SPC :
GABAPENTIN/MYLAN CAPS 400MG/CAP BTx50
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Gabapentin/Mylan 400 mg καψάκιο, σκληρό
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε σκληρό καψάκιο των 400 mg περιέχει 400 mg γκαμπαπεντίνης.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Κάθε σκληρό καψάκιο των 400 mg περιέχει 90,0 mg λακτόζης (άνυδρη).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο, σκληρό
Σκληρό καψάκιο ζελατίνης (μέγεθος 0), με πορτοκαλί αδιαφανές σώμα και
κάλυμμα γεμισμένο με λευκή σκόνη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Επιληψία
Η γκαμπαπεντίνη ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπευτική αγωγή στη
θεραπεία των μερικών επιληπτικών κρίσεων, οι οποίες μπορεί ή όχι να
συνοδεύονται από δευτερογενείς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις σε ενήλικες
και σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.1).
Η γκαμπαπεντίνη ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση των
μερικών επιληπτικών κρίσεων οι οποίες μπορεί ή όχι να συνοδεύονται από
δευτερογενείς γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις σε ενήλικες και σε εφήβους
ηλικίας 12 ετών και άνω.
Θεραπεία του περιφερικού νευροπαθητικού άλγους
Η γκαμπαπεντίνη ενδείκνυται ως θεραπευτική αγωγή για την αντιμετώπιση
του άλγους λόγω της περιφερικής νευροπάθειας όπως για παράδειγμα της
επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας και της μεθερπητικής νευραλγίας στους
ενήλικες.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Για όλες τις ενδείξεις, ένα σχήμα τιτλοδότησης της δόσης για την έναρξη της
θεραπείας, το οποίο συστήνεται για τους ενήλικες και τους εφήβους ηλικίας 12
ετών και άνω περιγράφεται στον Πίνακα 1. Οι δοσολογικές συστάσεις για
παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δίδονται σε ξεχωριστή υποενότητα
παρακάτω σε αυτή την παράγραφο.
ΠΙΝΑΚΑΣ 1
1
ΔΙΑΓΡΑΜΜΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ – ΑΡΧΙΚΗ ΤΙΤΛΟΔΟΤΗΣΗ
Ημέρα 1 Ημέρα 2 Ημέρα 3
300 mg μια φορά την
ημέρα
300 mg δύο φορές την
ημέρα
300 mg τρεις φορές την
ημέρα
Διακοπή χορήγησης της γκαπαπεντίνης
Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες κλινικές πρακτικές, σε περίπτωση που η χρήση
της γκαπαπεντίνης πρέπει να διακοπεί, συνίσταται να γίνει σταδιακά, το
λιγότερο σε διάστημα μίας εβδομάδας ανεξάρτητα από την ένδειξη για την
οποία έχει δοθεί.
Επιληψία
Για την αντιμετώπιση της επιληψίας συνήθως απαιτείται μακροχρόνια
θεραπευτική αγωγή. Η δοσολογία καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό
ανάλογα με την ατομική ανοχή του κάθε ασθενούς και την
αποτελεσματικότητα. Σε περίπτωση που κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού
υπάρχει η ανάγκη να μειωθεί η δόση, η διακοπή της θεραπευτικής αγωγής, ή η
αντικατάστασή της από κάποια εναλλακτική φαρμακευτική αγωγή, θα πρέπει
να γίνεται βαθμιαία για χρονικό διάστημα τουλάχιστον μίας εβδομάδας.
Ενήλικες και έφηβοι:
Στις κλινικές μελέτες, το αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος ήταν από 900 έως
3600 mg/ ημέρα. Η θεραπευτική αγωγή μπορεί να ξεκινήσει με τη ρύθμιση της
δόσης όπως περιγράφηκε στον Πίνακα 1 ή με τρις ημερήσια χορήγηση (TID) 300
mg την Ημέρα 1. Στη συνέχεια, με βάση την ατομική ανταπόκριση και την
ανοχή του κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω ανά 300 mg/
ημέρα κάθε 2-3 ημέρες έως τη δόση των 3600 mg/ ημέρα, το ανώτατο. Για
ορισμένους ασθενείς, σε ατομική βάση, ενδέχεται να ενδείκνυται βραδύτερη
τιτλοδότηση της δόσης της γκαμπαπεντίνης. Το ελάχιστο χρονικό διάστημα για
να φτάσει η δόση τα 1800 mg/ ημέρα είναι μία εβδομάδα, για να φτάσει τα
2400 mg/ ημέρα είναι συνολικά 2 εβδομάδες και για να φτάσει τα 3600 mg/
ημέρα είναι συνολικά 3 εβδομάδες. Δόσεις έως και 4800 mg/ ημέρα έχουν γίνει
καλά ανεκτές κατά τη διάρκεια μακροχρόνιων ανοικτών κλινικών μελετών. Η
συνολική ημερήσια δόση θα πρέπει να μοιράζεται σε τρεις εφάπαξ δόσεις, με το
μέγιστο χρονικό διάστημα που θα μεσολαβεί μεταξύ τους να μην υπερβαίνει τις
12 ώρες προς αποφυγή των σπασμών εκ διαφυγής.
Παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω:
Η εναρκτήρια δόση θα πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ των 10 και των 15 mg/ kg/
ημέρα και η αποτελεσματική δόση επιτυγχάνεται με ανιούσα τιτλοδότηση για
χρονικό διάστημα περίπου 3 ημερών. Η αποτελεσματική δόση της
γκαμπαπεντίνης σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω είναι 25 έως 35 mg/ kg/
ημέρα. Δόσεις έως και 50 mg/ kg/ ημέρα έχουν γίνει καλά ανεκτές κατά τη
διάρκεια μιας μακροχρόνιας κλινικής μελέτης. Η συνολική ημερήσια δόση θα
πρέπει να διαιρείται σε τρεις μονήρεις δόσεις, με το μέγιστο χρονικό διάστημα
μεταξύ των δόσεων να μην υπερβαίνει τις 12 ώρες.
Για τη βελτιστοποίηση της θεραπείας με την γκαμπαπεντίνη δεν είναι
απαραίτητη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της γκαμπαπεντίνης στο
πλάσμα. Επίσης, η γκαμπαπεντίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με
άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα χωρίς να υπάρχει κίνδυνος να
μεταβληθούν οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα ή οι
2
συγκεντρώσεις των άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων στον
ορό.
Άλγος λόγω περιφερικής νευροπάθειας
Ενήλικες
Η έναρξη της θεραπευτικής αγωγής μπορεί να γίνει με τιτλοδότηση της δόσης
όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Εναλλακτικά, η εναρκτήρια δόση είναι ίση
με 900 mg/ ημέρα, χορηγούμενα ως τρεις ισόποσες δόσεις. Στη συνέχεια, με
βάση την ατομική ανταπόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενούς, η δόση
μπορεί να αυξάνεται ανά 300 mg/ ημέρα κάθε 2-3 ημέρες έως τη μέγιστη δόση
των 3600 mg/ ημέρα. Για ορισμένους ασθενείς, σε ατομική βάση, ενδέχεται να
ενδείκνυται βραδύτερη τιτλοδότηση της δόσης της γκαμπαπεντίνης. Το
ελάχιστο χρονικό διάστημα για να φτάσει η δόση τα 1800 mg/ ημέρα είναι μία
εβδομάδα, για να φτάσει τα 2400 mg/ ημέρα είναι συνολικά 2 εβδομάδες, και
για να φτάσει τα 3600 mg/ ημέρα είναι συνολικά 3 εβδομάδες.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχουν εξετασθεί
μέσα από κλινικές μελέτες για περιόδους θεραπείας που υπερβαίνουν τους 5
μήνες, σε ό,τι αφορά τη θεραπεία του άλγους λόγω περιφερικής νευροπάθειας,
όπως επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας και μεθερπητικής νευραλγίας. Σε
περίπτωση που κάποιος ασθενής χρειασθεί να λάβει τη θεραπεία για χρονικό
διάστημα άνω των 5 μηνών για την αντιμετώπιση του άλγους λόγω
περιφερικής νευροπάθειας, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει την
κλινική κατάσταση του ασθενούς προκειμένου να προσδιορίσει την πιθανή
ανάγκη για συμπληρωματική θεραπεία.
Οδηγία που αφορά σε όλες τις κατηγορίες των ενδείξεων
Σε ασθενείς με άσχημη γενική κατάσταση της υγείας τους, δηλ. χαμηλό
σωματικό βάρος, μετά από μεταμόσχευση οργάνου κλπ., η δόση θα πρέπει να
τιτλοποιείται σε βραδύτερο ρυθμό, είτε με χρήση δόσης χαμηλότερης
περιεκτικότητας ή με μεσολάβηση μακρύτερων διαστημάτων μεταξύ κάθε
αύξησης της δόσης.
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας άνω των 65 ετών)
Για τους ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της
δοσολογίας λόγω της φθίνουσας νεφρικής τους λειτουργίας με την αύξηση της
ηλικίας (βλ. Πίνακα 2). Η υπνηλία, το περιφερικό οίδημα και η εξασθένιση
μπορεί να εμφανίζονται συχνότερα στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται η αναπροσαρμογή της δοσολογίας στους ασθενείς με μειωμένη
νεφρική λειτουργία όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 και/ ή σε εκείνους που
υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Το Gabapentin/Mylan μπορεί να χρησιμοποιηθεί
στα πλαίσια των δοσολογικών συστάσεων σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
ΠΙΝΑΚΑΣ 2
ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ GABAPENTIN/MYLAN ΣΤΟΥΣ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΗ
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ
Κάθαρση Κρεατινίνης (ml/min) Συνολική Ημερήσια Δόση
α
(mg/ ημέρα)
≥80 900-3600
50-79 600-1800
3
30-49 300-900
15-29 150
β
-600
< 15
γ
150
β
-300
α
Η συνολική ημερήσια δόση θα πρέπει να χορηγείται ως τρεις διηρεμένες
δόσεις. Οι μειωμένες δόσεις προορίζονται για τους ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 79 ml/min)
β
Τα οποία πρέπει να χορηγούνται ως δόση των 300 mg κάθε δεύτερη ημέρα.
γ
Για τους ασθενείς στους οποίους η κάθαρση της κρεατινίνης είναι < 15
ml/min, η μείωση της συνολικής ημερήσιας δόσης θα πρέπει να γίνεται σε
αναλογία με την κάθαρση της κρεατινίνης (π.χ. οι ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης ίση με 7,5 ml/min θα πρέπει να λαμβάνουν το μισό της ημερήσιας
δόσης από αυτήν που λαμβάνουν οι ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ίση με 15
ml/min).
Χρήση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση
Για τους ασθενείς με ανουρία που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση οι οποίοι δεν
έχουν ποτέ στο παρελθόν λάβει γκαμπαπεντίνη, συνιστάται μία εναρκτήρια
δόση ίση με 300 έως 400 mg, ακολουθούμενη από δόση των 200 έως 300 mg
γκαμπαπεντίνης μετά από κάθε 4 ώρες αιμοκάθαρσης. Τις ημέρες που δεν
γίνεται αιμοκάθαρση, δε θα πρέπει να λαμβάνεται αγωγή γκαμπαπεντίνης.
Για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση η δόση συντήρησης της γκαμπαπεντίνης θα πρέπει να βασίζεται
στις δοσολογικές συστάσεις που αναφέρονται στον Πίνακα 2. Εκτός από τη
δόση συντήρησης, συνιστάται λήψη μίας επιπρόσθετης δόσης ίσης με 200 έως
300 mg μετά από κάθε 4 ώρες αιμοκάθαρσης.
Τρόπος χορήγησης
Για από του στόματος χρήση.
Το Gabapentin/Mylan μπορεί να χορηγηθεί συνοδεία ή όχι τροφής και θα πρέπει
να καταπίνεται ολόκληρο με αρκετή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά
Σε ασθενείς, στους οποίους χορηγήθηκε αγωγή με αντιεπιληπτικούς
παράγοντες για διάφορες ενδείξεις, έχει αναφερθεί αυτοκτονικός ιδεασμός και
αυτοκτονική συμπεριφορά. Μία μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων
με εικονικό φάρμακο, μελετών με αντιεπιληπτικά φάρμακα έχει επίσης
καταδείξει μία μικρή αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης αυτοκτονικού ιδεασμού
και αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός στον οποίο αποδίδεται αυτός ο
κίνδυνος δεν είναι γνωστός και βάσει των διαθέσιμων δεδομένων δεν
αποκλείεται το ενδεχόμενο ο κίνδυνος να είναι αυξημένος με την
γκαμπαπεντίνη.
4
Για το λόγο αυτό οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία
αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς και θα πρέπει να
εξετάζεται η κατάλληλη για αυτούς θεραπεία. Θα πρέπει να συστήνεται στους
ασθενείς (και στους φροντιστές των ασθενών) να αναζητούν ιατρική συμβουλή
σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού ή αυτοκτονικής
συμπεριφοράς.
Οξεία Παγκρεατίτιδα
Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής εμφανίσει οξεία παγκρεατίτιδα ενώ
βρίσκεται υπό θεραπευτική αγωγή με γκαμπαπεντίνη, θα πρέπει να λαμβάνεται
υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής της γκαμπαπεντίνης (βλ. παράγραφο 4.8).
Επιληψία
Αν και δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν την εμφάνιση λόγω
φαινομένου αναπήδησης επιληπτικών σπασμών από την γκαμπαπεντίνη, η
απότομη διακοπή των αντισπασμωδικών φαρμάκων σε ασθενείς με επιληψία
ενδέχεται να οδηγήσει σε επιληπτική κατάσταση (status epilepticus) (βλ.
παράγραφο 4.2).
Όπως συμβαίνει και με τα άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα,
ορισμένοι ασθενείς με τη λήψη της γκαμπαπεντίνης ενδέχεται να εμφανίσουν
μία αύξηση στη συχνότητα των επιληπτικών σπασμών ή νέους τύπους
επιληπτικών σπασμών.
Όπως συμβαίνει και με τα άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η
προσπάθεια απόσυρσης των αντιεπιληπτικών, που λαμβάνονται ταυτόχρονα
για την θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών που είναι ανθεκτικοί ως προς
ένα ή περισσότερα αντιεπιληπτικά, με στόχο την αποκλειστική λήψη θεραπείας
με γκαμπαπεντίνη έχει μικρό ποσοστό επιτυχίας.
Η γκαμπαπεντίνη δε θεωρείται αποτελεσματική έναντι των πρωτοπαθών
γενικευμένων κρίσεων όπως οι αφαιρέσεις και μπορεί να επιδεινώσει τους
επιληπτικούς σπασμούς αυτού του είδους σε ορισμένους ασθενείς. Κατά
συνέπεια, η γκαμπαπεντίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε
ασθενείς με επιληπτικούς σπασμούς μικτού τύπου, συμπεριλαμβανομένων των
αφαιρέσεων.
Ζάλη, Υπνηλία, Απώλεια συνείδησης, Σύγχυση και Ψυχική επιβάρυνση
Η θεραπεία με γκαπαπεντίνη έχει συσχετιστεί με ζάλη και υπνηλία, τα οποία
είναι πιθανόν να αυξήσουν την πιθανότητα τραυματισμού λόγω ατυχήματος
(πτώση) στα ηλικιωμένα άτομα. Επίσης από τα εμπειρικά δεδομένα κατά την
κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απώλειας
συνείδησης, σύγχυσης και ψυχικής επιβάρυνσης. Επομένως, οι ασθενείς θα
πρέπει να επιδείξουν προσοχή έως ότου αποκτήσουν οικειότητα με τις
δυνητικές επιπτώσεις του φαρμάκου.
Συγχορήγηση με οπιοειδή
Ασθενείς που έχουν ανάγκη ταυτόχρονης θεραπείας με οπιοειδή, θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφάνιση σημείων καταστολής του
κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), όπως υπνηλία, γενικευμένη καταστολή
(νάρκωση) και αναπνευστική καταστολή. Στους ασθενείς εκείνους που
χρησιμοποιούν γκαμπαπεντίνη και μορφίνη ταυτόχρονα είναι πιθανόν να
5
παρατηρηθούν αυξημένες συγκεντρώσεις γκαμπαπεντίνης. Η δόση της
γκαμπαπεντίνης ή των οπιοειδών θα πρέπει να μειωθεί κατάλληλα (βλ.
παράγραφο 4,5).
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς ( από 65 ετών και άνω)
Δεν έχουν διεξαχθεί συστηματικές μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή
μεγαλύτερους με τη γκαμπαπεντίνη. Κατά τη διάρκεια μιας διπλής τυφλής
δοκιμής σε ασθενείς με νευροπαθητικό άλγος, η υπνηλία, το περιφερικό οίδημα
και η εξασθένιση σημειώθηκαν σε ελαφρά υψηλότερο ποσοστό στους ασθενείς
ηλικίας 65 ετών και άνω, σε σύγκριση με τους νεώτερους ασθενείς. Εκτός από
τα ευρήματα αυτά, οι κλινικές έρευνες που έχουν πραγματοποιηθεί σε αυτή την
ηλικιακή ομάδα δεν υποδηλώνουν εικόνα ανεπιθύμητων ενεργειών διαφορετική
από εκείνη που παρατηρείται στους νεότερους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η επίδραση της μακροχρόνιας (πάνω από 36 εβδομάδες) θεραπευτικής αγωγής
με τη γκαμπαπεντίνη επί της μαθησιακής ικανότητας, της νοητικής ικανότητας
και της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Τα
δυνητικά οφέλη από την λήψη της παρατεταμένης θεραπευτικής αγωγής θα
πρέπει κατά συνέπεια να σταθμίζονται έναντι των δυνητικών κινδύνων από τη
λήψη μιας θεραπείας αυτού του τύπου.
Κατάχρηση και Εξάρτηση
Από τα εμπειρικά δεδομένα κατά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν
αναφερθεί περιπτώσεις κατάχρησης του φαρμάκου και εξάρτησης από αυτό.
Πρέπει να πραγματοποιείται, επομένως, προσεκτική αξιολόγηση του ιστορικού
των ασθενών για περιπτώσεις κατάχρησης φαρμάκων και παρακολούθησή τους
για πιθανές ενδείξεις κατάχρησης της γκαπαπεντίνης, όπως συμπεριφορές
ανάπτυξης εξάρτησης στο φάρμακο, σταδιακή αύξηση της δόσης που
λαμβάνουν, καθώς επίσης ανάπτυξη ανοχής στο φάρμακο.
Φαρμακευτικό Εξάνθημα με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά
Συμπτώματα (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms,
DRESS)
Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης
της γκαμπαπεντίνης, έχουν αναφερθεί σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή,
συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας όπως φαρμακευτικό εξάνθημα με
ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα (DRESS) (βλ. παράγραφο 4.8).
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρχουν αρχικές ενδείξεις
υπερευαισθησίας, όπως πυρετός ή λεμφαδενοπάθεια, ακόμη και αν το εξάνθημα
δεν είναι εμφανές. Εάν εμφανιστούν τέτοια σημεία ή συμπτώματα, ο ασθενής
πρέπει να αξιολογείται αμέσως. Η χορήγηση της γκαμπαπεντίνης πρέπει να
διακόπτεται εάν δεν μπορεί να καθοριστεί μια διαφορετική αιτιολογία για τα
σημεία ή τα συμπτώματα.
Εργαστηριακές δοκιμασίες
Κατά τον ημι-ποσοτικό προσδιορισμό της ολικής πρωτεΐνης με δοκιμασίες
ραβδίου εμβάπτισης (dipstick) στα ούρα ενδέχεται να ληφθούν ψευδώς θετικά
αποτελέσματα. Για το λόγο αυτό συνιστάται να επαληθεύεται ένα τέτοιο
θετικό αποτέλεσμα δοκιμασίας dipstick με χρήση μεθόδων που έχουν ως βάση
6
κάποια διαφορετική αναλυτική αρχή όπως η μέθοδος Biuret, οι μέθοδοι
θολομετρίας ή οι μέθοδοι dye-binding ή να χρησιμοποιούνται εξ’ αρχής αυτές οι
εναλλακτικές μέθοδοι.
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας Lapp
λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν
αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Υπάρχουν αυθόρμητες καθώς και βιβλιογραφικές αναφορές περιπτώσεων
αναπνευστικής καταστολής και/ή γενικευμένης καταστολής (νάρκωσης) που
σχετίζονται με τη χρήση γκαμπαπεντίνης και οπιοειδών. Σε κάποιες από αυτές
τις αναφορές, οι συγγραφείς θεωρούν ότι ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης και
οπιοειδών προκαλεί ιδιαίτερη ανησυχία, ιδιαίτερα για τους ηλικιωμένους
ασθενείς.
Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης που περιελάμβανε υγιείς εθελοντές (Ν=12),
όταν χορηγήθηκε ένα καψάκιο μορφίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης των 60 mg
2 ώρες πριν από τη λήψη ενός καψακίου γκαμπαπεντίνης των 600 mg, η μέση
επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου AUC της
γκαμπαπεντίνης αυξήθηκε κατά 44% σε σύγκριση με την περίπτωση κατά την
οποία η γκαμπαπεντίνη χορηγήθηκε χωρίς μορφίνη. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς
που έχουν ανάγκη ταυτόχρονης θεραπείας με οπιοειδή θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά για τον εντοπισμό τυχόν σημείων καταστολής
του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, όπως υπνηλία, γενικευμένη καταστολή
(νάρκωση) και αναπνευστική καταστολή και η δόση της γκαμπαπεντίνης ή της
μορφίνης θα πρέπει να μειώνονται ανάλογα.
Δεν έχει παρατηρηθεί κάποια αλληλεπίδραση μεταξύ της γκαμπαπεντίνης και
της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης, του βαλπροϊκού οξέος, ή της
καρβαμαζεπίνης.
Η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης στη σταθερή κατάσταση είναι
παρόμοια μεταξύ των υγιών ατόμων και των ασθενών με επιληψία οι οποίοι
λαμβάνουν αυτούς τους αντιεπιληπτικούς παράγοντες.
Η συγχορήγηση της γκαμπαπεντίνης με από του στόματος αντισυλληπτικά που
περιέχουν νοραιθυνδρόνη και/ ή αιθυνυλοιστραδιόλη, δεν έχει επίδραση στην
φαρμακοκινητική των εν λόγω ουσιών στη σταθερή κατάσταση.
Η ταυτόχρονη χορήγηση γκαμπαπεντίνης με αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο
και μαγνήσιο, ελαττώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης σε ποσοστό
έως 24%. Συνιστάται η λήψη της γκαμπαπεντίνης το νωρίτερο δύο ώρες μετά
από τη χορήγηση των αντιόξινων.
Η νεφρική απέκκριση της γκαμπαπεντίνης δε μεταβάλλεται από τη λήψη της
προβενεσίδης.
Κατά τη συγχορήγηση της γκαμπαπεντίνης με τη σιμετιδίνη παρατηρείται μία
ελαφρά μείωση της νεφρικής απέκκρισης της γκαμπαπεντίνης η οποία
αναμένεται να είναι άνευ κλινικής σημασίας.
7
4.6. Γονιμότητα, Kύηση και Γαλουχία
Κύηση
Κίνδυνος που σχετίζεται γενικά με την επιληψία και με τα αντιεπιληπτικά
φαρμακευτικά
προϊόντα
Ο κίνδυνος εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών αυξάνεται κατά έναν παράγοντα
2-3 στους απογόνους των μητέρων που βρίσκονται υπό θεραπευτική αγωγή με
κάποιο αντιεπιληπτικό φαρμακευτικό προϊόν. Αυτές που αναφέρονται
συχνότερα είναι το λαγώχειλος, οι καρδιαγγειακές δυσπλασίες και οι
δυσπλασίες του νευρικού σωλήνα. Η αντιεπιληπτική θεραπεία με πολλαπλά
φάρμακα ενδέχεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών
συγκριτικά με τη μονοθεραπεία, για αυτό το λόγο είναι σημαντικό να
λαμβάνεται μονοθεραπεία στις περιπτώσεις που αυτό είναι εφικτό. Οι γυναίκες
που είναι πιθανό να μείνουν έγκυες ή βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία,
πρέπει να συμβουλεύονται κάποιον ειδικό και η ανάγκη για αντιεπιληπτική
θεραπεία πρέπει να επανεξετάζεται όταν μια γυναίκα προγραμματίζει να μείνει
έγκυος. Η διακοπή της θεραπείας των αντιεπιληπτικών δε θα πρέπει να γίνεται
απότομα επειδή αυτό ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των
επιληπτικών κρίσεων, η οποία ενδεχομένως θα είχε σοβαρές συνέπειες τόσο
για τη μητέρα όσο και για το παιδί. Σπανίως έχει παρατηρηθεί καθυστέρηση
της ανάπτυξης σε παιδιά των οποίων οι μητέρες πάσχουν από επιληψία. Δεν
είναι εφικτό να διαφοροδιαγνωστεί το κατά πόσο η καθυστέρηση της
ανάπτυξης έχει προκληθεί από γενετικά αίτια, κοινωνικούς παράγοντες, την
επιληψία από την οποία πάσχει η μητέρα ή την αντιεπιληπτική θεραπευτική
αγωγή.
Κίνδυνος που σχετίζεται με τη γκαμπαπεντίνη
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της γκαμπαπεντίνης σε έγκυες
γυναίκες.
Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο
5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το
Gabapentin/Mylan δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης εκτός και εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερσκελίζει σαφώς
τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Δεν είναι δυνατό να διεξαχθεί κάποιο σαφές συμπέρασμα για το αν η
γκαμπαπεντίνη συσχετίζεται με αύξηση του κινδύνου συγγενών ανωμαλιών όταν
λαμβάνεται κατά την κύηση, λόγω της ίδιας της επιληψίας και της παρουσίας της
ταυτόχρονης θεραπευτικής αγωγής με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
κατά τη διάρκεια κάθε αναφερθείσας κύησης.
Θηλασμός
Η γκαμπαπεντίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή η επίδραση στα βρέφη που
θηλάζουν δεν είναι γνωστή, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται
γκαμπαπεντίνη σε γυναίκες που θηλάζουν. Η γκαμπαπεντίνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται σε γυναίκες που θηλάζουν μόνο εάν τα δυνητικά οφέλη υπερέχουν
σαφώς των πιθανών κινδύνων.
Γονιμότητα
8
Μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί σε ζώα καταδεικνύουν ότι δεν επηρεάζεται η
γονιμότητά τους (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η γκαμπαπεντίνη ενδέχεται να έχει μικρού έως μετρίου βαθμού επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η γκαμπαπεντίνη δρα επί του
κεντρικού νευρικού συστήματος και ενδέχεται να προκαλέσει νωθρότητα, ζάλη
ή άλλα συναφή συμπτώματα. Ακόμη και στην περίπτωση που είναι μικρού έως
μετρίου βαθμού, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα μπορούσαν ενδεχομένως
να αποβούν επικίνδυνες για τους ασθενείς που οδηγούν ή χειρίζονται
μηχανήματα. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και μετά
από αύξηση της δόσης.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τις κλινικές δοκιμές που
έγιναν για τη μελέτη της επιληψίας (ως συμπληρωματική θεραπευτική αγωγή
και ως μονοθεραπεία) και του άλγους λόγω νευροπάθειας παρατίθενται
παρακάτω ως ένας κοινός κατάλογος ανά είδος και συχνότητα (πολύ συχνές
(≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100),
σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (˂1/10,000) και μη γνωστές
(δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα)). Στις περιπτώσεις
που κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια παρατηρήθηκε σε διαφορετικές συχνότητες
κατά τις κλινικές μελέτες, αποδόθηκε στην υψηλότερη αναφερθείσα
συχνότητα.
Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία
του φαρμακευτικού προϊόντος συμπεριλαμβάνονται στην κατηγορία
συχνότητας Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές
: ιογενής λοίμωξη
Συχνές
: πνευμονία, λοίμωξη του αναπνευστικού, λοίμωξη του ουροποιητικού,
λοίμωξη, μέση ωτίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές
:
λευκοπενία
Μη γνωστές
: θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές
: αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ. κνίδωση)
Μη γνωστές
: σύνδρομο υπερευαισθησίας, συστηματική αλλεργική αντίδραση με
ποικίλες
μορφές εμφάνισης, όπως πυρετός, εξάνθημα, ηπατίτιδα,
λεμφαδενοπάθεια, ηωσινοφιλία και μερικές φορές πολλές άλλες
ενδείξεις και συμπτώματα.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές
: ανορεξία, αυξημένη όρεξη
Όχι συχνές
: υπεργλυκαιμία (πιο συχνά εμφανίζεται σε άτομα που πάσχουν από
9
διαβήτη)
Σπάνιες
: υπογλυκαιμία (πιο συχνά εμφανίζεται σε άτομα που πάσχουν από
διαβήτη)
Μη γνωστές
: υπονατριαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
: εχθρότητα, σύγχυση και συναισθηματική αστάθεια, καταθλιπτική
διάθεση, άγχος, νευρικότητα, μη φυσιολογική σκέψη
Μη γνωστές
: ψευδαισθήσεις
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές
:
υπνηλία, ζάλη, αταξία
Συχνές
: σπασμοί, υπερκινησία, δυσαρθρία, αμνησία, τρόμος, αϋπνία,
κεφαλαλγία, αισθήσεις όπως παραισθησία, υπαισθησία, μη
φυσιολογικός συντονισμός, νυσταγμός, αυξημένα, ελαττωμένα ή
ελλείποντα αντανακλαστικά
Όχι συχνές
: υποκινησία, νοητική ανεπάρκεια
Σπάνιες
: απώλεια συνείδησης
Μη γνωστές
: άλλες διαταραχές της κίνησης (π.χ. χορειοαθέτωση, δυσκινησία,
δυστονία)
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές:
διαταραχές όρασης, όπως αμβλυωπία, διπλωπία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές
: ίλιγγος
Μη γνωστές
: εμβοές
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές
:
αίσθημα παλμών
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές
: υπέρταση, αγγειοδιαστολή
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές
: δύσπνοια, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, βήχας, ρινίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές
: έμετος, ναυτία, οδοντικές ανωμαλίες, ουλίτιδα, διάρροια, κοιλιακό
άλγος, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, ξηρότητα στόματος ή λαιμού,
μετεωρισμός
Μη γνωστές
: παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές
: ηπατίτιδα, ίκτερος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές
: οίδημα προσώπου, πορφύρα που περιγράφεται τις περισσότερες φορές
ως μώλωπες που προκύπτουν από τραυματισμό, εξάνθημα, κνησμός,
ακμή
Μη γνωστές
: σύνδρομο Stevens-Johnson, αγγειοοίδημα, πολύμορφο ερύθημα,
αλωπεκία
φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα
(βλ. παράγραφο 4.4)
10
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές
: αρθραλγία, μυαλγία, οσφυαλγία, σπασμοί- τίναγμα μυών
Μη γνωστές
: ραβδομυόλυσης, μυοκλονικοί σπασμοί
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές
: ακράτεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές
: ανικανότητα,
Μη γνωστές
: υπερτροφία μαστών, γυναικομαστία, σεξουαλικές δυσλειτουργίες
(συμπεριλαμβανομένων αλλαγών στη γενετήσια ορμή, διαταραχών
εκσπερμάτωσης και ανοργασμία )
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές
: κόπωση, πυρετός
Συχνές
: περιφερικό, βάδισμα μη φυσιολογικό, εξασθένιση, πόνος, αίσθημα
κακουχίας, γριπώδης συνδρομή
Όχι συχνές
: γενικευμένο οίδημα
Μη γνωστές
: αντιδράσεις απόσυρσης (κυρίως άγχος, αϋπνία, ναυτία, άλγος,
εφίδρωση), θωρακικό άλγος.
Έχουν αναφερθεί ξαφνικοί ανεξήγητοι θάνατοι για τους οποίους δεν
έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση με τη θεραπεία με
γκαμπαπεντίνη.
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές
: μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων (WBC), αύξηση βάρους
Όχι συχνές
: αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας SGOT
(AST), SGPT (ALT) και χολερυθρίνης
Μη γνωστές
: αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση του αίματος
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Συχνές
: τυχαίος τραυματισμός, κάταγμα, εκδορές
Όχι συχνές:
πτώση
Σε ασθενείς που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας
παγκρεατίτιδας. Η αιτιολογική συσχέτιση με τη γκαμπαπεντίνη δεν είναι σαφής
(βλ. παράγραφο 4.4).
Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, λόγω νεφρικής ανεπάρκειας
τελικού σταδίου, έχει αναφερθεί μυοπάθεια με αυξημένα επίπεδα κρεατοκινάσης.
Λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, μέση ωτίτιδα, σπασμοί και
βρογχίτιδα αναφέρθηκαν μόνο κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών που
έγιναν σε παιδιά. Επίσης, κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών που
έγιναν σε παιδιά, παρατηρήθηκαν συχνά επιθετική συμπεριφορά και
υπερκινησία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
11
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Με ληφθείσα υπερδοσολογία έως 49 g, δεν έχει παρατηρηθεί οξεία, απειλητική
για τη ζωή τοξικότητα με την γκαμπαπεντίνη. Τα συμπτώματα της
υπερδοσολογίας περιελάμβαναν ζάλη, διπλωπία, διαταραχή λόγου, νωθρότητα,
απώλεια συνείδησης, λήθαργο και ήπιου βαθμού διάρροια. Όλοι οι ασθενείς
ανένηψαν πλήρως με τη λήψη υποστηρικτικών μέτρων. Η μειωμένη
απορρόφηση της γκαμπαπεντίνης στις υψηλότερες δόσεις είναι πιθανό να
περιορίζει την απορρόφηση του φαρμάκου τη στιγμή που λαμβάνεται η
υπερβολική δόση και, κατά συνέπεια, να ελαχιστοποιεί την τοξικότητα λόγω
της υπερδοσολογίας.
Περιπτώσεις υπερδοσολογίας της γκαπαπεντίνης, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με
άλλα κατασταλτικά φάρμακα του ΚΝΣ, είναι πιθανόν να καταλήξουν σε κόμμα.
Αν και η γκαμπαπεντίνη μπορεί να απομακρυνθεί με την αιμοδιύλιση, η
προηγούμενη σχετική εμπειρία δείχνει ότι αυτό συνήθως δεν είναι απαραίτητο.
Ωστόσο, σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρού βαθμού νεφρική
δυσλειτουργία, είναι πιθανό να ενδείκνυται η αιμοδιύλιση.
Σε αρουραίους και ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις που
έφταναν τα 8000 mg/kg, δεν εντοπίστηκε θανατηφόρος από του στόματος δόση
για την γκαμπαπεντίνη. Τα σημεία της οξείας τοξικότητας που εμφανίστηκαν
στα ζώα περιελάμβαναν αταξία, δυσκολία στην αναπνοή, πτώση,
υποενεργητικότητα, ή διέγερση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX12
Μηχανισμός δράσης
Η γκαμπαπεντίνη εισέρχεται εύκολα στον εγκέφαλο και αποτρέπει την εκδήλωση
επιληπτικών κρίσεων σε έναν αριθμό ζωικών μοντέλων που πάσχουν από επιληψία.
Η γκαμπαπεντίνη δεν διαθέτει συγγένεια με τους GABAA ή τους GABAB υποδοχείς,
ούτε μεταβάλλει το μεταβολισμό του GABA. Δεν συνδέεται με άλλους
νευροδιαβιβαστικούς υποδοχείς του εγκεφάλου και δεν αλληλοεπιδρά με διαύλους
νατρίου. Η γκαμπαπεντίνη συνδέεται με μεγάλη συγγένεια με την ɑ2δ (άλφα-2-
δέλτα) υποομάδα των τασεοελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου και θεωρείται πολύ
πιθανόν η σύνδεση αυτή με την α2δ υποομάδα να είναι υπεύθυνη για την
αντιεπιληπτική δράση της γκαμπαπεντίνης στα ζωικά μοντέλα. Ευρεία προβολή του
τρόπου δράσης δεν καταδεικνύει κάποιο άλλο στόχο του φαρμάκου παρά μόνο την
α2δ υποομάδα.
Στοιχεία από κάποια προ-κλινικά μοντέλα μας ενημερώνουν ότι η φαρμακολογική
δράση της γκαμπαπεντίνης μπορεί να επιτυγχάνεται μέσω της σύνδεσής της με την
α2δ υποομάδα, μειώνοντας την απελευθέρωση διεγερτικών νευροδιαβιβαστών στις
περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αυτή η δραστηριότητα είναι πιθανόν
12
ότι κρύβεται πίσω από την αντιεπιληπτική δράση της γκαμπαπεντίνης.
Η σημασία της δράσης της γκαμπαπεντίνης για τον άνθρωπο, ως προς τις
αντιεπιληπτικές της ιδιότητες, δεν έχει ακόμα αποδειχθεί.
Η γκαμπαπεντίνη, επίσης, καταδεικνύεται αποτελεσματική σε έναν αριθμό προ-
κλινικών ζωικών μοντέλων πόνου. Η συγκεκριμένη σύνδεση της γκαμπαπεντίνης
με την α2δ υποομάδα, έχει σαν αποτέλεσμα την πρόκληση πολλών διαφορετικών
ενεργειών, που μπορούν να είναι υπεύθυνες για την αναλγητική της δράση σε αυτά
τα ζωικά μοντέλα. Η αναλγητική δράση της γκαμπαπεντίνης μπορεί να εντοπιστεί
στον νωτιαίο μυελό καθώς και σε υψηλότερα κέντρα του εγκεφάλου, μέσω
αλληλεπιδράσεων με ανασταλτικές και φθίνουσες για τον πόνο οδούς. Η σημασία
για τον άνθρωπο, αυτών των προ-κλινικών μοντέλων κλινικής δραστικότητας είναι
άγνωστη.
Κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα
Έχει καταδειχθεί μέσα από μία κλινική μελέτη κατά την οποία μελετήθηκε η
επίδραση της συμπληρωματικής θεραπείας προς αντιμετώπιση των μερικών
επιληπτικών κρίσεων σε παιδιατρικούς ασθενείς, των οποίων η ηλικία
κυμάνθηκε μεταξύ 3 έως 12 ετών, μια αριθμητική αλλά όχι στατιστικά
σημαντική διαφορά ως προς το ποσοστό ανταπόκρισης κατά 50% προς όφελος
της ομάδας που έλαβε τη γκαμπαπεντίνη συγκριτικά με την ομάδα που έλαβε το
εικονικό φάρμακο. Συμπληρωματικές μεταγενέστερες (post- hoc) αναλύσεις
των ποσοστών ανταπόκρισης κατά ηλικία δεν κατέδειξαν κάποια σημαντική
στατιστικά επίδραση της ηλικίας, είτε αυτή εξετάσθηκε ως συνεχής είτε ως
κατηγορητική μεταβλητή (ηλικιακές ομάδες 3-5 ετών και 6-12 ετών). Τα
στοιχεία που προέκυψαν από αυτή την post – hoc ανάλυση αναγράφονται
περιληπτικά στον παρακάτω πίνακα.
Ανταπόκριση (≥ 50% Ασθενών που σημείωσαν βελτίωση) λόγω της Θεραπείας
και του κατά Ηλικία ΜΙΤΤ* Πληθυσμού
Ηλικιακή
κατηγορία
Εικονικό φάρμακο Γκαμπαπεντίνη Τιμή P
< 6 Ετών 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
6 έως 12 Ετών 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144
* Ο τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας καθορίστηκε ως το
σύνολο των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο υπό μελέτη φάρμακο οι οποίοι
είχαν επίσης διαθέσιμα αξιολογήσιμα ημερολόγια επιληπτικών κρίσεων για 28
ημέρες κατά τη διάρκεια των αρχικών και των διπλών –τυφλών φάσεων.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της
γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα παρατηρούνται εντός 2 έως 3 ωρών. Η
βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (κλάσμα της απορροφούμενης δόσης)
τείνει να μειωθεί με την αύξηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός
καψακίου των 300 mg είναι περί το 60%. Η τροφή, συμπεριλαμβανομένης μιας
δίαιτας με υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος, δεν έχει καμία κλινικά σημαντική
επίδραση στη φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης.
Η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης δεν επηρεάζεται από την
επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Αν και οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης
στο πλάσμα κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών κυμαίνονται γενικά
13
μεταξύ 2 μικρογραμμάρια/ml και 20 μικρογραμμάρια/ml, τέτοιες
συγκεντρώσεις δεν είναι ενδεικτικές της ασφάλειας ή της
αποτελεσματικότητάς της. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δίδονται στον
πίνακα 3.
Πίνακας 3
Σύνοψη μέσων (%CV) σταθερής κατάστασης φαρμακοκινητικών
παραμέτρων της γκαμπαπεντίνης μετά από χορήγηση ανά 8 ώρες
___________________________________________________________________________
Φαρμακοκινητική 300 mg 400 mg 800 mg
Παράμετρος (N = 7) (N = 14) (N = 14)
___________________________________________________________________________
μέση τιμή %CV μέση τιμή %CV μέση
τιμή %CV
C
max
(g/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
t
max
(hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
ghr/ml)
Ae% (%) ΜΔ ΜΔ 47,2 (25) 34,4 (37)
___________________________________________________________________________
C
max
= Μέγιστη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα
t
max
= Χρόνος για τη Cmax
T1/2 = Χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής
AUC (0-8) = Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα –
χρόνου στη σταθερή κατάσταση από το χρονικό σημείο 0 μέχρι 8 ώρες μετά τη
χορήγηση της δόσης
Ae% = Ποσοστό της δόσης που απεκκρίθηκε αναλλοίωτη στα ούρα από το
χρονικό σημείο 0 μέχρι 8 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης
ΜΔ = Μη διαθέσιμο
Κατανομή
Η γκαμπαπεντίνη δεν είναι συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο
όγκος κατανομής της είναι 57,7 λίτρα. Στους ασθενείς με επιληψία οι
συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο εγκεφαλoνωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) είναι
ίσες με περίπου το 20% των αντίστοιχων μέγιστων συγκεντρώσεων του
πλάσματος στη σταθερή κατάσταση. Η γκαμπαπεντίνη ανευρίσκεται στο
μητρικό γάλα των γυναικών που θηλάζουν.
Βιομετασχηματισμός
Δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποστηρίζουν πως η γκαμπαπεντίνη στον
άνθρωπο υπόκειται σε μεταβολισμό. Η γκαμπαπεντίνη δεν επάγει τα ηπατικά
ένζυμα της οξειδάσης μεικτής δράσης τα οποία ευθύνονται για το μεταβολισμό
των φαρμάκων.
Αποβολή
Η γκαμπαπεντίνη αποβάλλεται σε αμετάβλητη μορφή αποκλειστικά μέσω της
νεφρικής απεκκριτικής οδού. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της
γκαμπαπεντίνης δεν εξαρτάται από τη δόση και κατά μέσο όρο κυμαίνεται
μεταξύ 5 έως 7 ωρών.
Σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, η
κάθαρση της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα είναι μειωμένη. Η σταθερά της
ταχύτητας αποβολής της γκαμπαπεντίνης, η κάθαρση στο πλάσμα και η
14
νεφρική κάθαρση είναι ευθέως ανάλογα με την κάθαρση της κρεατινίνης.
Η γκαμπαπεντίνη απομακρύνεται από το πλάσμα με αιμοδιύλιση. Σε ασθενείς
που έχουν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ή που υποβάλλονται σε
αιμοδιύλιση συνιστάται να γίνεται αναπροσαρμογή της δοσολογίας (βλ.
παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης στα παιδιά προσδιορίστηκε σε 50 υγιή
άτομα ηλικίας μεταξύ 1 μηνός και 12 ετών. Σε γενικές γραμμές, οι
συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης στο πλάσμα στα παιδιά ηλικίας > 5 ετών
είναι παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων με δοσολόγηση βάσει mg/kg
σωματικού βάρους.
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε 24 υγιείς παιδιατρικούς χρήστες ηλικίας
από 1 μηνός έως 48 μηνών, έχει παρατηρηθεί κατά προσέγγιση 30%
χαμηλότερη έκθεση (AUC), χαμηλότερη C
max
και υψηλότερη τιμή κάθαρσης ανά
βάρος σώματος, σε σύγκριση με τα διαθέσιμα δεδομένα που παρατηρήθηκαν σε
παιδιά μεγαλύτερα των 5 ετών.
Γραμμικότητα/ Μη γραμμικότητα
Η βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης (κλάσμα της απορροφούμενης δόσης)
μειώνεται με την αύξηση της δόσης, γεγονός που καθιστά τις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους οι οποίες περιλαμβάνουν την παράμετρο της
βιοδιαθεσιμότητας (F) π.χ. Αe%, CL/F, Vd/F μη- γραμμικές. Η φαρμακοκινητική
της αποβολής (φαρμακοκινητικές παράμετροι που δεν περιλαμβάνουν την
παράμετρο F όπως η CLr και ο T1/2), περιγράφονται καλύτερα με γραμμική
φαρμακοκινητική. Οι συγκεντρώσεις της γκαμπαπεντίνης σε σταθερή
κατάσταση στο πλάσμα μπορούν να προβλεφθούν από τα στοιχεία που
προκύπτουν από χορήγηση μονής δόσης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Καρκινογένεση
Η γκαμπαπεντίνη χορηγήθηκε στη διατροφή ποντικών σε δόσεις ίσες με 200, 600
και 2000 mg/kg / ημέρα και σε αρουραίους σε δόσεις ίσες με 250, 1000 και 2000
mg/kg / ημέρα επί δύο έτη. Στους αρσενικούς μόνο αρουραίους έχει παρατηρηθεί
μία στατιστικά σημαντική αύξηση των περιπτώσεων καρκίνου των λοβιδιακών
κυττάρων του παγκρέατος στην υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε. Οι μέγιστες
συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα που ανευρίσκονται στους αρουραίους
και που είναι ίσες με 2000 mg/kg / ημέρα είναι 10 φορές υψηλότερες από τις
συγκεντρώσεις στο πλάσμα ανθρώπων που λαμβάνουν 3600mg/ ημέρα. Οι όγκοι
των λοβιδιακών κυττάρων του παγκρέατος σε αρσενικούς αρουραίους είχαν
χαμηλό βαθμό κακοήθειας, δεν είχαν επίδραση στο χρόνο επιβίωσης, δεν ήταν
μεταστατικοί ή διηθητικοί στους γύρω ιστούς και ήταν παρόμοιοι με εκείνους της
ομάδας ελέγχου που μελετήθηκαν ταυτόχρονα. Η σχέση μεταξύ των όγκων αυτών
των λοβιδιακών κύτταρων του παγκρέατος σε αρσενικούς αρουραίους και του
κινδύνου καρκινογένεσης στον άνθρωπο δεν είναι σαφής.
Μεταλλαξιογένεση
Η γκαμπαπεντίνη δεν κατέδειξε δυναμικό γονοτοξικότητας. Δεν παρουσίασε
μεταλλαξιογόνες ιδιότητες
in vitro
κατά τις συνήθεις δοκιμασίες στις οποίες
15
χρησιμοποιήθηκαν κύτταρα βακτηρίων ή θηλαστικών. Η γκαμπαπεντίνη δεν
προκάλεσε δομικές χρωμοσωμιακές παρεκκλίσεις διάταξης σε κύτταρα
θηλαστικών
in vitro
ή
in vivo
και δεν προκάλεσε σχηματισμό μικροπυρήνων
στον μυελό των οστών σε χάμστερ.
Επίπτωση στη Γονιμότητα
Καμία ανεπιθύμητη ενέργεια όσον αφορά στη γονιμότητα και στην
αναπαραγωγή σε αρουραίους δεν παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση δόσεων
έως και 2000 mg/kg (περί τις πέντε φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση στον
άνθρωπο όπως υπολογίζεται βάσει των mg/m
2
επιφάνειας σώματος).
Τερατογένεση
Η γκαμπαπεντίνη δεν προκάλεσε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των
δυσμορφιών συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, στα έμβρυα των ποντικών, των
αρουραίων ή των κουνελιών σε δόσεις έως 50, 30 και 25 φορές αντίστοιχα της
ημερήσιας δόσης των 3600 mg στον άνθρωπο (τέσσερις, πέντε ή οκτώ φορές,
αντίστοιχα, την ημερήσια δόση στον άνθρωπο βάσει των mg/m
2
).
Η γκαμπαπεντίνη προκάλεσε επιβράδυνση της οστεοποίησης του κρανίου, των
σπονδύλων, των πρόσθιων και των οπίσθιων άκρων στα τρωκτικά, γεγονός που
αποτελεί ένδειξη επιβράδυνσης της ανάπτυξης του εμβρύου. Οι επιδράσεις αυτές
σημειώθηκαν όταν χορηγήθηκαν σε κυοφορούντες ποντικούς από του στόματος
δόσεις ίσες με 1000 ή 3000 mg/kg/ ημέρα κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης
καθώς και σε αρουραίους που έλαβαν από του στόματος δόσεις ίσες με 500, 1000 ή
2000 mg/kg πριν από και κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος και καθ’ όλη τη
διάρκεια της κυοφορίας. Οι δόσεις αυτές αντιστοιχούν κατά προσέγγιση σε 1 έως 5
φορές της δόσης των 3600 mg στον άνθρωπο, υπολογισμένες, βάσει των mg/m
2
.
Καμία επίδραση δεν παρατηρήθηκε σε κυοφορούντα ποντίκια στα οποία
χορηγήθηκαν 500 mg/kg/ ημέρα (περί το ½ της ημερήσιας δόσης στον άνθρωπο,
υπολογισμένης βάσει των mg/m
2
).
Σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν 2000 mg/kg/ ημέρα κατά τη διάρκεια
μιας μελέτης για τη γονιμότητα και γενικά για την αναπαραγωγή, 1500 mg/kg/
ημέρα κατά τη διάρκεια μιας μελέτης τερατογένεσης και 500, 1000 και 2000
mg/kg/ ημέρα κατά τη διάρκεια μιας περιγεννητικής και μεταγεννητικής μελέτης,
σημειώθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης του υδροουρητήρος και/ή της
υδρονέφρωσης. Η σημασία των ευρημάτων αυτών δεν είναι γνωστή, έχουν όμως
συσχετισθεί με την επιβράδυνση της ανάπτυξης. Οι δόσεις αυτές επίσης
αντιστοιχούν σε 1 έως 5 φορές της ημερήσιας δόσης των 3600 mg στον άνθρωπο,
υπολογισμένης βάσει των mg/m
2
.
Κατά τη διάρκεια μιας μελέτης τερατογένεσης στα κουνέλια, σημειώθηκε αυξημένη
επίπτωση απώλειας εμβρύων μετά από την εμφύτευση, όταν χορηγήθηκαν δόσεις
ίσες με 60, 300 και 1500 mg/kg/ ημέρα κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης. Οι
δόσεις αυτές είναι περίπου 1/4 έως 8 φορές μεγαλύτερες της ημερήσιας δόσης των
3600 mg στον άνθρωπο, υπολογισμένης βάσει των mg/m
2
.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Περιεχόμενο καψακίου:
16
Λακτόζη άνυδρη
Άμυλο αραβοσίτου
Τάλκης
Περίβλημα καψακίου:
Ζελατίνη
Tιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Σιδήρου οξείδιο κόκκινο (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Κυψέλη (blister) από PVC/ Alu: 3 χρόνια.
Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE): 3 χρόνια.
Διάρκεια ζωής μετά το άνοιγμα της συσκευασίας:
Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE): 12 εβδομάδες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ºC.
Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE): Διατηρείτε τον περιέκτη
καλά κλεισμένο
Κυψέλη (blister) από PVC/ Alu: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλη (blister) από PVC/ Alu ή φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο
(HDPE) με πώμα από πολυπροπυλένιο (PP). Το κάλυμμα παρασκευάζεται από αφρό
πολυστυρενίου επικαλυμμένο από την μία πλευρά με ένα EvaWax αυτοκόλλητο
ευαίσθητο στην πίεση.
Μεγέθη συσκευασίας:
Blisters: 10, 20, 30, 50, 90, 100, 200, (2x100), 250 καψάκια, σκληρά
Νοσοκομειακή συσκευασία: 500 (5x100), 1000 (10x100) καψάκια, σκληρά
Συσκευασίες μονής δόσης: 20x1, 60x1, 100x1 καψάκια, σκληρά
Φιάλες:
50, 100, 250 καψάκια, σκληρά
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος προϊόντος:
Generics [UK] Ltd, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL, United Kingdom
17
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas Ltd, Λεωφόρος Βουλιαγμένης 577
Α
, 164 51 Αργυρούπολη
τηλ: 210-9936410
:Υπεύθυνος απελευθέρωσης παρτίδας
Mc Dermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, Ireland
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
GABAPENTIN/MYLAN 400mg: 82937/20-11-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
(Ν):27-01-2005 / (Α):20-11-2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.
18
