SPC :
EDARCLOR F.C.TAB (40+25)MG/TAB BTx28 (1x28)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα
επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8
για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Edarclor 40 mg/12.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Edarclor 40 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Edarclor 40 mg/12.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης (ως κάλιο) και 12,5 mg
χλωροθαλιδόνης.
Edarclor 40 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης (ως κάλιο) και 25 mg
χλωροθαλιδόνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Edarclor 40 mg/12.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Ωχροκόκκινου χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο, το οποίο αναγράφει A/C 40/12.5 στη μία πλευρά.
Edarclor 40 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Ανοιχτού κόκκινου χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό
υμένιο δισκίο, το οποίο αναγράφει A/C 40/25 στη μία πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της υπέρτασης στους ενήλικες.
Το Edarclor είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης και ενδείκνυται στους
ενήλικες των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με
μονοθεραπεία μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
1
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 40 mg/12,5 mg μία φορά την ημέρα σε
ασθενείς των οποίων η πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με την τρέχουσα
αντιυπερτασική μονοθεραπεία όπως με το Edarbi 40 mg ή Edarbi 80 mg.
Εάν απαιτηθεί, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι 40 mg/25 mg το μέγιστο μία
φορά την ημέρα.
Το σχεδόν μέγιστο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα είναι συνήθως εμφανές μέσα
σε 1-2 εβδομάδες από τη χορήγηση, με τα μέγιστα αποτελέσματα να
επιτυγχάνονται μέχρι τις 4 εβδομάδες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (65 ετών και άνω)
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της αρχικής δόσης του Edarclor σε
ηλικιωμένους ασθενείς. Πρέπει να δίδεται προσοχή και συστήνεται στενή
ιατρική παρακολούθηση σε πολύ ηλικιωμένα άτομα (≥ 75 ετών), τα οποία
μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθυμήτων ενεργειών
(βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η χλωροθαλιδόνη, το ένα δραστικό συστατικό του Edarclor, δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30
mL/min/1,73m
2
) και ανουρία (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχει εμπειρία
σχετικά με τη χορήγηση του Edarclor σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση
νεφρού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥30-<90 mL/min/1,73m
2
).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η χλωροθαλιδόνη, το ένα δραστικό συστατικό του Edarclor, δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε
παράγραφο 4.3). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση του Edarclor σε
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν είναι
απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του Edarclor σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με
διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ήπιες
μεταβολές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών λόγω των θειαζιδικών
διουρητικών μπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώμα. Συνιστάται στενή
παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Απώλεια ενδοαγγειακού όγκου
Σε ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου ή άλατος (π.χ. ασθενείς με
έμετο, διάρροια ή που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών), το Edarclor θα
πρέπει να αρχίσει να χορηγείται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση μόνο αφού
έχει επιτευχθεί ο σωστός όγκος (βλέπε παράγραφο 4.4).
Μία παροδική υποτασική αντίδραση λόγω της μείωσης του όγκου δεν
αποκλείει τους ασθενείς από περαιτέρω θεραπεία, η οποία συνήθως μπορεί να
συνεχιστεί χωρίς δυσκολία όταν η πίεση του αίματος και η κατάσταση του
όγκου έχουν σταθεροποιηθεί.
2
Καρδιακή ανεπάρκεια
Προσοχή πρέπει να δίδεται σε υπερτασικούς ασθενείς με συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια επειδή δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Edarclor σε
αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).
Μαύρος πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στον μαύρο πληθυσμό, οι οποίοι
συνήθως χαρακτηρίζονται ως «χαμηλής ρενίνης» υπερτασικοί με μειωμένη
απάντηση στους αποκλειστές του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης (RAAS). Η επίδραση στην πίεση και το προφίλ ασφάλειας του
Edarclor σε μαύρους ασθενείς είναι παρόμοια με εκείνα στον μη-μαύρο
πληθυσμό.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Edarclor σε παιδιά και εφήβους 0 έως
<18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Edarclor προορίζεται για χρήση από το στόμα και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς
τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).
4.3 Αντενδείξεις
- Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
- Κύηση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30 mL/min/1,73m
2
).
- Ανουρία.
- Ανθεκτική υπονατριαιμία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
- Υπερασβεστιαιμία (βλέπε παράγραφο 4.4).
- Συμπτωματική υπερουριχαιμία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
- Η ταυτόχρονη χρήση του Edarclor με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία
(GFR < 60 mL/min/1,73 m
2
) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης
(RASS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών
των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο
υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας
(περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός
αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS)
μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των
υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους
4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτή θα
πρέπει να λάβει χώρα μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της
αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ
δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
3
Ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης
Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία
εξαρτώνται κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια ή με υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης
αμφοτερόπλευρης στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με
φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επηρεάζουν αυτό το σύστημα, όπως οι
αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ,
έχει συσχετισθεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπανίως, οξεία
νεφρική ανεπάρκεια. Η πιθανότητα παρόμοιων επιδράσεων με το Edarclor δεν
μπορεί να αποκλειστεί.
Η αξιολόγηση των υπερτασικών ασθενών με ενεργοποιημένο σύστημα RAAS θα
πρέπει να περιλαμβάνει την περιοδική αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας
και των επιπέδων των ηλεκτρολυτών.
Υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική
καρδιομυοπάθεια ή ισχαιμική αγγειοεγκεφαλική νόσο μπορεί να οδηγήσει σε
έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η χλωροθαλιδόνη, το ένα δραστικό συστατικό του Edarclor, δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30
mL/min/1,73m
2
) (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης
σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Παρακολουθήστε για επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας τους ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία με περιοδικό έλεγχο των επιπέδων κρεατινίνης και
ηλεκτρολυτών στον ορό. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία είναι πιο πιθανό
να αναφέρουν τιμές κρεατινίνης στον ορό ασυνήθιστα υψηλές. Σε αυτούς τους
ασθενείς, το Edarclor πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά με την παρακολούθηση
της πίεσης του αίματος και των παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας. Η
νεφρική λειτουργία μπορεί να επιδεινωθεί σε ασθενείς με στένωση της
νεφρικής αρτηρίας.
Η χλωροθαλιδόνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία, δεδομένου ότι η χλωροθαλιδόνη μπορεί να προκαλέσει
αζωθαιμία. Αν εμφανιστεί προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία τότε πρέπει να
εξεταστεί η αναστολή ή η διακοπή της θεραπείας με διουρητικά.
Μεταμόσχευση νεφρού
Επί του παρόντος δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Edarclor σε ασθενείς
που έχουν υποβληθεί πρόσφατα σε μεταμόσχευση νεφρού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η χλωροθαλιδόνη, το ένα δραστικό συστατικό του Edarclor, δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση του Edarclor σε ασθενείς με ήπια
έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, με βάση τα φαρμακοκινητικά
δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δοσολογίας του Edarclor σε
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ήπιες διαταραχές στο
ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών λόγω θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να
προκαλέσουν ηπατικό κώμα. Συνεπώς, συνιστάται στενή παρακολούθηση
(βλέπε παράγραφο 5.2).
4
Υπόταση σε ασθενείς με απώλεια όγκου - και/ή άλατος
Σε ασθενείς με πιθανή απώλεια ενδοαγγειακού όγκου ή άλατος (π.χ. ασθενείς
με έμετο, διάρροια ή ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών), η
έναρξη της θεραπείας με Edarclor πρέπει να γίνεται κάτω από στενή ιατρική
παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 4.2). Η απώλεια όγκου- και/ή άλατος θα
πρέπει να διορθώνεται πριν την έναρξη της θεραπείας με Edarclor.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται
σε αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν μέσω αναστολής του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η χρήση του
Edarclor σε αυτούς τους ασθενείς.
Διαταραχές στο ισοζύγιο των ηλεκτρολυτών
Όπως για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, ο προσδιορισμός
των ηλεκτρολυτών στον ορό θα πρέπει να γίνεται σε τακτά χρονικά
διαστήματα.
Οι θειαζίδες μπορεί να προκαλέσουν διαταραχές υγρών ή ηλεκτρολυτών
(συμπεριλαμβανομένης υποκαλιαιμίας, υπερασβεστιαιμίας, υπονατριαιμίας και
υποχλωραιμικής αλκάλωσης). Προειδοποιητικά σημεία διαταραχών ύδατος ή
ηλεκτρολυτών είναι ξηρότητα στόματος, δίψα, αδυναμία, λήθαργος, υπνηλία,
ανησυχία, μυαλγίες ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία
και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έμετος (βλέπε παράγραφο 4.8).
Οι διαταραχές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών θα πρέπει να
διορθώνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με Edarclor.
Υποκαλιαιμία
Η υποκαλιαιμία είναι μια δοσοεξαρτώμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που μπορεί
να εμφανισθεί με τη χλωροθαλιδόνη ως μονοθεραπεία. Η ταυτόχρονη θεραπεία
με μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την υποκαλιαιμία
που σχετίζεται με τη χλωροθαλιδόνη. Η συγχορήγηση της δακτυλίτιδας μπορεί
να επιδεινώσει τις αρνητικές επιπτώσεις της υποκαλιαιμίας. Η υποκαλιαιμία
πρέπει να διορθωθεί πριν την έναρξη της θεραπείας με Edarclor.
Υπερκαλιαιμία
Λόγω του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ από το
δραστικό συστατικό μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη του Edarclor, μπορεί να
εμφανισθεί υπερκαλιαιμία. Αν και κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία δεν έχει
τεκμηριωθεί με το Edarclor, οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη
υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν νεφρική δυσλειτουργία και/ή καρδιακή
ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο θα πρέπει
να συγχορηγούνται με προσοχή με το Edarclor (βλέπε παράγραφο 4.5).
Υπονατριαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση. Έχει αποδειχθεί ότι οι θειαζίδες
προκαλούν υπονατριαιμία. Το Edarclor δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται επί
ανθεκτική υπονατριαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Η έλλειψη χλωρίου είναι
γενικά ήπια και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.
Υπερασβεστιαιμία
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και να
προκαλέσουν μία διαλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον ορό με
απουσία γνωστών διαταραχών του μεταβολισμού του ασβεστίου.
5
Εκσεσημασμένη υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη λανθάνοντος
υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακοπούν πριν τη
διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς αδένα. Το Edarclor δεν
πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία (βλέπε παράγραφο
4.3).
Υπομαγνησιαιμία
Οι θειαζίδες έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την απέκκριση μαγνησίου στα ούρα,
που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία (βλέπε παράγραφο 4.5).
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
καρδιομυοπάθεια
Όπως και με άλλους παράγοντες που προκαλούν αγγειοδιαστολή ή μείωση του
όγκου, ιδιαίτερη προσοχή ενδείκνυται σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση
της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στη γλυκόζη,
επομένως μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης ή των
αντιδιαβητικών θεραπειών. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να
εμφανισθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες. Μια αύξηση των
επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχει συσχετισθεί με τα θειαζιδικά
διουρητικά.
Υπερουριχαιμία
Υπερουριχαιμία μπορεί να εμφανισθεί ή ουρική αρθρίτιδα μπορεί να προκληθεί
σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν χλωροθαλιδόνη ή άλλα θειαζιδικά
διουρητικά. Το Edarclor δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με
συμπτωματική υπερουριχαιμία (βλέπε παράγραφο 4.3).
Κύηση
Το Edarclor δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο
4.3).
Οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να
δίδονται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός και εάν η συνέχιση της θεραπείας
με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II θεωρηθεί απαραίτητη,
ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε
εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ
ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί
εγκυμοσύνη, η αγωγή με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα
πρέπει να διακόπτεται αμέσως και εάν θεωρείται απαραίτητο θα πρέπει να
αρχίσει εναλλακτική αγωγή (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).
Τα διουρητικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του
οιδήματος ή της υπέρτασης κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6).
Λίθιο
Όπως και με άλλους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ο
συνδυασμός λιθίου και Edarclor δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
6
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Edarclor σε παιδιά και εφήβους
ηλικίας 0 έως <18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα
δεδομένα.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση
Λίθιο
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό
και τοξικότητα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης λιθίου με αναστολείς
του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Παρόμοιο αποτέλεσμα μπορεί
να υπάρξει με τους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η
νεφρική κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τα διουρητικά, όπως η
χλωροθαλιδόνη, αυξάνοντας τον κίνδυνο της τοξικότητας από το λίθιο.
Λόγω έλλειψης εμπειρίας από την ταυτόχρονη χρήση μεδοξομιλικής
αζιλσαρτάνης και λιθίου, δεν συνιστάται αυτός ο συνδυασμός. Αν ο
συνδυασμός αποδειχθεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση
των επιπέδων λιθίου στον ορό όταν χρησιμοποιείται το Edarclor.
Προσοχή απαιτείται με ταυτόχρονη χρήση
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των
εκλεκτικών αναστολέων COX - 2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος > 3 g/ημέρα
και των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ
Όταν αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ χορηγηθούν
ταυτόχρονα με μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (π.χ.
εκλεκτικοί αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (> 3 g/ημέρα) και μη
εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να παρουσιασθεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής
δράσης. Επιπλέον, σε ηλικιωμένους ασθενείς, με μείωση όγκου
(συμπεριλαμβανομένων αυτών σε θεραπεία με διουρητικά) ή με επιβαρυμένη
νεφρική λειτουργία, η ταυτόχρονη χρήση αποκλειστών των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης II και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο
επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης πιθανής οξείας
νεφρικής ανεπάρκειας) και αύξηση του καλίου στον ορό. Συνεπώς, συνιστάται
επαρκής ενυδάτωση και παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας στην αρχή
της θεραπείας.
Συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλες
ουσίες που μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου
Με βάση την εμπειρία από τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που
επηρεάζουν το RAAS, η χρήση του Edarclor με συμπληρώματα καλίου,
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (π.χ. ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσει
σε αυξήσεις του καλίου στον ορό σε υπερτασικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο
4.4).
Δακτυλίτιδα
Η συγχορήγηση της δακτυλίτιδας μπορεί να επιδεινώσει τις αρνητικές
επιπτώσεις της υποκαλιαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Επιπρόσθετες πληροφορίες
7
Edarclor
μ μ μ Τα δεδο ένα από κλινικές ελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισ ός του
μ - - (RAAS) μ συστή ατος ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης έσω της
μ , συνδυασ ένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ αποκλειστών των υποδοχέων
μ αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται ε υψηλότερη συχνότητα
μ μ , ανεπιθυ ήτων συ βάντων όπως υπόταση υ μ μ μ περκαλιαι ία και ειω ένη νεφρική
( μ μ ) μ λειτουργία περιλα βανο ένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε σύγκριση ε
μ μ - -τη χρήση ενός όνου παράγοντα που δρα στο σύστη α ρενίνης αγγειοτενσίνης
(RAAS) ( . 4.3, 4.4 5.1).αλδοστερόνης βλ παραγράφους και
Η φαρμακοκινητική της μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης και της χλωροθαλιδόνης
δεν μεταβάλλεται όταν τα φάρμακα συγχορηγούνται.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα και το
Edarclor, όμως έχουν διεξαχθεί μελέτες με μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη και
χλωροθαλιδόνη.
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Δεν έχουν αναφερθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις σε μελέτες
συγχορήγησης μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης ή αζιλσαρτάνης με αμλοδιπίνη,
αντιόξινα, χλωροθαλιδόνη, διγοξίνη, φλουκοναζόλη, γλυβουρίδη,
κετοκοναζόλη, μετφορμίνη και βαρφαρίνη.
H μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη είναι ένα προφάρμακο που υδρολύεται γρήγορα
στο δραστικό μόριο αζιλσαρτάνη από εστεράσες στον γαστρεντερικό σωλήνα
και/ή κατά την απορρόφηση του φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 5.2). Μελέτες in
vitro έδειξαν ότι αλληλεπιδράσεις βασισμένες στην αναστολή των εστερασών
είναι απίθανο να συμβούν.
Χλωροθαλιδόνη
Τα διουρητικά ενισχύουν τη δράση των παραγώγων του κουραρίου και των
αντιυπερτασικών (π.χ. γουανεθιδίνη, μεθυλντόπα, βήτα-αποκλειστές,
αγγειοδιασταλτικά, ανταγωνιστές ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ και ARBs).
Η υποκαλιαιμική δράση της χλωροθαλιδόνης μπορεί να ενισχυθεί από τα
κορτικοστεροειδή, την ACTH, τους β2-αγωνιστές, την αμφοτερικίνη και την
καρβενοξολόνη.
Αλλοπουρινόλη
Η συγχορήγηση χλωροθαλιδόνης μπορεί να αυξήσει την επίπτωση των
αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αμανταδίνη
Η χλωροθαλιδόνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που
προκαλούνται από την αμανταδίνη.
Τα αντιχολινεργικά φάρμακα (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδίνη) μπορεί να αυξήσουν
τη βιοδιαθεσιμότητα της χλωροθαλιδόνης μέσω της μείωσης της
γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού κένωσης του στομάχου.
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (από του στόματος και ινσουλίνη)
Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων.
8
Άλατα ασβεστίου
Οι φαρμακολογικές επιδράσεις των αλάτων ασβεστίου και της βιταμίνης D
μπορεί να αυξηθούν σε κλινικά σημαντικά επίπεδα εάν χορηγηθούν μαζί με
χλωροθαλιδόνη.
Κυκλοσπορίνη
Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
εμφάνισης υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Χολεστυραμίνη
Η απορρόφηση της χλωροθαλιδόνης διαταράσσεται από την παρουσία ρητινών
ανταλλαγής ανιόντων. Μια μείωση στην φαρμακολογική επίδραση μπορεί να
αναμένεται.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες
Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να μειώσει τη νεφρική αποβολή
κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη,
μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσει τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.
Διαζοξίδη
Η υπεργλυκαιμική επίδραση της διαζοξίδης μπορεί να ενισχυθεί από τη
χλωροθαλιδόνη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Το Edarclor δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση (βλέπε παραγράφους
4.3 και 4.4).
Η χρήση των αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν
συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Η χρήση των αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II
αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης
(βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι θειαζίδες αντενδείκνυνται κατά την κύηση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα από τη χρήση του Edarclor σε έγκυες γυναίκες.
Mελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε
παράγραφο 5.3).
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από
έκθεση σε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης κατά τη
διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν έδωσαν σαφή συμπεράσματα,
παρόλα αυτά μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Παρότι
δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά τον κίνδυνο
με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι
μπορεί να υπάρχουν για αυτή την κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων. Εκτός
και εάν η συνέχιση της αγωγής με αποκλειστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραμματίζουν
εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές
οι οποίες έχουν διαπιστωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια
9
της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η αγωγή με αποκλειστές των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν
θεωρείται απαραίτητο, πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.
Έκθεση σε αγωγή με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II κατά
τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι
προκαλεί στον άνθρωπο εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία,
ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση οστέωσης του κρανίου) και τοξικότητα στο
νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαμία) (βλέπε παράγραφο 5.3).
Εάν η έκθεση σε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II έχει γίνει
το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της
νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει αποκλειστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης II πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε
παραγράφους 4.3 και 4.4).
Χλωροθαλιδόνη
Τα διουρητικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του
οιδήματος ή της υπέρτασης στην κύηση καθώς η χρήση τους μπορεί να
σχετίζεται με υποογκαιμία, αυξημένο ιξώδες του αίματος και μειωμένη
αιμάτωση του πλακούντα. Διουρητικά όπως η χλωροθαλιδόνη έχει αποδειχθεί
ότι διαπερνούν τον φραγμό του πλακούντα και εμφανίζονται στο αίμα του
ομφάλιου λώρου. Υπήρξαν αναφορές καταστολής του μυελού των οστών σε
έμβρυα, θρομβοπενία και εμβρυϊκός και νεογνικός ίκτερος που συσχετίζονται
με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών.
Γαλουχία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Edarclor ή της
μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ωστόσο, η
χλωροθαλιδόνη περνά στο μητρικό γάλα και συνεπώς το Edarclor δεν συνιστάται
κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα
αποδεδειγμένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι
προτιμητέες, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Γονιμότητα
Δε υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του Edarclor στην
ανθρώπινη γονιμότητα. Μη κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η μεδοξομιλική
αζιλσαρτάνη δεν φάνηκε να επηρεάζει την αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα στον
αρουραίο (βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Με βάση τις φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες αναμένεται ότι το Edarclor έχει
ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο,
όταν λαμβάνεται οποιοδήποτε αντιυπερτασικό, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη
ότι μπορεί να εκδηλωθούν ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το Edarclor έχει αξιολογηθεί ως προς την ασφάλεια σε κλινικές μελέτες σε
ασθενείς που ακολούθησαν θεραπευτική αγωγή μέχρι 52 εβδομάδες. Στις
10
κλινικές αυτές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη
θεραπεία με Edarclor ήταν ως επί το πλείστον ήπιες ή μέτριες.
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν αυξημένη κρεατινίνη στο αίμα. Η
αύξηση της κρεατινίνης στο αίμα ήταν δοσοεξαρτώμενη και κυρίως παροδική ή
μη προϊούσα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και αναστρέψιμη μετά τη διακοπή
της θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών με Edarclor δεν
επηρεάστηκε από το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.
Κλινική Έρευνα
Σε βραχυπρόθεσμες μελέτες, το προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμο με εκείνο
των δραστικών παραγόντων που χρησιμοποιήθηκαν για σύγκριση και δεν
παρουσίασε κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των διαφορετικών
υποομάδων συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου ή της φυλής. Όταν το
Edarclor χορηγήθηκε σε ασθενείς μη επαρκώς ελεγχόμενους με μεδοξομιλική
αζιλσαρτάνη 40 mg, το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Edarclor 40 mg/12,5 mg
ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας της μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης 40
mg. Το Edarclor 40 mg/25 mg ήταν επίσης ασφαλές και καλά ανεκτό, αν και
αυξημένη κρεατινίνη στο αίμα, κεφαλαλγία και ζάλη εμφανίσθηκαν πιο συχνά
σε συνδυασμό με μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Σε
μακροπρόθεσμη μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιες
για το Edarclor σε σύγκριση με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη.
Μελέτες μακροχρόνιας θεραπείας με χλωροθαλιδόνη επί του καρδιαγγειακού
έδειξαν ότι μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας και
νοσηρότητας.
Ταξινομημένος σε πίνακα κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από
όλες τις κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με την
κατηγορία οργάνου συστήματος και τους προτιμώμενους όρους. Ταξινομούνται
με βάση τη συχνότητα, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ
συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000),
συμπεριλαμβανομένων των μεμονωμένων αναφορών. Εντός κάθε ομάδας
συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας
σοβαρότητας.
Κατηγορία οργάνου
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητη
ενέργεια
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές Aναιμία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Συχνές
Όχι συχνές
Ουρικό οξύ αίματος
αυξημένο,
υπερουριχαιμία
Υποκαλιαιμία, αυξημένο
κάλιο αίματος,
υπονατριαιμία,
μειωμένο νάτριο
αίματος, ουρική
αρθρίτιδα
Διαταραχές του νευρικού
Συχνές
Ζάλη, ζάλη θέσης
11
Κατηγορία οργάνου
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητη
ενέργεια
συστήματος
Όχι συχνές Συγκοπή, παραισθησία
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές
Υπόταση
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές
Όχι συχνές
Διάρροια, ναυτία
Έμετος
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές
Εξάνθημα, κνησμός
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές Κόπωση
Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη
αίματος
Αυξημένη ουρία αίματος
Αυξημένη γλυκόζη
αίματος
Πρόσθετες πληροφορίες για τα μεμονωμένα συστατικά
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με κάθε
δραστικό συστατικό όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, αλλά δεν
παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια
της θεραπείας με Edarclor.
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν παραπάνω για το
Edarclor, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί για τη
μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη:
Περιφερικό οίδημα, ημικρανία και αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος
έχουν αναφερθεί ως όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Νεφρική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σπάνια κατά τη διάρκεια των κλινικών
δοκιμών. Σοβαρό αγγειοοίδημα μπορεί να συμβεί σπάνια (≥ 1/10.000 έως
<1/1.000).
Χλωροθαλιδόνη
Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν παραπάνω για το
Edarclor, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί για τη
χλωροθαλιδόνη:
12
Κατηγορία οργάνου
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητη
ενέργεια
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Σπάνιες μΘρο βοπενία,
λευκοπενία
μακοκκιοκυτταραι ία,
ηωσινοφιλία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ συχνές
Συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Άνοδος των λιπιδίων
του αίματος
Υπομαγνησιαιμία
Yπερασβεστιαιμία,
γλυκοζουρία,
επιδείνωση της
διαβητικής μεταβολικής
κατάστασης
Υ μποχλωραι ική
αλκάλωση
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Σπάνιες Κεφαλαλγία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
Σπάνιες
Ορθοστατική υπόταση
Καρδιακές αρρυθμίες
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
Σπάνιες Ιδιοσυγκρασιακό
πνευμονικό οίδημα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Απώλεια της όρεξης,
ήσσονος σημασίας
γαστρεντερική
δυσφορία
Δυσκοιλιότητα,
γαστρικό άλγος
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
Σπάνιες Ενδοηπατική χολόσταση
ή ίκτερος
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού
Συχνές
Σπάνιες
Κνίδωση
Φωτοευαισθητοποίηση,
μδερ ατική αγγειίτιδα
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών
Σπάνιες Αλλεργική μ διά εση
νεφρίτιδα
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
Συχνές
Ανικανότητα
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί όχι συχνά σε
συνδυασμό με αυξημένη κρεατινίνη αίματος. Στην πλειοψηφία ήταν
13
αναστρέψιμες είτε κατά τη θεραπεία είτε μετά τη διακοπή του Edarclor και σε
καμία περίπτωση δεν χρειάστηκε αιμοκάθαρση.
Όπως και με άλλους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II,
σοβαρό αγγειοοίδημα μπορεί να συμβεί σπάνια (≥1/10.000 έως <1/1.000).
Παρακλινικές εξετάσεις
Κρεατινίνη ορού
Η αυξημένη κρεατινίνη στο αίμα είναι μία γνωστή φαρμακολογική επίδραση
των RAAS αποκλειστών, όπως οι αποκλειστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης II και οι αναστολείς ΜΕΑ και σχετίζεται με το μέγεθος της
μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Η θεραπεία με Edarclor οδήγησε σε μεγαλύτερη
συχνότητα εμφάνισης των αυξήσεων της κρεατινίνης στο αίμα, σε σύγκριση με
τη μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη και τη χλωροθαλιδόνη. Οι αυξήσεις ήταν
παροδικές ή μη προϊούσες και αναστρέψιμες και συνδέονταν με μεγάλες
μειώσεις της αρτηριακής πίεσης.
Ουρικό οξύ
Το Edarclor συσχετίστηκε με αυξήσεις του ουρικού οξέος ορού, κάτι που είναι
σύμφωνο με τις γνωστές φαρμακολογικές επιδράσεις των διουρητικών. Οι
αυξήσεις του ουρικού οξέος είναι δοσοεξαρτώμενες και αυξάνονται με τη δόση
της χλωροθαλιδόνης αν και αναφορές για ουρική αρθρίτιδα δεν ήταν συχνές
μεταξύ των ομάδων θεραπείας, ακόμη και σε μακροχρόνιες μελέτες.
Αιμοσφαιρίνη και αιματοκρίτης
Το Edarclor σχετίσθηκε με μικρές μειώσεις του αιματοκρίτη, των επιπέδων της
αιμοσφαιρίνης και του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων, κάτι που είναι
σύμφωνο με τις γνωστές φαρμακολογικές επιδράσεις των αναστολέων του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία
Μια σπάνια εμφάνιση αγγειοοιδήματος έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με τη
χρήση του Edarclor. Δεν έχουν διαπιστωθεί άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε
αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
14
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες διαθέσιμες σε σχέση με την
υπερδοσολογία του Edarclor στον άνθρωπο.
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Με βάση τις φαρμακολογικές επιδράσεις, η κύρια εκδήλωση υπερδοσολογίας
της μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης μπορεί να είναι συμπτωματική υπόταση και
ζάλη. Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών σε υγιή άτομα, δόσεις
Edarbi μέχρι 320 mg μία φορά ημερησίως χορηγήθηκαν επί 7 ημέρες και ήταν
καλά ανεκτές.
Αν παρατηρηθεί συμπτωματική υπόταση, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική
θεραπεία και να ελέγχονται τα ζωτικά σημεία. Η αζιλσαρτάνη δεν
απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.
Χλωροθαλιδόνη
Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας της χλωροθαλιδόνης περιλαμβάνουν ναυτία,
αδυναμία, ζάλη και διαταραχές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών. Δεν υπάρχει
ειδικό αντίδοτο, αλλά συνιστάται πλύση στομάχου η οποία ακολουθείται από
υποστηρικτική θεραπεία. Η πίεση του αίματος και το ισοζύγιο υγρών και
ηλεκτρολυτών πρέπει να παρακολουθούνται και να λαμβάνονται κατάλληλα
διορθωτικά μέτρα. Μπορεί να ενδείκνυται η χορήγηση ενδοφλέβιων υγρών και
η αναπλήρωση ηλεκτρολυτών.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ και
διουρητικά,
Κωδικός ATC: C09DA09.
Το Edarclor είναι ένας συνδυασμός δύο αντιυπερτασικών παραγόντων με
συμπληρωματικούς μηχανισμούς για τον έλεγχο της πίεσης του αίματος: του
προφαρμάκου ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ AT1,
μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη, και ενός θειαζιδικού διουρητικού, χλωροθαλιδόνη.
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο
προφάρμακο το οποίο μετατρέπεται γρήγορα από εστεράσες στο γαστρεντερικό
σωλήνα και/ή κατά τη διάρκεια της απορρόφησης στο δραστικό μόριο,
αζιλσαρτάνη, η οποία ανταγωνίζεται εκλεκτικά τις επιδράσεις της
αγγειοτενσίνης II εμποδίζοντας τη δέσμευσή της στον υποδοχέα AT1 σε
πολλαπλούς ιστούς (βλέπε παράγραφο 5.2). Η αγγειοτενσίνη II είναι η κύρια
ουσία, που αυξάνει την πίεση του αίματος, του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτενσίνης, με επιδράσεις οι οποίες περιλαμβάνουν αγγειοσύσπαση,
διέγερση της σύνθεσης και αποδέσμευσης αλδοστερόνης, καρδιακή διέγερση
και νεφρική επαναρρόφηση του νατρίου.
Ο αποκλεισμός του υποδοχέα AT1 αναστέλλει την αρνητική ρυθμιστική
ανάδραση της αγγειοτενσίνης II στην έκκριση ρενίνης, αλλά οι προκύπτουσες
αυξήσεις στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος και στα
κυκλοφορούντα επίπεδα της αγγειοτενσίνης II δεν ξεπερνούν την
αντιυπερτασική επίδραση της αζιλσαρτάνης.
15
Η χλωροθαλιδόνη προκαλεί διούρηση με αυξημένη απέκκριση νατρίου και
χλωρίου. Το σημείο δράσης φαίνεται να είναι το πρώιμο περίπλοκο τμήμα του
άπω νεφρικού σωληναρίου στο νεφρώνα. Η διουρητική δράση της
χλωροθαλιδόνης οφείλεται στην αναστολή επαναρρόφησης του νατρίου
αναστέλλοντας την επαναρρόφηση του Na
+
Cl
-
ανταγωνιζόμενη τον
συμμεταφορέα Na
+
Cl
-
σε αυτό το χώρο, που οδηγεί σε αυξημένη έκκριση νατρίου
και ύδατος.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινική αποτελεσματικότητα
Σχεδόν αθροιστική μείωση της πίεσης του αίματος που παρέχεται από τα
επιμέρους συστατικά παρατηρήθηκε σε όλο το θεραπευτικό εύρος της δόσης
που διαρκεί για 24 ώρες.
Μια 8 εβδομάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με
δραστικό φάρμακο, παραγοντική μελέτη παράλληλων ομάδων, όπου 1.714
ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ιδιοπαθή υπέρταση τυχαιοποιήθηκαν σε ένα
από τα 11 ενεργά θεραπευτικά σκέλη, συνέκρινε τη σχετική επίδραση του
Edarclor στην αρτηριακή πίεση με τα αντίστοιχα συστατικά της μονοθεραπείας
χωρίς τιτλοποίηση. Η θεραπεία με συνδυασμούς Edarclor οδήγησε σε σημαντικά
μεγαλύτερη μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε
σύγκριση με τις αντίστοιχες επιμέρους μονοθεραπείες όπως προσδιορίζεται
από τις μετρήσεις της πίεσης αίματος κλινικής (βλέπε Πίνακα 1). Η
περιπατητική παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης (ABPM) της κοίλης πίεσης
του αίματος (22-24 ώρες μετά τη δόση) είχε παρόμοια αποτελέσματα.
Πίνακας 1. Μέση Μεταβολή από την Έναρξη στη συστολική / διαστολική
αρτηριακή πίεση κλινικής (mm Hg) στην Εβδομάδα 8
Χλωροθαλιδόνη
, mg
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη, mg
0 20 40 80
0 N/A -20 / -7 -23 / -9 -24 / -10
12,5 -21 / -7 -34 / -14 -37 / -16 -37 / -17
25 -27 / -9 -37 / -16 -40 / -17 -40 / -19
Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη, παράλληλων
ομάδων μελέτη ασθενών με υπέρταση βαθμού 2 ή 3, μη επαρκώς ελεγχόμενων
με μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη 40 mg, επιτεύχθηκε ο στόχος για συστολική
αρτηριακή πίεση κλινικής (<140 mm Hg για το γενικό πληθυσμό και <130 mm
Hg για τα άτομα με διαβήτη ή CKD) στο 63% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία
με μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη και χλωροθαλιδόνη 40 mg/12,5 mg και στο 78%
των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη και
χλωροθαλιδόνη 40 mg/25 mg, σε σύγκριση με το 35% των ασθενών που
παρέμειναν στη μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη 40 mg. Μετά από μία αρχική
θεραπεία 4-εβδομάδων με Edarbi 40 mg, η θεραπεία με Edarclor των ασθενών των
οποίων η αρτηριακή πίεση παρέμεινε ίση ή μεγαλύτερη από 140 mm Hg είχε ως
αποτέλεσμα τη μείωση της συστολικής/ διαστολικής αρτηριακής πίεσης των
15,8/7,7 mm Hg (40 mg/12,5 mg) και 21,1/10,3 mm Hg (40 mg/25 mg) σε σύγκριση
με τους ασθενείς που παρέμειναν στη μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη 40 mg των
6,4/3,2 mm Hg.
16
Σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές μελέτες τιτλοποίησης, η μεδοξομιλική
αζιλσαρτάνη και η χλωροθαλιδόνη προκάλεσαν μεγαλύτερη μείωση της
συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τη
μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη σε ασθενείς με μέτρια έως
σοβαρή υπέρταση.
Οι επιδράσεις του Edarclor στη μείωση της πίεσης διατηρούνται καθόλη τη
διάρκεια του 24ωρου, με το μεγαλύτερο μέρος της αντιυπερτασικής δράσης του
Edarclor να εμφανίζεται μέσα σε 1-2 εβδομάδες χορήγησης και να διατηρείται
για έως και 12 μήνες αξιολόγησης.
Το Edarclor οδήγησε σε ισχυρή μείωση όλων των παραμέτρων της αρτηριακής
πίεσης σε διαφορετικές υποομάδες συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του
φύλου ή της φυλής. Σε μαύρους ασθενείς, ιδίως, η θεραπεία με Edarclor οδήγησε
σε μείωση της αρτηριακής πίεσης, η οποία ήταν γενικά παρόμοια με αυτή στο
συνολικό πληθυσμό, παρά τη γνωστή εξασθενημένη ανταπόκριση στους
αποκλειστές του RAAS σε αυτόν τον πληθυσμό.
Επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση
Διεξήχθη πλήρης μελέτη QT/QTc προκειμένου να αξιολογηθεί η δυνατότητα της
μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης να παρατείνει τα διαστήματα QT/QTc σε υγιή
άτομα. Δεν υπήρξε απόδειξη παράτασης των QT/QTc σε δόση 320 mg
μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει εξαιρέσει από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με Edarclor (μεδοξομιλική
αζιλσαρτάνη/χλωροθαλιδόνη) σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού
πληθυσμού με υπέρταση σύμφωνα με την απόφαση (EMA/PDCO/ 430493/2012)
του Paediatric Investigation Plan (PIP), στη χορηγούμενη ένδειξη (βλέπε παράγραφο
4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Επιπρόσθετες πληροφορίες
Δ μ μ , μ μ , ONTARGET (ONgoing ύο εγάλες τυχαιοποιη ένες ελεγχό ενες ελέτες η
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) VA NEPHRON-και η
D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη χρήση του
μ μ συνδυασ ού ενός αναστολέα ΜΕΑ ε έναν αποκλειστή των υποδοχέων
II.αγγειοτενσίνης
Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
που συνοδεύεται από στοιχεία βλάβης τελικού οργάνου. Η VA Nephron-D ήταν
μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική
νεφροπάθεια.
μ μ μ Αυτές οι ελέτες δεν έχουν δείξει ση αντική ωφέλι η επίδραση στις νεφρικές
/ μ , και ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησι ότητα ενώ παρατηρήθηκε
μ μ , / αυξη ένος κίνδυνος υπερκαλιαι ίας οξείας νεφρικής βλάβης και ή υπότασης σε
μ μ . σύγκριση ε τη ονοθεραπεία
Δ μ μ μ μ , μ εδο ένων των παρό οιων φαρ ακοδυνα ικών ιδιοτήτων αυτά τα αποτελέσ ατα
είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των
υποδοχέων της . αγγειοτενσίνης ΙΙ
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της
μ μ αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησι οποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς ε
. διαβητική νεφροπάθεια
17
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Η
Endpoints) μ μ μ ήταν ία ελέτη σχεδιασ ένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης
μ αλισκιρένης σε ία καθιερωμένη μ θεραπεία ε έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν
αποκλειστή των υποδοχέων της μ αγγειοτενσίνης σε ασθενείς ε σακχαρώδη
2 , . διαβήτη τύπου και χρόνια νεφρική νόσο καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο Η
μ μ μ . ελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω αυξη ένου κινδύνου ανεπιθύ ητων εκβάσεων Ο
καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο
μ μ μ αριθ ητικά συχνότερα στην ο άδα της αλισκιρένης από ότι στην ο άδα του
μ μ μ μ εικονικού φαρ άκου και τα ανεπιθύ ητα συ βάντα και τα σοβαρά ανεπιθύ ητα
μ συ βάντα που ενδιαφέρουν ( μ , ) υπερκαλιαι ία υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία
μ μ αναφέρθηκαν συχνότερα στην ο άδα της αλισκιρένης από ότι στην ο άδα του
μ .εικονικού φαρ άκου
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η ταυτόχρονη χορήγηση αζιλσαρτάνης 80 mg και χλωροθαλιδόνης 25 mg μία
φορά ημερησίως
για 7 ημέρες δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική των επιμέρους ουσιών σε υγιή
άτομα.
Ύστερα από του στόματος χορήγηση δισκίου σταθερής δόσης, η μέγιστη
συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) της χλωροθαλιδόνης είναι 45% υψηλότερη σε
σύγκριση με τη χορήγηση της χλωροθαλιδόνης και αζιλσαρτάνης ως ξεχωριστά
δισκία. Η έκταση της απορρόφησης όπως ορίζεται από την περιοχή κάτω από
την καμπύλη (AUC) της αζιλσαρτάνης και της χλωροθαλιδόνης μετά τη
χορήγηση του Edarclor είναι παρόμοια με αυτή της αζιλσαρτάνης και
χλωροθαλιδόνης όταν χορηγούνται ως ξεχωριστά δισκία.
Το Edarclor μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Η επόμενη ενότητα περιγράφει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επιμέρους
συστατικών του Edarclor (μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης/χλωροθαλιδόνης), όπως
αναφέρονται στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος
του καθενός.
Απορρόφηση
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Ύστερα από του στόματος χορήγηση, η μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη υδρολύεται
ταχέως σε αζιλσαρτάνη, τον δραστικό μεταβολίτη, στον γαστρεντερικό σωλήνα
κατά τη διάρκεια της απορρόφησης. Η μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη δεν
εντοπίζεται στο πλάσμα μετά την από του στόματος χορήγηση. Με βάση in
vitro
μελέτες, η καρβοξυ-μεθυλεν-βουτενολιδάση εμπλέκεται στην υδρόλυση στο
έντερο και το ήπαρ. Επιπλέον, οι εστεράσες του πλάσματος εμπλέκονται στην
υδρόλυση της μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης σε αζιλσαρτάνη.
Η εκτιμώμενη απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της μεδοξομιλικής
αζιλσαρτάνης βάσει των επιπέδων αζιλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου
60%. Μετά από του στόματος χορήγηση μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης, ο χρόνος
για τη μέγιστη συγκέντρωση (T
max
) της αζιλσαρτάνης επιτυγχάνεται μέσα σε
1,5 έως 3 ώρες. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της αζιλσαρτάνης
(βλέπε παράγραφο 4.2).
Χλωροθαλιδόνη
Η εκτιμώμενη βιοδιαθεσιμότητα της χλωροθαλιδόνης είναι περίπου 64%, μετά
18
από 8 έως 12 ώρες από τη δόση. Σε επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις των
50 mg, η μέση συγκέντρωση σταθεροποιημένης κατάστασης στο αίμα 7,2 μg/ml
(21,2 μmo/L), που μετρήθηκε στο τέλος του 24ωρου από τη χορήγηση,
επιτυγχάνεται μετά από 1 έως 2 εβδομάδες.
Κατανομή
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Ο όγκος κατανομής της αζιλσαρτάνης είναι περίπου 16 λίτρα. Η αζιλσαρτάνη
δεσμεύεται εκτενώς από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%), και κυρίως από
τη λευκωματίνη του ορού. Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες είναι σταθερή σε
συγκεντρώσεις αζιλσαρτάνης στο πλάσμα πολύ πιο πάνω από το επίπεδο που
επιτυγχάνεται με τις συνιστώμενες δόσεις.
Χλωροθαλιδόνη
Στο ολικό αίμα, η χλωροθαλιδόνη κατά κύριο λόγο συνδέεται με την καρβονική
ανυδράση των ερυθροκυττάρων. In vitro, η δέσμευση της χλωροθαλιδόνης από
τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 76%, με την κύρια πρωτεΐνη
δέσμευσης να είναι η λευκωματίνη.
Η χλωροθαλιδόνη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα και απεκκρίνεται στο
μητρικό γάλα. Σε μητέρες που έλαβαν θεραπεία με 50 mg χλωροθαλιδόνης
καθημερινά πριν και μετά από τον τοκετό, τα επίπεδα χλωροθαλιδόνης στο
ολικό αίμα του εμβρύου ήταν περίπου το 15% εκείνων που βρέθηκαν στο αίμα
της μητέρας. Οι συγκεντρώσεις χλωροθαλιδόνης στο αμνιακό υγρό και στο
μητρικό γάλα ήταν περίπου 4% του αντίστοιχου επιπέδου στο μητρικό αίμα.
Βιομετασχηματισμός
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Η αζιλσαρτάνη μεταβολίζεται σε δύο κύριους μεταβολίτες. Ο κύριος
μεταβολίτης στο πλάσμα σχηματίζεται από
O
-απαλκυλίωση, αναφερόμενος ως
μεταβολίτης M-II, ενώ ο δετερεύων μεταβολίτης σχηματίζεται από
αποκαρβοξυλίωση, αναφερόμενος ως μεταβολίτης M-I. Οι συστηματικές
εκθέσεις στον κύριο και δευτερεύοντα μεταβολίτη στους ανθρώπους ήταν
περίπου 50% και κάτω από 1% εκείνων της αζιλσαρτάνης, αντίστοιχα. Οι M-I
και M-II δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική δραστηριότητα του Edarclor. Το
κύριο ένζυμο, υπεύθυνο για το μεταβολισμό της αζιλσαρτάνης είναι το
CYP2C9.
Χλωροθαλιδόνη
Ο μεταβολισμός και η ηπατική απέκκριση στη χολή αποτελούν μια
δευτερεύουσα οδό αποβολής. Μέσα σε 120 ώρες, περίπου το 70% της δόσης
απεκκρίνεται στα ούρα και τα κόπρανα, κυρίως σε αμετάβλητη μορφή.
Αποβολή
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Ύστερα από του στόματος χορήγηση επισημασμένης με
14
C μεδοξομιλικής
αζιλσαρτάνης, περίπου το 55% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και
περίπου το 42% στα ούρα, με 15% της δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα ως
αζιλσαρτάνη. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της αζιλσαρτάνης είναι
περίπου 11 ώρες και η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 2,3 ml/min. Επίπεδα
σταθεροποιημένης κατάστασης της αζιλσαρτάνης επιτυγχάνονται εντός
5 ημερών, ενώ δε λαμβάνει χώρα καμία συσσώρευση στο πλάσμα με
επαναλαμβανόμενη δοσολογία μία φορά ημερησίως.
Χλωροθαλιδόνη
19
H χλωροθαλιδόνη αποβάλλεται από το ολικό αίμα και το πλάσμα με χρόνο
ημίσειας ζωής κατά μέσο όρο 50 ώρες. Ο χρόνος αποβολής ημίσειας ζωής είναι
αμετάβλητος μετά από χρόνια χορήγηση. Το μεγαλύτερο μέρος της
απορροφούμενης δόσης της χλωροθαλιδόνης απεκκρίνεται από τα νεφρά, με
μέση νεφρική κάθαρση 60 ml/min.
Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Η αναλογικότητα δόσης σε έκθεση προσδιορίστηκε για την αζιλσαρτάνη σε
εύρος δόσης μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης 20 mg έως 320 mg μετά από μία ή
πολλαπλές δόσεις.
Χλωροθαλιδόνη
Για δόσεις 25 mg και 50 mg, ο μέσος όρος των τιμών C
max
ήταν 1,5 μg/ml (4,4
μmol/L) και 3,2 μg/ml (9,4 μmol/L), αντίστοιχα. Για δόσεις έως 100 mg υπάρχει
μια αναλογική αύξηση στην AUC.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αζιλσαρτάνης έχουν μελετηθεί σε παιδιά με
υπέρταση, ηλικίας μεταξύ 4 έως 16 ετών. Ωστόσο, η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα στα παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της χλωροθαλιδόνης δεν είναι διαθέσιμες σε
παιδιά κάτω των 18 ετών.
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αζιλσαρτάνης δεν διαφέρουν σημαντικά
μεταξύ νέων (εύρος ηλικίας 18-45 ετών) και ηλικιωμένων (εύρος ηλικίας
65-85 ετών) ασθενών.
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η αποβολή της χλωροθαλιδόνης είναι πιο αργή από
ότι σε υγιείς νέους ενήλικες, αν και η απορρόφηση είναι η ίδια. Ως εκ τούτου,
συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία των πολύ ηλικιωμένων (≥75 ετών) με
Edarclor (βλέπε παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία η συνολική
έκθεση στην αζιλσαρτάνη (AUC) αυξήθηκε κατά +30%, +25% και +95%. Δεν
παρατηρήθηκε καμία αύξηση (+5%) σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού
σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινική
εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30
mL/min/1,73m
2
) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλέπε παράγραφο 4.2). Η
αιμοκάθαρση δεν απομακρύνει την αζιλσαρτάνη από τη γενική κυκλοφορία.
Το μεγαλύτερο μέρος της απορροφούμενης δόσης της χλωροθαλιδόνης
απεκκρίνεται από τα νεφρά. Ωστόσο, η νεφρική δυσλειτουργία δεν μετέβαλε τη
φαρμακοκινητική της χλωροθαλιδόνης. Ο περιοριστικός παράγοντας του
ρυθμού της αποβολής της χλωροθαλιδόνης από το αίμα ή το πλάσμα είναι
πιθανότατα η συγγένεια του φαρμάκου με τη καρβονική ανυδράση των
ερυθροκυττάρων. Ως αποτέλεσμα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας
του Edarclor σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥30-<
90 mL/min/1,73 m
2
).
Ηπατική δυσλειτουργία
20
Η χορήγηση μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης μέχρι 5 ημέρες σε ασθενείς με ήπια
(Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία οδήγησε σε
ελαφρά αύξηση της έκθεσης στην αζιλσαρτάνη (η AUC αυξήθηκε κατά 1,3 έως
1,6 φορές). Η αζιλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία. Η χλωροθαλιδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
Το Edarclor αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή επιβάρυνση της ηπατικής
λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φύλο
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αζιλσαρτάνης δεν διαφέρουν σημαντικά
μεταξύ ανδρών και γυναικών. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού
ασθενών με υπέρταση που έλαβαν Edarclor, οι άρρενες είχαν μικρότερη έκθεση
(C
max
and AUC) από τις γυναίκες (≤30%). Οι διαφορές στη φαρμακοκινητική δεν
θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.
Φυλή
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αζιλσαρτάνης δεν διαφέρουν σημαντικά
μεταξύ μαύρου και λευκού πληθυσμού. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής
πληθυσμού ασθενών με υπέρταση που έλαβαν Edarclor, δεν υπήρξε καμία
επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της αζιλσαρτάνης ή της
χλωροθαλιδόνης.
Δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης βάσει της φυλής.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη/χλωροθαλιδόνη
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταλλαξιογένεσης, καρκινογένεσης ή
γονιμότητας με το συνδυασμό μεδοξομιλικής αζιλσαρτάνης και
χλωροθαλιδόνης.
Τα μειωμένα επίπεδα του καλίου στο πλάσμα και η νεφρική φλοιομυελώδης
εναπόθεση αλάτων που αποδόθηκε στη θεραπεία με χλωροθαλιδόνη δεν
παρατηρήθηκαν μετά από θεραπεία με χλωροθαλιδόνη, μεδοξομιλική
αζιλσαρτάνη και Μ-ΙΙ σε συνδυασμό. Δεν υπήρξε μη αναμενόμενη ή
μεμονωμένη τοξικότητα που σχετίζεται με τη χορήγηση του συνδυασμού.
Σε μια μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, δεν υπήρξε καμία
τερατογένεση ή αύξηση της εμβρυϊκής θνησιμότητας στις γέννες των οποίων οι
μητέρες λάμβαναν μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη, Μ-ΙΙ και χλωροθαλιδόνη
ταυτόχρονα κατά την περίοδο της οργανογένεσης, σε τοξικές δόσεις για τη
μητέρα.
Μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη
Σε προκλινικές μελέτες ασφάλειας, η μεδοξομιλική αζιλσαρτάνη και ο M-II, ο
κύριος ανθρώπινος μεταβολίτης, εξετάστηκαν για τοξικότητα
επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα,
μεταλλαξιογένεση και καρκινογένεση. Στις μελέτες τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι δόσεις που προκαλούν έκθεση συγκρίσιμη με
εκείνη του κλινικού θεραπευτικού εύρους προκάλεσαν μείωση των παραμέτρων
των ερυθρών αιμοσφαιρίων, αλλαγές στο νεφρό και τη νεφρική αιμοδυναμική,
21
καθώς και αύξηση του καλίου του ορού σε νορμοτασικά ζώα. Οι επιδράσεις
αυτές, οι οποίες αποτράπηκαν με αλατούχο συμπλήρωμα από το στόμα, δεν
έχουν κλινική σημασία στη θεραπεία της υπέρτασης.
Σε αρουραίους και σκύλους, παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα της
ρενίνης του πλάσματος και υπερτροφία/υπερπλασία των νεφρικών
παρασπειραματικών κυττάρων. Οι αλλαγές αυτές, οι οποίες είναι επίσης
αποτέλεσμα της κατηγορίας των φαρμάκων όπως οι αναστολείς του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και άλλοι αποκλειστές των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, δεν φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.
Η αζιλσαρτάνη και ο M-II διαπέρασαν τον πλακούντα και βρέθηκαν στα έμβρυα
εγκύων αρουραίων και απεκκρίθηκαν στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Στις
μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη, δεν υπήρξαν
επιδράσεις στην αρσενική ή θηλυκή γονιμότητα και καμία απόδειξη
τερατογόνου δράσης σε αρουραίους ή κουνέλια. Ωστόσο, σε περι- και μετα-
γεννητικές μελέτες σε ζώα, που η δοσολογία των εγκύων ζώων συνεχίστηκε
στη διάρκεια του θηλασμού, κάποιο βλαπτικό δυναμικό παρατηρήθηκε στη
μεταγεννητική ανάπτυξη των απογόνων, όπως μικρότερο σωματικό βάρος,
ελαφριά καθυστέρηση στην σωματική ανάπτυξη (καθυστερημένη έκφυση του
κοπτήρα, αποκόλληση πτερυγίου των αυτιών, άνοιγμα των ματιών) και
υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας. Η αζιλσαρτάνη και ο M-II δεν έδειξαν
καμία απόδειξη μεταλλαξιογένεσης ή σχετικής κλαστογόνου δραστηριότητας
σε μελέτες
in vitro ή in vi
v
o
και καμία απόδειξη καρκινογένεσης σε αρουραίους
ή ποντικούς.
Χλωροθαλιδόνη
Βιβλιογραφικές αναφορές δείχνουν ότι η θεραπεία με χλωροθαλιδόνη δεν
προκαλεί τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα στις μητέρες των ζώων ή
εμβρυϊκή θνησιμότητα ή τερατογένεση σε έγκυα ποντίκια, αρουραίους, χάμστερ
ή κουνέλια. Η χλωροθαλιδόνη έχει αποδειχθεί ότι είναι μια ασφαλής και
αποτελεσματική προφυλακτική αγωγή για τοξιναιμία στις κυοφορούσες
γυναίκες τουλάχιστον στην 30
η
εβδομάδα της κύησης και σε υψηλό κίνδυνο για
εκδήλωση της κατάστασης.
Αξιολόγηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου
Τα φάρμακα δεν πρέπει να απορρίπτονται στο νερό της αποχέτευσης ή στα
σκουπίδια. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε τα φάρμακα που
δεν χρειάζονται πια. Αυτά τα μέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του
περιβάλλοντος.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη (Ε 421)
Φουμαρικό οξύ (Ε 297) (για ρύθμιση του pH)
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)
Υδροξυπροπυλoκυτταρίνη (Ε 463)
Κροσποβιδόνη (τύπου Α)
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (Ε 460)
Μαγνήσιο στεατικό (E 572)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Οξείδιο του σιδήρου, κόκκινο (E172)
22
Υπρομελλόζη 2910
Τάλκης
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000
Μελάνι εκτύπωσης γκρι F 1 :
Shellac
Οξείδιο του σιδήρου, μαύρο (Ε172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
4 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας
για την φύλαξή του.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτιά τα οποία περιέχουν συσκευασίες κυψελών (blister) αργιλίου/αργιλίου
με ενσωματωμένη ή μη ενσωματωμένη αφυγραντική ουσία.
Μεγέθη συσκευασιών:
Μία συσκευασία κυψέλης (blister) περιέχει 14 δισκία.
14, 28, ή 56 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Takeda Pharma A/S
Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Δανία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
23
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
24
