SPC :
PEMETREXED/TEVA PD.C.S.INF 500MG/VIAL BTx1 VIAL
,ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Δ HΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣ Σ
1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
2
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Pemetrexed/Teva 500 mg Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος
προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg πεμετρεξίδη (ως πεμετρεξίδη δινατριούχος).
Μετά την ανασύσταση (βλέπε παράγραφο 6.6), κάθε φιαλίδιο περιέχει 25 mg/ml
πεμετρεξίδη.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Κάθε φιαλίδιο περιέχει περίπου 2,3 mmol νατρίου (περίπου 54 mg).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Λυόφιλη κόνις χρώματος λευκού έως υποκίτρινου ή πράσινο-κίτρινου.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα
Το Pemetrexed/Teva σε συνδυασμό με σισπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία
ασθενών, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, με
ανεγχείρητο κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα.
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Το Pemetrexed/Teva σε συνδυασμό με σισπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία
πρώτης γραμμής, ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, εκτός από τις περιπτώσεις που
κυριαρχούν ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Pemetrexed/Teva ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία συντήρησης,
ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο
του πνεύμονα, εκτός από τις περιπτώσεις που κυριαρχούν ιστολογικά τα
πλακώδη κύτταρα, των οποίων η νόσος δεν έχει επιδεινωθεί, αμέσως μετά την
χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη (βλέπε παράγραφο 5.1).
Το Pemetrexed/Teva ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία δεύτερης
γραμμής, ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό
καρκίνο του πνεύμονα, εκτός από τις περιπτώσεις που κυριαρχούν ιστολογικά
τα πλακώδη κύτταρα (βλέπε παράγραφο 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
3
Το Pemetrexed/Teva πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού
ειδικευμένου στη χορήγηση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
Το Pemetrexed/Teva σε συνδυασμένη αγωγή με σισπλατίνη
Η συνιστώμενη δόση του Pemetrexed/Teva είναι 500 mg/m
2
επιφάνειας
σώματος, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη
ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της σισπλατίνης είναι
75 mg/m
2
επιφάνειας σώματος, και εγχύεται για δύο ώρες, περίπου 30 λεπτά
μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης της πεμετρεξίδης, την πρώτη ημέρα του κάθε
κύκλου 21 ημερών. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αντι-εμετική
αγωγή και κατάλληλη ενυδάτωση πριν από και/ή μετά από τη λήψη της
σισπλατίνης (βλέπε επίσης την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της
σισπλατίνης για ειδικές οδηγίες δοσολογίας).
Το Pemetrexed/Teva ως μονοθεραπεία
Σε ασθενείς, που λαμβάνουν θεραπεία για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνεύμονα, μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση του
Pemetrexed/Teva είναι 500 mg/m
2
επιφάνειας σώματος, χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση, διάρκειας 10 λεπτών, την πρώτη ημέρα κάθε κύκλου
21 ημερών.
Σχήμα προκαταρκτικής χορήγησης φαρμάκων
Για να μειωθεί η επίπτωση και η σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων
πρέπει να χορηγείται ένα κορτικοστεροειδές την προηγουμένη, την ίδια και την
επομένη ημέρα από τη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Το κορτικοστεροειδές πρέπει
να ισοδυναμεί με 4 mg δεξαμεθαζόνης και να χορηγείται από του στόματος δύο
φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Για να μειωθεί η τοξικότητα, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με
πεμετρεξίδη πρέπει, επίσης, να λαμβάνουν συμπληρώματα βιταμινών (βλέπε
παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν από του στόματος φυλλικό
οξύ ή ένα πολυβιταμινούχο σκεύασμα που περιέχει φυλλικό οξύ (350 έως
1000 μικρογραμμάρια) σε καθημερινή βάση. Θα πρέπει να λαμβάνονται
τουλάχιστον πέντε δόσεις φυλλικού οξέος τις επτά προηγούμενες ημέρες πριν
από την πρώτη δόση της πεμετρεξίδης και η χορήγηση των δόσεων αυτών
πρέπει να συνεχιστεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας καθώς και για
διάστημα 21 ημερών μετά την τελευταία δόση της πεμετρεξίδης. Οι ασθενείς
πρέπει επίσης να λάβουν μία ενδομυϊκή ένεση βιταμίνης Β
12
(1000 μικρογραμμάρια) κατά την προηγούμενη εβδομάδα από την πρώτη δόση
της πεμετρεξίδης και κατόπιν μία φορά κάθε τρεις κύκλους χορήγησης. Οι
επόμενες ενέσεις βιταμίνης Β
12
μπορούν να χορηγηθούν την ίδια ημέρα με τη
πεμετρεξίδη.
Παρακολούθηση ασθενών
Οι ασθενείς που λαμβάνουν πεμετρεξίδη πρέπει να παρακολουθούνται πριν από
κάθε δόση, με μία γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού
και του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων και του αριθμού των
αιμοπεταλίων. Πριν από κάθε χορήγηση χημειοθεραπείας πρέπει να γίνονται
βιοχημικές εξετάσεις αίματος, για να εκτιμηθεί η νεφρική και η ηπατική
λειτουργία. Πριν από την έναρξη κάθε κύκλου χορήγησης χημειοθεραπείας, οι
ασθενείς απαιτείται να έχουν τις εξής μετρήσεις: ο απόλυτος αριθμός
ουδετεροφίλων (ANC-absolute neutrophil count) πρέπει να είναι ≥ 1.500
κύτταρα/mm
3
και ο αριθμός αιμοπεταλίων πρέπει να είναι ≥
100.000 κύτταρα/mm
3
. Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να είναι ≥ 45 ml/min.
4
H ολική χολερυθρίνη πρέπει να είναι ≤ 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής
τιμής. Η αλκαλική φωσφατάση (AP), η ασπαραγινική αμινοτρανσφεράση (ASΤ ή
SGOT) και η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT ή SGPT) πρέπει να είναι ≤
3 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής. Για την αλκαλική φωσφατάση, την
AST και την ALT είναι αποδεκτές τιμές ≤ 5 φορές της ανώτερης φυσιολογικής
τιμής, εάν υπάρχει όγκος στο ήπαρ.
Προσαρμογές της δόσης
Οι δοσολογικές προσαρμογές κατά την έναρξη του επόμενου κύκλου πρέπει να
γίνονται με βάση το αιματολογικό ναδίρ ή τη μέγιστη μη-αιματολογική
τοξικότητα που παρατηρήθηκαν κατά τον προηγούμενο κύκλο χημειοθεραπείας.
Η χορήγηση της θεραπείας μπορεί να καθυστερήσει ώστε να μεσολαβήσει
ικανοποιητικό χρονικό διάστημα για την ανάκτηση του ασθενούς. Μετά την
ανάκτηση, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη χημειοθεραπεία, σύμφωνα με
τις κατευθυντήριες οδηγίες των Πινάκων 1, 2 και 3, οι οποίες ισχύουν για τη
χορήγηση του Pemetrexed/Teva σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με
σισπλατίνη.
Πίνακας 1 – Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για το
Pemetrexed/Teva (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη
σισπλατίνη – Αιματολογικές τοξικότητες
Ναδίρ ANC < 500/mm
3
και ναδίρ
αιμοπεταλίων ≥ 50.000 /mm
3
75% της προηγούμενης δόσης (για το
Pemetrexed/Teva και για τη σισπλατίνη)
Ναδίρ αιμοπεταλίων < 50.000 /mm
3
ανεξάρτητα από το ναδίρ ANC
75% της προηγούμενης δόσης (για το
Pemetrexed/Teva και για τη σισπλατίνη)
Ναδίρ αιμοπεταλίων < 50.000/mm
3
με
αιμορραγία
α
, ανεξάρτητα από το ναδίρ
ANC
50% της προηγούμενης δόσης (για το
Pemetrexed/Teva και για τη σισπλατίνη)
α
Τα Κριτήρια αυτά είναι σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας
(Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του National Cancer Institute,
ορισμός του ≥ CTC Βαθμού 2 Αιμορραγία.
Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν μη αιματολογικές τοξικότητες ≥ Βαθμού 3 (εκτός
της νευροτοξικότητας), η χορήγηση του Pemetrexed/Teva πρέπει να διακοπεί και
να καθυστερήσει, έως την υποχώρηση αυτών, σε τιμή μικρότερη ή ίση με την
τιμή προ της χορήγησης χημειοθεραπείας, για το συγκεκριμένο ασθενή. Η
θεραπεία μπορεί να επαναρχίσει σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του
Πίνακα 2.
Πίνακας 2 – Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για το
Pemetrexed/Teva (ως μονοθεραπεία ή
σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη σισπλατίνη – Μη Αιματολογικές
τοξικότητες
α, β
Δόση Pemetrexed/Teva
(mg/m
2
)
Δόση σισπλατίνης
(mg/m
2
)
Οποιαδήποτε τοξικότητα
Βαθμού 3 ή 4, εκτός της
βλεννογονίτιδας
75% της προηγούμενης
δόσης
75% της προηγούμενης
δόσης
Οποιαδήποτε διάρροια
που απαιτεί εισαγωγή σε
νοσοκομείο
(ανεξαρτήτως βαθμού) ή
διάρροια Βαθμού 3 ή 4.
75% της προηγούμενης
δόσης
75% της προηγούμενης
δόσης
5
Βλεννογονίτιδα Βαθμού
3 ή 4
50% της προηγούμενης
δόσης
100% της προηγούμενης
δόσης
α
Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC ν2.0; NCI 1998) του
National Cancer Institute
β
Εκτός της νευροτοξικότητας
Σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας, η συνιστώμενη προσαρμογή της
δόσης για το Pemetrexed/Teva και τη σισπλατίνη αναφέρεται στον Πίνακα 3. Η
θεραπεία πρέπει να διακοπεί εάν εμφανισθεί νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4,
στους συγκεκριμένους ασθενείς.
Πίνακας 3 - Πίνακας δοσολογικής διαφοροποίησης για το
Pemetrexed/Teva (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία) και τη
σισπλατίνη – Νευροτοξικότητα
Βαθμός κατά CTC
α
Δόση Pemetrexed/Teva
(mg/m
2
)
Δόση σισπλατίνης
(mg/m
2
)
0 – 1 100% της προηγούμενης
δόσης
100% της προηγούμενης
δόσης
2 100% της προηγούμενης
δόσης
50% της προηγούμενης
δόσης
α
Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria CTC v2.0; NCI 1998) του
National Cancer Institute
Η θεραπεία με Pemetrexed/Teva πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εμφανίσει
οποιαδήποτε αιματολογική ή μη-αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4 έπειτα
από 2 μειώσεις της χορηγούμενης δόσης ή άμεσα εάν παρατηρηθεί
νευροτοξικότητα Βαθμού 3 ή 4.
Ηλικιωμένοι ασθενείς:
Στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις
αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας
65 ετών ή μεγαλύτεροι, συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των
65 ετών. Δεν απαιτούνται περαιτέρω μειώσεις της δόσης εκτός από τις
συνιστώμενες για όλους γενικά τους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Pemetrexed/Teva στον
παιδιατρικό πληθυσμό όσον αφορά το κακόηθες μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα
και το μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:
(Συνήθης Τύπος-Υπολογισμού των
Cockcroft και Gault ή Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης, με μετρήσεις με τη
μέθοδο Tc99m-DPTA κάθαρσης ορού): H πεμετρεξίδη αποβάλλεται, κυρίως
αμετάβλητη, μέσω νεφρικής απέκκρισης. Στις κλινικές μελέτες, σε ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης ≥ 45 ml/min, δεν χρειάστηκαν άλλες προσαρμογές της
χορηγούμενης δόσης, εκτός από τις συνιστώμενες για όλους γενικά τους
ασθενείς. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χορήγηση της πεμετρεξίδης σε
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 45 ml/min, επομένως δεν
συνιστάται η χρήση της πεμετρεξίδης στους ασθενείς αυτούς (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία:
Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική
συσχέτιση μεταξύ των τιμών AST (SGOT), ALT (SGPT) ή της ολικής
χολερυθρίνης και των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της πεμετρεξίδης. Παρόλα
αυτά, ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, όπως με χολερυθρίνη > 1,5 φορά της
ανώτερης φυσιολογικής τιμής και/ή με αμινοτρανσφεράση > 3,0 φορές της
ανώτερης φυσιολογικής τιμής (απουσία ηπατικών μεταστάσεων) ή > 5,0 φορές
6
της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (με ηπατικές μεταστάσεις), δεν έχουν
συστηματικά μελετηθεί.
Τρόπος χορήγησης
Βλέπε παράγραφο 6.6 για τις προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν τον
χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Το Pemetrexed/Teva πρέπει
να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών την πρώτη ημέρα του
κάθε κύκλου 21 ημερών. Για τις οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την
αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε
παράγραφο 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Στη γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).
Συγχορήγηση με το εμβόλιο του κίτρινου πυρετού (βλέπε παράγραφο 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει καταστολή της λειτουργίας του μυελού
των οστών που εκδηλώνεται με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία (ή
πανκυτταροπενία) (βλέπε παράγραφο 4.8). μ Η υελοκαταστολή αποτελεί τη
. συνήθη δοσοπεριοριστική τοξικότητα Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται
για εκδήλωση μυελοκαταστολής κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και η
χορήγηση της πεμετρεξίδης πρέπει να αναβάλλεται στους ασθενείς, έως ότου ο
απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων (ANC) να επανέλθει σε ≥ 1.500
κύτταρα/mm
3
και ο αριθμός των αιμοπεταλίων να επανέλθει σε ≥ 100.000
κύτταρα/mm
3
. Οι μειώσεις της δόσης για τους επόμενους κύκλους χορήγησης
γίνονται με βάση το ναδίρ του ANC, του αριθμού των αιμοπεταλίων και της
μέγιστης μη-αιματολογικής τοξικότητας, όπως παρατηρήθηκαν στον
προηγούμενο κύκλο χορήγησης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Μικρότερη τοξικότητα καθώς και μείωση των αιματολογικών και των μη-
αιματολογικών τοξικοτήτων Βαθμού 3/4, όπως ουδετεροπενία, εμπύρετη
ουδετεροπενία και λοίμωξη με ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε όταν
χορηγήθηκε, πριν από τη χημειοθεραπεία, αγωγή με φυλλικό οξύ και βιταμίνη
Β
12
. Επομένως, όλοι οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη,
θα πρέπει να καθοδηγούνται για τη λήψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β
12
, ως
μέτρο προφύλαξης για τη μείωση της τοξικότητας της σχετιζόμενης με τη
χημειοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που δεν έλαβαν, πριν
από τη χημειοθεραπεία, αγωγή με ένα κορτικοστεροειδές. Η αγωγή με
δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο αυτής) πριν από τη χημειοθεραπεία, μπορεί να
μειώσει την επίπτωση και τη σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Επαρκής αριθμός ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 45 ml/min δεν
έχει μελετηθεί. Επομένως, δεν συνιστάται η χρήση της πεμετρεξίδης σε
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 45 ml/min. (βλέπε παράγραφο 4.2).
7
Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
από 45 έως 79 ml/min) θα πρέπει να αποφεύγουν τη λήψη μη-στεροειδών
αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), όπως την ιβουπροφαίνη και την
ασπιρίνη (> 1,3 g ημερησίως), για τουλάχιστον 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα
και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που ενδείκνυται να
λάβουν θεραπεία με πεμετρεξίδη, η λήψη ΜΣΑΦ με μακρά ημιπερίοδο αποβολής
θα πρέπει να διακόπτεται, για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα και
τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο
4.5).
Σοβαρά νεφρικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας, έχουν αναφερθεί με την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία ή σε
συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Πολλοί από τους
ασθενείς που εμφάνισαν τα συμπτώματα αυτά, είχαν προϋπάρχοντες
παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νεφρικών συμβαμάτων
συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης ή της προϋπάρχουσας υπέρτασης ή του
διαβήτη.
Η επίδραση της συλλογής υγρού στον τρίτο χώρο, όπως η πλευριτική συλλογή ή
ο ασκίτης, επί της πεμετρεξίδης, δεν είναι πλήρως προσδιορισμένη. Σε μια
μελέτη φάσης 2 της πεμετρεξίδης 31 ασθενείς συμπαγών όγκων με συλλογή
υγρού στον τρίτο χώρο δεν παρουσίασαν καμία διαφορά στη δόση της
πεμετρεξίδης όσον αφορά την ομαλή συγκέντρωση στο πλάσμα ή την κάθαρση
σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς συλλογή υγρού τρίτου χώρου.
Επιπρόσθετα η παροχέτευση του υγρού του τρίτου χώρου πριν από τη θεραπεία
με πεμετρεξίδη θα πρέπει να εξετασθεί αλλά μπορεί να μην είναι και
απαραίτητη.
Λόγω της γαστρεντερικής τοξικότητας της θεραπείας συνδυασμού της
πεμετρεξίδης με σισπλατίνη, έχει παρατηρηθεί σοβαρή αφυδάτωση. Επομένως,
οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ικανοποιητική αντιεμετική θεραπεία και
κατάλληλη ενυδάτωση πριν και/ή μετά από τη χημειοθεραπεία.
Σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος
του μυοκαρδίου και εγκεφαλικών αγγειακών συμβαμάτων, έχουν αναφερθεί
σπάνια στις κλινικές μελέτες με πεμετρεξίδη, κυρίως όταν χορηγήθηκε σε
συνδυασμένη θεραπεία με άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα. Οι
περισσότεροι ασθενείς, στους οποίους παρατηρήθηκαν τα συμβάματα αυτά,
είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλέπε
παράγραφο 4.8).
Ανοσοκατασταλτική κατάσταση είναι συνήθης σε καρκινοπαθείς ασθενείς. Ως
εκ τούτου, η συγχορήγηση των ζώντων αδρανοποιημένων εμβολίων δεν
συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.5).
Η πεμετρεξίδη ενδέχεται να έχει γενετικά βλαπτικές επιδράσεις. Θα πρέπει να
συνιστάται στους άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας να μην τεκνοποιήσουν κατά
τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη
θεραπεία. Συνιστάται να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης ή αποχή. Επειδή, η
θεραπεία με πεμετρεξίδη ενδέχεται να προκαλέσει μη αναστρέψιμη στειρότητα,
οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν οδηγίες σχετικά με τη
διατήρηση-αποθήκευση σπέρματος, πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας.
8
Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να λαμβάνουν
αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη
(βλέπε παράγραφο 4.6).
Περιπτώσεις πνευμονίτιδας από ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που
υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά την
αγωγή με πεμετρεξίδη. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς
καθώς και στη χρήση άλλων ακτινοευαίσθητοποιών παραγόντων.
Περιπτώσεις αναμνηστικής ακτινοβολίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που
υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία πριν από εβδομάδες ή χρόνια.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 2,3 mmol νατρίου (περίπου
54 mg) ανά φιαλίδιο. Να ληφθεί υπόψη για ασθενείς σε ελεγχόμενη διατροφή
νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Η πεμετρεξίδη κατά κύριο λόγο αποβάλλεται αμετάβλητη από τη νεφρική οδό,
μέσω σωληναριακής απέκκρισης και σε μικρότερο βαθμό με σπειραματική
διήθηση. Η συγχορήγηση των νεφροτοξικών φαρμάκων (όπως οι
αμινογλυκοσίδες, τα διουρητικά της αγκύλης, τα παράγωγα της πλατίνης, η
κυκλοσπορίνη) ενδέχεται να έχει σαν αποτέλεσμα την επιβράδυνση της
κάθαρσης της πεμετρεξίδης. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με τα
φάρμακα αυτά. Η κάθαρση κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά,
όπου κρίνεται αναγκαίο.
Η συγχορήγηση με φαρμακευτικές ουσίες, οι οποίες επίσης αποβάλλονται μέσω
σωληναριακής απέκκρισης (π.χ. προβενεσίδη, πενικιλλίνη), ενδέχεται να έχει
ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της κάθαρσης της πεμετρεξίδης. Απαιτείται
προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με την πεμετριξίδη. Η
κάθαρση κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, όπου κρίνεται
αναγκαίο.
Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥
80 ml/min), η λήψη μεγάλων δόσεων μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών
φαρμάκων (ΜΣΑΦ, όπως της ιβουπροφαίνης > 1.600 mg/ημερησίως) και της
ασπιρίνης (≥ 1,3 g/ημερησίως) ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση της
πεμετρεξίδης και συνεπώς να αυξήσει την εμφάνιση των ανεπιθύμητων
ενεργειών –σχετιζόμενων με την πεμετρεξίδη. Επομένως, απαιτείται προσοχή
όταν χορηγούνται μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ασπιρίνης, ταυτόχρονα με τη
χορήγηση πεμετρεξίδης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης ≥ 80 ml/min). Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης από 45 έως 79 ml/min), η ταυτόχρονη
χορήγηση της πεμετρεξίδης με ΜΣΑΦ (όπως η ιβουπροφαίνη) ή με μεγάλες
δόσεις ασπιρίνης, θα πρέπει να αποφεύγεται για 2 ημέρες πριν, την ίδια ημέρα
και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Λόγω του ότι δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ενδεχόμενη αλληλεπίδραση με
ΜΣΑΦ που έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής, όπως η πιροξικάμη ή η
ροφεκοξίμπη, η ταυτόχρονη χορήγηση με πεμετρεξίδη σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 5 ημέρες
πριν, την ίδια ημέρα και τουλάχιστον 2 ημέρες μετά τη χορήγηση της
πεμετρεξίδης (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση των ΜΣΑΦ
είναι απαραίτητη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά ως προς
την τοξικότητα, ειδικά την μυελοκαταστολή και την γαστρεντερική τοξικότητα.
9
Η πεμετρεξίδη υφίσταται περιορισμένο ηπατικό μεταβολισμό. Τα αποτελέσματα
από μελέτες
in vitro
με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι η
πεμετρεξίδη δεν αναμένεται να προκαλέσει
κλινικά σημαντική αναστολή της
μεταβολικής κάθαρσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα
CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 και CYP1A2.
Αλληλεπιδράσεις κοινές σε όλα τα κυτταροτοξικά φάρμακα:
Λόγω του αυξημένου κινδύνου θρομβώσεων στους καρκινοπαθείς ασθενείς
είναι συχνή η χρήση αντιπηκτικής αγωγής. Η υψηλή διατομική διακύμανση ως
προς την κατάσταση πηκτικότητας κατά τη διάρκεια των νοσημάτων, και η
πιθανότητα αλληλεπίδρασης της από του στόματος χορηγούμενης αντιπηκτικής
αγωγής και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας, απαιτεί αυξημένη συχνότητα
παρακολούθησης του ΙNR (International Normalised Ratio, Διεθνής
Ομαλοποιημένη Σχέση), σε περίπτωση που αποφασισθεί η χορήγηση από του
στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων στον ασθενή.
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση: Εμβολίου κίτρινου πυρετού, λόγω του
κινδύνου θανατηφόρας γενικευμένης ασθένειας από τη χορήγηση του εμβολίου
(βλέπε παράγραφο 4.3).
Δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση: Ζώντων-αδρανοποιημένων εμβολίων
(εκτός του εμβολίου κίτρινου πυρετού, για το οποίο αντενδείκνυται η
ταυτόχρονη χορήγηση), λόγω κινδύνου συστηματικής, ενδεχομένως
θανατηφόρας, ασθένειας. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ασθενείς που βρίσκονται
ήδη σε ανοσοκατασταλτική κατάσταση λόγω του υποκείμενου νοσήματος. Στις
περιπτώσεις αυτές μπορεί να χορηγηθεί ένα αδρανοποιημένο εμβόλιο, όπου
αυτό διατίθεται (πολιομυελίτιδας) (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική
αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεμετρεξίδη. Η πεμετρεξίδη
ενδέχεται να έχει γενετικά ζημιογόνες επιδράσεις. Στους άνδρες
αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να συνιστάται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη
διάρκεια της χημειοθεραπείας, καθώς και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία.
Συνιστάται να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης ή αποχή.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της πεμετρεξίδης σε έγκυες γυναίκες,
αλλά η πεμετρεξίδη, όπως και άλλα φάρμακα αντι-μεταβολίτες, ενδέχεται να
προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες, όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της
κύησης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική
ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η πεμετρεξίδη δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς
απαραίτητο, μετά την προσεκτική εκτίμηση των αναγκών για τη μητέρα και του
ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η πεμετρεξίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν
μπορούν να αποκλεισθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο βρέφος που θηλάζετε.
Συνεπώς, συνιστάται να διακόπτεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με πεμετρεξίδη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Επειδή υπάρχει το ενδεχόμενο η θεραπεία με πεμετρεξίδη να προκαλέσει μη
αναστρέψιμη στειρότητα, οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν
10
οδηγίες σχετικά με τη διατήρηση-αποθήκευση σπέρματος, πριν από την έναρξη
της χημειοθεραπείας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η πεμετρεξίδη
ενδέχεται να προκαλέσει κόπωση. Επομένως, εάν παρατηρηθεί το συμβάν αυτό,
οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη
χορήγηση πεμετρεξίδης, είτε ως μονοθεραπεία ή ως συνδυασμένη θεραπεία,
είναι μυελοκαταστολή που εκδηλώνεται ως αναιμία, ουδετεροπενία,
λευκοπενία, θρομβοπενία και γαστρεντερικές τοξικότητες, που εκδηλώνονται
ως ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, φαρυγγίτιδα,
βλεννογονίτιδα, και στοματίτιδα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
περιλαμβάνουν νεφρική τοξικότητα, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφερασών,
αλωπεκία, κόπωση, αφυδάτωση, εξάνθημα, λοίμωξη /σήψη και νευροπάθεια.
Σπάνια αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν το σύνδρομο
Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών, που έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5 % των
168 ασθενών με μεσοθηλίωμα, οι οποίοι έλαβαν τυχαιοποιημένα, αγωγή με
σισπλατίνη και πεμετρεξίδη και των 163 ασθενών με μεσοθηλίωμα οι οποίοι
έλαβαν τυχαιοποιημένα, θεραπεία μόνο με σισπλατίνη. Και στις δύο ομάδες
θεραπείας, οι ασθενείς, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία,
έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β
12
.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Εκτίμηση συχνοτήτων: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 και < 1/10), Όχι
συχνές (≥ 1/1.000 και < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 και < 1/1.000), Πολύ
σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότ
ητα
Συμβάματ
α*
Πεμετρεξίδη/σισπλα
τίνη
Σισπλατίνη
(N=168) (N=163)
Τοξικότη
τα κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
– 4 (%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
Βαθμού
3-4
(%)
Διαταραχές
του
Πολύ
Μείωση
αριθμού
56,0 23,2 13,5 3,1
11
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότ
ητα
Συμβάματ
α*
Πεμετρεξίδη/σισπλα
τίνη
Σισπλατίνη
(N=168) (N=163)
Τοξικότη
τα κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
– 4 (%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
Βαθμού
3-4
(%)
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
συχνές
Ουδετεροφί
λων/Κοκκιο
κυττάρων
Μείωση
αριθμού
Λευκοκυττά
ρων
53,0 14,9 16,6 0,6
Αιμοσφαιρί
νη
μειωμένη
26,2 4,2 10,4 0,0
Μείωση
αριθμού
Αιμοπεταλί
ων
23,2 5,4 8,6 0,0
Διαταραχές
του
μεταβολισμο
ύ και της
θρέψης
Συχνές Αφυδάτωση 6,5 4,2 0,6 0,6
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Πολύ
συχνές
Αισθητική
Νευροπάθει
α
10,1 0,0 9,8 0,6
Συχνές Γευστική
διαταραχή
7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Οφθαλμικές
διαταραχές
Συχνές Επιπεφυκίτ
ιδα
5,4 0,0 0,6 0,0
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Πολύ
συχνές
Διάρροια 16,7 3,6 8,0 0,0
Έμετος 56,5 10,7 49,7 4,3
Στοματίτιδ
α/
Φαρυγγίτιδ
α
23,2 3,0 6,1 0,0
Ναυτία 82,1 11,9 76,7 5,5
Ανορεξία 20,2 1,2 14,1 0,6
Δυσκοιλιότ
ητα
11,9 0,6 7,4 0,6
Συχνές Δυσπεψία 5,4 0,6 0,6 0,0
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Πολύ
συχνές
Εξάνθημα 16,1 0,6 4,9 0,0
Αλωπεκία 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
Πολύ
συχνές
Κρεατινίνη
αυξημένη
10,7 0,6 9,8 1,2
Κάθαρση
κρεατινίνη
16,1 0,6 17,8 1,8
12
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότ
ητα
Συμβάματ
α*
Πεμετρεξίδη/σισπλα
τίνη
Σισπλατίνη
(N=168) (N=163)
Τοξικότη
τα κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
– 4 (%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
Βαθμού
3-4
(%)
οδών
ς μειωμένη
**
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Πολύ
συχνές
Κόπωση 47,6 10,1 42,3 9,2
* Αναφορές από την 2
η
έκδοση CTC του National Cancer Institute για κάθε βαθμό τοξικότητας
εκτός από τον όρο “μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης”
** η οποία προέρχεται από τον όρο “ άλλη νεφρική/ουροποιογεννητική”.
*** Σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria CTC) (ν2.0 NCI
1998) του National Cancer Institute, η γευστική διαταραχή και η αλωπεκία πρέπει να
αναφερθούν ως Βαθμού 1 ή 2.
Για τον ανωτέρω πίνακα χρησιμοποιήθηκε το όριο 5 % για να συμπεριληφθούν
όλα τα συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς σχετίζονται με την
πεμετρεξίδη και τη σισπλατίνη.
Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 1 % και ≤
5 % στους ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και
πεμετρεξίδη είναι: νεφρική ανεπάρκεια, λοίμωξη, πυρεξία, εμπύρετη
ουδετεροπενία, αυξημένη AST, ALT και GGT, κνίδωση και θωρακικό άλγος.
Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1 % στους
ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη
περιλαμβάνουν αρρυθμία και κινητική νευροπάθεια.
Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών, που έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5 % των
265 ασθενών, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν μονοθεραπεία πεμετρεξίδης με
συμπληρώματα φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β
12
, καθώς και των 276 ασθενών,
οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν μονοθεραπεία ντοσεταξέλης. Όλοι οι
ασθενείς είχαν διάγνωση τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού μη-
μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και είχαν λάβει προηγούμενη
χημειοθεραπεία.
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότ
ητα
Συμβάματ
α*
Πεμετρεξίδη
N=265
Ντοσεταξέλη
N=276
Τοξικότη
τα κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
– 4 (%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
Βαθμού
3-4
(%)
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
Πολύ
συχνές
Μείωση
αριθμού
Ουδετεροφί
λων/Κοκκιο
κυττάρων
10,9 5,3 45,3 40,2
13
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότ
ητα
Συμβάματ
α*
Πεμετρεξίδη
N=265
Ντοσεταξέλη
N=276
Τοξικότη
τα κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
– 4 (%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
Βαθμού
3-4
(%)
συστήματος
Μείωση
αριθμού
Λευκοκυττά
ρων
12,1 4,2 34,1 27,2
Αιμοσφαιρί
νη
μειωμένη
19,2 4,2 22,1 4,3
Συχνές
Μείωση
αριθμού
Αιμοπεταλί
ων
8,3 1,9 1,1 0,4
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Πολύ
συχνές
Διάρροια 12,8 0,4 24,3 2,5
Έμετος 16,2 1,5 12,0 1,1
Στοματίτιδ
α/
Φαρυγγίτιδ
α
14,7 1,1 17,4 1,1
Ναυτία 30,9 2,6 16,7 1,8
Ανορεξία 21,9 1,9 23,9 2,5
Συχνές Δυσκοιλιότ
ητα
5,7 0,0 4,0 0,0
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Συχνές
SGPT (ALT)
αυξημένη
7,9 1,9 1,4 0,0
SGΟT
(AST)
αυξημένη
6,8 1,1 0,7 0,0
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Πολύ
συχνές
Εξάνθημα/
απολέπιση
14,0 0,0 6,2 0,0
Συχνές Κνησμός 6,8 0,4 1,8 0,0
Αλωπεκία 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Πολύ
συχνές
Κόπωση 34,0 5,3 35,9 5,4
Συχνές Πυρετός 8,3 0,0 7,6 0,0
* Αναφορές από την 2
η
έκδοση CTC του National Cancer Institute για κάθε βαθμό τοξικότητας.
** Σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria- CTC) (ν2.0 NCI
1998) του National Cancer Institute, η αλωπεκία πρέπει να αναφερθεί ως Βαθμού 1 ή 2.
14
Για τον ανωτέρω πίνακα χρησιμοποιήθηκε το όριο 5 % για να συμπεριληφθούν
όλα τα συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς σχετίζονται με την
πεμετρεξίδη.
Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 1 % και ≤
5 % στους ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη είναι:
λοίμωξη χωρίς ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, αλλεργική
αντίδραση/υπερευαισθησία, αυξημένη κρεατινίνη, κινητική νευροπάθεια,
αισθητική νευροπάθεια, πολύμορφο ερύθημα και κοιλιακό άλγος.
Κλινικά σχετικές CTC τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1 % στους
ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη είναι οι υπερκοιλιακές
αρρυθμίες.
Οι κλινικά σχετικές Βαθμού 3 και 4 εργαστηριακές τοξικότητες ήταν
παρόμοιες μεταξύ των ενοποιημένων αποτελεσμάτων της Φάσης 2, από τις
τρεις μελέτες μονοθεραπείας της πεμετρεξίδης (n=164) και της Φάσης 3
μελέτης μονοθεραπείας της πεμετρεξίδης που αναφέρεται ανωτέρω, με
εξαίρεση την ουδετεροπενία (12,8 % έναντι 5,3 %, αντίστοιχα) και την αύξηση
της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (15,2 % έναντι 1,9 %, αντίστοιχα). Οι
διαφορές αυτές πιθανώς οφείλονται σε διαφορές του υπό μελέτη πληθυσμού,
δεδομένου ότι οι μελέτες Φάσης 2 περιελάμβαναν και ασθενείς χωρίς
προηγηθείσα χημειοθεραπεία, καθώς και ασθενείς με καρκίνο του μαστού και
προηγούμενη χορήγηση βαριάς χημειοθεραπείας, με προϋπάρχουσες ηπατικές
μεταστάσεις και/ή μη-φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, στην
αρχική κατάσταση.
Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρούνται ότι πιθανά έχουν σχέση με το
φάρμακο μελέτης και έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5 % των 839 ασθενών με
μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι οποίοι τυχαιοποιημένα
έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη, καθώς και των 830 ασθενών με μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι οποίοι τυχαιοποιημένα
έλαβαν σισπλατίνη και γεμσιταβίνη. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία
μελέτης ως αρχική θεραπεία για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ενώ οι ασθενείς και των δύο
ομάδων θεραπείας έλαβαν πλήρη συμπληρωματική αγωγή φυλλικού οξέος και
βιταμίνης Β
12
.
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότ
ητα
Συμβάματ
α**
Πεμετρεξίδη/σισπλα
τίνη (N=839)
Γεμσιταβίνη/σισπ
λατίνη
(N=830)
Τοξικότη
τα κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
– 4 (%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
Βαθμού
3 – 4
(%)
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Πολύ
συχνές
Μείωση
Αιμοσφαιρί
νης
33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Μείωση
αριθμού
Ουδετεροφί
λων/Κοκκιο
κυττάρων
29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Μείωση
αριθμού
17,8 4,8* 20,6 7,6*
15
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότ
ητα
Συμβάματ
α**
Πεμετρεξίδη/σισπλα
τίνη (N=839)
Γεμσιταβίνη/σισπ
λατίνη
(N=830)
Τοξικότη
τα κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
– 4 (%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
Βαθμού
3 – 4
(%)
Λευκοκυττά
ρων
Μείωση
αριθμού
Αιμοπεταλί
ων
10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Συχνές Αισθητική
Νευροπάθει
α
8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Γευστική
Διαταραχή
8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Πολύ
συχνές
Ναυτία 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Έμετος 39,7 6,1 35,5 6,1
Ανορεξία 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Δυσκοιλιότ
ητα
21,0 0,8 19,5 0,4
Στοματίτιδ
α/
Φαρυγγίτιδ
α
13,5 0,8 12,4 0,1
Διάρροια
χωρίς
κολοστομία
12,4 1,3 12,8 1,6
Συχνές
Δυσπεψία/
Αίσθημα
καύσου
5,2 0,1 5,9 0,0
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Πολύ
συχνές
Αλωπεκία 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Συχνές
Εξάνθημα/
Απολέπιση
6,6 0,1 8,0 0,5
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Πολύ
συχνές
Αύξηση
Κρεατινίνη
ς
10,1* 0,8 6,9* 0,5
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Πολύ
συχνές
Κόπωση 42,7 6,7 44,9 4,9
*P-τιμές <0,05 συγκρίνοντας τη πεμετρεξίδη/σισπλατίνη έναντι της γεμσιταβίνης/σισπλατίνης,
χρησιμοποιώντας το Fisher Exact test.
** Ανατρέξτε στα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria - CTC) (ν2.0 NCI
1998) του National Cancer Institute για κάθε Βαθμό Τοξικότητας.
16
*** Σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (Common Toxicity Criteria – CTC) (ν2.0 NCI
1998) του National Cancer Institute, η γευστική διαταραχή και η αλωπεκία πρέπει να
αναφερθούν ως Βαθμού 1 ή 2.
Για τις ανάγκες του ανωτέρω πίνακα έγινε μείωση κατά 5 % για να
συμπεριληφθούν όλα τα συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς
σχετίζονται με την πεμετρεξίδη και την σισπλατίνη.
Κλινικά σχετικές τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 1 % και ≤ 5 %
στους ασθενείς που τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη,
περιλαμβάνουν: αυξημένη AST, αυξημένη ALT, λοίμωξη, εμπύρετη
ουδετεροπενία, νεφρική ανεπάρκεια, πυρεξία, αφυδάτωση, επιπεφυκίτιδα και
μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης.
Κλινικά σχετικές τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1 % στους
ασθενείς που τυχαιοποιημένα έλαβαν σισπλατίνη και πεμετρεξίδη
περιλαμβάνουν: αυξημένη GGT, θωρακικό άλγος, αρρυθμία και κινητική
νευροπάθεια.
Οι κλινικά σχετικές τοξικότητες στον συνολικό πληθυσμό ασθενών που έλαβαν
πεμετρεξίδη και σισπλατίνη, ήταν παρόμοιες ανάμεσα στα δυο φύλα.
Στον πίνακα που ακολουθεί, αναφέρεται η συχνότητα και η σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρούνται ότι πιθανά έχουν σχέση με το
φάρμακο μελέτης και έχουν αναφερθεί σε ποσοστό > 5 % των 800 ασθενών οι
οποίοι τυχαιοποιημένα έλαβαν μονοθεραπεία με πεμετρεξίδη και 402 ασθενών
που τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo), στη μελέτη
συντήρησης με πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία (JMEN: N= 663) και στη μελέτη
συντήρησης με συνέχιση της θεραπείας με πεμετρεξίδη (PARAMOUNT: N=539).
Όλοι οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνεύμονα (NSCLC) σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV και είχαν λάβει προηγούμενη
χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη. Οι ασθενείς και των δύο ομάδων
θεραπείας έλαβαν πλήρη συμπληρωματική αγωγή φυλλικού οξέος και βιταμίνης
Β
12
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς
Συχνότη
τα*
Σύμβαμα*
*
Πεμετρεξίδη***
(N=800)
Εικονικό
φάρμακο***
(N=402)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
βαθμού
3 – 4
(%)
Τοξικότ
ητα
κάθε
βαθμού
(%)
Τοξικότ
ητα
βαθμού
3 - 4
(%)
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Πολύ
συχνές
Αιμοσφαιρί
νη
μειωμένη
18,06 4,5 5,2 0,5
Συχνές
Λευκοκύττ
αρα
μειωμένα
5,8 1,9 0,7 0,2
Ουδετερόφι
λαμειωμέν
α
8,4 4,4 0,2 0,0
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Συχνές Αισθητική
νευροπάθει
α
7,4 0,6 5,0 0,2
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
Πολύ
συχνές
Ναυτία 17,3 0,8 4,0 0,2
Ανορεξία 12,8 1,1 3,2 0,0
Συχνές Έμετος 8,4 0,3 1,5 0,0
17
κού
Βλεννογονί
τιδα/
Στοματίτιδ
α
6,8 0,8 1,7 0,0
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Συχνές ALT (SGPT)
αυξημένη
6,5 0,1 2,2 0,0
AST
(SGOT)
αυξημένη
5,9 0,0 1,7 0,0
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Συχνές
Εξάνθημα/
Απολέπιση
8,1 0,1 3,7 0,0
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Πολύ
συχνές
Κόπωση 24,1 5,3 10,9 0,7
Συχνές Άλγος 7,6 0,9 4,5 0,0
Οίδημα 5,6 0,0 1,5 0,0
Νεφρικές
διαταραχές
Συχνές Νεφρικές
διαταραχές
****
7,6 0,9 1,7 0,0
Συντομογραφίες: ALT = αμινοτρανσφεράση αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση,
CTCAE = Κοινά Κριτήρια Προσδιορισμού Ανεπιθύμητων Ενεργειών, NCI = National Cancer
Institute, SGOT = γλουταμινικός ορός οξαλοακετικής αμινοτρανσφεράσης, SGPT =
γλουταμινικός ορός πυροσταφυλικής αμινοτρανσφεράσης.
* Προσδιορισμός συχνοτήτων: Πολύ συχνές - ≥ 10 %; Συχνές - > 5 % και < 10 %. Για τον
ανωτέρω πίνακα χρησιμοποιήθηκε ως όριο το 5 % έτσι ώστε να συμπεριληφθούν όλα τα
συμβάματα, όπου ο ερευνητής θεώρησε ότι πιθανώς σχετίζονται με την πεμετρεξίδη.
** Ανατρέξτε στα κριτήρια του NCI CTCAE (Έκδοση 3.0, NCI 2003) για κάθε βαθμό τοξικότητας.
Οι αναφερόμενες τιμές είναι σύμφωνα με το CTCAE έκδοση 3.0.
*** Ο ολοκληρωμένος πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών συνδυάζει τα αποτελέσματα της
μελέτης JMEN, για τη θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη (N=663) και της μελέτης
PARAMOUNT, για τη θεραπεία συντήρησης με συνέχιση της θεραπείας με πεμετρεξίδη (N=539).
**** Ο συνδυασμένος όρος περιλαμβάνει αυξημένη κρεατινίνη ορού αίματος, μειωμένο ρυθμό
σπειραματικής διήθησης, νεφρική ανεπάρκεια και άλλα σχετικά με το
νεφρικό/ουροποιογεννητικό σύστημα.
Κλινικά σχετικές τοξικότητες κάθε βαθμού, που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥
1 % και ≤ 5 % των ασθενών που τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη,
περιλαμβάνουν: εμπύρετη ουδετεροπενία, λοίμωξη, μειωμένα αιμοπετάλια,
διάρροια, δυσκοιλιότητα, αλωπεκία, κνησμός/εξάνθημα, πυρετός (στην
απουσία ουδετεροπενίας), ασθένεια στην επιφάνεια του οφθαλμού
(συμπεριλαμβανομένης της επιπεφυκίτιδας), αυξημένη δακρύρροια, ζάλη και
κινητική νευροπάθεια.
Κλινικά σχετικές τοξικότητες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1 % των
ασθενών που τυχαιοποιημένα έλαβαν πεμετρεξίδη, περιλαμβάνουν: αλλεργική
αντίδραση/υπερευαισθησία, πολύμορφο ερύθημα, υπερκοιλιακή αρρυθμία και
πνευμονική εμβολή.
Η ασφάλεια αξιολογήθηκε για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να
λάβουν πεμετρεξίδη (N=800). Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών
αξιολογήθηκε για τους ασθενείς που έλαβαν ≤ 6 κύκλους θεραπείας
συντήρησης με πεμετρεξίδη (N=519) και συγκρίθηκε με τους ασθενείς που
έλαβαν > 6 κύκλους θεραπείας με πεμετρεξίδη (N=281). Αύξηση των
18
ανεπιθύμητων ενεργειών (κάθε βαθμού) παρατηρήθηκε με μεγαλύτερες
εκθέσεις στην πεμετρεξίδη. Μια σημαντική αύξηση στην επίπτωση πιθανής
Βαθμού 3/4 ουδετεροπενίας παρατηρήθηκε με μεγαλύτερη έκθεση στην
πεμετρεξίδη (≤ 6 κύκλους: 3,3%, > 6 κύκλους: 6,4%: p=0,046). Δεν
παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε οποιεσδήποτε άλλες
Βαθμού 3/4/5 ανεπιθύμητες ενέργειες με μεγαλύτερες εκθέσεις στην
πεμετρεξίδη.
Σοβαρά καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια,
συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της στηθάγχης, του
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και του παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου,
έχουν σπάνια αναφερθεί κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με
πεμετρεξίδη και κυρίως όταν χορηγείται σε συνδυασμό με κάποιο άλλο
κυτταροτοξικό φάρμακο. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς οι οποίοι
εμφάνισαν τα ανωτέρω συμβάματα, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες
καρδιαγγειακού κινδύνου.
Σπάνιες περιπτώσεις ηπατίτιδας, δυνητικά σοβαρές, έχουν αναφερθεί κατά τη
διάρκεια των κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη.
Πανκυτταροπενία έχει σπάνια αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών
με πεμετρεξίδη.
Σε κλινικές μελέτες ασθενών που λάμβαναν αγωγή με πεμετρεξίδη σπάνια
έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κολίτιδας (συμπεριλαμβανομένης της
αιμορραγίας του εντέρου και του ορθού, μερικές φορές με μοιραία έκβαση,
εντερική διάτρηση, εντερική νέκρωση και τυφλίτις).
Σε κλινικές μελέτες ασθενών που λάμβαναν αγωγή με πεμετρεξίδη έχουν
αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις, διάμεσης πνευμονίτιδας με αναπνευστική
ανεπάρκεια, οι οποίες μερικές φορές είχαν μοιραία έκβαση.
Όχι συχνά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οιδήματος σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία με πεμετρεξίδη.
Όχι συχνά έχουν αναφερθεί οισοφαγίτιδα/ οισοφαγίτιδα από ακτινοβολία, κατά
τη διάρκεια κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη.
Σήψη, μερικές φορές θανατηφόρα, έχει συχνά αναφερθεί κατά τη διάρκεια
κλινικών μελετών με πεμετρεξίδη.
Κατά τη παρακολούθηση του προϊόντος μετά τη κυκλοφορία, οι ακόλουθες
ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με
πεμετρεξίδη:
Όχι συχνές περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί με την
πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς
παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Όχι συχνές περιπτώσεις πνευμονίτιδας από ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε
ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, κατά τη διάρκεια ή
μετά από την αγωγή με πεμετρεξίδη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σπάνιες περιπτώσεις αναμνηστικής ακτινοβολίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς
που είχαν λάβει παλιότερα ακτινοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).
19
Όχι συχνές περιπτώσεις περιφερικής ισχαιμίας που μερικές φορές οδηγούν σε
νέκρωση των άκρων έχουν αναφερθεί.
Σπάνιες περιπτώσεις φυσαλιδώδους εξανθήματος έχουν αναφερθεί,
συμπεριλαμβανομένων και του συνδρόμου Stevens-Johnson και της Τοξικής
επιδερμικής νεκρόλυσης που σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες.
Σε σπάνιες περιπτώσεις αιμολυτική αναιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που
είχαν λάβει αγωγή με πεμετρεξίδη.
Σπάνιες περιπτώσεις αναφυλακτικής καταπληξίας έχουν αναφερθεί.
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Ελλάδα
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs
4.9 Υπερδοσολογία
Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας που έχουν αναφερθεί, περιλαμβάνουν
ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία, βλεννογονίτιδα, αισθητική
πολυνευροπάθεια και εξάνθημα. Οι αναμενόμενες επιπλοκές της
υπερδοσολογίας είναι η καταστολή του μυελού των οστών, που εκδηλώνεται με
ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία. Επίσης, ενδέχεται να παρατηρηθεί
λοίμωξη με ή χωρίς πυρετό, διάρροια και/ή βλεννογονίτιδα. Εάν υπάρχει
υποψία υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με γενικές
εξετάσεις αίματος και πρέπει να λάβουν υποστηρικτική αγωγή όταν απαιτείται.
Η χρήση φυλλινικού ασβεστίου/φυλλινικού οξέος, για την αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας με πεμετρεξίδη, θα πρέπει να εξετάζεται.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανάλογο φυλλικού οξέος, κωδικός ATC:
L01BA04
20
Το Pemetrexed/Teva (πεμετρεξίδη) είναι ένας πολλαπλών-στόχων
αντικαρκινικός αντιφολικός παράγοντας, ο οποίος ασκεί τη δράση του
διακόπτοντας σημαντικές μεταβολικές διαδικασίες, που εξαρτώνται από το
φυλλικό και είναι απαραίτητες για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.
Ιn vitro
μελέτες έχουν δείξει ότι η πεμετρεξίδη συμπεριφέρεται ως πολλαπλών
στόχων αντιφολικός παράγοντας, μέσω της αναστολής της θυμιδυλικής
συνθετάσης (TS), της διϋδροφυλλικής ρεδουκτάσης (DHFR) και της
φορμυλοτρανσφεράσης του γλυκιναμιδικού ριβονουκλεοτίδιου (GARFT), που
είναι σημαντικά, εξαρτώμενα του φυλλικού, ένζυμα που εμπλέκονται στην
εκ
νέου
βιοσύνθεση των νουκλεοτιδίων της θυμιδίνης και της πουρίνης. Η
πεμετρεξίδη μεταφέρεται εντός των κυττάρων μέσω του μεταφορέα ανηγμένου
φολικού και μέσω των μεμβρανικών πρωτεϊνικών μεταφορικών συστημάτων
που συνδέονται με το φολικό. Εντός του κυττάρου, η πεμετρεξίδη μετατρέπεται
γρήγορα και αποτελεσματικά σε πολυγλουταμικές μορφές, μέσω του ενζύμου
φολυλπολυγλουταμική συνθετάση. Οι πολυγλουταμικές μορφές παραμένουν
εντός των κυττάρων και είναι περισσότερο ισχυροί αναστολείς της TS και της
GARFT.
Η μετατροπή σε πολυγλουταμικές μορφές είναι μία διαδικασία εξαρτώμενη από
το χρόνο και τη συγκέντρωση και η οποία πραγματοποιείται εντός των
καρκινικών κυττάρων και σε μικρότερο βαθμό στους φυσιολογικούς ιστούς. Οι
πολυγλουταμικοί μεταβολίτες έχουν αυξημένη ενδοκυτταρική διάρκεια
ημιζωής, με αποτέλεσμα την παρατεταμένη διάρκεια δράσης του φαρμάκου στα
καρκινικά κύτταρα.
μ :Κλινική αποτελεσ ατικότητα
Μεσοθηλίωμα:
Η EMPHACIS, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, απλή-τυφλή, φάσης 3,
κλινική μελέτη πεμετρεξίδης μαζί με σισπλατίνη έναντι μόνης της σισπλατίνης
σε ασθενείς, χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία, με κακόηθες μεσοθηλίωμα
υπεζωκότα, έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και
σισπλατίνη είχαν κλινικά σημαντικό επιπλέον όφελος διάμεσης επιβίωσης
2,8 μηνών, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μόνη τη σισπλατίνη.
Κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης, προστέθηκαν στη θεραπεία των
ασθενών συμπληρώματα χαμηλής δόσης φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β
12
,
προκειμένου να μειωθεί η τοξικότητα. Η πρωταρχική ανάλυση αυτής της
κλινικής μελέτης πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό όλων των ασθενών που
τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα θεραπείας και οι οποίοι έλαβαν φάρμακο της
μελέτης (τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία). Μία ανάλυση των υποομάδων
πραγματοποιήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν συμπληρώματα φυλλικού οξέος
και βιταμίνης Β
12
, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης (πλήρης
χορήγηση συμπληρωμάτων). Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων της
αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:
Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης με σιπλατίνη έναντι
σισπλατίνης στο Κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα
Ασθενείς που
τυχαιοποιήθηκαν και
έλαβαν θεραπεία
Ασθενείς που έλαβαν
πλήρη αγωγή με
συμπληρώματα
Παράμετρος
αποτελεσματικότητα
ς
Πεμετρεξί
δη /
σισπλατίν
η
Σισπλατί
νη
(N=222)
Πεμετρεξί
δη /
σισπλατίν
η
Σισπλατίν
η
(N=163)
21
(N=226) (N=168)
Διάμεση συνολική
επιβίωση (μήνες)
(95% CI)
12,1
(10,0 –
14,4)
9,3
(7,8 – 10,7)
13,3
(11,4 –
14,9)
10,0
(8,4 – 11,9)
Τιμή- p Log Rank * 0,020 0,051
Διάμεσος χρόνος
υποτροπής του όγκου
(μήνες)
(95% CI)
5,7
(4,9 – 6,5)
3,9
(2,8 – 4,4)
6,1
(5,3 – 7,0)
3,9
(2,8 – 4,5)
Τιμή- p Log Rank * 0,001 0.008
Χρόνος μη-ανταπόκρισης
στη θεραπεία (μήνες)
(95% CI)
4,5
(3,9 – 4,9)
2,7
(2,1 – 2,9)
4,7
(4,3 – 5,6)
2,7
(2,2 – 3,1)
Τιμή- p Log Rank * 0,001 0.001
Συνολικό ποσοστό
ανταπόκρισης **
(95% CI)
41,3%
(34,8 –
48,1)
16,7%
(12,0 –
22,2)
45,5%
(37,8 –
53,4)
19,6%
(13,8 –
26,6)
Τιμή-p Fisher’s exact* < 0,001 < 0,001
Συντομογραφία: CI = διάστημα εμπιστοσύνης
* Η τιμή-p αναφέρεται στη σύγκριση μεταξύ των ομάδων.
** Στην ομάδα υπό πεμετρεξίδη/σισπλατίνη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία
(Ν=225) και οι ασθενείς που έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα (Ν=167)
Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στα κλινικά σημαντικά
συμπτώματα (πόνος και δύσπνοια) που σχετίζονται με το κακόηθες
μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, στην ομάδα ασθενών υπό πεμετρεξίδη/σισπλατίνη
(212 ασθενείς) έναντι της ομάδας ασθενών σε θεραπεία με μόνη τη σισπλατίνη
(218 ασθενείς), με τη χρήση της Κλίμακας Εκτίμησης των Συμπτωμάτων του
Καρκίνου του Πνεύμονα (Lung Cancer Symptom Scale). Επίσης,
παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις δοκιμασίες της
πνευμονικής λειτουργίας. Η διάκριση μεταξύ των ομάδων θεραπείας
επιτεύχθηκε με τη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας στο σκέλος του
πεμετρεξίδης/σισπλατίνης και την επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας με
το χρόνο στην ομάδα ελέγχου.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα
υπεζωκότα που έλαβαν μονοθεραπεία με πεμετρεξίδη. Η πεμετρεξίδη σε δόση
500 mg/m
2
μελετήθηκε ως μονοθεραπεία σε 64 ασθενείς με κακόηθες
μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία.
Συνολικά, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 14,1%.
Mη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία δεύτερης
γραμμής:
Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή κλινική μελέτη, φάσης 3,
πεμετρεξίδης έναντι ντοσεταξέλης, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή
μεταστατικό, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), μετά από
αρχική χημειοθεραπεία, έδειξε, διάμεσους χρόνους επιβίωσης των 8,3 μηνών,
για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη (ΙΤΤ-Intent to Treat
Population, n = 283) και των 7,9 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν
ντοσεταξέλη (ΙΤΤ, n = 288). Η αρχική χημειοθεραπεία δεν περιελάμβανε
πεμετρεξίδη. Ανάλυση της επίδρασης του ιστολογικού τύπου του μη-
μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) στο αποτέλεσμα της
θεραπείας στη συνολική επιβίωση, έδειξε υπεροχή της πεμετρεξίδης έναντι της
ντοσεταξέλης σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα
(NSCLC), εκτός των περιπτώσεων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν
22
ιστολογικά (n=399, 9,3 έναντι του 8,0 μήνες, προσαρμοσμένος σχετικός
κίνδυνος HR = 0,78, 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) και υπεροχή της
ντοσεταξέλης όταν τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά (n=172, 6,2
έναντι 7,4 μήνες, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος HR = 1.56; 95 % CI =
1,08-2,26, p = 0,018). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις
ανάμεσα στις δυο ιστολογικές υποομάδες, όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας
της πεμετρεξίδης.
Περιορισμένα κλινικά δεδομένα από μία ξεχωριστή, τυχαιοποιημένη,
ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, Φάσης 3, δείχνουν πως οι παράμετροι μέτρησης
της αποτελεσματικότητας (συνολική επιβίωση, επιβίωση ελεύθερη υποτροπής)
για την πεμετρεξίδη είναι παρόμοιες μεταξύ των ασθενών που προηγουμένως
είχαν λάβει θεραπεία με ντοσεταξέλη (n = 41) και των ασθενών που δεν είχαν
λάβει προηγουμένως θεραπεία με ντοσεταξέλη (n = 540).
23
Αποτελεσματικότητα της παμετρξίδης έναντι ντοσεταξέλης στον
NSCLC – ΙΤΤ πληθυσμό
Πεμετρεξίδη Ντοσεταξέλη
Χρόνος επιβίωσης (μήνες)
Διάμεσος (m)
95% CI για τον διάμεσο
χρόνο
HR
95% CI για το HR
Τιμή-p Μη κατωτερότητας
(HR)
(n=283)
8,3
(7,0 – 9,4)
(n=288)
7,9
(6,3 – 9,2)
0,99
(0,82 – 1,20)
0,226
Επιβίωση ελεύθερη υποτροπής
(μήνες)
Διάμεσος
HR (95% CI)
(n=283)
2,9
(n=288)
2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
Χρόνος αποτυχίας της θεραπείας
(μήνες)
Διάμεσος
HR (95% CI)
(n=283)
2,3
(n=288)
2,1
0,84 (0,71 – 0,997)
Ανταπόκριση (n: αριθμός ασθενών
που πληρούν τα κριτήρια για
ανταπόκριση)
Ποσοστό ανταπόκρισης (%)
(95% CI)
Σταθερή νόσος (%)
(n=264)
9,1 (5,9 – 13,2)
45,8
(n=274)
8,8 (5,7 – 12,8)
46,4
Συντομογραφία: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = σχετικός κίνδυνος, ΙΤΤ (Intent to Treat) =
πρόθεση θεραπείας, n= συνολικός αριθμός ασθενών.
Mη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία πρώτης
γραμμής:
Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού κλινική μελέτη,
Φάσης 3, της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με σισπλατίνη, έναντι γεμσιταβίνης
σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη
χημειοθεραπεία με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό (σταδίου IIIb ή IV), μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) έδειξε ότι η θεραπεία με
πεμετρεξίδη και σισπλατίνη (ΙΤΤ-Intent to Treat Population, n = 862)
ανταποκρίθηκε στο πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης και έδειξε παρόμοια
κλινική αποτελεσματικότητα με τη θεραπεία με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη
(ΙΤΤ, n = 863) όσον αφορά την συνολική επιβίωση (προσαρμοσμένος σχετικός
κίνδυνος 0,94; 95 % CI = 0,84-1,05). Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθησαν
σε αυτή τη μελέτη είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG
performance status) PS 0 ή 1.
Η αρχική ανάλυση για την μέτρηση της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στον
πληθυσμό ITT. Οι αναλύσεις ευαισθησίας των κύριων τελικών σημείων
αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν επίσης στον πληθυσμό Protocol Quali…ed
(PQ). Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό PQ είναι σύμφωνες
με τις αναλύσεις στον πληθυσμό ITT και υποστηρίζουν την μη-κατωτερότητα
του
συνδυασμού ΑC έναντι του GC.
Η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (PFS) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης
ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας: ο διάμεσος PFS ήταν
4,8 μήνες επιβίωσης για την πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη, έναντι
5,1 μήνες επιβίωσης για τη γεμσιταβίνη με σισπλατίνη (προσαρμοσμένος
σχετικός κίνδυνος 1,04; 95 % CI = 0,94-1,15), και το συνολικό ποσοστό
24
ανταπόκρισης ήταν 30,6 % (95 % CI = 27,3- 33,9) για την πεμετρεξίδη σε
συνδυασμό με σισπλατίνη έναντι 28,2 % (95 % CI = 25,0-31,4) για τη
γεμσιταβίνη με σισπλατίνη. Τα δεδομένα της PFS αποδείχθηκαν μερικώς από
μια ανεξάρτητη ανασκόπηση (400/1725 ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία για τον
έλεγχο).
Η ανάλυση της επίδρασης του ιστολογικού τύπου του μη-μικροκυτταρικού
καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) στη συνολική επιβίωση, έδειξε κλινικά
σημαντικές διαφορές στην επιβίωση ανάλογα με την ιστολογία, βλέπε τον
πίνακα κατωτέρω.
25
Αποτελεσματικότητα πεμετρεξίδης + σισπλατίνης έναντι της
γεμσιταβίνης + σισπλατίνης στην πρώτη γραμμή θεραπείας του μη-
μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα – ITT πληθυσμός
και ιστολογικές υποομάδες.
ITT
πληθυσμός
και
ιστολογικές
υποομάδες
Διάμεση συνολική επιβίωση
σε μήνες
(95% CI)
Προσαρμοσμ
ένος
σχετικός
κίνδυνος
(HR) (95%
CI)
Τιμή -p-
ανωτερότ
ητας
Πεμετρεξίδη
+ σισπλατίνη
Γεμσιταβίνη
+ σισπλατίνη
ITT
πληθυσμός
(N=1725)
10,3
(9,8 –
11,2)
N=86
2
10,3
(9,6 –
10,9)
N=86
3
0,94
α
(0,84 – 1,05)
0,259
Αδενοκαρκίνω
μα
(N=847)
12,6
(10,7 –
13,6)
N=43
6
10,9
(10,2 –
11,9)
N=41
1
0,84
(0,71 – 0,99)
0,033
Μεγαλοκυττα
ρικό
(N=153)
10,4
(8,6 –
14,1)
N=76 6,7
(5,5 –
9,0)
N=77 0,67
(0,48 – 0,96)
0,027
Άλλα
(N=252)
8,6
(6,8 –
10,2)
N=10
6
9,2
(8,1 –
10,6)
N=14
6
1,08
(0,81 – 1,45)
0,586
Πλακώδη
κύτταρα
(N=473)
9,4
(8,4 –
10,2)
N=24
4
10,8
(9,5 –
12,1)
N=22
9
1,23
(1,00 – 1,51)
0,050
Συντομογραφίες: CI= διάστημα εμπιστοσύνης, ITT=πρόθεση θεραπείας, N= συνολικός αριθμός
ασθενών.
α
Στατιστικά σημαντικό για μη κατωτερότητα, με το συνολικό διάστημα εμπιστοσύνης για τον
σχετικό κίνδυνο (HR) επαρκώς χαμηλότερο από το 1,17645 όριο για μη κατωτερότητα (p <
0,001).
Σχεδιαγράμματα Kaplan Meier για τη συνολική επιβίωση ανά
ιστολογικό υπότυπο
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
< >Απορρόφηση
< μ >Κατανο ή
Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις ανάμεσα στις δύο
ιστολογικές υποομάδες, όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας της πεμετρεξίδης σε
συνδυασμό με τη σισπλατίνη.
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη χρειάστηκαν
λιγότερες μεταγγίσεις (16,4% έναντι 28,9%, p < 0,001), λιγότερες μεταγγίσεις
ερυθροκυττάρων, (16,1% έναντι 27,3%, p < 0,001) και λιγότερες μεταγγίσεις
αιμοπεταλίων (1,8% έναντι 4,5%, p = 0,002). Επιπρόσθετα, χρειάστηκαν
26
Αδενοκαρκίν
ωμα
Μεγαλοκυτταρικό
Καρκίνωμα
Χρόνος Επιβίωσης
(μήνες)
Χρόνος Επιβίωσης
(μήνες)
Πιθανότητα Επιβίωσης
Πιθανότητα Επιβίωσης
μικρότερη ποσότητα ερυθροποιητίνης/δαρβεποετίνης (10,4% έναντι 18,1%, p <
0.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% έναντι 6,1%, p = 0,004), και σκευάσματα
σιδήρου (4,3% έναντι 7,0%, p = 0,021).
Mη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία συντήρησης:
JMEN
Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο (placebo) μελέτη Φάσης 3 (JMEN), συνέκρινε την αποτελεσματικότητα
και την ασφάλεια της θεραπείας συντήρησης της πεμετρεξίδης σε συνδυασμό
με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 441) έναντι εικονικού
φαρμάκου σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n =
222) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο (Στάδιο ΙΙΙΒ) ή μεταστατικό (Στάδιο
IV) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που δεν υποτροπίασαν
μετά από 4 κύκλους διπλής θεραπείας πρώτης γραμμής που περιλάμβανε
Σισπλατίνη ή Καρβοπλατίνη σε συνδυασμό με Γεμσιταβίνη, Πακλιταξέλη ή
Ντοσεταξέλη. Η διπλή θεραπεία πρώτης γραμμής με πεμετρεξίδη δεν
συμπεριλήφθηκε. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν μέρος σε αυτή την μελέτη είχαν
κατάσταση ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) 0 ή 1. Οι
ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία συντήρησης έως την επιδείνωση της νόσου. Η
αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια υπολογίσθηκαν από την ημέρα της
τυχαιοποιήσης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής
(εισαγωγική θεραπεία). Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεσο όρο 5 κύκλους
θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη και 3,5 κύκλους με εικονικό φάρμακο
(placebo). Συνολικά 213 ασθενείς (48,3%) ολοκλήρωσαν ≥ 6 κύκλους
θεραπείας και συνολικά 103 ασθενείς (23,4 %) ολοκλήρωσαν ≥ 10 κύκλους
θεραπείας με πεμετρεξίδη.
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο και έδειξε στατιστικά σημαντική
βελτίωση στην επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) στην ομάδα θεραπείας με
πεμετρεξίδη σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο
(placebo) (n = 581, πληθυσμός υπο ανεξάρτητη ανασκόπηση, κατά διάμεσο όρο
4,0 και 2,0 μήνες αντίστοιχα) (σχετικός κίνδυνος HR = 0,60, 95 % CI = 0,49-
0,73, p < 0,00001). Η ανεξάρτητη ανασκόπηση των απεικονιστικών εξετάσεων
των ασθενών επιβεβαίωσε τα ευρήματα της αξιολόγησης των ερευνητών
σχετικά με την PFS. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) του συνολικού
πληθυσμού (n = 663) ήταν 13,4 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη
και 10,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo),
σχετικός κίνδυνος HR = 0,79 (95% CI = 0,65 -0,95, p = 0,01192).
Όπως και στις άλλες μελέτες πεμετρεξίδης και στη μελέτη JMEN παρατηρήθηκε
διαφορά στην αποτελεσματικότητα ανάλογα με τον ιστολογικό υπότυπο του μη-
μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC). Για τους ασθενείς με μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) εκτός εκείνων που τα
πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά (n = 430, πληθυσμός υπο ανεξάρτητη
ανασκόπηση), η διάμεση PFS ήταν 4,4 μήνες για την ομάδα θεραπείας με
πεμετρεξίδη και 1,8 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο
(placebo), ΗR σχετικός κίνδυνος = 0,47, 95 % CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. H
διάμεση OS για τους ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα
(NSCLC) εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά (n =
481) ήταν 15,5 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 10,3 μήνες
για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (HR σχετικός
κίνδυνος = 0,70, 95 % CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Συμπεριλαμβανομένης της
εισαγωγικής φάσης η διάμεση OS για τους ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό
καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα
κυριαρχούν ιστολογικά, ήταν 18,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με
27
πεμετρεξίδη και 13,6 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο
(placebo) (HR σχετικός κίνδυνος = 0,71, 95 % CI = 0,56-0,88, p = 0,002).
Τα αποτελέσματα όσον αφορά την PFS και την OS σε ασθενείς με πλακώδη
ιστολογία έδειξαν πως η πεμετρεξίδη δεν έχει πλεονεκτήματα έναντι του
εικονικού φαρμάκου (placebo).
Ανάμεσα στις ιστολογικές υποομάδες δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές
διαφορές στο προφίλ
ασφάλειας της πεμετρεξίδης.
28
JMEN: Σχεδιαγράμματα Kaplan Meier για την επιβίωση ελεύθερης
υποτροπής (PFS) και για τη
συνολική επιβίωση με την πεμετρεξίδη έναντι του εικονικού
φαρμάκου (Placebo) σε ασθενείς με μη- μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνεύμονα (NSCLC) εκτός των περιπτώσεων που κυριαρχούν
ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα:
PARAMOUNT
Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο (placebo) μελέτη Φάσης 3 (PARAMOUNT), συνέκρινε την
αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας συντήρησης συνέχισης
με την πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα
(BSC) (n = 359) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την καλύτερη
υποστηρικτική φροντίδα (BSC) (n = 180) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο
(Στάδιο ΙΙΙΒ) ή μεταστατικό (Στάδιο IV) μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνεύμονα (NSCLC) εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν
ιστολογικά και δεν υποτροπίασαν μετά από 4 κύκλους θεραπείας πρώτης
γραμμής που περιλάμβανε πεμετρεξίδη σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Από τους
939 ασθενείς που έλαβαν εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη σε συνδυασμό
με σισπλατίνη, 539 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με
πεμετρεξίδη ή εικονικό φάρμακο. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, το
44,9% είχε πλήρη/μερική ανταπόκριση και το 51,9 % παρουσίασε σταθερή νόσο
στην εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη. Οι ασθενείς που
τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία συντήρησης έπρεπε να έχουν κατάσταση
ικανότητας κατά ECOG (ECOG performance status) 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος
από την έναρξη της εισαγωγικής θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη
μέχρι την αρχή της θεραπείας συντήρησης ήταν 2,96 μήνες και στο σκέλος
θεραπείας με πεμετρεξίδη και με εικονικό φάρμακο. Οι τυχαιοποιημένοι
ασθενείς έλαβαν θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μετρήθηκαν από τη στιγμή της
τυχαιοποίησης μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πρώτης γραμμής
(εισαγωγική θεραπεία). Οι ασθενείς έλαβαν κατά διάμεσο όρο 4 κύκλους
θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη και 4 κύκλους με εικονικό φάρμακο
(placebo). Συνολικά 169 ασθενείς (47,1 %) ολοκλήρωσαν ≥ 6 κύκλους
θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη, που αντιστοιχούν σε τουλάχιστον ≥ 10
κύκλους θεραπείας με πεμετρεξίδη.
29
Πεμετρεξίδη
Εικονικό
Φάρμακο
Πεμετρεξίδη
Εικονικό
Φάρμακο
Επιβίωση Ελεύθερης
Υποτροπής
Συνολική Επιβίωση
Χρόνος PFS (μήνες) Χρόνος Επιβίωσης
(μήνες)
Πιθανότητα PFS
Πιθανότητα Επιβίωσης
Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο και έδειξε στατιστικά σημαντική
βελτίωση στην επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) στην ομάδα θεραπείας με
πεμετρεξίδη σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο
(placebo) (n = 472, πληθυσμός υπο ανεξάρτητη ανασκόπηση, κατά διάμεσο όρο
3,9 και 2,6 μήνες αντίστοιχα) (σχετικός κίνδυνος HR = 0,64, 95 % CI = 0,51-
0,81, p = 0,0002). Η ανεξάρτητη ανασκόπηση των απεικονιστικών εξετάσεων
των ασθενών επιβεβαίωσε τα ευρήματα της αξιολόγησης των ερευνητών
σχετικά με την PFS. Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, σύμφωνα με τους
ερευνητές η διάμεση επιβίωση ελεύθερης υποτροπής (PFS) που μετρήθηκε από
την έναρξη της εισαγωγικής πρώτης γραμμής θεραπείας με πεμετρεξίδη και
σισπλατίνη, ήταν 6,9 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και 5,6
μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (σχετικός
κίνδυνος HR = 0,59, 95 % CI = 0,47-0,74).
Μετά την εισαγωγική θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη (4 κύκλοι), η
θεραπεία με πεμετρεξίδη ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι του εικονικού
φαρμάκου για τη συνολική επιβίωση (διάμεσος χρόνος 13,9 μήνες έναντι
11,0 μηνών, σχετικός κίνδυνος (HR) = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195).
Κατά τη στιγμή της τελικής ανάλυσης επιβίωσης, 28,7% των ασθενών στην
ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν εν ζωή ή δεν κατέστη εφικτή η
επικοινωνία μαζί τους έναντι του 21,7% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας
με εικονικό φάρμακο (placebo). Η σχετική επίδραση της θεραπείας με
πεμετρεξίδη ήταν ομοιόμορφη σε όλες τις υποομάδες (περιλαμβανομένου του
σταδίου της νόσου, της ανταπόκρισης στην εισαγωγική θεραπεία, της ECOG
PS, του ιστορικού του καπνίσματος, του φύλου, της ιστολογίας και της
ηλικίας) και παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στις μη προσαρμοσμένες OS
και PFS αναλύσεις. Τα ποσοστά επιβίωσης του 1ου και του 2ου έτους για τους
ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη ήταν 58% και 32% αντίστοιχα,
συγκριτικά με το 45% και 21% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με εικονικό
φάρμακο (placebo). Από την αρχή της θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη
ως εισαγωγική θεραπεία πρώτης γραμμής, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS)
των ασθενών ήταν 16,9 μήνες για την ομάδα θεραπείας με πεμετρεξίδη και
14,0 μήνες για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (placebo) (σχετικός
κίνδυνος (HR) = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Το ποσοστό των ασθενών που
έλαβαν θεραπεία μετά την μελέτη ήταν 64,3% για τους ασθενείς στην ομάδα
θεραπείας με πεμετρεξίδη και 71,7% για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας
με εικονικό φάρμακο (placebo).
PARAMOUNT: Σχεδιαγράμματα Kaplan Meier για την επιβίωση
ελεύθερης υποτροπής (PFS) και Συνολική Επιβίωση (OS) για τη
συνέχιση της θεραπείας με πεμετρεξίδη έναντι του εικονικού
φαρμάκου (placebo) σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του
πνεύμονα (NSCLC) εκτός των περιπτώσεων που κυριαρχούν
ιστολογικά τα πλακώδη κύτταρα (υπολογισμένη από την
τυχαιοποίηση):
30
Επιβίωση Ελεύθερης Υποτροπής Συνολική Επιβίωση
Χρόνος PFS (μήνες)
Χρόνος ΟS (μήνες)
Πεμετρεξίδη
Εικονικό
φάρμακο
Πεμετρεξίδη
Εικονικό
φάρμακο
Πιθανότητα PFS
Πιθανότητα ΟS
Το προφίλ ασφάλειας της θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη για τις δύο
μελέτες JMEN και PARAMOUNT ήταν παρόμοιο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης έπειτα από χορήγηση
μονοθεραπείας, έχουν αξιολογηθεί σε 426 καρκινοπαθείς ασθενείς, με
διάφορες μορφές συμπαγών όγκων, σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,2 έως
838 mg/m
2
και με έγχυση διάρκειας 10 λεπτών. Η πεμετρεξίδη έχει όγκο
κατανομής σε σταθερή κατάσταση 9 l/m
2
. Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι η
πεμετρεξίδη συνδέεται κατά 81% περίπου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η
σύνδεση αυτή δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την παρουσία ποικίλου βαθμού
νεφρικής δυσλειτουργίας. Η πεμετρεξίδη υποβάλλεται σε περιορισμένο ηπατικό
μεταβολισμό. Η πεμετρεξίδη αποβάλλεται πρωτίστως στα ούρα και 70 % έως
90 % της χορηγηθείσας δόσης αποβάλλεται, αμετάβλητη στα ούρα, εντός του
πρώτου 24-ώρου από τη χορήγηση. Οι μελέτες
in vitro
δείχνουν ότι η
πεμετρεξίδη εκκρίνεται ενεργά από το ΟΑΤ3 (οργανικό μεταφορέα ανιόντων). Η
ολική συστηματική κάθαρση της πεμετρεξίδης είναι 91,8 ml/min και η ημίσεια
ζωή αποβολής από το πλάσμα είναι 3,5 ώρες στους ασθενείς με φυσιολογική
νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min). Η διατομική διακύμανση
ως προς την κάθαρση είναι μέτρια περίπου 19,3 %. Η ολική συστηματική
έκθεση (AUC) της πεμετρεξίδης και η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος
αυξάνουν αναλογικά με τη χορηγούμενη δόση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες
της πεμετρεξίδης παραμένουν σταθερές κατά τη χορήγηση πολλαπλών κύκλων
χημειοθεραπείας.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης δεν επηρεάζονται από τη
συγχορήγηση με τη σισπλατίνη. Η συμπληρωματική χορήγηση από του
στόματος φυλλικού οξέος και βιταμίνης B
12
ενδομυϊκά δεν επηρεάζει τις
φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η χορήγηση της πεμετρεξίδης σε ποντίκια που κυοφορούσαν προκάλεσε
μειωμένη βιωσιμότητα εμβρύου, ελάττωση του βάρους σώματος αυτού, ατελή
οστεοποίηση ορισμένων σκελετικών δομών και λυκόστομα.
Η χορήγηση της πεμετρεξίδης σε αρσενικά ποντίκια είχε ως αποτέλεσμα
αναπαραγωγική τοξικότητα, που χαρακτηρίζεται από μειωμένα ποσοστά
γονιμότητας και ατροφία των όρχεων. Σε μελέτη διάρκειας 9 μηνών, που
διεξήχθη σε κυνηγητικούς σκύλους και στους οποίους χορηγήθηκε πεμετρεξίδη
με ενδοφλέβια εφάπαξ χορήγηση, παρατηρήθηκαν ευρήματα στους όρχεις
(εκφύλιση/νέκρωση του σπερματικού επιθηλίου). Αυτό υποδηλώνει ότι η
πεμετρεξίδη ενδέχεται να είναι επιβλαβής για την ανδρική γονιμότητα. Δεν
μελετήθηκε η ενδεχόμενη επίδραση στη γονιμότητα των γυναικών.
Η πεμετρεξίδη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος στην
in vitro
δοκιμασία
χρωμοσωμικών αλλοιώσεων σε κύτταρα ωοθηκών σε ποντίκια (Chinese
31
hamsters), ή στη δοκιμασία Ames. Η πεμετρεξίδη έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί
χρωμοσωμική θραύση σε
in vivo
μικροπυρηνική δοκιμασία σε ποντίκια.
Μελέτες για την εκτίμηση της πρόκλησης καρκινογένεσης της πεμετρεξίδης δεν
έχουν πραγματοποιηθεί.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη (E421)
Υδροξείδιο του νατρίου
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)
6.2 Ασυμβατότητες
Η πεμετρεξίδη έχει φυσική ασυμβατότητα με τους διαλύτες που περιέχουν
ασβέστιο, συμπεριλαμβανομένου του γαλακτικού ενέσιμου διαλύματος Ringer
και του ενέσιμου διαλύματος Ringer. Ελλείψει άλλων μελετών σχετικά με τη
συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3 Διάρκεια ζωής
Κλειστό φιαλίδιο
2 χρόνια
Διαλύματα μετά την ανασύσταση και για την έγχυση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση των διαλυμάτων
πεμετρεξίδης μετά την ανασύσταση και για την έγχυση, έχει δειχθεί ότι διαρκεί
για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν
θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο
χρόνος διατήρησης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση
αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες σε
θερμοκρασίες 2° C έως 8° C.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Κλειστό φιαλίδιο
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
μ μ Για τις συνθήκες διατήρησης ετά την ανασύσταση του φαρ ακευτικού
. 6.3.προϊόντος βλ παράγραφο
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τύπου Ι, διαυγές, γυάλινο φιαλίδιο, των 50 ml, που πωματίζεται με ελαστικό
πώμα χλωροβουτυλίου και καπάκι αλουμινίου με προσαρμοσμένο κάλυμμα
πολυπροπυλενίου, που περιέχει 500 mg πεμετρεξίδη. Τα φιαλίδια βρίσκονται σε
«προστατευτικό περίβλημα», δηλ. παρέχονται με διαφανές κάλυμμα και
τοποθετούνται εντός των χάρτινων κουτιών.
Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.
32
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
1. Χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική κατά τη διάρκεια της ανασύστασης και
της περαιτέρω αραίωσης της πεμετρεξίδης, για τη χορήγηση με
ενδοφλέβια έγχυση.
2. Υπολογίστε τη δόση και τον αριθμό των απαιτούμενων φιαλιδίων
Pemetrexed/Teva.
3. Κάθε φιαλίδιο των 500 mg πρέπει να ανασυσταθεί με 20 ml χλωριούχου
νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ενέσιμου διαλύματος, χωρίς συντηρητικό, ώστε
να προκύπτει διάλυμα που περιέχει πεμετρεξίδη 25 mg/ml. Ανακινείστε
απαλά κάθε φιαλίδιο μέχρι η περιεχόμενη κόνις να διαλυθεί πλήρως. Το
διάλυμα μετά την ανασύσταση είναι διαυγές, με εμφάνιση χρώματος από
άχρωμο έως κίτρινο ή κίτρινο-πράσινο χρώμα. Το pH του διαλύματος
μετά την ανασύσταση είναι μεταξύ 6,6 και 7,8. Απαιτείται περαιτέρω
αραίωση.
4. Ο κατάλληλος όγκος του διαλύματος της πεμετρεξίδης μετά την
ανασύσταση, πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω με 100 ml χλωριούχου
νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ενέσιμου διαλύματος, χωρίς συντηρητικό, και
χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 10 λεπτών.
5. Τα διαλύματα προς έγχυση της πεμετρεξίδης που προετοιμάζονται
σύμφωνα με τις ανωτέρω οδηγίες είναι συμβατά με τις συσκευές έγχυσης
και τους σάκους έγχυσης από πολυολεφίνη.
6. Τα φαρμακευτικά προϊόντα για παρεντερική χορήγηση πρέπει να
ελέγχονται οπτικά, για τυχόν παρουσία αιωρούμενων σωματιδίων και
χρωματικών αλλοιώσεων, πριν από τη χορήγηση. Εάν παρατηρηθούν
αιωρούμενα σωματίδια, το προϊόν δεν πρέπει να χορηγηθεί.
7. Τα διαλύματα της πεμετρεξίδης είναι μόνο για εφάπαξ χορήγηση. Κάθε
μη χρησιμοποιηθέν φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορριφθεί, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Προφυλάξεις για την προετοιμασία και τη χορήγηση: Όπως συμβαίνει
και με άλλους δυνητικά τοξικούς αντικαρκινικούς παράγοντες, απαιτείται
προσοχή κατά το χειρισμό και την προετοιμασία των διαλυμάτων για έγχυση
της πεμετρεξίδης. Συνιστάται η χρήση γαντιών. Εάν το διάλυμα της
πεμετρεξίδης έρθει σε επαφή με το δέρμα, να πλύνετε αμέσως την περιοχή του
δέρματος με άφθονο σαπούνι και νερό. Εάν το διάλυμα της πεμετρεξίδης έρθει
σε επαφή με βλεννογόνους υμένες ξεπλύνετε αμέσως με νερό. Η πεμετρεξίδη
είναι ένα προϊόν που δεν προκαλεί σοβαρό ερεθισμό στους γύρω ιστούς, σε
περίπτωση εξαγγείωσης. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την εξαγγείωση της
πεμετρεξίδης. Έχουν αναφερθεί περιορισμένες περιπτώσεις εξαγγείωσης της
πεμετρεξίδης, που δεν κρίθηκαν ως σοβαρά συμβάματα από τους ερευνητές-
ιατρούς. Η εξαγγείωση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τη συνήθη
πρακτική που εφαρμόζεται για άλλους παρόμοιους παράγοντες.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
33
Ολλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
34
35
