SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών ONELAR GR.CAP 60MG/CAP BTx30 (PVC/PE/PVDC-Alu transparent Blister)

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : ONELAR GR.CAP 60MG/CAP BTx30 (PVC/PE/PVDC-Alu transparent Blister)

spcdulocaps60mg1.2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Onelar 60 mg σκληρά γαστροανθεκτικά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 60 mg ντουλοξετίνη (ως υδροχλωρική).

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: κάθε καψάκιο περιέχει 153 mg σακχαρόζης

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

.Σκληρό γαστροανθεκτικό καψάκιο

Σκληρά καψάκια ζελατίνης, μήκους περίπου 21,7 mm, με ανοιχτό γκρι σώμα και

ροζ καπάκι που περιέχει υπόλευκα σφαιρίδια.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής.

Για τη θεραπεία του διαβητικού περιφερικού νευροπαθητικού άλγους.

Για τη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής.

Το Onelar ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς.

Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παράγραφο 5.1.

4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή

Η δοσολογία έναρξης καθώς και η συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης είναι

60 mg άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς τη λήψη τροφής. Δοσολογίες άνω των 60 mg

1 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

άπαξ ημερησίως, έως την ανώτερη δόση των 120 mg την ημέρα, έχουν

μελετηθεί αναφορικά με την ασφάλεια, στις κλινικές μελέτες. Εντούτοις, δεν

υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι, ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην

αρχική συνιστώμενη δόση, μπορεί να ωφεληθούν από την αύξηση της

δοσολογίας.

Συνήθως, η θεραπευτική ανταπόκριση παρατηρείται μετά από την πάροδο 2-4

εβδομάδων αγωγής.

Μετά την παγίωση της αντικαταθλιπτικής ανταπόκρισης, συστήνεται η

συνέχιση της θεραπείας για αρκετούς μήνες, ώστε να αποφεύγεται η εμφάνιση

υποτροπής. Στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με

ντουλοξετίνη και έχουν ιστορικό επαναλαμβανόμενων επεισοδίων μείζονος

κατάθλιψης, περαιτέρω μακροχρόνια θεραπεία με δόσεις από 60 έως 120

mg/ημερησίως πρέπει να εξετάζεται.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή

Η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης για τους ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη

διαταραχή είναι 30 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τη λήψη τροφής. Στους

ασθενείς με μη ικανοποιητική δοσολογική ανταπόκριση η δόση θα πρέπει να

αυξηθεί στα 60 mg, η οποία είναι η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία

συντήρησης στους περισσότερους ασθενείς.

Στους ασθενείς με συνυπάρχουσα μείζονα καταθλιπτική διαταραχή η

δοσολογία έναρξης και συντήρησης είναι 60 mg άπαξ ημερησίως (παρακαλείσθε

να δείτε επίσης τη συνιστώμενη δοσολογία ανωτέρω).

Δόσεις έως και 120 mg ημερησίως έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές και έχουν

μελετηθεί αναφορικά με την ασφάλεια, στις κλινικές μελέτες. Για τους

ασθενείς χωρίς ικανοποιητική ανταπόκριση στα 60 mg, θα πρέπει να εξετάζεται

αύξηση της δόσης στα 90 mg ή 120 mg. Οι δοσολογικές αναπροσαρμογές θα

πρέπει να βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση και ανεκτικότητα του

ασθενούς.

Μετά την παγίωση της ανταπόκρισης, συστήνεται να συνεχίζεται η θεραπεία

για αρκετούς μήνες, ώστε να αποφεύγεται η υποτροπή.

2 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Διαβητικό περιφερικό νευροπαθητικό άλγος

Η δοσολογία έναρξης και η συνιστώμενη δοσολογία συντήρησης είναι 60 mg

την ημέρα, με ή χωρίς τη λήψη τροφής. Δοσολογίες άνω των 60 mg άπαξ

ημερησίως, έως τη μέγιστη δόση των 120 mg την ημέρα, χορηγούμενα σε ίσες

δόσεις, έχουν μελετηθεί αναφορικά με την ασφάλεια, σε κλινικές μελέτες. Οι

συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα εμφανίζουν σημαντική

διατομική μεταβλητότητα (βλέπε παράγραφο 5.2). Επομένως, μερικοί ασθενείς,

οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στα 60 mg την ημέρα, είναι δυνατόν

να ωφεληθούν από μία μεγαλύτερη δόση.

Η ανταπόκριση στη θεραπεία θα πρέπει να αξιολογείται μετά από την πάροδο

2 μηνών. Σε ασθενείς με ανεπαρκή αρχική ανταπόκριση, η επιπρόσθετη

θεραπευτική ανταπόκριση είναι απίθανη.

Το θεραπευτικό όφελος θα πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτικά χρονικά

διαστήματα (τουλάχιστον κάθε 3 μήνες) (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται δοσολογική προσαρμογή σε ηλικιωμένους ασθενείς με μόνο

κριτήριο την ηλικία τους. Εντούτοις, όπως και με άλλα φάρμακα, απαιτείται

προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ηλικιωμένων ασθενών,

ιδιαίτερα με ντουλοξετίνη στα 120 mg ημερησίως για τη μείζονα

καταθλιπτική διαταραχή ή τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, αφού τα

κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

σθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Το Onelar δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ηπατικό νόσημα που

καταλήγει σε ηπατική βλάβη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται δοσολογική τροποποίηση για ασθενείς με ήπια έως μέτρια

νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 80 ml/min). Το Onelar δεν

πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min βλέπε παράγραφο 4.3).

3 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ντουλοξετίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους, ηλικίας κάτω

των 18 ετών, για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, λόγω

προβληματισμών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ.

παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης για τη θεραπεία της

γενικευμένης αγχώδους διαταραχής σε παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας 7–17

ετών, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται

στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης για τη θεραπεία του

διαβητικού περιφερικού νευροπαθητικού πόνου δεν έχει μελετηθεί. Δεν

μ μ .υπάρχουν διαθέσι α δεδο ένα

Διακοπή της θεραπείας

H αιφνίδια διακοπή της αγωγής πρέπει να αποφεύγεται. Όταν διακόπτεται η

αγωγή του Onelar, η δόση πρέπει να μειώνεται σταδιακά για χρονική περίοδο

τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης

τυχόν συμπτωμάτων απόσυρσης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν

εμφανισθούν μη-ανεκτά συμπτώματα με τη μείωση της δόσης ή με τη διακοπή

της αγωγής, το ενδεχόμενο επαναχορήγησης της δοσολογίας προ της διακοπής

θα πρέπει να εξετάζεται. Στη συνέχεια ο ιατρός θα πρέπει να επιχειρήσει

ελάττωση της δοσολογίας με πλέον βαθμιαίο ρυθμό.

Τρόπος χορήγησης

Για από του στόματος χορήγηση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Onelar με μη-εκλεκτικούς, μη-αναστρέψιμους

αναστολείς της μονοαμινοοξειδάσης (ΜΑΟΙs) αντενδείκνυται (βλέπε

παράγραφο 4.5).

4 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Ηπατικό νόσημα με αποτέλεσμα ηπατική βλάβη (βλέπε παράγραφο 5.2).

Το Onelar δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τη φλουβοξαμίνη, τη

σιπροφλοξασίνη ή την ενοξασίνη (δηλαδή ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2),

αφού η συγχορήγηση επιφέρει αύξηση των συγκεντρώσεων της ντουλοξετίνης

στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλέπε

παράγραφο 4.4).

Η έναρξη αγωγής με Onelar αντενδείκνυται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη

υπέρταση διότι μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς σε ενδεχόμενο κίνδυνο

υπερτασικών κρίσεων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη

χρήση

Μανία και επιληπτικές κρίσεις

Το Onelar θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό

μανίας ή με διάγνωση διπολικής διαταραχής και/ή επιληπτικών κρίσεων.

Μυδρίαση

Μυδρίαση έχει συσχετισθεί με τη χορήγηση της ντουλοξετίνης, επομένως,

απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Onelar σε ασθενείς με

αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή σε ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης κρίσης

γλαυκώματος κλειστής γωνίας.

Αρτηριακή πίεση και καρδιακός ρυθμός

H ντουλοξετίνη έχει συσχετισθεί με μία αύξηση της αρτηριακής πίεσης και με

κλινικά σημαντική υπέρταση, σε μερικούς ασθενείς. Αυτό ενδέχεται να

οφείλεται στη νοραδρενεργική δράση της ντουλοξετίνης. Περιπτώσεις

υπερτασικών κρίσεων έχουν αναφερθεί με τη ντουλοξετίνη, ειδικά σε ασθενείς

με προϋπάρχουσα υπέρταση. Έτσι, σε ασθενείς με γνωστή υπέρταση και/ή

άλλο καρδιακό νόσημα, συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης,

ειδικά κατά τον πρώτο μήνα της αγωγής. Η ντουλοξετίνη θα πρέπει να

5 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς των οποίων οι καταστάσεις ενδέχεται να

επιπλέκονται από μία αύξηση του καρδιακού ρυθμού ή της αρτηριακής πίεσης.

Προσοχή απαιτείται όταν η ντουλοξετίνη χορηγείται με φαρμακευτικά

προϊόντα που μπορούν πιθανά να επηρεάσουν το μεταβολισμό της (βλέπε

παράγραφο 4.5). Μείωση της δόσης ή σταδιακή διακοπή της θεραπείας θα

πρέπει να εκτιμάται σε εκείνους τους ασθενείς που παρατηρείται

παρατεταμένη αύξηση στην αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας

τους με ντουλοξετίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη

αγωγής με ντουλοξετίνη σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν μη-ελεγχόμενη

υπέρταση (βλέπε παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία

Αυξημένες συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα έχουν

παρατηρηθεί σε ασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια, που

υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min). Για

ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, βλέπε παράγραφο 4.3, ενώ

σχετικές πληροφορίες για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική

δυσλειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.2.

Σύνδρομο σεροτονίνης

Όπως και με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, το σύνδρομο

σεροτονίνης, μια κατάσταση δυνητικά απειλητική για τη ζωή, ενδέχεται να

συμβεί κατά τη θεραπεία με ντουλοξετίνη, ιδιαίτερα κατά τη συγχορήγηση με

άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένων των SSRIs,

SNRIs, των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών ή των τριπτανών), με παράγοντες

που επιδρούν στο μεταβολισμό της σεροτονίνης όπως οι MAOIs, ή με

αντιψυχωτικά ή άλλους ντοπαμινεργικούς ανταγωνιστές που ενδέχεται να

επηρεάσουν τα συστήματα σεροτονινεργικών νευροδιαβιβαστών (βλέπε

παραγράφους 4.3 και 4.5).

Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν

αλλαγές στη νοητική κατάσταση (π.χ. διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα),

διαταραχές του αυτόνομου συστήματος (π.χ. ταχυκαρδία, ασταθής πίεση

αίματος, υπερθερμία), νευρομυικές διαταραχές (π.χ.

υπεραντανακλαστικότητα, έλλειψη συντονισμού) και/ή γαστρεντερικά

συμπτώματα (π.χ. ναυτία, έμετος, διάρροια).

6 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Αν η συγχορηγούμενη θεραπεία της ντουλοξετίνης με άλλους

σεροτονινεργικούς παράγοντες, που ενδέχεται να επηρεάσουν τα συστήματα

σεροτονινεργικών και/ή ντοπαμινεργικών νευροδιαβιβαστών, κρίνεται

κλινικά απαραίτητη, συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή,

ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας και των αυξήσεων της

δόσης.

St John’s wort /hypericum perforatum / μ /βαλσα όχορτο υπερικό

Ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να αναφερθούν πιο συχνά με τη

συγχορήγηση του Onelar με φυτικά σκευάσματα που περιέχουν το St John’s wort

(Hypericum perforatum).

υτοκτονία

Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή και Γενικευμένη Αγχώδης Διαταραχή:

κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων,

αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο

κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς

μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων

εβδομάδων θεραπείας ή περισσότερων, οι ασθενείς θα πρέπει να

παρακολουθούνται στενά, έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Κατά τη

γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα

πρώιμα στάδια ανάρρωσης.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις, για τις οποίες το Onelar συνταγογραφείται,

μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο επεισοδίων σχετιζόμενων

με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να συνυπάρχουν με

μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Για το λόγο αυτό, οι ίδιες προφυλάξεις που

παίρνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, θα

πρέπει να παίρνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές

διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία ή εκείνοι που

παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη

της θεραπείας είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών

σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας και γι’ αυτό θα πρέπει να

7 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια μετά-

ανάλυση κλινικών δοκιμών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο,

αντικαταθλιπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, σε ασθενείς με ψυχιατρικές

διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με

αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας

κάτω των 25 ετών.

Περιπτώσεις αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά

τη διάρκεια της αγωγής με ντουλοξετίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή της (βλέπε

παράγραφο 4.8).

Στενή παρακολούθηση των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν

υψηλό κίνδυνο θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή ιδιαίτερα

στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς

(και οι περιθάλποντες τους) θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την

ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική

συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να

αναζητήσουν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Διαβητικό Περιφερικό Νευροπαθητικό Άλγος:

Όπως συμβαίνει με άλλα

φαρμακευτικά προϊόντα με παρόμοια φαρμακολογική δράση

(αντικαταθλιπτικά), μεμονωμένες περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και

αντίστοιχων συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με

ντουλοξετίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή της. Σχετικά με τους παράγοντες

κινδύνου για την αυτοκτονικότητα στην κατάθλιψη βλέπε ανωτέρω. Οι ιατροί

πρέπει να ενθαρρύνουν τους ασθενείς να αναφέρουν οποιεσδήποτε σκέψεις και

συναισθήματα δυσφορίας οποτεδήποτε.

Χορήγηση σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών

Το Onelar δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία παιδιών και εφήβων κάτω

των 18 ετών. Συμπεριφορές σχετιζόμενες με αυτοκτονία (απόπειρες

αυτοκτονίας και αυτοκτονικός ιδεασμός) και εχθρότητα (κυρίως επιθετικότητα,

αντιθετική συμπεριφορά και οργή), παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε κλινικές

μελέτες με παιδιά και εφήβους, που έλαβαν αγωγή με αντικαταθλιπτικά

συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo). Σε περίπτωση

που, βάσει κλινικής ανάγκης, ληφθεί απόφαση χορήγησης φαρμακευτικής

8 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

αγωγής, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για την εμφάνιση

αυτοκτονικών συμπτωμάτων (βλέπε παράγραφο 5.1). Επιπλέον, δεν υφίστανται

δεδομένα ασφάλειας για μακροχρόνια χρήση σε παιδιά και έφηβους αναφορικά

με τη σωματική ανάπτυξη, την ωρίμανση, καθώς και τη γνωσιακή και

συμπεριφορική ανάπτυξη των ασθενών αυτών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αιμορραγία

Έχουν υπάρξει αναφορές αιμορραγικών εκδηλώσεων, όπως εκχυμώσεις,

πορφύρα και γαστρεντερική αιμορραγία με εκλεκτικούς αναστολείς

επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) και με αναστολείς επαναπρόσληψης

της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης (SNRIs), περιλαμβανομένης και της

ντουλοξετίνης. Συνιστάται προσοχή, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική

αγωγή και/ή φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστή επίδραση στη λειτουργία των

αιμοπεταλίων (π.χ. ΜΣΑΦ ή ακετυσαλικυλικό οξύ), καθώς και σε ασθενείς με

γνωστή αιμορραγική διάθεση.

Υπονατριαιμία

Περιπτώσεις υπονατριαιμίας έχουν αναφερθεί όταν χορηγείται ντουλοξετίνη,

περιλαμβανομένων των περιπτώσεων εκείνων που το νάτριο στον ορό του

αίματος είναι μικρότερο των 110 mmol/l. Η υπονατριαιμία ενδέχεται να

οφείλεται στο σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης

(SIADH). Η πλειοψηφία των περιπτώσεων υπονατριαιμίας παρατηρήθηκαν σε

ηλικιωμένους ασθενείς, ιδιαίτερα όταν υπήρχε πρόσφατο ιστορικό ή

υπάρχουσα κατάσταση που να επιφέρει διαταραχή της ομοιόστασης των

υγρών του σώματος. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο

υπονατριαιμίας, όπως σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος ή σε

αφυδατωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με διουρητικά.

Διακοπή της θεραπείας

Συμπτώματα απόσυρσης αναφέρονται συχνά όταν διακόπτεται η αγωγή,

ιδιαιτέρως όταν η θεραπεία διακοπεί αιφνιδίως (βλέπε παράγραφο 4.8). Στις

κλινικές μελέτες, ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την αιφνίδια διακοπή της

θεραπείας παρατηρήθηκαν περίπου στο 45% των ασθενών που έλαβαν αγωγή

με Onelar και στο 23% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο κίνδυνος

εμφάνισης συμπτωμάτων απόσυρσης με τους SSRIs και SRNIs μπορεί να

σχετίζεται με αρκετούς παράγοντες όπως η διάρκεια και η δόση της αγωγής

9 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

καθώς και ο ρυθμός μείωσης της δόσης. Οι συνηθέστερα αναφερθείσες

ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στην παράγραφο 4.8. Γενικά τα

συμπτώματα αυτά είναι ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, εντούτοις σε μερικούς

ασθενείς ενδέχεται να είναι σοβαρής έντασης. Συνήθως, παρατηρούνται εντός

των πρώτων μερικών ημερών της διακοπής της αγωγής, αλλά έχουν υπάρξει

πολύ σπάνιες αναφορές τέτοιων συμπτωμάτων σε ασθενείς που παρέλειψαν,

εκ παραδρομής, μία δόση. Γενικά τα συμπτώματα αυτά είναι

αυτoπεριοριζόμενα και συνήθως παρέρχονται εντός 2 εβδομάδων, αν και σε

ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι παρατεταμένα (2-3 μήνες ή

περισσότερο). Επομένως, συνιστάται η σταδιακή μείωση της ντουλοξετίνης

κατά τη διακοπή της αγωγής για μία χρονική περίοδο τουλάχιστον 2

εβδομάδων, ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση 120 mg Onelar σε ηλικιωμένους

ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και γενικευμένη αγχώδη

διαταραχή είναι περιορισμένα. Επομένως, απαιτείται προσοχή κατά τη

θεραπευτική αντιμετώπιση των ηλικιωμένων ασθενών όσον αφορά στη μέγιστη

δοσολογία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ακαθησία/ψυχοκινητική ανησυχία

Η χρήση της ντουλοξετίνης έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, η

οποία χαρακτηρίζεται από μία υποκειμενική δυσάρεστη ή δυσφορική ανησυχία

και επιτακτική ανάγκη για κίνηση που συνοδεύεται από μία αδυναμία να

καθίσει ή να παραμείνει σε ακινησία. Αυτό ενδέχεται να παρατηρηθεί εντός

των πρώτων μερικών εβδομάδων της αγωγής. Στους ασθενείς που εμφανίζουν

τα συμπτώματα αυτά, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ντουλοξετίνη

Η ντουλοξετίνη διατίθεται με διαφορετικές εμπορικές ονομασίες σε αρκετές

ενδείξεις (για τη θεραπεία του διαβητικού νευροπαθητικού άλγους, για τη

μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, για τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή και

για την ακράτεια ούρων από προσπάθεια). Η χορήγηση περισσοτέρων του ενός

από αυτά τα προϊόντα ταυτόχρονα θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ηπατίτιδα/αυξημένα ηπατικά ένζυμα

10 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Περιπτώσεις ηπατικών βλαβών, συμπεριλαμβανομένων των σημαντικών

αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων (> 10 φορές μεγαλύτερες από τις

φυσιολογικές τιμές), της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχουν αναφερθεί με τη

ντουλοξετίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Η πλειονότητα αυτών εμφανίσθηκε κατά

τη διάρκεια των πρώτων μηνών της αγωγής. Η μορφή της ηπατικής βλάβης

ήταν κυρίως ηπατοκυτταρική. Η ντουλοξετίνη θα πρέπει να χορηγείται με

προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που

σχετίζονται με ηπατική βλάβη.

Σακχαρόζη

Τα σκληρά, γαστροανθεκτικά καψάκια του Onelar περιέχουν σακχαρόζη. Οι

ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της φρουκτόζης,

δυσαπορρόφησης της γαλακτόζης-γλυκόζης ή ανεπάρκειας της ισομαλτάσης

της σακχαρόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ

Λόγω του κινδύνου του

συνδρόμου της σεροτονίνης, η ντουλοξετίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με

μη-εκλεκτικούς, μη-αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης

(ΜΑΟIs) ή εντός τουλάχιστον 14 ημερών από τη διακοπή της αγωγής με έναν

ΜΑΟI. Με βάση το χρόνο ημιζωής της ντουλοξετίνης απαιτείται η παρέλευση

τουλάχιστον 5 ημερών από τη διακοπή του Onelar και πριν την έναρξη της

αγωγής με έναν ΜΑΟI (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση του Onelar με εκλεκτικούς αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟIs,

όπως η μοκλοβεμίδη, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4). Το αντιβιοτικό

λινεζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος μη εκλεκτικός MAOI και δεν πρέπει να

χορηγείται σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με Onelar (βλέπε παράγραφο

4.4).

Αναστολείς του

CYP

Επειδή το CYP1A2 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της

ντουλοξετίνης, η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης με ισχυρούς αναστολείς του

CYP1A2 είναι πιθανό να επιφέρει αύξηση των συγκεντρώσεων της

11 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

ντουλοξετίνης. Η φλουβοξαμίνη (100 mg άπαξ ημερησίως), ένας ισχυρός

αναστολέας του CYP1A2, μείωσε την εμφανή κάθαρση της ντουλοξετίνης στο

πλάσμα κατά 77% και προκάλεσε 6-πλάσια αύξηση της AUC

0-t

. Επομένως, το

Onelar δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του

CYP1A2, όπως η φλουβοξαμίνη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φάρμακα ΚΝΣ

: Ο κίνδυνος χορήγησης της ντουλοξετίνης σε συνδυασμό με

άλλα φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ, εκτός των αναφερόμενων φαρμάκων στην

παρούσα παράγραφο, δεν έχει συστηματικά μελετηθεί. Επομένως, συνιστάται

προσοχή, όταν το Onelar λαμβάνεται σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα

φάρμακα ή ουσίες, όπως το αλκοόλ και τα κατασταλτικά φαρμακευτικά

προϊόντα (όπως οι βενζοδιαζεπίνες, τα μορφινομιμητικά, τα αντιψυχωτικά, η

φαινοβαρβιτάλη, τα κατασταλτικά αντιϊσταμινικά).

Σεροτονινεργικοί παράγοντες:

Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί

σύνδρομο σεροτονίνης σε ασθενείς που λάμβαναν SSRIs/SNRIs συγχρόνως με

άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες.

Συστήνεται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης του Onelar με

σεροτονινεργικούς παράγοντες όπως οι SSRIs, οι SNRIs, τα τρικυκλικά

αντικαταθλιπτικά όπως η χλωριμιπραμίνη ή η αμιτριπτυλίνη, οι MAOIs όπως η

μοκλοβεμίδη ή η λινεζολίδη, το St John’s wort (Hypericum perforatum), ή οι τριπτάνες,

η τραμαδόλη, η πεθιδίνη και η τρυπτοφάνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις της ντουλοξετίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φάρμακα που μεταβολίζονται από το

CYP

Οι φαρμακοκινητικές

ιδιότητες της θεοφυλλίνης, ενός υποστρώματος του CYP1A2, δεν

επηρεάσθηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με τη ντουλοξετίνη (60 mg δις

ημερησίως).

Φάρμακα που μεταβολίζονται από το

CYP

Η ντουλοξετίνη είναι ένας

μέτριος αναστολέας του CYP2D6. Όταν η ντουλοξετίνη χορηγήθηκε σε μία δόση

των 60 mg δις ημερησίως μαζί με μία άπαξ δόσης δεσιπραμίνης, ενός

υποστρώματος του CYP2D6, η επιφάνεια-AUC της δεσιπραμίνης

τριπλασιάστηκε. Η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης (40 mg δις ημερησίως)

αυξάνει την επιφάνεια-AUC στη σταθεροποιημένη κατάσταση της τολτεροδίνης

(2 mg δις ημερησίως) κατά 71%, αλλά δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του 5-

12 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

υδρόξυ ενεργού μεταβολίτη της και δεν συνιστάται δοσολογική προσαρμογή.

Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του Onelar με φάρμακα, που

μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6, (ρισπεριδόνη, τρικυκλικά

αντικαταθλιπτικά [TCAs] όπως νορτριπτυλίνη, αμιτριπτυλίνη και ιμιπραμίνη)

ειδικά αν τα φάρμακα αυτά έχουν μικρό θεραπευτικό δείκτη (όπως είναι η

φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη και μετοπρολόλη).

Από του στόματος αντισυλληπτικά και άλλοι στεροειδείς παράγοντες:

Από τα

αποτελέσματα in

vitro μελετών προκύπτει ότι, η ντουλοξετίνη δεν επάγει την

καταλυτική δραστικότητα του CYP3A. Ειδικές in

vivo μελέτες φαρμακευτικών

αλληλεπιδράσεων δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Αντιπηκτικοί και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες:

Συστήνεται προσοχή κατά

τη συγχορήγηση ντουλοξετίνης με από του στόματος αντιπηκτικούς και

αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, εξαιτίας του δυνητικά αυξημένου κινδύνου

αιμορραγίας από τη φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Επιπρόσθετα, έχουν

παρατηρηθεί αυξημένες τιμές της INR σε ασθενείς που τους συγχορηγήθηκε

ντουλοξετίνη με βαρφαρίνη. Παρόλα αυτά η ταυτόχρονη χορήγηση

ντουλοξετίνης με βαρφαρίνη σε συνθήκες σταθερής κατάστασης για τις ουσίες

αυτές, σε υγιείς εθελοντές, ως μέρος μίας κλινικής φαρμακολογικής μελέτης,

δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή της INR από την αρχική

κατάσταση ή σε μεταβολή της φαρμακοκινητικής της R- ή της S- βαρφαρίνης.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη ντουλοξετίνη

Αντιόξινα και Η

-ανταγωνιστές:

Η συγχορήγηση της ντουλοξετίνης με

αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο και μαγνήσιο ή με τη φαμοτιδίνη, δεν είχε

σημαντική επίδραση στο ρυθμό ή την έκταση της απορρόφησης της

ντουλοξετίνης μετά τη χορήγηση μίας δόσης 40 mg από του στόματος.

Επαγωγείς του

CYP

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε πληθυσμούς ασθενών

έχουν δείξει ότι, οι καπνιστές έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις, περίπου κατά

50%, της ντουλοξετίνης στο πλάσμα συγκριτικά με μη-καπνιστές.

4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία

13 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

μΓονι ότητα

Η ντουλοξετίνη δεν επηρέασε την ανδρική γονιμότητα και οι επιδράσεις

στις γυναίκες παρατηρήθηκαν μόνο σε δόσεις που προκάλεσαν μητρική

τοξικότητα.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα χορήγησης της ντουλοξετίνης σε έγκυες

γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα με συστημική

έκθεση (AUC) επιπέδων της ντουλοξετίνης κάτω των μέγιστων της κλινικής

έκθεσης (βλέπε παράγραφο 5.3).

Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.

Επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση των εκλεκτικών

αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) κατά τη διάρκεια της

εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το τέλος της, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της

επιμένουσας πνευμονικής υπέρτασης στα νεογνά (PPHN).

Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί η συσχέτιση της PPHN στην αγωγή με

αναστολείς επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης (SNRIs),

δεν μπορεί να αποκλειστεί ο ενδεχόμενος κίνδυνος από τη χορήγηση της

ντουλοξετίνης, λαμβάνοντας υπόψη το σχετιζόμενο μηχανισμό δράσης

(αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης).

Όπως συμβαίνει με άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα,

συμπτώματα απόσυρσης στο νεογνό ενδέχεται να εμφανισθούν μετά τη

χορήγηση της ντουλοξετίνης στη μητέρα κατά την κύηση και κοντά στον

τοκετό. Τα συμπτώματα απόσυρσης που παρατηρούνται με τη χορήγηση της

ντουλοξετίνης μπορεί να περιλαμβάνουν υποτονία, τρόμο, εκνευρισμό,

προβλήματα στη σίτιση, αναπνευστική δυσχέρεια και σπασμούς. Η

πλειοψηφία των συμπτωμάτων έχουν παρατηρηθεί είτε κατά τη γέννηση ή

εντός ολίγων ημερών από τη γέννηση του νεογνού.

Το Onelar πρέπει να χορηγείται σε έγκυες μόνον εάν το αναμενόμενο όφελος

(για τη μητέρα) δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Οι γυναίκες θα

πρέπει να ενημερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που μείνουν ή

προτίθενται να μείνουν έγκυες, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

14 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

ντουλοξετίνη.

Θηλασμός

Η απέκκριση της ντουλοξετίνης στο μητρικό γάλα είναι ελάχιστη, όπως

αποδείχτηκε από μελέτη 6 ασθενών στη γαλουχία, οι οποίες δεν θήλαζαν τα

παιδιά τους. Η προσδιοριζόμενη ημερήσια δόση στα νεογνά, σε mg/kg, είναι

περίπου 0,14% της μητρικής δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2). Αφού, η ασφάλεια

της ντουλοξετίνης στα νεογνά δεν έχει μελετηθεί, η χρήση του Onelar δεν

συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα

οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η χορήγηση του Onelar μπορεί να προκαλέσει

καταστολή και ζάλη. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται πως αν νοιώσουν

καταστολή και ζάλη θα πρέπει να αποφεύγουν πιθανά επικίνδυνες εργασίες

όπως η οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανών.

4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες

a. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συνηθέστερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία με Onelar ήταν ναυτία, κεφαλαλγία, ξηροστομία, υπνηλία και ζάλη.

Εντούτοις, η πλειονότητα των συνηθέστερων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν

ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, εμφανίζονταν νωρίς μετά την έναρξη της

αγωγής και η πλειοψηφία αυτών υποχώρησε με τη συνέχιση της αγωγής.

. Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πίνακας 1 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αποτελούν

αυθόρμητες αναφορές καθώς και αναφορές από τις κλινικές μελέτες,

ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (που περιλαμβάνουν ένα σύνολο 9454

ασθενών, 5703 με ντουλοξετίνη και 3751 σε εικονικό φάρμακο) σε ασθενείς με

κατάθλιψη, γενικευμένη αγχώδη διαταραχή και διαβητικό νευροπαθητικό πόνο.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εκτίμηση συχνότητας: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι

15 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

συχνές (≥1/1,000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10,000 έως <1/1,000), πολύ

σπάνιες (<1/10,000).

Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται κατά

σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πολύ συχνές

Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λαρυγγίτιδα

Δ μιαταραχές του ανοσοποιητικού συστή ατος

Αναφυλακτική

αντίδραση

Διαταραχή

υπερευαισθησία

Δ μιαταραχές του ενδοκρινικού συστή ατος

μΥποθυρεοειδισ ό

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Μειωμένη

όρεξη Υπεργλυκαιμία Αφυδάτωση

(αναφέρθηκε

ειδικά Υπονατριαιμία

σε διαβητικούς

SIADH

ασθενείς)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Αϋπνία Αυτοκτονικός Αυτοκτονική

Διέγερση

ιδεασμός

5,7

συμπεριφορά

5,7

Γενετήσια ορμή

μειωμένη

Διαταραχή

ύπνου Μανία

Άγχος

Τριγμοί των

οδόντων Ψευδαισθήσεις

Μη

φυσιολογικός

οργασμός

Αποπροσανατολ

ισ-μός

Επιθετικότητα

και

Μη

φυσιολογικά

όνειρα Απάθεια

οργή

Δ μιαταραχές του νευρικού συστή ατος

Κεφαλαλγία Ζάλη Μυόκλωνος Σύνδρομο

Υπνηλία Λήθαργος

Ακαθησία

Σεροτονίνης

Τρόμος Νευρικότητα

Σπασμοί

Παραισθησία Διαταραχή στην Ψυχοκινητική

προσοχή

ανησυχία

16 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Δυσγευσία Εξωπυραμιδικά

Δυσκινησία

συμπτώματα

Σύνδρομο

ανήσυχων

ποδιών

Κακή ποιότητα

ύπνου

O μ φθαλ ικές διαταραχές

Θάμβος όρασης Μυδρίαση Γλαύκωμα

Οπτική

δυσλειτουργία

Διαταραχές του ωτός και του λαβύρινθου

Εμβοές

Ίλιγγος

Ωταλγία

Καρδιακές

διαταραχές

μΑίσθη α

μπαλ ών Tαχυκαρδία

Υπερκοιλιακή

αρρυθμία,

κυρίως κολπική

μαρμαρυγή

Αγγειακές

διαταραχές

Αρτηριακή πίεση Συγκοπή

Υπερτασική

αυξημένη

Υπέρταση

3,7

κρίση

3,6

Εξάψεις Ορθοστατική

υπόταση

Περιφερική

ψυχρότητα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

μ Χασ ουρητό

Συσφιγκτικό

αίσθημα λαιμού

Επίσταξη

Διαταραχές

μτου γαστρεντερικού συστή ατος

Nαυτία

Δυσκοιλιότητα Αιμορραγία του Στοματίτιδα

μΞηροστο ία

Διάρροια γαστρεντερικού Αιματοχεσία

Κοιλιακό άλγος

συστήματος

Δυσοσμία του

Έμετος

Γαστρεντερίτιδ

στόματος

Δυσπεψία Ερυγή

Μετεωρισμός Γαστρίτιδα

Δυσφαγία

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Hπατίτιδα

Ηπατική

Αυξημένα

ηπατικά

ανεπάρκεια

17 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

ένζυμα (ALT, Ίκτερος

AST, αλκαλική

φωσφατάση)

Οξεία ηπατική

βλάβη

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου

ιστού

Εφίδρωση

Νυκτερινοί

ιδρώτες

Σύνδρομο

Stevens-

αυξημένη Κνίδωση

Johnson

Εξάνθημα

Δερματίτιδα

από επαφή

Αγγειονευρωτικ

Κρύος ιδρώτας

οίδημα

Αντιδράσεις

φωτοευαισθησί

ας

Αυξημένη τάση

για μώλωπες

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού

ιστού

Μυοσκελετικός μΜυϊκό σφίξι ο μΤρισ ός

πόνος

Μυϊκές

μΜυϊκός σπασ ός μδεσ ιδώσεις

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων

οδών

Δυσουρία

Κατακράτηση

ούρων

Μη φυσιολογική

μ οσ ή ούρων

Συχνουρία Δ υσκολία στην

ούρηση

Nυκτουρία

Πολυουρία

μΜειω ένη

ροή των ούρων

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και

του μαστού

Στυτική Γυναικολογική μ μΣυ πτώ ατα

δυσλειτουργία αιμορραγία

εμμηνόπαυσης

Διαταραχές Διαταραχές Γαλακτόρροια

μεκσπερ άτισης

εμμήνου ρύσεως

Υπερπρολακτιν

αι-

μΚαθυστερη ένη Σεξουαλική μία

μεκσπερ άτιση

δυσλειτουργία

Άλγος όρχεων

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού

χορήγησης

18 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Πτώσεις

(Αδυναμία να

σταθείς όρθιος)

Κόπωση

Θωρακικό

άλγος

Αίσθηση μη-

φυσιολογική

Αίσθηση ψυχρού

Δίψα

Ρίγη

Αίσθημα

κακουχίας

Αίσθηση θερμού

Δ ιαταραχές στη

βάδιση

Παρακλινικές εξετάσεις

μ Σω ατικό βάρος μ Σω ατικό βάρος

Χοληστερόλη

μειωμένο αυξημένο

Αίματος

αυξημένη

Κρεατινοφωσφο

κι-

νάση αίματος

αυξημένη

μΚάλιο αί ατος

αυξημένο

Περιπτώσεις σπασμών και περιπτώσεις εμβοών έχουν αναφερθεί μετά τη

διακοπή της αγωγής.

Περιπτώσεις ορθοστατικής υπότασης και συγκοπής έχουν

αναφερθεί ειδικά κατά την έναρξη της αγωγής.

4.4. Βλέπε παράγραφο

Περιπτώσεις επιθετικότητας και οργής έχουν αναφερθεί ιδιαίτερα

στα αρχικά στάδια της αγωγής ή μετά τη διακοπή της αγωγής.

Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών

συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με

ντουλοξετίνη ή λίγο μετά τη διακοπή της αγωγής (βλέπε παράγραφο

4.4).

Εκτιμώμενη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που

παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά:

δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό

φάρμακο (placebo).

Δεν διαφέρει στατιστικά σημαντικά από το εικονικό φάρμακο.

19 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Οι πτώσεις ήταν πιο συχνές στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών)

γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η διακοπή της ντουλοξετίνης (ιδιαιτέρως όταν γίνεται αιφνίδια) συχνά

οδηγεί σε συμπτώματα απόσυρσης. Ζάλη, αισθητικές διαταραχές

(συμπεριλαμβανομένης της παραισθησίας ή αισθήματος ηλεκτροπληξίας,

ιδιαίτερα στο κεφάλι), διαταραχές ύπνου (συμπεριλαμβανομένης της

αϋπνίας και των έντονων ονείρων), κόπωση, υπνηλία, ανησυχία ή άγχος,

ναυτία και/ή έμετος, τρόμος, κεφαλαλγία, μυαλγία, ευερεθιστότητα,

διάρροια, υπερβολική εφίδρωση και ίλιγγος είναι οι συνηθέστερα

αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Γενικά, για τους SSRIs και SNRIs, τα συμβάματα αυτά είναι ήπιας έως

μέτριας βαρύτητας και αυτοπεριοριζόμενα, αν και σε μερικούς ασθενείς

μπορεί να είναι σοβαρά και/ή παρατεταμένα. Ως εκ τούτου, συνιστάται

όταν η θεραπεία με ντουλοξετίνη δεν κρίνεται πλέον αναγκαία, να

πραγματοποιείται η σταδιακή διακοπή της αγωγής με μείωση της δόσης

(βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Σε τρείς κλινικές μελέτες, οξείας φάσης, διάρκειας 12 εβδομάδων, της

ντουλοξετίνης σε ασθενείς με διαβητικό νευροπαθητικό άλγος, μικρές αλλά

στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα της γλυκόζης αίματος νηστείας

παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ντουλοξετίνη. Η HbA1c ήταν

σταθερή και στους υπό ντουλοξετίνη και στους υπό εικονικό φάρμακο,

ασθενείς. Στη φάση επέκτασης αυτών των κλινικών μελετών, διάρκειας 52

εβδομάδων, παρατηρήθηκε μία αύξηση στην HbA1c και στις δύο θεραπευτικές

ομάδες, της ντουλοξετίνης και της συνήθους ιατρικής φροντίδας, αλλά η

μέση αύξηση ήταν μεγαλύτερη κατά 0,3% στους ασθενείς υπό ντουλοξετίνη.

Επίσης, υπήρχε μία μικρή αύξηση στις μετρήσεις του σακχάρου νηστείας και

της ολικής χοληστερόλης στην ομάδα ασθενών υπό ντουλοξετίνη ενώ οι

εργαστηριακές αυτές μετρήσεις έδειξαν μία μικρή μείωση στην ομάδα της

συνήθους ιατρικής φροντίδας.

To διορθωμένο ως προς τον καρδιακό ρυθμό QT-διάστημα στους ασθενείς υπό

αγωγή με ντουλοξετίνη, δεν διέφερε από εκείνο, που παρατηρήθηκε στους

ασθενείς με εικονικό φάρμακο (placebo). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά

20 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις των QT, PR, QRS, ή QTcB, μεταξύ των

ασθενών που έλαβαν ντουλοξετίνη και εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο

(placebo).

. Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνολικά 509 παιδιατρικοί ασθενείς, ηλικίας 7 έως 17 ετών με μείζονα

καταθλιπτική διαταραχή και 241 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 7 έως 17

ετών με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, έλαβαν θεραπεία με ντουλοξετίνη σε

κλινικές δοκιμές. Σε γενικές γραμμές, το προφίλ των ανεπιθύμητων

ενεργειών της ντουλοξετίνης σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό

που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Συνολικά 467 παιδιατρικοί ασθενείς, που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε

ντουλοξετίνη σε κλινικές δοκιμές, παρουσίασαν κατά μέσο όρο 0,1 kg μείωση

σωματικού βάρους, στις 10 εβδομάδες, σε σύγκριση με μέση αύξηση 0,9kg σε

353 ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο. Στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της 4-

έως 6-μηνης περιόδου επέκτασης, οι ασθενείς κατά μέσο όρο, έτειναν προς

την ανάκτηση της αναμενόμενης ως προς το βάρος εκατοστιαίας θέσης τους,

κατά την έναρξη, βάσει δεδομένων του πληθυσμού αντίστοιχων σε ηλικία και

φύλο ατόμων.

Σε μελέτες διάρκειας έως και 9 μηνών, συνολική μέση μείωση μίας

εκατοστιαίας θέσης ως προς το ύψος (μείωση 2% σε παιδιά (7-11 ετών) και

αύξηση 0,3% σε εφήβους (12-17 ετών), παρατηρήθηκε στους παιδιατρικούς

ασθενείς, υπό θεραπεία με ντουλοξετίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες

του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε

πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού

Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +

302132040380/337, Φαξ: + 302106549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

21 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολόγησης (της ντουλοξετίνης) μονής ή

σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, με δόσεις ντουλοξετίνης των

5.400 mg. Περιπτώσεις μοιραίας έκβασης έχουν αναφερθεί, κυρίως με

συνδυασμένη με άλλα φάρμακα υπερδοσολόγηση, καθώς επίσης και με

χορήγηση μόνης της ντουλοξετίνης σε δόση περίπου 1.000 mg. Σημεία και

συμπτώματα υπερδοσολόγησης (με τη χορήγηση μόνο ντουλοξετίνης ή σε

συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα) περιλαμβάνουν υπνηλία, κώμα,

σύνδρομο σεροτονίνης, επιληπτικές κρίσεις, έμετο και ταχυκαρδία.

Δεν είναι γνωστό συγκεκριμένο αντίδοτο για τη ντουλοξετίνη, αλλά εάν

εμφανισθεί σύνδρομο σεροτονίνης, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ειδικής

αγωγής (όπως η χορήγηση κυπροεπταδίνης και/ή έλεγχος θερμοκρασίας

σώματος). Θα πρέπει να εξασφαλισθεί ελεύθερος αεραγωγός. Συνιστάται η

παρακολούθηση των καρδιακών λειτουργιών και των ζωτικών σημείων, όπως

επίσης και η λήψη των κατάλληλων συμπτωματικών και υποστηρικτικών

μέτρων. Η πλύση στομάχου μπορεί να ενδείκνυται, εάν εφαρμοσθεί σύντομα

μετά τη λήψη ή σε ασθενείς με συμπτώματα. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να

είναι χρήσιμος στον περιορισμό της απορρόφησης. Η ντουλοξετίνη έχει μεγάλο

όγκο κατανομής και η προκαλούμενη διούρηση, οι περιτοναϊκές πλύσεις και η

αιμοδιάλυση, δεν αναμένεται να είναι αποδοτικές.

5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά. κωδικός ATC:

N06AX21.

Μηχανισμός δράσης

Η ντουλοξετίνη είναι συνδυασμένος αναστολέας της επαναπρόσληψης

σεροτονίνης (5-ΗΤ) και νοραδρεναλίνης (ΝΑ). Επίσης, αναστέλλει ασθενώς

την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης και δεν έχει σημαντική συγγένεια με τους

ισταμινεργικούς, τους ντοπαμινεργικούς, τους χολινεργικούς και τους

αδρενεργικούς υποδοχείς. Η ντουλοξετίνη προκαλεί δοσο-εξαρτώμενες

αυξήσεις των εξω-κυτταρικών επιπέδων σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης σε

διάφορες περιοχές του εγκεφάλου πειραματόζωων.

22 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ντουλοξετίνη επανέφερε στο φυσιολογικό επίπεδο τον ουδό του άλγους σε

πολλά προκλινικά μοντέλα νευροπαθητικού και φλεγμονώδους άλγους και

εξασθένισε την προκύπτουσα από το άλγος συμπεριφορά, σε ένα πρότυπο

επιμένοντος άλγους. Η ανασταλτική δράση της ντουλοξετίνης στο άλγος

πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα ενίσχυσης των ανασταλτικών κατιουσών

οδών του άλγους στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή:

Η ντουλοξετίνη έχει μελετηθεί σε κλινικό

πρόγραμμα, όπου συμμετείχαν 3.158 ασθενείς (1.285 άνθρωπο-έτη έκθεσης),

που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια του DSM-IV για τη μείζονα

κατάθλιψη. Η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης, στη συνιστώμενη δόση

των 60 mg άπαξ ημερησίως, τεκμηριώθηκε και στις τρεις διπλά-τυφλές,

τυχαιοποιημένης κατανομής, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo),

σταθερής δόσης, οξείας φάσης, κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε

ενήλικες περιπατητικούς ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή.

Συνολικά, η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης αποδείχθηκε, σε

ημερήσιες δόσεις μεταξύ των 60 mg και των 120 mg, σε σύνολο πέντε από τις

επτά διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένης κατανομής, ελεγχόμενες με εικονικό

φάρμακο (placebo), σταθερής δόσης, οξείας φάσης, κλινικές μελέτες που

πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες περιπατητικούς ασθενείς με μείζονα

καταθλιπτική διαταραχή.

Η ντουλοξετίνη έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού

φαρμάκου (placebo), σύμφωνα με τη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας κατά

Hamilton, για την Εκτίμηση της Κατάθλιψης (HAM-D), 17-παραγόντων (που

περιλαμβάνει ψυχικά και σωματικά συμπτώματα της κατάθλιψης). Τα

ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης ήταν, επίσης, στατιστικά σημαντικά

μεγαλύτερα με την ντουλοξετίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo).

Μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών που συμμετείχαν στις πιλοτικές κλινικές

μελέτες είχαν σοβαρής μορφής κατάθλιψη (HAM-D>25 στην αρχική

κατάσταση).

Σε μελέτη πρόληψης των υποτροπών, ανοικτού-σχεδιασμού με ντουλοξετίνη

23 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

60 mg άπαξ ημερησίως, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην αγωγή οξείας

φάσης 12-εβδομάδων, τυχαιοποιημένα κατανεμήθηκαν σε ντουλοξετίνη 60 mg

άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο (placebo), για επιπλέον 6μήνες. Η

ντουλοξετίνη σε δόση 60 mg άπαξ ημερησίως υπερείχε Στατιστικά σημαντικά

του εικονικού φαρμάκου (placebo) (p= 0,004), στη μέτρηση κύριας έκβασης, την

πρόληψη των υποτροπών της κατάθλιψης, όπως αυτή προσδιοριζόταν από το

χρόνο μέχρι την υποτροπή. Η επίπτωση των υποτροπών, κατά τη διάρκεια της

6-μηνης διπλά τυφλής περιόδου παρακολούθησης, ήταν 17% και 29% για

ασθενείς υπό αγωγή με ντουλοξετίνη και με εικονικό φάρμακο (placebo),

αντίστοιχα.

Κατά τη διάρκεια 52 εβδομάδων διπλά-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό

φάρμακο (placebo) αγωγής, οι ασθενείς υπό ντουλοξετίνη με υποτροπιάζουσα

μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD) παρέμειναν ελεύθεροι συμπτωμάτων

για σημαντικά μακρύτερο χρονικό διάστημα (p < 0,001) συγκριτικά με τους

ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (placebo). Όλοι οι ασθενείς

είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί στη ντουλοξετίνη, κατά τη διάρκεια αγωγής

ανοικτού σχεδιασμού (28 έως 34 εβδομάδες) με δόσεις από 60 έως 120 mg

ημερησίως. Κατά τη διάρκεια της φάσης των 52εβδομάδων της ελεγχόμενης

διπλά-τυφλής αγωγής 14,4% των ασθενών υπό ντουλοξετίνη και 33,1% των

ασθενών υπό εικονικό φάρμακο (placebo) εμφάνισαν υποτροπή των

καταθλιπτικών συμπτωμάτων τους (p < 0,001).

Η επίδραση της ντουλοξετίνης 60 mg εφάπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους

ασθενείς με κατάθλιψη (≥ 65 ετών) έχει ειδικά εξετασθεί σε μια μελέτη η

οποία έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μείωση της HAMD17

βαθμολογίας για τους ασθενείς υπό ντουλοξετίνη συγκριτικά με εκείνους

υπό εικονικό φάρμακο (placebo). Η ανεκτικότητα της ντουλοξετίνης 60 mg

εφάπαξ ημερησίως σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με εκείνη σε

νεαρότερους ενήλικες. Ωστόσο, τα δεδομένα όσον αφορά την έκθεση των

ηλικιωμένων στη μέγιστη δοσολογία (120 mg ημερησίως) είναι περιορισμένα

και έτσι συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία του πληθυσμού αυτού.

Γενικευμένη Αγχώδης Διαταραχή:

Η ντουλοξετίνη έδειξε στατιστικά

σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρμάκου στο σύνολο των πέντε

μελετών, συμπεριλαμβανομένων και των τεσσάρων τυχαιοποιημένων,

24 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

διπλών-τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών οξείας φάσης,

καθώς και στη μελέτη πρόληψης της υποτροπής σε ενήλικους ασθενείς με

γενικευμένη αγχώδη διαταραχή.

Η ντουλοξετίνη έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή έναντι του εικονικού

φαρμάκου (placebo), σύμφωνα με τη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας κατά

Hamilton, για την εκτίμηση της Αγχώδους διαταραχής (HAM-Α), και στη

βαθμολογία σφαιρικής λειτουργικής έκπτωσης κατά την Κλίμακα

ανικανότητας Sheehan (SDS). Τα ποσοστά ανταπόκρισης και ύφεσης ήταν,

επίσης, υψηλότερα με τη ντουλοξετίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

(placebo). Η ντουλοξετίνη έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τη

βενλαφαξίνη όσον αφορά τη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας της

Κλίμακας κατά Hamilton, για την εκτίμηση της Αγχώδους διαταραχής (HAM-Α).

Σε μελέτη πρόληψης των υποτροπών ανοιχτού σχεδιασμού με ντουλοξετίνη, οι

ασθενείς που ανταποκρίθηκαν μετά από αγωγή οξείας φάσης διάρκειας 6

μηνών, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε χορήγηση με ντουλοξετίνη είτε σε χορήγηση με

εικονικό φάρμακο (placebo) για 6 ακόμα μήνες. Η χορήγηση της ντουλοξετίνης

60 mg έως 120 mg άπαξ ημερησίως έδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή

έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) (p< 0,001) στην πρόληψη των

υποτροπών, όπως αυτή προσδιοριζόταν από το χρόνο μέχρι την υποτροπή. Η

επίπτωση των υποτροπών, κατά τη διάρκεια της 6-μηνης διπλά τυφλής

περιόδου παρακολούθησης ήταν 14% για τη ντουλοξετίνη και 42% για το

εικονικό φάρμακο (placebo).

Η αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης 30-120 mg (ευέλικτο δοσολογικό

σχήμα), άπαξ ημερησίως, σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 65 ετών) με

γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, αξιολογήθηκε σε μελέτη η οποία έδειξε

στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας HAM-

A, στους ασθενείς υπό ντουλοξετίνη, έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό

φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ντουλοξετίνης 30-120

mg, άπαξ ημερησίως, σε ηλικιωμένους ασθενείς με γενικευμένη αγχώδη

διαταραχή, ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε νεώτερους

ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, τα δεδομένα που αφορούν σε ηλικιωμένους

ασθενείς που εκτέθηκαν στη μέγιστη δόση (120 mg ημερησίως), είναι

περιορισμένα και ως εκ τούτου συστήνεται προσοχή κατά της χορήγηση αυτής

25 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Διαβητικό Περιφερικό Νευροπαθητικό Άλγος:

Η αποτελεσματικότητα της

ντουλοξετίνης στη θεραπευτική αντιμετώπιση του διαβητικού νευροπαθητικού

άλγους τεκμηριώθηκε σε 2 τυχαιοποιημένης κατανομής, 12 εβδομάδων, διπλά-

τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo), σταθερής δόσης μελέτες σε

ενήλικες (22 έως 88 ετών) ασθενείς που έπασχαν από διαβητικό

νευροπαθητικό άλγος για τουλάχιστον 6 μήνες. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα

διαγνωστικά κριτήρια για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή είχαν αποκλεισθεί

από αυτές τις μελέτες. Η πρωταρχική μέτρηση έκβασης ήταν η εβδομαδιαία

μέση τιμή του 24-ωρου άλγους, όπως συλλέχθηκε από το ημερήσιο ημερολόγιο

των ασθενών στην κλίμακα 11-σημείων κατά Likert.

Και στις δύο μελέτες, η ντουλοξετίνη σε δόσεις των 60 mg άπαξ ημερησίως και

60 mg δις ημερησίως, μείωσε σημαντικά το άλγος σε σύγκριση με το εικονικό

φάρμακο. Η επίδραση αυτή σε μερικούς ασθενείς ήταν εμφανής από την πρώτη

εβδομάδα της αγωγής. Η διαφορά στη μέση βελτίωση μεταξύ των δύο ομάδων

ασθενών υπό δραστική ουσία δεν ήταν σημαντική. Τουλάχιστον 30%

αναφερθείσα ελάττωση άλγους καταγράφηκε περίπου στο 65% των ασθενών

υπό ντουλοξετίνη συγκριτικά με το 40% εκείνων υπό εικονικό φάρμακο. Οι

αντίστοιχες μετρήσεις για τουλάχιστον 50% ελάττωση του άλγους ήταν, 50%

και 26%, αντίστοιχα. Τα ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης (50% ή μεγαλύτερη

βελτίωση του άλγους) αναλύθηκαν σύμφωνα με το εάν ή όχι οι ασθενείς

ένιωθαν υπνηλία κατά τη διάρκεια της αγωγής. Για τους ασθενείς χωρίς

υπνηλία, κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 47% των ασθενών υπό

ντουλοξετίνη και στο 27% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά

κλινικής ανταπόκρισης με υπνηλία ήταν 60% για τους ασθενείς υπό

ντουλοξετίνη και 30% για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς

που δεν εμφάνιζαν ελάττωση του άλγους κατά 30% εντός 60 ημερών της

αγωγής, ήταν απίθανο να φθάσουν το επίπεδο αυτό κατά τη διάρκεια

περαιτέρω αγωγής.

Σε μία μη-ελεγχόμενη μακροχρόνια μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού, η ελάττωση

του άλγους σε ασθενείς που ανταποκρίνονται σε οξεία θεραπεία 8- εβδομάδων

με ντουλοξετίνη 60 mg άπαξ ημερησίως, διατηρήθηκε για επιπλέον 6 μήνες

όπως προέκυψε από τη μεταβολή του μέσου 24ώρου άλγους στην κλίμακα Brief

26 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Pain Inventory (ΒPI).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χορήγηση της ντουλοξετίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω

των 7 ετών.

Δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, παράλληλου σχεδιασμού κλινικές δοκιμές

διεξήχθησαν σε 800 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών, με μείζονα

καταθλιπτική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι δύο αυτές μελέτες

περιελάμβαναν μία οξεία φάση, διάρκειας 10 εβδομάδων, ελεγχόμενη με

εικονικό φάρμακο (placebo) και ενεργό φάρμακο (φλουοξετίνη), η οποία

ακολουθήθηκε από 6-μηνη περίοδο επέκτασης αγωγής, ελεγχόμενη με ενεργό

φάρμακο. Ούτε η ντουλοξετίνη (30-120 mg) ούτε το σκέλος ενεργού φαρμάκου

(φλουοξετίνη 20-40 mg) διαφοροποιήθηκαν στατιστικά από το εικονικό

φάρμακο, αναφορικά με τις μεταβολές, μεταξύ αρχικής εκτίμησης και

καταληκτικού σημείου, στη συνολική βαθμολογία της Αναθεωρημένης

Κλίμακας Αξιολόγησης Παιδικής Κατάθλιψης (CDRS-R). Η διακοπή της

θεραπείας, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, ήταν πιο συχνή στους ασθενείς που

λάμβαναν ντουλοξετίνη, σε σύγκριση με αυτούς που λάμβαναν φλουοξετίνη,

κυρίως λόγω της ναυτίας. Κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης των 10

εβδομάδων, αναφέρθηκαν συμβάματα αυτοκτονικής συμπεριφοράς

(ντουλοξετίνη 0/333 [0%], φλουοξετίνη 2/225 [0,9%], εικονικό φάρμακο 1/220

[0,5%]). Κατά τη συνολική διάρκεια των 36 εβδομάδων της μελέτης, 6 στους

333 ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε ντουλοξετίνη και 3 στους 225

ασθενείς, που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε φλουοξετίνη, παρουσίασαν

αυτοκτονική συμπεριφορά (η προσαρμοσμένη στην έκθεση επίπτωση της

αυτοκτονικής συμπεριφοράς ήταν 0,039 συμβάντα ανά έτος ασθενή, για τη

ντουλοξετίνη και 0,026 συμβάντα ανά έτος ασθενή, για τη φλουοξετίνη).

Επιπλέον, ένας ασθενής που μετέβηκε από εικονικό φάρμακο σε ντουλοξετίνη,

παρουσίασε αυτοκτονική συμπεριφορά ενώ λάμβανε ντουλοξετίνη.

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη

διεξήχθη σε 272 ασθενείς, με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, ηλικίας 7-17

ετών. Η μελέτη περιελάμβανε μια οξεία φάση, διάρκειας 10 εβδομάδων

ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, ακολουθούμενη από μια περίοδο επέκτασης

αγωγής, διάρκειας 18 εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης

27 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

χρησιμοποιήθηκε ευέλικτο δοσολογικό σχήμα προκειμένου να υπάρχει η

δυνατότητα σταδιακής αύξησης της δόσης από 30 mg ημερησίως, σε

μεγαλύτερες δόσεις (μέγιστη 120 mg ημερησίως). Η θεραπεία με ντουλοξετίνη

έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση των συμπτωμάτων της

γενικευμένης αγχώδους διαταραχής, όπως αυτά μετρήθηκαν με το βαθμό

σοβαρότητας PARS για γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (μέση διαφορά μεταξύ

ντουλοξετίνης και εικονικού φαρμάκου 2,7 βαθμοί [95% CI 1,3-4,0]), μετά από

10 εβδομάδες θεραπείας. Η διατήρηση του αποτελέσματος δεν έχει αξιολογηθεί.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση στη διακοπή της θεραπείας,

λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, μεταξύ των ομάδων ντουλοξετίνης και

εικονικού φαρμάκου, κατά τη διάρκεια των 10εβδομάδων της οξείας φάσης της

θεραπείας. Δύο ασθενείς, οι οποίοι άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε

ντουλοξετίνη μετά την οξεία φάση, παρουσίασαν αυτοκτονική συμπεριφορά

ενώ λάμβαναν ντουλοξετίνη κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης.

Συμπερασματικά, δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση οφέλους/κινδύνου, σε αυτή την

ηλικιακή ομάδα (βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 4.8).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την

υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη ντουλοξετίνη σε

όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία μείζονος

καταθλιπτικής διαταραχής, του διαβητικού νευροπαθητικού άλγους και της

γενικευμένης αγχώδους διαταραχής. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες

σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες

Η ντουλοξετίνη χορηγείται ως μοναδικό εναντιομερές. Η ντουλοξετίνη

μεταβολίζεται εκτεταμένα από ένζυμα οξείδωσης (CYP1A2 και το CYP2D6 που

εμφανίζει γενετικό πολυμορφισμό). Η οξείδωση ακολουθείται από σύζευξη. Οι

φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ντουλοξετίνης εμφανίζουν μεγάλη διατομική

ποικιλία (γενικά 50-60%) μερικώς οφειλόμενη στο φύλο, στην ηλικία, στο

κάπνισμα και στη μεταβολική κατάσταση του CYP2D6.

Απορρόφηση:

Η ντουλοξετίνη απορροφάται καλά μετά την από του στόματος

χορήγηση και η C

max

επιτυγχάνεται 6 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η

απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης

28 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

ντουλοξετίνης κυμαίνεται από 32% έως 80% (με μέση 50%). Η λήψη τροφής

καθυστερεί το χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης από 6 σε 10 ώρες

και μειώνει οριακά την έκταση της απορρόφησης (περίπου 11%). Οι

μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Κατανομή:

Η ντουλοξετίνη συνδέεται κατά περίπου 96% με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος στον άνθρωπο. Η ντουλοξετίνη συνδέεται τόσο με τη λευκωματίνη

όσο και με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν

επηρεάζεται από την παρουσία νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας.

Βιομετασχηματισμός:

Η ντουλοξετίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα και οι

μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως δια των ούρων. Το CYP2D6 καθώς και το

CYP1A2 καταλύουν το σχηματισμό των δύο κύριων μεταβολιτών της, της

συζευγμένης με γλυκουρονικό, 4-υδρόξυ ντουλοξετίνης και της συζευγμένης με

θειϊκό, 5-υδρόξυ 6-μεθόξυ ντουλοξετίνης. Με βάση in

vitro μελέτες, οι

μεταβολίτες της ντουλοξετίνης στην κυκλοφορία θεωρούνται φαρμακολογικά

αδρανείς. Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης σε ασθενείς οι οποίοι είναι

πτωχοί μεταβολιστές όσον αφορά το CYP2D6, δεν έχει εκτιμηθεί ειδικά.

Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι, τα επίπεδα πλάσματος της

ντουλοξετίνης είναι υψηλότερα στους ασθενείς αυτούς.

Αποβολή:

Ο χρόνος ημιζωής της ντουλοξετίνης κυμαίνεται από 8 έως 17 ώρες

(μέσος χρόνος ημιζωής 12 ώρες). Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση η κάθαρση

της ντουλοξετίνης από το πλάσμα κυμαίνεται από 22 l/hr έως 46 l/hr (μέση τιμή

36 l/hr). Μετά τη χορήγηση μίας δόσης από του στόματος η εμφανής κάθαρση

της ντουλοξετίνης από το πλάσμα κυμαίνεται από 33 έως 261 l/hr (μέση τιμή

101 l/hr).

Ειδικοί Πληθυσμοί

Φύλο:

Φαρμακοκινητικές διαφορές έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ανδρών και

γυναικών (η εμφανής κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 50% χαμηλότερη στις

γυναίκες). Με βάση την αλληλοεπικάλυψη στο εύρος της κάθαρσης πλάσματος,

οι φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση το φύλο του ασθενούς, δεν δικαιολογούν

τη σύσταση χορήγησης μειωμένης δόσης σε γυναίκες ασθενείς.

Ηλικία:

Φαρμακοκινητικές διαφορές έχουν παρατηρηθεί μεταξύ νεότερων

29 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

γυναικών και γυναικών μεγαλύτερης ηλικίας (≥ 65 ετών) (η AUC αυξάνεται

κατά περίπου 25% και ο χρόνος ημιζωής είναι κατά περίπου 25%

παρατεταμένος στις ηλικιωμένες γυναίκες), αν και το εύρος των μεταβολών

αυτών δεν είναι επαρκές ώστε να απαιτείται δοσολογική αναπροσαρμογή. Ως

γενική σύσταση απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση των

ηλικιωμένων ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:

Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, είχαν διπλάσιες

τιμές των C

max

και AUC της ντουλοξετίνης σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Τα

φαρμακοκινητικά δεδομένα της ντουλοξετίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια

νεφρική ανεπάρκεια είναι περιορισμένα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία:

Η μέτρια ηπατοπάθεια (Κατηγορίας Β

στην ταξινόμηση κατά Child Pugh) επηρέασε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες

της ντουλοξετίνης. Συγκριτικά με υγιείς εθελοντές η εμφανής κάθαρση της

ντουλοξετίνης στο πλάσμα ήταν κατά 79% μικρότερη, ο εμφανής τελικός

χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 2,3 φορές μεγαλύτερος και η περιοχή-AUC ήταν 3,7

φορές υψηλότερη στους ασθενείς με μέτρια ηπατοπάθεια. Η φαρμακοκινητική

της ντουλοξετίνης και των μεταβολιτών της δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με

ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.

Μητέρες που θηλάζουν:

Η διάθεση της ντουλοξετίνης έχει μελετηθεί σε 6

γυναίκες που θήλαζαν οι οποίες ήταν τουλάχιστον 12-εβδομάδες μετά τον

τοκετό. Η ντουλοξετίνη ανιχνεύτηκε στο μητρικό γάλα και οι συγκεντρώσεις

στη σταθερή κατάσταση στο μητρικό γάλα ήταν περίπου στο ένα τέταρτο των

αντίστοιχων στο πλάσμα. Η ποσότητα της ντουλοξετίνης στο μητρικό γάλα

ήταν περίπου 7 μg/ημερησίως με τη χορήγηση δόσης των 40 mg δις ημερησίως.

Ο θηλασμός δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η φαρμακοκινητική της ντουλοξετίνης, σε

παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 7 έως 17 ετών, με μείζονα καταθλιπτική

διαταραχή και από του στόματος χορήγηση θεραπευτικής αγωγής 20 έως 120

mg, άπαξ ημερησίως, χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας αναλύσεις

πληθυσμιακών μοντέλων βασιζόμενα σε 3 μελέτες. Βάσει του μοντέλου, οι

συγκεντρώσεις της ντουλοξετίνης στο πλάσμα στη σταθερή κατάσταση, στους

30 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

παιδιατρικούς ασθενείς, ήταν ως επί το πλείστον, εντός του εύρους

συγκεντρώσεων που έχει παρατηρηθεί στους ενήλικες ασθενείς.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ντουλοξετίνη δεν είχε γονοτοξικές ιδιότητες σε ένα τυποποιημένο σύνολο

δοκιμασιών και δεν είχε επιδράσεις καρκινογένεσης σε αρουραίους. Σε μελέτη

καρκινογένεσης αρουραίων παρατηρήθηκαν πολυπύρηνα κύτταρα στο ήπαρ

απουσία άλλων ιστοπαθολογικών μεταβολών. Ο υποκείμενος μηχανισμός και η

κλινική σημασία του προηγουμένου ευρήματος είναι άγνωστα.

Σε θηλυκούς ποντικούς που έλαβαν ντουλοξετίνη για 2 χρόνια παρατηρήθηκε

αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων μόνο

στην υψηλή δόση (144 mg/kg/ημερησίως), αλλά αυτά θεωρήθηκαν δευτεροπαθή

της επαγωγής των ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων. Η σημασία για τον

άνθρωπο των ευρημάτων αυτών σε ποντικό δεν είναι γνωστή. Οι θηλυκοί

αρουραίοι οι οποίες ελάμβαναν ντουλοξετίνη (45 mg/kg/ημερησίως) προ και

κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος και σε πρώιμα στάδια της κύησης,

εμφάνισαν μειωμένη πρόσληψη τροφής και μειωμένο βάρος σώματος,

διαταραχή του οιστρικού κύκλου, μείωση των δεικτών γέννησης ζωντανών

εμβρύων και επιβίωσης των απογόνων και καθυστέρηση της ανάπτυξης του

απογόνου, σε επίπεδα συστημικής έκθεσης που υπολογίσθηκαν να είναι στο

μέγιστο εκείνων της κλινικής έκθεσης (AUC). Σε μελέτη εμβρυοτοξικότητας σε

κουνέλια, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επίπτωση καρδιαγγειακών και

σκελετικών δυσπλασιών σε επίπεδα συστημικής έκθεσης μικρότερα εκείνων

της μέγιστης κλινικής έκθεσης (AUC). Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σε άλλη

μελέτη, η οποία εξέταζε μεγαλύτερη δόση ενός διαφορετικού άλατος της

ντουλοξετίνης. Σε μελέτη προ/μετά γενετικής τοξικότητας αρουραίων η

ντουλοξετίνη προκάλεσε ανεπιθύμητες ενέργειες στο επίπεδο της

συμπεριφοράς των νεογνών σε επίπεδα συστημικής έκθεσης χαμηλότερα

εκείνων της μέγιστης κλινικής έκθεσης (AUC).

Μελέτες, σε έφηβους αρουραίους, έδειξαν παροδική επίδραση στη νευρολογική

συμπεριφορά, καθώς και σημαντική μείωση του σωματικού βάρους και της

κατανάλωσης τροφής, επαγωγή ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρική

κενοτοπίωση στα 45 mg/kg/ημερησίως. Γενικά το προφίλ τοξικότητας της

ντουλοξετίνης στους έφηβους αρουραίους ήταν παρόμοιο με αυτό των ενήλικων

31 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

αρουραίων. Το δοσολογικό επίπεδο μη εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών,

προσδιορίστηκε στα 20 mg/kg/ημερησίως.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας

Pellet:

Σφαιρίδια ζάχαρης (σακχαρόζη, άμυλο αραβοσίτου)

Επικάλυψη

Pellet

Υπρομελλόζη 2910/5mPa∙s,

Κροσποβιδόνη τύπου A,

Σακχαρόζη,

Υπρομελλόζη οξική-ηλεκτρική,

Κιτρικό τριαιθύλιο (E1505),

Τάλκης,

Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000,

.Τιτανίου διοξείδιο

Κέλυφος κ

αψακίου

Τιτανίου δ (E171), ιοξείδιο

Ζελατίνη,

Νάτριο λαουρυλοθειικό,

Ερυθροσίνη (E127),

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172),

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172).

6.2 μ Ασυ βατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Δ ιάρκεια ζωής

Διαφανείς κυψέλες (blisters) PVC/PE/PVDC-Alu: 12 μήνες.

Κυψέλες (blisters) PA/Al/PVC-Alu: 24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

32 | P a g e

spcdulocaps60mg1.2

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C στην αρχική του συσκευασία,

για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PA/Al/PVC-Alu και διαφανείς κυψέλες (blisters) PVC/PE/PVDC-Alu.

Μεγέθη συσκευασιών: Κυψέλες (blisters) x 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196,

και 500 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμ .ία ειδική υποχρέωση

7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MEDOCHEMIE HELLAS A. .Ε

6, . .: 115 21, Παστέρ Τ Κ Αθήνα

.: 210-6413160Τηλ

8. ( ) Δ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[ μ ]Συ πληρώνεται σε εθνικό επίπεδο

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

01/2016

33 | P a g e