμόζεται
ανάλογα με τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος.
Ηλικιωμένοι:
Λόγω του ενδεχόμενου μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στα ηλικιωμένα άτομα,
η δόση της υδροχλωρικής μετφορμίνης πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τη
νεφρική λειτουργία. Απαιτείται τακτική εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ.
παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η μετφορμίνη μπορεί να δοθεί σε ασθενείς με ήπιου βαθμού νεφρική
δυσλειτουργία , στάδιο 3
α
(κάθαρση κρεατινίνης (Cr
Cl
) 45-59 ml/min ή
εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) 45-59 ml/min/1.73m
2
),
μόνο σε απουσία άλλων επιβαρυντικών καταστάσεων που μπορούν να
αυξήσουν τον κίνδυνο της γαλακτικής οξέωσης και υπό των ακόλουθων
προσαρμογών δοσολογίας:
Η δόση έναρξης είναι 500mg και 850mg υδροχλωρικής μετφορμίνης μία φορά
ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι 1000mg ημερησίως , διαιρεμένη σε δύο δόσεις.
Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά (κάθε 3 με 6 μήνες).
Σε περίπτωση που οι τιμές της κάθαρσης κρεατινίνης (Cr
Cl
) και ρυθμού
σπειραματικής διήθησης (eGFR) πέσουν στα <45 ml/min ή <45 ml/min/1.73m
2
αντίστοιχα, πρέπει να διακοπή η χρήση της μετφορμίνης επειγόντως.
3
Παιδιατρικός πληθυσμός :
Μονοθεραπεία και συνδυασμός με ινσουλίνη
Το Metformin / Mylan μπορεί να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας
από 10 ετών και άνω.
Η συνήθης αρχική δόση είναι 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης
μία φορά την ημέρα χορηγούμενη κατά τη διάρκεια ή μετά από τα
γεύματα.
Ύστερα από 10 έως 15 ημέρες, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις
μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Η βραδεία αύξηση της δόσης μπορεί να
βελτιώσει τη γαστροεντερική ανεκτικότητα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση
υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 2 g την ημέρα, χορηγούμενα ως 2 ή 3
διαιρεμένες δόσεις.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χορήγηση.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα, που
παρατίθονται στη παράγραφο 6.1.
Δ , μιαβητική κετοοξέωση διαβητικό προκώ α
Ήπιου (στάδιο 3β) ή σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική
δυσλειτουργία ( Cr
cl
<45 ml/min ή eGFR <45 ml/min/1.73m
2
).
Οξείες καταστάσεις οι οποίες μπορούν να μεταβάλλουν τη νεφρική
λειτουργία όπως:
- αφυδάτωση
- σοβαρή λοίμωξη
- καταπληξία (shock)
Νόσος η οποία μπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών ( ιδιαίτερα οξεία
μορφή νόσου ή επιδείνωση χρόνιων νόσων ) όπως:
- μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια
- αναπνευστική ανεπάρκεια
- μ μ μπρόσφατο έ φραγ α του υοκαρδίου
- (shock)καταπληξία
Ηπατική ανεπάρκεια, οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γαλακτική οξέωση:
Η γαλακτική οξέωση είναι μία πολύ σπάνια αλλά σοβαρή (με υψηλό ρυθμό
θνησιμότητας απουσία άμεσης θεραπείας) μεταβολική επιπλοκή η οποία μπορεί
να επέλθει λόγω συσσώρευσης υδροχλωρικής μετφορμίνης. Οι αναφερθείσες
περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς που έπαιρναν υδροχλωρική
μετφορμίνη έχουν σημειωθεί πρωταρχικά σε διαβητικούς ασθενείς με
σημαντικού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια ή οξεία επιδείνωση του βαθμού
νεφρικής λειτουργίας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε περιπτώσεις όπου η
νεφρική λειτουργία μπορεί να διαταραχθεί , όπως για παράδειγμα στην
περίπτωση της αφυδάτωσης ( σοβαρού βαθμού διάρροια ή έμετος), όταν ξεκινά ο
ασθενής αντιυπερτασική θεραπεία ή θεραπεία με διουρητικά και όταν ξεκινά
θεραπεία με κάποιο Μη Στεροειδές Αντιφλεγμονώδες Φάρμακο (NSAID). Στις
οξείες καταστάσεις που παρατίθονται η χρήση της μετφορμίνης πρέπει να
διακόπτεται.
4
Πρέπει να συνυπολογίζονται και άλλοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται
με την γαλακτική οξεώση και πρέπει να αποφεύγονται όπως ελλιπώς
ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία, υπερβολική λήψη
οινοπνεύματος, ηπατική ανεπάρκεια καθώς και οποιαδήποτε κατάσταση
σχετίζεται με υποξία (όπως αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, οξύ
έμφραγμα του μυοκαρδίου),
( βλέπε παράφραφο 4.3).
Ο κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην
περίπτωση που εμφανίζονται μη ειδικά σημεία όπως μυικές κράμπες, πεπτικές
διαταραχές όπως κοιλιακό άλγος και σοβαρού βαθμού εξασθένηση. Οι ασθενείς
πρέπει να είναι ενημερωμένοι να ειδοποιήσουν άμεσα το γιατρό τους σε
περίπτωση που κάποιο από αυτά τα συμπτώματα εμφανιστεί, ιδιαίτερα αν οι
ασθενείς είχαν καλή ανεκτικότητα στη μετφορμίνη στο παρελθόν. Σε αυτή την
περίπτωση η χρήση της μετφορμίνης πρέπει να διακοπεί , τουλάχιστον
προσωρινά , έως ότου η κατάσταση διερευνηθεί. Επομένως, η επαναχορήγηση
της μετφορμίνης θα πρέπει να κριθεί λαμβάνοντας υπόψιν τη σχέση οφέλους /
κινδύνου σε ατομική βάση, καθώς επίσης και την κατάσταση της νεφρικής
λειτουργίας του ασθενή.
Διάγνωση :
Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από δύσπνοια λόγω οξέωσης, κοιλιακό
άλγος και υποθερμία και ακολουθείται από κώμα. Τα διαγνωστικά
εργαστηριακά ευρήματα είναι μείωση του pH του αίματος, επίπεδα γαλακτικού
οξέος στο πλάσμα άνω των 5 mmol/l, και αυξημένο χάσμα ανιόντων και
αυξημένη αναλογία γαλακτικών/πυροσταφυλικών αλάτων. Σε περίπτωση
γαλακτικής οξέωσης, ο ασθενής πρέπει να εισάγεται επειγόντως στο
νοσοκομείο (βλ. παράγραφο 4.9).
Οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να προειδοποιούν τους ασθενείς
σχετικά με τον κίνδυνο και τα συμπτώματα της γαλακτικής οξέωσης.
Νεφρική λειτουργία:
Επειδή η υδροχλωρική μετφορμίνη αποβάλλεται από τους νεφρούς, θα πρέπει να
μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας η κάθαρση της κρεατινίνης (μπορεί να
εκτιμηθεί από τα επίπεδα της κρεατινίνης στον ορό χρησιμοποιώντας τον τύπο
Cockcroft-Gault) ή η τιμή eGFR της σπειραματικής διήθησης και στη συνέχεια σε
τακτά χρονικά διαστήματα:
Τουλάχιστον μία φορά το χρόνο σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία
Τουλάχιστον δύο έως τέσσερις φορές το χρόνο σε ασθενείς με επίπεδο
κάθαρσης κρεατινίνης στο κατώτερο φυσιολογικό όριο και σε ηλικιωμένα
άτομα
Σε περίπτωση που η CR
Cl
είναι <45 ml/min (eGFR <45 ml/min/1.73m
2
), η χρήση
της μετφορμίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Η μειωμένη νεφρική λειτουργία στα ηλικιωμένα άτομα είναι συχνή και
ασυμπτωματική. Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε καταστάσεις όπου η
νεφρική λειτουργία ενδέχεται να μειωθεί, όπως για παράδειγμα σε περίπτωση
αφυδάτωσης, όταν αρχίζει αντιυπερτασική θεραπεία ή διουρητική θεραπεία και
όταν ξεκινά θεραπεία με κάποιο μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο
(ΜΣΑΦ).
Καρδιακή λειτουργία:
Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης
5
υποξίας και νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με σταθεροποιημένη χρόνια
καρδιακή ανεπάρκεια, η χρήση της μετφορμίνης πρέπει επομένως να γίνεται υπό
στενή παρακολούθηση της καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας.
Σε ασθενείς με οξεία και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια, η χρήση της
μετφορμίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων:
Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων σε ακτινολογικές
μελέτες μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια. Αυτό μπορεί να προκαλέσει
συσσώρευση της μετφορμίνης και αύξηση του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης. Σε
ασθενείς με τιμή eGFR >60 ml/min/1.73m
2
η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται
πριν ή κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας και να επανεισάγεται το λιγότερο σε
48 ώρες μετά τη δοκιμασία και μόνο αφού επανεκτιμηθεί η νεφρική λειτουργία
και βρεθεί ότι δεν έχει επιδεινωθεί περισσότερο (βλ. παράγραφο 4.5).
Σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (eGFR μεταξύ 45 και 60
ml/min/1.73m
2
), η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν την
χορήγηση σκιαγραφικού ιωδίου και να μην επαναχορηγηθεί παρά μόνο το
λιγότερο σε 48 ώρες μετά τη δοκιμασία και μόνο αφού επανεκτιμηθεί η νεφρική
λειτουργία και βρεθεί ότι δεν έχει επιδεινωθεί περισσότερο (βλ. παράγραφο
4.5).
Χειρουργική επέμβαση:
Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από εκλεκτική χειρουργική
επέμβαση υπό γενική, ενδορραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία θα
πρέπει να επανεισάγεται τουλάχιστον 48 ώρες μετά από το χειρουργείο ή την
αποκατάσταση της από του στόματος σίτισης και μόνο εφόσον έχει τεκμηριωθεί
πως η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική.
Άλλες προφυλάξεις:
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους με τακτική κατανομή των
ποσοτήτων των υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι υπέρβαροι
ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτα περιορισμένων θερμίδων που
ακολουθούσαν.
Οι συνήθεις εργαστηριακές δοκιμασίες για παρακολούθηση του διαβήτη πρέπει
να γίνονται τακτικά.
Η υδροχλωρική μετφορμίνη από μόνη της δεν προκαλεί υπογλυκαιμία, ωστόσο
συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή από
του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα (π.χ. σουλφονυλουρίες ή μεγλιτινίδες).
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί πριν
ξεκινήσει η θεραπεία με μετφορμίνη.
Καμία επίδραση της μετφορμίνης στην ανάπτυξη και στην εφηβεία δεν έχει
ανιχνευθεί κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών διάρκειας ενός
έτους αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια στοιχεία ως προς αυτά τα
ειδικά σημεία. Επομένως συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της επίδρασης
της υδροχλωρικής μετφορμίνης σε αυτές τις παραμέτρους, σε παιδιά που
λαμβάνουν θεραπεία με υδροχλωρική μετφορμίνη, ιδιαίτερα σε παιδιά που
βρίσκονται στην προεφηβική ηλικία.
Παιδιά ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών:
Μόνο 15 άτομα ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών συμπεριελήφθηκαν στις
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που διεξάχθηκαν σε παιδιά και εφήβους. Αν και η
6
αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της υδροχλωρικής μετφορμίνης σε αυτά τα
παιδιά δε διέφερε από την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε μεγαλύτερα
παιδιά και εφήβους, συνιστάται να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν
συνταγογραφείται σε παιδιά μεταξύ 10 και 12 ετών.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Μη συνιστώμενη ταυτόχρονη χρήση
Οινόπνευμα:
Η οξεία δηλητηρίαση με οινόπνευμα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο
γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περίπτωση:
- νηστείας ή υποσιτισμού
- ηπατικής ανεπάρκειας
Να αποφεύγετε τη χρήση οινοπνεύματος και φαρμακευτικών προϊόντων που
περιέχουν οινόπνευμα.
Ιωδιούχα σκιαγραφικά μέσα:
Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει
σε νεφρική ανεπάρκεια, η οποία οδηγεί σε συσσώρευση υδροχλωρικής
μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.
Σε ασθενείς με τιμή eGFR >60 ml/min/1.73m
2
η μετφορμίνη πρέπει να
διακόπτεται πριν ή κατά τη διάρκεια της εξέτασης και να επανεισάγεται το
λιγότερο σε 48 ώρες μετά την εξέταση και μόνο αφού επανεκτιμηθεί η νεφρική
λειτουργία και βρεθεί ότι δεν έχει επιδεινωθεί περισσότερο (βλ. παράγραφο
4.4).
Σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (eGFR μεταξύ 45 και 60
ml/min/1.73m
2
), η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν την
χορήγηση σκιαγραφικού ιωδίου και να μην επαναχορηγηθεί παρά μόνο το
λιγότερο σε 48 ώρες μετά τη δοκιμασία και μόνο αφού επανεκτιμηθεί η νεφρική
λειτουργία και βρεθεί ότι δεν έχει επιδεινωθεί περισσότερο.
Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση:
Φαρμακευτικά προϊόντα με ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση (π.χ.
γλυκοκορτικοειδή (μέσω συστηματικής χορήγησης και τοπικής εφαρμογής) και
συμπαθομιμητικά).
Μπορεί να χρειασθεί συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος,
ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας. Αν χρειαστεί, προσαρμόστε τη δοσολογία
της μετφορμίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τα αντίστοιχα
φαρμακευτικά προϊόντα και συνεχίστε τη παρακολούθηση της γλυκόζης σακόμα
και μετά τη διακοπή της
Διουρητικά και ιδιαίτερα διουρητικά αγκύλης
Τα
διουρητικά
αυτά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής
οξέωσης λόγω της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας που μπορεί να επιφέρουν.
4.6 Γονιμότητα, Κύηση και Γαλουχία
Κύηση
Ο αρρύθμιστος διαβήτης κατά τη διάρκεια της κύησης (διαβήτης κύησης ή
μόνιμος) συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών και
περιγεννητική θνησιμότητα.
7
Τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της υδροχλωρικής
μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών
ανωμαλιών. Οι μελέτες σε ζώα δε δείχνουν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με
την κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική
ανάπτυξη.
Όταν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος και κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης, ο διαβήτης συνιστάται να μην αντιμετωπίζεται με μετφορμίνη,
αλλά θα πρέπει να χρησιμοποιείται ινσουλίνη για τη διατήρηση των επιπέδων
γλυκόζης του αίματος σε όσο το δυνατόν φυσιολογικότερα επίπεδα,
προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος εμβρυικών δυσπλασιών.
Γαλουχία
Στον άνθρωπο, η υδροχλωρική μετφορμίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν
παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλάζοντα νεογνά / βρέφη. Καθώς
ωστόσο τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα, ο θηλασμός δε συνιστάται
κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με υδροχλωρική μετφορμίνη. Θα
πρέπει να αποφασισθεί εάν θα πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός, λαμβάνοντας
υπόψη τα οφέλη του θηλασμού για το παιδί και τον ενδεχόμενο κίνδυνο να
εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες.
Γονιμότητα
Η γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων αρουραίων παρέμεινε ανεπηρέαστη από τη
μετφορμίνη όταν χορηγήθηκε σε δόσεις που έφταναν τα 600 mg/Kg/ημέρα, το
οποίο είναι περίπου τρεις φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη ημερήσια
δόση με βάση συγκρίσεις επιφάνειας σώματος.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η μονοθεραπεία με υδροχλωρική μετφορμίνη δεν προκαλεί υπογλυκαιμία και
κατά συνέπεια δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Ωστόσο θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον
κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με
άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (π.χ. σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη ή
μεγλιτινίδες).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Κατά την έναρξη της θεραπείας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι
ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης, οι οποίες
στις περισσότερες περιπτώσεις εξαφανίζονται αυτόματα. Για την αποτροπή
τους, συνιστάται η λήψη της μετφορμίνης σε 2 ή 3 δόσεις την ημέρα και η αργή
αύξηση της δόσης της.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια
της θεραπείας με μετφορμίνη. Οι συχνότητες ορίζονται ως ακολούθως: πολύ
συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100),
σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
8
Πολύ συχνές:
- Ανορεξία
Πολύ σπάνιες
:
- Γαλακτική οξέωση (βλ. παράγραφο 4.4).
- Μείωση απορρόφησης της βιταμίνης B12 με μείωση των επιπέδων της
στον ορό σε ασθενείς υπό μακροχρόνια θεραπεία με μετφορμίνη.
Συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη αυτή η αιτιολογία όταν ο ασθενής
εμφανίζει μεγαλοβλαστική αναιμία.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Συχνές:
- Δυσγευσία
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Πολύ συχνές
:
- Γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακός
άλγος.
Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συμβαίνουν τις περισσότερες φορές κατά την
έναρξη της θεραπείας και εξαφανίζονται αυτόματα στις περισσότερες
περιπτώσεις. Για να αποφευχθούν, συνιστάται να λαμβάνεται η μετφορμίνη σε
2 ή 3 δόσεις την ημέρα κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα. Αργή
αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει επίσης τη γαστρεντερική ανεκτικότητα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Πολύ σπάνιες:
- Ηπατίτιδα που υποχωρεί με τη διακοπή της μετφορμίνης.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Πολύ σπάνιες
:
- Δερματικές αντιδράσεις όπως ερύθημα, κνησμός, κνίδωση.
Βιοχημικές εξετάσεις:
Πολύ σπάνιες:
- Απομονωμένες αναφορές για ανωμαλίες ηπατικής λειτουργίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε δημοσιευμένα και μετά την κυκλοφορία δεδομένα καθώς και σε ελεγχόμενες
κλινικές μελέτες σε περιορισμένο πληθυσμό παιδιών ηλικίας 10 – 16 ετών που
λάμβαναν θεραπεία για 1 χρόνο, οι
αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοιες ως προς τη φύση και τη
βαρύτητά τους με των ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός
9
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης μέχρι
85 g, αν και έχει συμβεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η μεγάλη
υπέρβαση της δοσολογίας της υδροχλωρικής μετφορμίνης ή οι ταυτόχρονοι
κίνδυνοι είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική
οξέωση αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται
στο νοσοκομείο. Η πλέον αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση του
γαλακτικού οξέος και της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι η αιμοδιάλυση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του
αίματος, εξαιρουμένων Ινσουλινών, Διγουανιδίων
Κωδικός ATC: Α10ΒΑ02
Μηχανισμός δράσης
Η υδροχλωρική μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντι-υπεργλυκαιμικές
ενέργειες, το οποίο μειώνει και τη βασική και τη μεταγευματική γλυκόζη του
πλάσματος. Δε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και κατά συνέπεια δεν
προκαλεί υπογλυκαιμία.
Η υδροχλωρική μετφορμίνη είναι δυνατόν να ενεργεί μέσω 3 μηχανισμών:
(1) μείωση της παραγωγής ηπατικής γλυκόζης αναστέλλοντας τη
γλυκονεογένεση και τη γλυκογονόλυση
(2) στους μύες, αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την
περιφερική λήψη και χρήση γλυκόζης
(3) και καθυστερώντας την απορρόφηση της γλυκόζης από το έντερο.
Η υδροχλωρική μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση του
γλυκογόνου ενεργώντας επί της συνθετάσης γλυκογόνου.
Η υδροχλωρική μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς όλων των μέχρι
σήμερα γνωστών μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης (GLUTs).
Φαρμακολογικές επιδράσεις
Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη δράση της επί της γλυκαιμίας, η
υδροχλωρική μετφορμίνη έχει ευνοϊκές ενέργειες επί του λιπιδικού
μεταβολισμού. Αυτό έχει αποδειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες
μεσοπρόθεσμες ή μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες: η υδροχλωρική μετφορμίνη
μειώνει τη συνολική χοληστερόλη, τη χοληστερόλη LDL και τα επίπεδα
τριγλυκεριδίων.
Σε κλινικές μελέτες, η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε είτε με τη
σταθερότητα του βάρους ή τη μέτρια απώλεια βάρους.
Κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα
Η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το μακροπρόθεσμο
όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίματος σε ενήλικες ασθενείς
10
με διαβήτη τύπου 2.
Η ανάλυση των αποτελεσμάτων σε υπέρβαρους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία
με υδροχλωρική μετφορμίνη ύστερα από αποτυχία με δίαιτα μόνο, έχει δείξει:
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε επιπλοκής που έχει
σχέση με το διαβήτη στην ομάδα που έλαβε υδροχλωρική μετφορμίνη (29,8
συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη) έναντι δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα / 1000
ανθρωποέτη), p=0,0023, και έναντι της ομάδας συνδυασμένης
σουλφονυλουρίας και της ομάδας μονοθεραπείας με ινσουλίνη (40,1 συμβάντα /
1000 ανθρωποέτη), p=0,0034.
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιμότητας που έχει σχέση με το
διαβήτη: υδροχλωρική μετφορμίνη 7,5 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη, δίαιτα
μόνο 12,7 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη, p=0,017
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου συνολικής θνησιμότητας:
υδροχλωρική μετφορμίνη 13,5 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη έναντι δίαιτας
μόνο 20,6 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη (p=0,011) και έναντι των ομάδων
συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και μονοθεραπείας με ινσουλίνη 18,9
συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη (p=0,021)
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου:
υδροχλωρική μετφορμίνη 11 συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη, δίαιτα μόνο 18
συμβάντα / 1000 ανθρωποέτη (p=0,01)
Όταν η υδροχλωρική μετφορμίνη χρησιμοποιείται ως θεραπεία δεύτερης
γραμμής σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία, δεν έχει δειχθεί όφελος
σχετικά με το κλινικό αποτέλεσμα.
Στο διαβήτη τύπου 1, ο συνδυασμός υδροχλωρικής μετφορμίνης και ινσουλίνης
έχει χρησιμοποιηθεί σε επιλεγμένους ασθενείς, αλλά το κλινικό όφελος αυτού
του συνδυασμού δεν έχει επίσημα τεκμηριωθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο πληθυσμό παιδιών ηλικίας 10-
16 ετών που λάμβαναν θεραπεία για 1 χρόνο έδειξαν παρόμοια απόκριση στη
γλυκαιμική ρύθμιση με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Ύστερα από του στόματος χορήγηση ενός δισκίου υδροχλωρικής μετφορμίνης, η
μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνεται σε περίπου 2,5 ώρες
(tmax). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου υδροχλωρικής μετφορμίνης
περιεκτικότητας 500 mg ή 850 mg είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Ύστερα
από χορήγηση δόσης από το στόμα, το μη απορροφημένο κλάσμα που ανακτάται
στα κόπρανα είναι 20-30%.
Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, η απορρόφηση της υδροχλωρικής
μετφορμίνης φθάνει σε κορεσμό και είναι ατελής. Θεωρείται ότι η
φαρμακοκινητική της απορρόφησης της υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι μη
γραμμική.
Στις συνιστώμενες δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης και στα συνιστώμενα
δοσολογικά σχήματα, οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο
πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 24 έως 48 ωρών και γενικά είναι μικρότερες από
1μg/ml. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, τα μέγιστα επίπεδα υδροχλωρικής
μετφορμίνης στο πλάσμα (C
max
) δεν υπερέβησαν τα 5 μg/ml, ακόμα και σε
μέγιστες δόσεις.
11
Η τροφή μειώνει το βαθμό της απορρόφησης της υδροχλωρικής μετφορμίνης και
επιβραδύνει ελαφρά την απορρόφησή της. Ύστερα από χορήγηση μίας δόσης 850
mg, παρατηρήθηκε μείωση κατά 40% της μέγιστης τιμής συγκέντρωσης στο
πλάσμα, μείωση κατά 25% στην AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και
παράταση χρόνου 35 λεπτών για τη μέγιστη τιμή συγκέντρωσης στο πλάσμα. Η
κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Κατανομή:
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι αμελητέα. Η υδροχλωρική
μετφορμίνη καταμερίζεται στα ερυθροκύτταρα. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι
μικρότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια
στιγμή. Τα ερυθροκύτταρα πιθανότατα αποτελούν δευτερεύοντα χώρο
κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται μεταξύ 63-276 l.
Βιομετασχηματισμός:
Η υδροχλωρική μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Κανένας
μεταβολίτης δεν έχει ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο.
Αποβολή:
Η κάθαρση της υδροχλωρικής μετφορμίνης από τους νεφρούς είναι > 400
ml/min, υποδηλώνοντας ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται με σπειραματική
διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το
στόμα, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι περίπου
6,5 ώρες.
Σε περίπτωση μειωμένης νεφρικής λειτουργίας η νεφρική κάθαρση μειώνεται
αναλογικά με την κάθαρση της κρεατινίνης και έτσι ο χρόνος ημίσειας ζωής της
αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα υδροχλωρικής
μετφορμίνης στο πλάσμα.
Χαρακτηριστικά σε ιδιαίτερες ομάδες ασθενών
Νεφρική ανεπάρκεια
Τα διαθέσιμα δεδομένα ασθενών με ήπιου βαθμού νεφρικής δυσλειτουργίας
σπανίζουν, οπότε δεν μπορούν μα δοθούν αξιόπιστα συμπεράσματα για το
μέγεθος της συστηματικής έκθεσης της μετφορμίνης σε σύγκριση με αυτά που
προκείπτουν από άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επομένως, η
δοσολογία πρέπει να καθοριστεί από συμπεράσματα ανάλογα με την κλινική
εικόνα και την ανεκτικότητα του ασθενή.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Μελέτη εφάπαξ δόσης: Μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσεων υδροχλωρικής
μετφορμίνης 500 mg, το φαρμακοκινητικό προφίλ στους παιδιατρικούς
ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε υγιείς ενήλικες.
Μελέτη πολλαπλών δόσεων: Τα στοιχεία περιορίζονται σε μία μελέτη. Μετά
από επαναλαμβανόμενες δόσεις 500 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες σε
παιδιατρικούς ασθενείς η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) και η
συστηματική έκθεση (AUC
0-t
) μειώθηκαν περίπου κατά 33% και 40% αντίστοιχα,
σε σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες που λάμβαναν επαναλαμβανόμενες δόσεις
500 mg δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες. Καθώς η δόση για κάθε ασθενή
ρυθμίζεται με βάση το γλυκαιμικό έλεγχο, το γεγονός αυτό είναι περιορισμένης
κλινικής συσχέτισης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
12
Τα μη κλινικά στοιχεία δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, δυναμικού καρκινογένεσης και
τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Ποβιδόνη
Mαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
4 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Metformin / Mylan 850 mg:
PVC/PVdC κυψέλες αλουμινίου των 20, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90,
98, 100, 120, 200, 300 ή 400 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων,
Metformin / Mylan 1000 mg:
PVC/PVdC κυψέλες αλουμινίου των 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120 ή
180 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:
MYLAN S.A.S. SAINT PRIEST, FRANCE,
117 Allee des Pares, 69800, Saint Priest
Τοπικός Αντιπρόσωπος:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
13
Λ. Βουλιαγμένης 577Α
16451 Αργυρούπολη
Αθήνα, Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
850mg: 27795/03-05-2010
1000mg: 27797/ 03-05-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
03-05-2010
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
14
