SPC :
MODERIBA F.C.TAB 400MG/TAB BOTTLEx56 (HDPE)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Moderiba 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Moderiba 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Moderiba 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg ριμπαβιρίνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 mg ριμπαβιρίνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 600 mg ριμπαβιρίνης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει
15 mg 30 mg 45 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική)
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
200 mg: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο μπλε δισκίο, σχήματος καψακίου,
διαστάσεων 12,0 mm x 6,0 mm, χωρίς διαχωριστική γραμμή, χαραγμένο με το ‘3RP’
στη μία πλευρά και με το ‘200’ στην άλλη
400 mg: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο μπλε δισκίο, σχήματος καψακίου,
διαστάσεων 17,5 mm x 7,0 mm, χωρίς διαχωριστική γραμμή, χαραγμένο με το ‘3RP’
στη μία πλευρά και με το ‘400’ στην άλλη
600 mg: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο μπλε δισκίο, σχήματος καψακίου,
διαστάσεων 18,6 mm x 7,6 mm, χωρίς διαχωριστική γραμμή, χαραγμένο με το με το
‘3RP’ στη μία πλευρά και με το ‘600’ στην άλλη
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Moderiba ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, για τη
θεραπεία της χρόνια ηπατίτιδας C (CHC).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από έναν ιατρό με εμπειρία
στην αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.
Ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του(των)
φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το
Moderiba για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Moderiba χορηγούνται από το στόμα σε δύο
διαιρεμένες δόσεις (πρωί και βράδυ) με τροφή. Λόγω της ενδεχόμενης τερατογόνου
δράσης της ριμπαβιρίνης, τα δισκία δεν πρέπει να κόβονται ή να συνθλίβονται.
Δοσολογία
Δόση που πρέπει να χορηγηθεί
Η δόση του Moderiba εξαρτάται από το σωματικό βάρος του ασθενούς, το γονότυπο
του ιού και το φαρμακευτικό προϊόν που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό (βλέπε
Πίνακα 1). Τα δισκία Moderiba χορηγούνται από το στόμα κάθε ημέρα σε δύο
διαιρεμένες δόσεις (πρωί και βράδυ) με τροφή.
Πίνακας 1: Η συνιστώμενη δόση του Moderiba σύμφωνα με το/τα φαρμακευτικό/ά
προϊόν/τά που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό
Φαρμακευτικό
προϊόν που
χρησιμοποιείτα
ι σε συνδυασμό
Ημερήσια δόση
Moderiba
Αριθμός δισκίων
200/400/600 mg
Άμεσα δρώντα
αντιιικά (DAA)
< 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 πρωί, 3 βράδυ)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 πρωί, 3 βράδυ)
ή
2 x 600 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
με DAA
< 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 πρωί, 3 βράδυ)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 πρωί, 3 βράδυ)
ή
2 x 600 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
χωρίς DAA
Γονότυπος 2/3
πρωτοθεραπευόμενοι
ασθενείς
Γονότυπος 2/3/4
με
HIV
-συλλοίμωξη
800 mg
4 x 200 mg
(2 πρωί, 2 βράδυ)
ή
2 x 400 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
Γονότυπος 1/4
Γονότυπος 2/3
ασθενείς που έχουν
λάβει προηγούμενη
θεραπεία
Γονότυπος 1
HIV
- συλλοίμωξη
< 75 kg = 1000 mg
5 x 200 mg
(2 πρωί, 3 βράδυ)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 πρωί, 3 βράδυ)
ή
2 x 600 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
ιντερφερόνη
άλφα-2α
χωρίς DAA
< 75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 πρωί, 3 βράδυ)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 πρωί, 3 βράδυ)
ή
2 x 600 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
Φαρμακευτικό
προϊόν που
χρησιμοποιείτα
ι σε συνδυασμό
Ημερήσια δόση
Moderiba
Αριθμός δισκίων
200/400/600 mg
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2b
με ή χωρίς
DAA
< 65 kg = 800 mg 4 x 200 mg
(2 πρωί, 2 βράδυ)
ή
2 x 400 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
65 – 80 kg = 1000 mg 5 x 200 mg
(2 πρωί, 3 βράδυ)
81 – 105 kg = 1200 mg 6 x 200 mg
(3 πρωί, 3 βράδυ)
ή
2 x 600 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
> 105 kg = 1400 mg 7 x 200 mg
(3 πρωί, 4 βράδυ)
ή
2 x 600 mg (1 πρωί, 1
βράδυ) + 1 x 200 mg
(βράδυ)
Διάρκεια θεραπείας
Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από το(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) με τα
οποία συνδυάζεται το Moderiba και μπορεί να εξαρτάται από διάφορα χαρακτηριστικά
του ασθενούς ή του ιού συμπεριλαμβανόμενου του γονοτύπου, της κατάστασης της
συλλοίμωξης, προηγούμενου ιστορικού θεραπείας ή ανταπόκρισης στη θεραπεία.
Ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του(των)
φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το Moderiba.
Τροποποίηση δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Η τροποποίηση της δόσης του Moderiba εξαρτάται από το(τα) φαρμακευτικό(ά)
προϊόν(τα) με το(τα) οποίο(α) συνδυάζεται.
Εάν ένας ασθενής εμφανίσει μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που ενδεχομένως
συνδέεται με τη ριμπαβιρίνη, η δόση της ριμπαβιρίνης πρέπει να τροποποιηθεί ή να
διακοπεί, ανάλογα με την περίπτωση, μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρήσει ή
μειωθεί σε βαρύτητα. Ο Πίνακας 2 παρέχει τις κατευθυντήριες οδηγίες για τις
τροποποιήσεις της δόσης και τη διακοπή με βάση τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης
του ασθενούς και την καρδιακή κατάσταση.
Πίνακας 2: Κατευθυντήριες οδηγίες τροποποίησης δοσολογίας για την
αντιμετώπιση αναιμίας που προκαλείται από τη θεραπεία
Αιμοσφαιρίνη
Τιμές
εργαστηριακών
εξετάσεων
Μειώστε τη δόση του Moderiba
σε [1]/[2] εάν:
Διακόψτε το Moderiba
εάν:**
Ασθενείς χωρίς
καρδιακή νόσο
<10 g/dL <8,5 g/dL
Ασθενείς με ιστορικό
σταθερής καρδιακής
νόσου
>2 g/dL μείωση της αιμοσφαιρίνης
κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε
περιόδου 4 εβδομάδων κατά τη
θεραπεία (μόνιμη μείωση δόσης)
<12 g/dL παρά τις 4
εβδομάδες σε μειωμένη
δόση
[1] *Για ασθενείς που λαμβάνουν δόση 1.000 mg (< 75 kg) ή 1.200 mg (> 75 kg), η δόση του
Moderiba πρέπει να μειωθεί σε 600 mg ημερησίως (χορηγούμενα σε ένα δισκίο των 200 mg το
πρωί και δύο δισκία των 200 mg ή ένα δισκίο των 400 mg το βράδυ).
**Εάν η παθολογική τιμή αναστραφεί, το Moderiba είναι δυνατό να ξαναρχίσει σε δόση 600 mg
ημερησίως και να αυξηθεί περαιτέρω σε 800 mg ημερησίως κατά την κρίση του θεράποντος
ιατρού. Ωστόσο, δεν συνιστάται η επιστροφή σε υψηλότερες δόσεις.
[2] Για ασθενείς που λαμβάνουν δόση 800 mg (< 65 kg), 1.000 mg (65-80 kg), 1.200 mg (81-
105 kg) ή 1.400 mg (> 105 kg ), η 1η μείωση της δόσης του Moderiba είναι κατά 200
mg/ημέρα (εκτός από τους ασθενείς που λαμβάνουν τη δόση 1.400 mg, η μείωση της δόσης
πρέπει να είναι κατά 400 mg/ημέρα). Εάν χρειάζεται, η 2η μείωση της δόσης του Moderiba
είναι κατά επιπλέον 200 mg/ημέρα. Οι ασθενείς των οποίων η δόση του Moderiba μειώνεται
σε 600 mg ημερησίως λαμβάνουν ένα δισκίο 200 mg το πρωί και δύο δισκία 200 mg το βράδυ.
Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεγκιντερφερόνης άλφα ή της ιντερφερόνης άλφα για
περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την τροποποίηση της δόσης ή/και τη διακοπή της
θεραπείας σε περίπτωση σοβαρής ανεπιθύμητης ενέργειας που ενδεχομένως
συνδέεται με αυτά τα προϊόντα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Χρήση επί νεφρικής δυσλειτουργίας
Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα (προσαρμοσμένα με βάση το όριο σωματικού
βάρους των 75 kg) ριμπαβιρίνης προκαλούν σημαντικές αυξήσεις στις
συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η
συνολική ημερήσια δόση του Moderiba πρέπει να μειωθεί σε ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης μικρότερη ή ίση με 50 ml/min, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3 (βλέπε
επίσης παράγραφο 5.2).
Πίνακας 3: Τροποποίηση της δοσολογίας σε περίπτωση Νεφρικής Δυσλειτουργίας
Κάθαρση
Κρεατινίνης
Δόση Ριμπαβιρίνης (ημερήσια)
30 - 50 ml/min Εναλλασσόμενες δόσεις, των 200 mg και 400
mg κάθε δεύτερη ημέρα
< 300 ml/min 200 mg ημερησίως
Αιμοκάθαρση 200 mg ημερησίως
Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει (ή να συνεχίζεται εάν αναπτυχθεί νεφρική
δυσλειτουργία ενόσω ο ασθενής είναι σε θεραπεία) με εξαιρετική προσοχή και πρέπει
να παρακολουθούνται στενά οι συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης, με διορθωτικές
ενέργειες εάν κρίνεται αναγκαίο, καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας (βλέπε παράγραφο
4.4).
Εάν εμφανιστούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή εργαστηριακές διαταραχές, το
Moderiba πρέπει να διακόπτεται, εφόσον απαιτείται, έως ότου οι ανεπιθύμητες
ενέργειες υποχωρήσουν ή μειωθούν σε βαρύτητα. Εάν η δυσανεξία επιμένει μετά την
επαναχορήγηση του Moderiba, η θεραπεία με Moderiba πρέπει να διακόπτεται. Δεν
υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία.
Χρήση επί ηπατικής δυσλειτουργίας
Η ηπατική λειτουργία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης (βλέπε
παράγραφο 5.2). Επομένως, δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης του Moderiba
σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 65 ετών
Δεν φαίνεται να υπάρχει σημαντική, σχετιζόμενη με την ηλικία, επίδραση στη
φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης. Ωστόσο, όπως και στους νεότερους ασθενείς, η
νεφρική λειτουργία πρέπει να προσδιορίζεται πριν από τη χορήγηση του Moderiba.
Χρήση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών
Η θεραπεία με Moderiba δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών)
λόγω ανεπαρκών δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα
σε συνδυασμό με
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C.
Υπάρχουν περιορισμένα μόνο στοιχεία για την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους (6-18 ετών) σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Μια κατά περίπτωση αξιολόγηση της σχέσης οφέλους /
κινδύνου σε σχέση με τη χρήση του Moderiba σε παιδιά είναι απαραίτητη (βλέπε
παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
Το Moderiba αντενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις:
- Υπερευαισθησία στη ριμπαβιρίνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Έγκυες γυναίκες (βλέπε παράγραφο 4.4). Δεν πρέπει να ξεκινά θεραπεία με
Moderiba ωσότου ληφθεί ένα αρνητικό αποτέλεσμα τεστ κύησης αμέσως πριν από
την έναρξη της θεραπείας.
- Γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε παράγραφο 4.6).
- Ιστορικό προϋπάρχουσας καρδιακής νόσου βαριάς μορφής,
συμπεριλαμβανομένης ασταθούς ή μη ελεγχόμενης καρδιακής νόσου, τους
προηγούμενους έξι μήνες.
- Βαριά ηπατική δυσλειτουργία ή μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος.
- Αιμοσφαιρινοπάθειες (π.χ. θαλασσαιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία).
Ανατρέξτε επίσης στην ΠΧΠ του(των) φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) που
χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Moderiba για αντενδείξεις που σχετίζονται με
αυτά τα προϊόντα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το Moderiba δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία.
Θεραπεία συνδυασμού ριμπαβιρίνης με (πεγκ)ιντερφερόνη άλφα
Υπάρχουν αρκετές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία
συνδυασμού της ριμπαβιρίνης με (πεγκ)ιντερφερόνη άλφα. Αυτές είναι:
- Σοβαρές ψυχιατρικές επιδράσεις και επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα
(όπως κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρα αυτοκτονίας και επιθετική
συμπεριφορά, κλπ)
- Σοβαρές οφθαλμικές διαταραχές
- Οδοντικές και περιοδοντικές διαταραχές
- Αναστολή της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους που ενδεχομένως σε
ορισμένους ασθενείς να μην είναι αναστρέψιμη
Ανατρέξτε επίσης στην ΠΧΠ της (πεγκ)ιντερφερόνης άλφα για λεπτομέρειες σχετικά
με τις συστάσεις για την παρακολούθηση και τη διαχείριση αυτών των
ανεπιθύμητων ενεργειών πριν την έναρξη της θεραπείας.
Κίνδυνος τερατογένεσης (βλέπε παράγραφο 4.6
)
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριμπαβιρίνη, ο ιατρός πρέπει να ενημερώσει
με κατανοητό τρόπο τον ασθενή σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης από τη
ριμπαβιρίνη, την αναγκαιότητα αποτελεσματικής και συνεχούς αντισύλληψης, την
πιθανότητα αποτυχίας των αντισυλληπτικών μεθόδων και τις πιθανές συνέπειες της
κύησης, σε περίπτωση που συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριμπαβιρίνη.
Για την εργαστηριακή παρακολούθηση της κύησης, ανατρέξτε στις
Εργαστηριακές
εξετάσεις
.
Καρκινογένεση
Η ριμπαβιρίνη είναι μεταλλαξιoγόνος σε ορισμένους προσδιορισμούς
γονοτοξικότητας
in vivo
και
in vitro
. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανή
καρκινογόνος δράση της ριμπαβιρίνης (βλέπε παράγραφο 5.3).
Αιμόλυση και καρδιαγγειακό σύστημα
Παρατηρήθηκε μείωση στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης σε <10 g/dL σε ποσοστό έως και
15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες με 1000/1200 mg
ριμπαβιρίνης σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και σε ποσοστό έως 19%
των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Όταν συνδυάστηκαν 800 mg ριμπαβιρίνης με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α επί 24
εβδομάδες, ποσοστό 3% των ασθενών παρουσίασε μείωση των επιπέδων
αιμοσφαιρίνης σε <10 g/dL. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναιμίας είναι υψηλότερος στο
γυναικείο πληθυσμό. Παρότι η ριμπαβιρίνη δεν εμφανίζει άμεσες επιδράσεις στο
καρδιαγγειακό σύστημα, η αναιμία που σχετίζεται με τη ριμπαβιρίνη ενδέχεται να
προκαλέσει επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας ή επίταση των συμπτωμάτων
στεφανιαίας νόσου ή και τα δύο. Επομένως, το Moderiba πρέπει να χορηγείται με
προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Η καρδιακή κατάσταση
πρέπει να εκτιμηθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθείται
κλινικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν παρουσιαστεί τυχόν επιδείνωση, η
θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς με ιστορικό
συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, έμφραγμα του μυοκαρδίου και/ή
προηγούμενες ή τρέχουσες διαταραχές αρρυθμίας πρέπει να παρακολουθούνται
στενά. Συνιστάται να λαμβάνονται ηλεκτροκαρδιογραφήματα από εκείνους τους
ασθενείς που εμφανίζουν προϋπάρχουσες καρδιακές διαταραχές, πριν από τον κύκλο
θεραπείας και κατά τη διάρκειά του. Οι καρδιακές αρρυθμίες (κυρίως
υπερκοιλιακές), συνήθως, ανταποκρίνονται στη συμβατική θεραπεία αλλά ενδέχεται
να απαιτήσουν διακοπή της θεραπείας.
Πανκυτταροπενία και καταστολή του μυελού των οστών έχουν αναφερθεί στη
βιβλιογραφία να συμβαίνουν μέσα σε 3 έως 7 εβδομάδες από τη χορήγηση
ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη. Αυτή η
μυελοτοξικότητα ήταν αναστρέψιμη μέσα σε 4 έως 6 εβδομάδες από τη διακοπή της
αντιιικής θεραπείας για λοίμωξη HCV και συγχορήγηση αζαθειοπρίνης και δεν
επαναλήφθηκε με την εκ νέου επαναπρόσληψη κάθε αγωγής μεμονωμένα (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Η χρήση της θεραπείας συνδυασμού ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης άλφα-2α σε
ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία δεν
έχει μελετηθεί επαρκώς σε ασθενείς που διέκοψαν την προηγούμενη θεραπεία λόγω
αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι θεράποντες ιατροί αυτών των ασθενών
πρέπει να σταθμίζουν προσεκτικά τους κινδύνους έναντι των ωφελειών από την
επανάληψη της θεραπείας.
Οξεία υπερευαισθησία
Εάν εμφανιστεί οξεία αντίδραση υπερευαισθησίας (π.χ. κνίδωση, αγγειοοίδημα,
βρογχόσπασμος, αναφυλαξία), το Moderiba πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να
ξεκινά η κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Τα παροδικά εξανθήματα δεν καθιστούν
απαραίτητη τη διακοπή της θεραπείας.
Ηπατική λειτουργία
Σε ασθενείς που αναπτύσσουν στοιχεία ηπατικής αντιρρόπησης κατά τη διάρκεια
της θεραπείας, πρέπει να διακόπτεται το Moderiba σε συνδυασμό με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα. Όταν η αύξηση στα επίπεδα ALT είναι προοδευτική και
κλινικά σημαντική, παρά τη μείωση της δόσης ή όταν συνοδεύεται από αυξημένη
άμεση χολερυθρίνη, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης μεταβάλλεται σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία λόγω της μείωσης της φαινομενικής κάθαρσης σε αυτούς τους
ασθενείς. Επομένως, συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους
τους ασθενείς πριν από την έναρξη χορήγησης του Moderiba, κατά προτίμηση με
εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης του ασθενούς. Παρατηρούνται σημαντικές
αυξήσεις στις συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με κρεατινίνη
ορού >2 mg/dL ή με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/λεπτό, ως εκ τούτου σε αυτούς
τους ασθενείς συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Moderiba (βλέπε παραγράφους
4.2 και 5.2). Οι συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης πρέπει να παρακολουθούνται
εντατικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να αναλαμβάνονται διορθωτικές
ενέργειες όποτε κρίνεται αναγκαίο (βλέπε παράγραφο 4.2).
Μεταμόσχευση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με πεγκιντερφερόνη-άλφα-2α
και ριμπαβιρίνη δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
μεταμόσχευση ήπατος ή κάποιου άλλου οργάνου. Με την πεγκιντερφερόνη-άλφα-2a,
ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη έχουν αναφερθεί περιστατικά
απόρριψης των μοσχευμάτων ήπατος και νεφρών.
Συλλοίμωξη από τους ιούς HIV-HCV
Ανατρέξτε επίσης στην ΠΧΠ του(ων) αντιρετροϊικού(ών) φαρμακευτικού(ών)
προϊόντος(ων), που θα ληφθεί(ούν) μαζί με τη θεραπεία για τον ιό HCV, για
ενημέρωση και αντιμετώπιση των ειδικών τοξικοτήτων του κάθε προϊόντος, καθώς
και για την πιθανότητα αλληλεπικαλυπτόμενων τοξικοτήτων με τη ριμπαβιρίνη και
τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Στη μελέτη NR15961, στους ασθενείς οι οποίοι
ελάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με σταβουδίνη και ιντερφερόνη με ή χωρίς
ριμπαβιρίνη, η επίπτωση της παγκρεατίτιδας και/ή της γαλακτικής οξέωσης ήταν 3%
(12/398).
Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C με συλλοίμωξη από ιό HIV οι οποίοι λαμβάνουν
εξαιρετικά δραστική αντιρετροϊκή θεραπεία (HAART) ενδέχεται να διατρέχουν
αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. γαλακτική οξέωση,
περιφερική νευροπάθεια, παγκρεατίτιδα).
Οι ασθενείς με συλλοίμωξη οι οποίοι παρουσιάζουν προχωρημένη κίρρωση και
λαμβάνουν HAART ενδέχεται επίσης να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ηπατικής
αντιρρόπησης και πιθανού θανάτου εάν λάβουν θεραπεία με ριμπαβιρίνη σε
συνδυασμό με ιντερφερόνες. Οι αρχικές μεταβλητές σε κιρρωτικούς ασθενείς με
συλλοίμωξη οι οποίες ενδέχεται να σχετίζονται με ηπατική αντιρρόπηση
περιλαμβάνουν: αυξημένη χολερυθρίνη ορού, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αυξημένη
αλκαλική φωσφατάση ή μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων και θεραπεία με διδανοσίνη
(ddI). Θα πρέπει επομένως να δίνεται προσοχή κατά την προσθήκη πεγκιντερφερόνης
άλφα-2α και Moderiba σε HAART (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η σύγχρονη χρήση Moderiba και ζιδοβουδίνης δεν συνιστάται λόγω αυξημένου
κινδύνου αναιμίας (βλέπε παράγραφο 4.5).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι ασθενείς με συλλοίμωξη πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ηπατικής αντιρρόπησης
(συμπεριλαμβανομένου του ασκίτη, της εγκεφαλοπάθειας, της αιμορραγίας κιρσών,
των επηρεασμένων συνθετικών λειτουργιών του ήπατος, π.χ. βαθμολογία κατά Child-
Pugh 7 ή μεγαλύτερη). Η βαθμολογία Child-Pugh μπορεί να επηρεαστεί από
παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία (δηλ. έμμεση υπερχολερυθριναιμία,
μειωμένη λευκωματίνη) και δεν αποδίδεται απαραίτητα στην ηπατική αντιρρόπηση.
Η θεραπεία με Moderiba σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να
διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς με ηπατική αντιρρόπηση.
Η συγχορήγηση Moderiba και διδανοσίνης δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου
μιτοχονδριακής τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.5). Επιπλέον, η συγχορήγηση
Moderiba και σταβουδίνης πρέπει να αποφεύγεται προκειμένου να περιοριστεί ο
κίνδυνος αλληλεπικαλυπτόμενης μιτοχονδριακής τοξικότητας.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Οι τυπικές αιματολογικές εξετάσεις και βιοχημικές εξετάσεις αίματος (γενική
εξέταση αίματος [CBC] και τύπος λευκών αιμοσφαιρίων, αριθμός αιμοπεταλίων,
ηλεκτρολύτες, γλυκόζη, κρεατινίνη στον ορό, εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας,
ουρικό οξύ) πρέπει να διενεργούνται σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη
της θεραπείας. Αποδεκτές αρχικές τιμές που είναι δυνατόν να θεωρηθούν ως
κατευθυντήρια οδηγία πριν από την έναρξη χορήγησης Moderiba:
- Αιμοσφαιρίνη ≥12 g/dL (γυναίκες), ≥13 g/dL (άνδρες)
Σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τους ιούς HIV-HCV, είναι διαθέσιμα περιορισμένα
δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε άτομα με αριθμούς κυττάρων CD4
χαμηλότερους από 200 κύτταρα/µL. Επομένως, απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία
των ασθενών με χαμηλούς αριθμούς κυττάρων CD4.
Οι εργαστηριακές αξιολογήσεις πρέπει να διενεργούνται τις εβδομάδες 2 και 4 της
θεραπείας και περιοδικά από εκείνη τη στιγμή και έπειτα, όπως είναι κλινικά
κατάλληλο.
Για γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία: Οι γυναίκες ασθενείς πρέπει να
υποβάλλονται σε τεστ κύησης ρουτίνας μία φορά το μήνα κατά τη διάρκεια της
θεραπείας και επί 4 μήνες μετά από αυτή. Οι γυναίκες σύντροφοι ανδρών ασθενών
πρέπει να υποβάλλονται σε τεστ κύησης ρουτίνας μία φορά το μήνα κατά τη
διάρκεια της θεραπείας και επί 7 μήνες μετά από αυτήν.
Το ουρικό οξύ ενδέχεται να αυξηθεί με τη ριμπαβιρίνη λόγω της αιμοκάθαρσης και
επομένως οι ασθενείς με προδιάθεση πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για
την ανάπτυξη ουρικής αρθρίτιδας.
Οδοντικές και περιοδοντικές διαταραχές:
Έχουν αναφερθεί οδοντικές και
περιοδοντικές διαταραχές, οι οποίες ενδέχεται να οδηγήσουν σε απώλεια δοντιών σε
ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης
άλφα-2α. Επίσης, η ξηροστομία θα μπορούσε να έχει βλαπτική επίδραση στα δόντια
και το στοματικό βλεννογόνο κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με το
συνδυασμό ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης άλφα-2α. Οι ασθενείς πρέπει να
βουρτσίζουν τα δόντια τους σχολαστικά, δύο φορές την ημέρα και να υποβάλλονται
σε τακτικές οδοντιατρικές εξετάσεις. Επίσης, ορισμένοι ασθενείς ενδέχεται να
παρουσιάσουν εμέτους. Εάν συμβεί αυτή η αντίδραση, πρέπει να συνιστάται σε
αυτούς να ξεπλένουν σχολαστικά το στόμα τους μετά από αυτούς.
Λακτόζη
Αυτό το φάρμακο περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα
δυσανεξίας σε γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης
γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με τη ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α, ιντερφερόνη άλφα-2β και αντιόξινα. Οι συγκεντρώσεις
ριμπαβιρίνης είναι παρόμοιες όταν χορηγούνται μεμονωμένα ή ταυτόχρονα με
ιντερφερόνη άλφα-2β ή πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων ενδέχεται να επιμένει επί έως και 2 μήνες (5 χρόνοι
ημίσειας ζωής για τη ριμπαβιρίνη) μετά τη διακοπή της αγωγής με ριμπαβιρίνη λόγω
του μακρού χρόνου ημίσειας ζωής.
Τα αποτελέσματα
in vitro
μελετών στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ηπατικά
μικροσωματικά παρασκευάσματα ανθρώπου, καθώς και αρουραίου, δεν έδειξαν
μεταβολισμό της ριμπαβιρίνης μέσω του ενζυμικού κυτοχρώματος P450. Η
ριμπαβιρίνη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχει ένδειξη
από τις μελέτες τοξικότητας ότι η ριμπαβιρίνη επάγει τα ηπατικά ένζυμα. Επομένως,
υπάρχει ελάχιστη πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις εξαρτώμενες από το ενζυμικό
σύστημα P450.
Αντιόξινα
Η βιοδιαθεσιμότητα 600 mg ριμπαβιρίνης μειώθηκε με συγχορήγηση ενός αντιόξινου
που περιείχε μαγνήσιο, αργίλιο και μεθικόνη. Η τιμή AUC
tf
μειώθηκε κατά 14%.
Είναι πιθανό η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα σε αυτή τη μελέτη να οφειλόταν σε
καθυστερημένη διάβαση της ριμπαβιρίνης ή στο τροποποίημενο pH. Αυτή η
αλληλεπίδραση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Ανάλογα νουκλεοσιδίων
Η ριμπαβιρίνη φάνηκε να αναστέλλει
in vitro
τη φωσφορυλίωση της ζιδοβουδίνης και
της σταβουδίνης. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή.
Ωστόσο, αυτά τα
in vitro
ευρήματα αυξάνουν την πιθανότητα η ταυτόχρονη χρήση
ριμπαβιρίνης με ζιδοβουδίνη ή σταβουδίνη να οδηγήσει σε αυξημένη ιαιμία με HIV
στο πλάσμα. Επομένως, συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων RNA του
ιού HIV στο πλάσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ριμπαβιρίνη
ταυτόχρονα με οποιονδήποτε από αυτούς τους δύο παράγοντες. Εάν αυξηθούν τα
επίπεδα RNA του ιού HIV, πρέπει να επανεξετάζεται η χρήση ριμπαβιρίνης
ταυτόχρονα με αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης.
Διδανοσίνη (ddI)
Η συγχορήγηση ριμπαβιρίνης και διδανοσίνης δεν συνιστάται. Η έκθεση σε
διδανοσίνη ή στο δραστικό μεταβολίτη της (τριφωσφορική5'-διδεοξυαδενοσίνη)
αυξάνεται
in vitro
όταν συγχορηγείται διδανοσίνη με ριμπαβιρίνη. Έχουν υπάρξει
αναφορές θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας καθώς και περιφερικής νευροπάθειας,
παγκρεατίτιδας και συμπτωματικής υπεργαλακταιμίας/γαλακτικής οξέωσης, με τη
χρήση της ριμπαβιρίνης.
Αζαθειοπρίνη
Η ριμπαβιρίνη, έχοντας ανασταλτική δράση στην αφυδρογονάση της
μονοφωσφορικής ινοσίνης, μπορεί να παρέμβει στο μεταβολισμό της αζαθειοπρίνης
οδηγώντας ενδεχομένως σε μια συσσώρευση της μονοφωσφορικής 6-
μεθυλοθειοϊνοσίνης (6-MTIMP), η οποία έχει συσχετισθεί με μυελοτοξικότητα σε
ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αζαθειοπρίνη. Η ταυτόχρονη χρήση
ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης άλφα-2α με αζαθειοπρίνη πρέπει να
αποφεύγεται. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις όπου το όφελος της χορήγησης
ριμπαβιρίνης ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο,
συνιστάται η στενή αιματολογική παρακολούθηση να γίνεται κατά τη διάρκεια της
συγχορήγησης με αζαθειοπρίνη για να προσδιοριστούν τα σημάδια της
μυελοτοξικότητας, στα οποία πρέπει να διακόπτεται η αγωγή με αυτά τα φάρμακα
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-HCV
Δεν παρατηρήθηκε εμφανής απόδειξη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε 47
ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-HCV οι οποίοι ολοκλήρωσαν μια φαρμακοκινητική
υπομελέτη 12 εβδομάδων για την εξέταση της επίδρασης της ριμπαβιρίνης στην
ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση ορισμένων αναστολέων αντίστροφης μεταγραφάσης
νουκλεοσιδίων (λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη ή σταβουδίνη). Ωστόσο, λόγω υψηλής
μεταβλητότητας, τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν αρκετά ευρεία. Η έκθεση της
ριμπαβιρίνης στο πλάσμα δεν φάνηκε να επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση
αναστολέων αντίστροφης μεταγραφάσης νουκλεοσιδίων (NRTIs).
Όταν η ζιδοβουδίνη είναι μέρος του σχήματος που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία
του HIV έχει αναφερθεί έξαρση της αναιμίας που οφείλεται στη ριμπαβιρίνη, παρόλο
που ο ακριβής μηχανισμός μένει να αποσαφηνισθεί. Η ταυτόχρονη χρήση
ριμπαβιρίνης με ζιδοβουδίνη δε συνιστάται λόγω ενός αυξημένου κινδύνου αναιμίας
(βλέπε παράγραφο 4.4). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντικατάστασης της
ζιδοβουδίνης με ένα σχήμα συνδυασμού αντιρετροϊικής θεραπείας (ART) εάν αυτό
έχει ήδη εφαρμοσθεί. Αυτό θα ήταν ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με γνωστό
ιστορικό επαγώμενης από ζιδοβουδίνη αναιμίας.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Προκλινικά δεδομένα
Έχει καταδειχτεί σημαντικό ενδεχόμενο τερατογόνου και/ή εμβρυοκτόνου δράσης
της ριμπαβιρίνης σε όλα τα είδη ζώων στα οποία έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς
μελέτες, το οποίο παρουσιάζεται σε δόσεις πολύ χαμηλότερες από τη συνιστώμενη
δόση στον άνθρωπο. Σημειώθηκαν δυσπλασίες του κρανίου, της υπερώας, των
οφθαλμών, της γνάθου, των άκρων, του σκελετού και της γαστρεντερικής οδού. Η
επίπτωση και η βαρύτητα των τερατογόνων δράσεων αυξήθηκε με την κλιμάκωση της
δόσης ριμπαβιρίνης. Η επιβίωση των κυημάτων και των απογόνων ήταν μειωμένη.
Γυναίκες ασθενείς
To Moderiba δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυες (βλέπε
παράγραφο 4.3 και παράγραφο 4.4). Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή ώστε να
αποφευχθεί η κύηση σε γυναίκες ασθενείς. Πρέπει να ξεκινά θεραπεία με Moderiba
ωσότου ληφθεί ένα αρνητικό αποτέλεσμα τεστ κύησης αμέσως πριν από την έναρξη
της θεραπείας. Οποιαδήποτε μέθοδος αντισύλληψης μπορεί να αποτύχει. Επομένως,
είναι ιδιαίτερα σημαντικό οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης να
χρησιμοποιούν μια μορφή αποτελεσματικής αντισύλληψης, κατά τη διάρκεια της
θεραπείας και επί 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια
αυτής της χρονικής περιόδου πρέπει να πραγματοποιούνται τεστ κύησης ρουτίνας
κάθε μήνα. Εάν παρουσιαστεί κύηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 4
μηνών από τη διακοπή της θεραπείας, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με
το σημαντικό κίνδυνο τερατογένεσης του εμβρύου λόγω της ριμπαβιρίνης.
Άνδρες ασθενείς και οι γυναίκες σύντροφοί τους
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή ώστε να αποφεύγεται η κύηση σε συντρόφους
ανδρών ασθενών που λαμβάνουν Moderiba. Η ριμπαβιρίνη συσσωρεύεται
ενδοκυττάρια και αποβάλλεται πολύ αργά από το σώμα. Σε μελέτες σε ζώα, η
ριμπαβιρίνη προκάλεσε αλλαγές στο σπέρμα σε δόσεις χαμηλότερες από την κλινική
δόση. Δεν είναι γνωστό εάν η ριμπαβιρίνη που περιέχεται στο σπέρμα θα ασκήσει τις
γνωστές τερατογόνες δράσεις της κατά τη γονιμοποίηση του ωαρίου. Πρέπει,
επομένως, να συμβουλεύονται τόσο οι άνδρες ασθενείς όσο και οι γυναίκες
σύντροφοί τους που είναι σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν μια μορφή
αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Moderiba και επί 7
μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Πρέπει να διενεργείται τεστ κύησης πριν
από την έναρξη της θεραπείας. Πρέπει να δίνεται οδηγία στους άνδρες των οποίων
οι σύντροφοι είναι έγκυες ώστε να χρησιμοποιούν προφυλακτικό για την
ελαχιστοποίηση της πιθανότητας μεταφοράς ριμπαβιρίνης στη σύντροφό τους.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν η ριμπαβιρίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της
πιθανότητας ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει
να διακόπτεται πριν από την έναρξη της θεραπείας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
To Moderiba δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, η χρήση πεγκιντερφερόνης άλφα, ιντερφερόνης άλφα ή
άλλων φαρμακευτικών προϊόντων σε συνδυασμό με Moderiba ενδέχεται να έχει
κάποια επίδραση. Ανατρέξτε επίσης στην ΠΧΠ του(των) άλλου(ων)
φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) που χορηγείται(ούνται) σε συνδυασμό με Moderiba
για περαιτέρω πληροφορίες.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το ζωτικής σημασίας ζήτημα ασφάλειας της ριμπαβιρίνης είναι η αιμολυτική
αναιμία που παρουσιάζεται κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Η αιμολυτική
αναιμία που σχετίζεται με τη θεραπεία με ριμπαβιρίνη μπορεί να οδηγήσει σε
επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας και/ή επιδείνωση προϋπάρχουσας καρδιακής
νόσου. Σε μερικούς ασθενείς παρατηρήθηκε επίσης αύξηση στις τιμές του ουρικού
οξέος και της έμμεσης χολερυθρίνης που σχετίζονταν με την αιμόλυση (βλέπε
παρακάτω και παράγραφο 4.4).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε αυτή την ενότητα έχουν αναφερθεί
σε κλινικές δοκιμές και/ή ως ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές κατά
κύριο λόγο όταν η ριμπαβιρίνη χρησιμοποιούταν σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-
2α ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2α.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν
ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α είναι ουσιαστικά οι ίδιες όπως
αυτές που αναφέρθηκαν για τη ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-
2α.
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Ανατρέξτε επίσης στην ΠΧΠ του(των) φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) που
χρησιμοποιείται(ούνται) σε συνδυασμό με Moderiba για επιπρόσθετες ανεπιθύμητες
ενέργειες που αναφέρθηκαν με τα προϊόντα αυτά.
Χρόνια ηπατίτιδα C
Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με
180 μg πεγκιντερφερόνης άλφα-2α ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι
περισσότερες από αυτές αντιμετωπίζονταν χωρίς την ανάγκη διακοπής της
θεραπείας.
Χρόνια ηπατίτιδα C σε ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη
θεραπεία
Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της ριμπαβιρίνης σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α σε ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία ήταν
παρόμοιο με εκείνο ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Σε μια
κλινική δοκιμή με ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2b/ριμπαβιρίνη, στην οποία εκτέθηκαν ασθενείς σε 48 ή 72
εβδομάδες θεραπείας, η συχνότητα απόσυρσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ή μη
φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών λόγω της θεραπείας με πεγκιντερφερόνη άλφα-
2α και της θεραπείας με ριμπαβιρίνη ήταν 6% και 7%, αντίστοιχα, στο σκέλος
θεραπείας των 48 εβδομάδων και 12% και 13%, αντίστοιχα, στο σκέλος θεραπείας
των 72 εβδομάδων. Ομοίως, για ασθενείς με κίρρωση ή μετάπτωση προς κίρρωση, οι
συχνότητες απόσυρσης από τη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και
ριμπαβιρίνη ήταν υψηλότερες στο σκέλος θεραπείας των 72 εβδομάδων (13% και
15%) σε σύγκριση με το σκέλος θεραπείας των 48 εβδομάδων (6% και 6%). Οι
ασθενείς που αποσύρθηκαν από προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη
άλφα-2b/ριμπαβιρίνη λόγω αιματολογικής τοξικότητας αποκλείστηκαν από αυτή τη
δοκιμή.
Σε μία άλλη κλινική δοκιμή, ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη
θεραπεία με προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση (βαθμολογία κατά Ishak 3 έως 6) και
αριθμό αιμοπεταλίων πριν την έναρξη της θεραπείας 50.000/mm
3
υποβλήθηκαν σε
θεραπεία για 48 εβδομάδες. Οι μη φυσιολογικές αιματολογικές εργαστηριακές τιμές
που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 20 εβδομάδων της δοκιμής
περιλάμβαναν αναιμία (26% των ασθενών παρουσίασαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης
<10 g/dl), ουδετεροπενία (30% παρουσίασαν τιμή ANC <750/mm
3
), και θρομβοπενία
(13% παρουσίασαν αριθμό αιμοπεταλίων <50.000/mm
3
) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Χρόνια ηπατίτιδα C και Συλλοίμωξη με τον Ιό Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας
Σε ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-HCV, τα κλινικά προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων
που αναφέρθηκαν για την πεγκιντερφερόνη άλφα-2α, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με
ριμπαβιρίνη, ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με
μονολοίμωξη από ιό HCV. Για τους ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-HCV που λαμβάνουν
θεραπεία συνδυασμού με ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α, έχουν
αναφερθεί άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ποσοστό 1% έως 2% των ασθενών:
υπεργαλακταιμία/γαλακτική οξέωση, γρίπη, πνευμονία, ευμεταβλητότητα
συναισθήματος, απάθεια, εμβοές ώτων, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, χειλίτιδα,
επίκτητη λιποδυστροφία και χρωματουρία. Η θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
σχετίστηκε με μειώσεις στον απόλυτο αριθμό CD4+ λεμφοκυττάρων εντός των
πρώτων 4 εβδομάδων χωρίς μείωση στο ποσοστό των CD4+ κυττάρων. Η μείωση του
αριθμού CD4+ λεμφοκυττάρων ήταν αναστρέψιμη κατά τη μείωση της δόσης ή τη
διακοπή της θεραπείας. Η χρήση πεγκιντερφερόνης άλφα-2α δεν είχε κάποια
παρατηρήσιμη αρνητική επίδραση στον έλεγχο της ιαιμίας από HIV κατά τη διάρκεια
της θεραπείας ή της παρακολούθησης. Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα
ασφαλείας σε ασθενείς με συλλοίμωξη και αριθμούς CD4+ λεμφοκυττάρων < 200/µl.
(βλέπε ΠΧΠ της πεγκιντερφερόνης άλφα-2α).
O Πίνακας 4 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς οι
οποίοι λάμβαναν θεραπεία ριμπαβιρίνης κυρίως σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α ή ιντερφερόνη άλφα-2α.
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ιό
HCV οι οποίοι λάμβαναν ριμπαβιρίνη κυρίως σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή ιντερφερόνη άλφα-2α ανά Οργανικό σύστημα
Οργανικό
σύστημα
Πολύ
συχνές
(≥1 /10)
Συχνές
(≥1 /100 έως <
1 /10)
Όχι
συχνές
(≥1 /1.000
έως < 1 /
100)
Σπάνιες
(≥1 /10.000
έως < 1 /
1.000)
Πολύ
σπάνιε
ς
(<1/10.000
)
Συχνότητ
α μη
γνωστή
(Ταυτοποιημέ
νες από την
εμπειρία μετά
την
κυκλοφορία
του
προϊόντος)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη
ανώτερου
αναπνευστικ
ού
συστήματος,
βρογχίτιδα,
στοματική
καντιντίαση,
απλός
έρπητας
Λοίμωξη
κατώτερου
αναπνευστ
ικού,
πνευμονία,
ουρολοίμω
ξη,
λοίμωξη
δέρματος
Ενδοκαρδίτι
δα,
εξωτερική
ωτίτιδα
Διαταραχές
του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Αναιμία,
ουδετεροπενία
Θρομβοπενία,
λεμφαδενοπά
θεια
Πανκυτταρο
πενία
Απλαστικ
ή αναιμία
Αμιγής
απλασία της
ερυθράς
σειράς
Διαταραχές
του
ανοσοποιητικο
ύ συστήματος
Σαρκοείδω
ση,
θυρεοειδίτι
δα
Αναφυλαξία
,
συστηματικ
ός
ερυθηματώδ
ης λύκος,
ρευματοειδή
ς αρθρίτιδα
Ιδιοπαθή
ς ή
θρομβωτι
κή
θρομβοκυ
τταροπεν
ική
πορφύρα
Απόρριψη
μοσχεύματο
ς ήπατος και
νεφρών,
νόσος Vogt-
Koyanagi-
Haradae
Διαταραχές
του
ενδοκρινικού
συστήματος
Υποθυρεοειδι
σμός,
υπερθυρεοειδ
ισμός
Διαβήτης
Διαταραχές
του
μεταβολισμού
και της
θρέψης
Ανορεξία Αφυδάτωσ
η
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη,
αϋπνία
Μεταπτώσεις
διάθεσης,
συναισθηματι
κές
διαταραχές,
άγχος,
επιθετικότητ
α,
νευρικότητα,
μείωση της
libido
Αυτοκτονι
κός
ιδεασμός,
ψευδαισθή
σεις,
θυμός
Αυτοκτονία,
ψυχωσική
διαταραχή
Μανία,
διπολικές
διαταραχές,
ιδεασμός
ανθρωποκτο
νίας
Δ ιαταραχές
του νευρικού
μσυστή ατος
Κεφαλαλγία,
ζάλη, έκπτωση
της
συγκέντρωσης
Έκπτωση της
μνήμης,
συγκοπή,
αδυναμία,
ημικρανία,
υπαισθησία,
υπεραισθησία
,
παραισθησία,
τρόμος,
διαταραχή
γεύσης,
εφιάλτες,
υπνηλία
Περιφερικ
ή
νευροπάθει
α
Κώμα,
σπασμοί,
παράλυση
προσώπου
Εγκεφαλι
κή
ισχαιμία
Οφθαλμικές
Θολή όραση, Αιμορραγί Οπτική Απώλεια Ορώδης
Οργανικό
σύστημα
Πολύ
συχνές
(≥1 /10)
Συχνές
(≥1 /100 έως <
1 /10)
Όχι
συχνές
(≥1 /1.000
έως < 1 /
100)
Σπάνιες
(≥1 /10.000
έως < 1 /
1.000)
Πολύ
σπάνιε
ς
(<1/10.000
)
Συχνότητ
α μη
γνωστή
(Ταυτοποιημέ
νες από την
εμπειρία μετά
την
κυκλοφορία
του
προϊόντος)
διαταραχές
άλγος των
οφθαλμών,
φλεγμονή
των
οφθαλμών,
ξηροφθαλμία
α
αμφιβληστ
ροειδούς
νευροπάθεια
, οίδημα
οπτικής
θηλής,
αγγειακή
διαταραχή
αμφιβληστρ
οειδούς,
αμφιβληστρ
οειδοπάθεια
, έλκος
κερατοειδού
ς
όρασης αποκόλληση
αμφιβληστρ
οειδούς
Διαταραχές
του ωτός και
λαβυρίνθου
Ίλιγγος,
ωταλγία,
εμβοές
Απώλεια
ακοής
Καρδιακές
διαταραχές
Ταχυκαρδία,
αίσθημα
παλμών,
περιφερικό
οίδημα
Έμφραγμα
μυοκαρδίου,
συμφορητικ
ή καρδιακή
ανεπάρκεια,
στηθάγχη,
υπερκοιλιακ
ή
ταχυκαρδία,
κολπική
μαρμαρυγή,
περικαρδίτι
δα
Αγγειακές
διαταραχές
Ερύθημα,
υπόταση
Υπέρταση Εγκεφαλική
αιμορραγία,
αγγειίτιδα
Διαταραχές
του
αναπνευστικο
ύ συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωρακίου
Δύσπνοια,
βήχας
Δύσπνοια
κατά την
κόπωση,
επίσταξη,
ρινοφαρυγγίτ
ιδα,
συμφόρηση
κόλπων,
ρινική
συμφόρηση,
ρινίτιδα,
πονόλαιμος
Συριγμός Διάμεση
πνευμονίτιδ
α με
θανατηφόρο
έκβαση,
πνευμονική
εμβολή
Διαταραχές
του
γαστρεντερικο
ύ
Διάρροια,
ναυτία,
κοιλιακό
άλγος
Έμετος,
δυσπεψία,
δυσφαγία,
εξέλκωση
στόματος,
αιμορραγία
από τα ούλα,
γλωσσίτιδα,
στοματίτιδα,
μετεωρισμός,
δυσκοιλιότητ
α,
ξηροστομία
Αιμορραγί
α από το
γαστρεντε
ρικό,
χειλίτιδα,
ουλίτιδα
Πεπτικό
έλκος,
παγκρεατίτι
δα
Ισχαιμική
κολίτιδα,
ελκώδης
κολίτιδα,
μελάγχρωση
γλώσσας
Διαταραχές
Ηπατική Ηπατική
Οργανικό
σύστημα
Πολύ
συχνές
(≥1 /10)
Συχνές
(≥1 /100 έως <
1 /10)
Όχι
συχνές
(≥1 /1.000
έως < 1 /
100)
Σπάνιες
(≥1 /10.000
έως < 1 /
1.000)
Πολύ
σπάνιε
ς
(<1/10.000
)
Συχνότητ
α μη
γνωστή
(Ταυτοποιημέ
νες από την
εμπειρία μετά
την
κυκλοφορία
του
προϊόντος)
ήπατος και
χοληφόρων
δυσλειτου
ργία
ανεπάρκεια,
χολαγγειίτι
δα, λιπώδες
ήπαρ
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Αλωπεκία,
δερματίτιδα,
κνησμός,
ξηροδερμία
Εξάνθημα,
αυξημένη
εφίδρωση,
ψωρίαση,
κνίδωση,
έκζεμα,
διαταραχή
δέρματος,
αντίδραση
φωτοευαισθη
σίας,
νυχτερινοί
ιδρώτες
Τοξική
επιδερμικ
ή
νεκρόλυσ
η,
σύνδρομο
Stevens-
Johnson,
αγγειοοίδ
ημα,
πολύμορφ
ο
ερύθημα.
Διαταραχές
μυοσκελετικο
ύ και
συνδετικού
ιστού
Μυαλγία,
αρθραλγία
Ραχιαλγία,
αρθρίτιδα,
μυϊκή
αδυναμία,
οστικό άλγος,
άλγος
αυχένα,
μυοσκελετικό
άλγος, μυϊκές
κράμπες
Μυοσίτιδα
Ρ μαβδο υόλ
υση
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Νεφρική
ανεπάρκεια,
νεφρωσικό
σύνδρομο
Διαταραχές
του
αναπαραγωγικ
ού
συστήματος
και των
μαστών
Ανικανότητα
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
του σημείου
χορήγησης
Πυρεξία, ρίγη,
άλγος,
κακουχία,
κόπωση,
ευερεθιστότητ
α
Θωρακικό
άλγος, νόσος
που μοιάζει
με γρίπη,
αδιαθεσία,
λήθαργος,
εξάψεις, δίψα
Παρακλινικές
εξετάσεις
Μείωση
βάρους
Τραυματισμός
και
δηλητηρίαση
Υπερβολική
δόση ουσίας
Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων
Σε κλινικές δοκιμές ριμπαβιρίνης σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή
ιντερφερόνη άλφα-2α, η πλειονότητα των περιπτώσεων παθολογικών εργαστηριακών
τιμών αντιμετωπίστηκε με τροποποιήσεις δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2). Με
θεραπεία συνδυασμού πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και ριμπαβιρίνης, ποσοστό έως και
2% ασθενών εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα ALT τα οποία οδήγησαν σε τροποποίηση
της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.
Η αιμόλυση είναι η τοξικότητα της θεραπείας με ριμπαβιρίνη που οδηγεί σε
περιορισμό της δόσης. Παρατηρήθηκε μείωση στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης σε <10
g/dL σε ποσοστό έως και 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία επί 48 εβδομάδες
με 1000/1200 mg ριμπαβιρίνης σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και σε
ποσοστό έως 19% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Όταν συνδυάστηκαν 800 mg ριμπαβιρίνης με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α επί 24 εβδομάδες, ποσοστό 3% των ασθενών παρουσίασαν
μείωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης σε <10 g/dL . Στις περισσότερες περιπτώσεις η
μείωση της αιμοσφαιρίνης παρατηρήθηκε πρώιμα στην περίοδο της θεραπείας και
σταθεροποιήθηκε ταυτόχρονα με αντιρροπιστική αύξηση των δικτυοκυττάρων.
Οι περισσότερες περιπτώσεις αναιμίας, λευκοπενίας και θρομβοπενίας ήταν ήπιες
(βαθμός 1 κατά Π.Ο.Υ.). Αναφέρθηκαν εργαστηριακές μεταβολές βαθμού 2 κατά
Π.Ο.Υ. για την αιμοσφαιρίνη (4% των ασθενών), τα λευκοκύτταρα (24% των
ασθενών) και τα θρομβοκύτταρα (2% των ασθενών). Μέτρια (απόλυτος αριθμός
ουδετερόφιλων (ANC): 0,749-0,5x10
9
/L) και βαριά (ANC: <0,5x10
9
/L) ουδετεροπενία
παρατηρήθηκε σε ποσοστό 24% (216/887) και 5% (41/887) των ασθενών οι οποίοι
έλαβαν θεραπεία με 1000/1200 mg ριμπαβιρίνης διάρκειας 48 εβδομάδων σε
συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Παρατηρήθηκε αύξηση στις τιμές ουρικού οξέος και έμμεσης χολερυθρίνης που
σχετίζονταν με αιμόλυση σε ορισμένους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με
ριμπαβιρίνη η οποία χρησιμοποιούνταν σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή
ιντερφερόνη άλφα-2α και οι τιμές επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα εντός 4
εβδομάδων μετά το τέλος της θεραπείας. Σε σπάνιες περιπτώσεις (2/755) αυτό
σχετίστηκε με κλινική εκδήλωση (οξεία ουρική αρθρίτιδα).
Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων για ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-HCV
Μολονότι αιματολογικές τοξικότητες ουδετεροπενίας, θρομβοκυτταροπενίας και
αναιμίας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-HCV, η
πλειονότητα αυτών μπόρεσε να αντιμετωπιστεί με τροποποίηση της δόσης και χρήση
αυξητικών παραγόντων και σπάνια απαιτήθηκε πρόωρη διακοπή της θεραπείας.
Παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων ANC κάτω από 500 κύτταρα/mm
3
σε ποσοστό
13% και 11% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α και θεραπεία συνδυασμού, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού
των αιμοπεταλίων κάτω από 50.000/mm
3
σε ποσοστό 10% και 8% ασθενών οι οποίοι
έλαβαν μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και θεραπεία συνδυασμού,
αντίστοιχα. Αναφέρθηκε αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 10 g/dL) σε ποσοστό 7% και 14%
των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-
2α ή θεραπεία συνδυασμού, αντίστοιχα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς, Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-
15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Moderiba σε κλινικές δοκιμές.
Έχει παρατηρηθεί υπασβεστιαιμία και υπομαγνησιαιμία σε άτομα στα οποία
χορηγήθηκαν δόσεις υψηλότερες από τέσσερις φορές τη μέγιστη συνιστώμενη
δοσολογία. Σε πολλές από αυτές τις περιπτώσεις, η ριμπαβιρίνη χορηγήθηκε
ενδοφλέβια. Λόγω του μεγάλου όγκου κατανομής της ριμπαβιρίνης, σημαντικές
ποσότητες ριμπαβιρίνης δεν απομακρύνονται αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:
Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια (εκτός από
αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης), κωδικός ATC: J05A B04.
Μηχανισμός δράσης
Η ριμπαβιρίνη είναι συνθετικό ανάλογο νουκλεοσιδίου που εμφανίζει
in vitro
δραστικότητα έναντι ορισμένων ιών RNA και DNA. Ο μηχανισμός με τον οποίο η
ριμπαβιρίνη ασκεί τις δράσεις της έναντι του ιού HCV δεν είναι γνωστός.
Τα επίπεδα RNA του ιού HCV μειώνονται με διφασικό τρόπο στους ασθενείς με
ηπατίτιδα C που ανταποκρίνονται οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με 180 μg
πεγκιντερφερόνης άλφα-2α. Η πρώτη φάση πτώσης παρατηρείται 24 έως 36 ώρες
μετά την πρώτη δόση πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και ακολουθείται από τη δεύτερη
φάση πτώσης που συνεχίζεται κατά τις επόμενες 4 έως 16 εβδομάδες σε ασθενείς
που επιτυγχάνουν μακροχρόνια ανταπόκριση. Η ριμπαβιρίνη δεν είχε σημαντική
επίδραση στην αρχική κινητική του ιού κατά τις πρώτες 4 έως 6 εβδομάδες σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ριμπαβιρίνης και πεγκυλιωμένης
ιντερφερόνης άλφα-2α ή ιντερφερόνης άλφα.
Τα ιδιοσκευάσματα για μονοθεραπεία με ριμπαβιρίνη από του στόματος έχουν
διερευνηθεί ως θεραπεία για τη χρόνια ηπατίτιδα C σε διάφορες κλινικές δοκιμές. Τα
αποτελέσματα αυτών των ερευνών κατέδειξαν ότι η μονοθεραπεία με ριμπαβιρίνη
δεν είχε καμία επίδραση στην εξάλειψη του ιού της ηπατίτιδας (RNA του ιού HCV) ή
στη βελτίωση των ιστολογικών χαρακτηριστικών του ήπατος μετά από 6 έως 12
μήνες θεραπείας και 6 μήνες παρακολούθησης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με
DAA
Ανατρέξτε επίσης στην ΠΧΠ του(των) αντίστοιχου(ων) DAA(s) για μια πλήρη
περιγραφή των κλινικών δεδομένων με έναν τέτοιο συνδυασμό. Μόνο η περιγραφή
της χρήσης της ριμπαβιρίνης με (πεγκ)ιντερφερονη περιγράφεται λεπτομερώς στην
τρέχουσα ΠΧΠ του Moderiba.
Ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
Δυνατότητα πρόβλεψης της ανταπόκρισης
Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεγκιντεργερόνης άλφα-2α.
Αποτελέσματα μελετών σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού ριμπαβιρίνης και
πεγκιντερφερόνης άλφα-2α τεκμηριώθηκαν σε δύο κύριες μελέτες (NV15801 και
NV15942), συμπεριλαμβανομένου ενός συνόλου 2405 ασθενών. Ο πληθυσμός της
μελέτης αποτελούνταν από ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με ιντερφερόνη με
επιβεβαιωμένη χρόνια ηπατίτιδα C μέσω ανιχνεύσιμων επιπέδων HCV RNA στον
ορό, αυξημένων επιπέδων ALT και βιοψίας ήπατος συμβατής με λοίμωξη από χρόνια
ηπατίτιδα C. Μόνον ασθενείς με συλλοίμωξη από HIV-HCV συμπεριλήφθηκαν στη
μελέτη NR15961 (βλέπε Πίνακα 13). Αυτοί οι ασθενείς είχαν σταθερή νόσο HIV και
μέσο αριθμό CD4 T-λεμφοκυττάρων περίπου 500 κύτταρα/µl.
Στη μελέτη NV15801 (έλαβαν θεραπεία 1121 ασθενείς) συγκρίθηκε η
αποτελεσματικότητα 48 εβδομάδων θεραπείας με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α (180 μg
μία φορά την εβδομάδα) και ριμπαβιρίνη (1000/1200 mg ημερησίως) είτε με
μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή με θεραπεία συνδυασμού με
ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη. Ο συνδυασμός πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και
ριμπαβιρίνης ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικός από τον συνδυασμό
ιντερφερόνης άλφα-2β και ριμπαβιρίνης ή τη μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α.
Στη μελέτη NV15942 (έλαβαν θεραπεία 1284 ασθενείς) συγκρίθηκε η
αποτελεσματικότητα δύο διαρκειών θεραπείας (24 εβδομάδες με 48 εβδομάδες) και
δύο δοσολογιών ριμπαβιρίνης (800 mg με 1000/1200 mg).
Για τους ασθενείς με μονολοίμωξη από ιό HCV και τους ασθενείς με συλλοίμωξη από
ιούς HIV-HCV, για τα σχήματα θεραπείας, τη διάρκεια θεραπείας και την έκβαση της
μελέτης, βλέπε Πίνακες 5, 6, 7 και 13 αντίστοιχα. Ως ιολογική ανταπόκριση
ορίστηκε το μη ανιχνεύσιμο RNA του ιού HCV όπως μετράται με την εξέταση COBAS
AMPLICOR™ HCV, έκδοση 2.0 (όριο ανίχνευσης 100 αντίγραφα/mL ισοδύναμο με 50
Διεθνείς Μονάδες/mL) και ως μακροχρόνια ανταπόκριση το ένα αρνητικό δείγμα
περίπου 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
Πίνακας 5: Ιολογική ανταπόκριση στο συνολικό πληθυσμό
(συμπεριλαμβανομένων μη κιρρωτικών και κιρρωτικών ασθενών)
Μελέτη NV15942 Μελέτη NV15801
1000/1200 mg
ριμπαβιρίνης
&
180 μg
πεγκιντερφερόνη
ς άλφα-2α
1000/1200 mg
ριμπαβιρίνης
&
180 μg
πεγκιντερφερόνη
ς άλφα-2α
1000/1200 mg
ριμπαβιρίνης
&
3 MIU
ιντερφερόνης
άλφα-2β
(N=436)
48 εβδομάδες
(N=453)
48 εβδομάδες
(N=444)
48 εβδομάδες
Ανταπόκριση στο
τέλος της
θεραπείας
68% 69% 52%
Συνολική
μακροχρόνια
ανταπόκριση
63% 54%* 45%*
*95% Διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για διαφορά: 3% έως 16% τιμή p (διαστρωματοποιημένο
Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003
Οι ιολογικές ανταποκρίσεις των ασθενών με μονολοίμωξη HCV οι οποίοι λάμβαναν
θεραπεία συνδυασμού με ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε σχέση με το
γονότυπο και το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της θεραπείας και σε σχέση με το
γονότυπο, το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της θεραπείας και την ταχεία ιολογική
ανταπόκριση κατά την 4
η
εβδομάδα συνοψίζονται στον Πίνακα 6 και στον Πίνακα 7
αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης NV15942 παρέχουν την αιτιολογία
σύστασης δοσολογικού σχήματος με βάση το γονότυπο, το ιικό φορτίο στην έναρξη
της θεραπείας και την ιολογική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 4 (βλέπε Πίνακες 1,
6 και 7).
Η διαφορά μεταξύ των σχημάτων θεραπείας δεν επηρεάστηκε γενικά από την
παρουσία/απουσία κίρρωσης. Επομένως, οι συστάσεις θεραπείας για το γονότυπο 1,
2 ή 3 είναι ανεξάρτητες από αυτό το χαρακτηριστικό στην έναρξη της θεραπείας.
Πίνακας 6: Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση με βάση το γονότυπο και το
ιικό φορτίο πριν από τη θεραπεία μετά από θεραπεία συνδυασμού με
ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
Μελέτη NV15942 Μελέτη NV15801
Ριμπαβι
ρίνη
800 mg
& PEG-
IFN
άλφα-
2α
180 μg
επί 24
εβδομάδ
ες
Ριμπαβιρ
ίνη
1.000/1.20
0 mg &
PEG-IFN
άλφα-2α
180 μg
επί 24
εβδομάδε
ς
Ριμπαβι
ρίνη
800 mg
& PEG-
IFN
άλφα-
2α
180 μg
επί 48
εβδομάδ
ες
Ριμπαβιρ
ίνη
1.000/1.20
0 mg &
PEG-IFN
άλφα-2α
180 μg
επί 48
εβδομάδε
ς
Ριμπαβιρ
ίνη
1.000/1.20
0 mg &
PEG-IFN
άλφα-2α
180 μg
επί 48
εβδομάδε
ς
Ριμπαβιρ
ίνη
1.000/1.20
0 mg
&
ιντερφερ
όνη
άλφα-2β
3 MIU
επί 48
εβδομάδε
ς
Γονότυπο
ς 1
29%
(29/101)
42%
(49/118)†
41%
(102/250)*
52%
(142/271)*†
45%
(134/298)
36%
(103/285)
Χαμηλό
41% 52% 55% 65% 53% 44%
ιικό φορτίο (21/51) (37/71) (33/60) (55/85) (61/115) (41/94)
Υψηλό ιικό
φορτίο
16%
(8/50)
26%
(12/47)
36%
(69/190)
47%
(87/186)
40%
(73/182)
33%
(62/189)
Γονότυπο
ς 2/3
84%
(81/96)
81%
(117/144)
79%
(78/99)
80%
(123/153)
71%
(100/140)
61%
(88/145)
Χαμηλό
ιικό φορτίο
85%
(29/34)
83%
(39/47)
88%
(29/33)
77%
(37/48)
76%
(28/37)
65%
(34/52)
Υψηλό ιικό
φορτίο
84%
(52/62)
80%
(78/97)
74%
(49/66)
82%
(86/105)
70%
(72/103)
58%
(54/93)
Γονότυπο
ς 4
0%
(0/5)
67%
(8/12)
63%
(5/8)
82%
(9/11)
77%
(10/13)
45%
(5/11)
Χαμηλό ιικό φορτίο: 800.000 IU/mL. Υψηλό ιικό φορτίο: > 800.000 IU/mL
*Ριμπαβιρίνη 1.000/1.200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, επί 48 εβδομάδες έναντι
ριμπαβιρίνης 800 mg + πεγκιντερφερόνης άλφα-2α 180 μg, επί 48 εβδομάδες: Πηλίκο των
διαγωνίων γινομένων (95% CI) = 1,52 (1,07 έως 2,17) Τιμή P (διαστρωματοποιημένο
Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002
†Ριμπαβιρίνη 1.000/1.200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, επί 48 εβδομάδες έναντι
ριμπαβιρίνης 1.000/1.200 mg + πεγκιντερφερόνης άλφα-2α 180 μg, επί 24 εβδομάδες:
Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% CI) = 2,12 (1,30 έως 3,46) Τιμή P
(διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002
Η πιθανότητα μείωσης της διάρκειας της θεραπείας σε 24 εβδομάδες σε ασθενείς με
γονότυπο 1 και 4 με βάση την μακροχρόνια ταχεία ιολογική ανταπόκριση κατά την
εβδομάδα 4 στις μελέτες NV15942 και ML17131 (βλέπε Πίνακα 7).
Πίνακας 7: Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση με βάση την ταχεία
ιολογική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 4 για το γονότυπο 1 και 4 μετά
από θεραπεία συνδυασμού ριμπαβιρίνης με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε
ασθενείς με ιό HCV
Μελέτη
NV15942
Μελέτη ML17131
Ριμπαβιρίνη
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
180 μg
επί 24
εβδομάδες
Ριμπαβιρίνη
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
180 μg
επί 48
εβδομάδες
Ριμπαβιρίνη
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόν
η άλφα-2α
180 μg
επί 24
εβδομάδες
Γονότυπος 1
RVR
90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77)
Χαμηλό ιικό
φορτίο
93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65)
Υψηλό ιικό
φορτίο
75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12)
Γονότυπος 1
μη-RVR
24% (21/87) 43% (95/220) -
Χαμηλό ιικό
φορτίο
27% (12/44) 50% (31/62) -
Υψηλό ιικό
φορτίο
21% (9/43) 41% (64/158) -
Γονότυπος 4
(5/6) (5/5) 92% (22/24)
RVR
Γονότυπος 4
μη-RVR
(3/6) (4/6) -
Χαμηλό ιικό φορτίο: 800.000 IU/mL. Υψηλό ιικό φορτίο: > 800.000 IU/mL
*RVR: ταχεία ιολογική ανταπόκριση (μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ) κατά την
εβδομάδα 4 και μη ανιχνεύσιμο HCV RNA κατά την εβδομάδα 24
Μολονότι περιορισμένα, τα δεδομένα υπέδειξαν ότι η μείωση της διάρκειας της
θεραπείας σε 24 εβδομάδες ενδέχεται να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο
υποτροπής (βλέπε Πίνακα 9).
Πίνακας 8: Υποτροπή ιολογικής ανταπόκρισης στο τέλος της θεραπείας
για τον πληθυσμό με ταχεία ιολογική ανταπόκριση
Μελέτη NV15942 Μελέτη
NV15801
Ριμπαβιρίνη
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
180 μg
επί 24
εβδομάδες
Ριμπαβιρίνη
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερό
νη άλφα-2α
180 μg
επί 48
εβδομάδες
Ριμπαβιρίνη
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόν
η άλφα-2α
180 μg
επί 48
εβδομάδες
Γονότυπος 1
RVR
Χαμηλό ιικό
φορτίο
Υψηλό ιικό
φορτίο
6.7% (2/30)
3.8% (1/26)
25% (1/4)
4.3% (2/47)
0% (0/25)
9.1% (2/22)
0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Γονότυπος 4
RVR
(0/5) (0/5) 0% (0/4)
Εξετάστηκε η πιθανότητα ελάττωσης της διάρκειας της θεραπείας σε 16 εβδομάδες
σε ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 2 ή 3 με βάση την μακροχρόνια ταχεία ιολογική
ανταπόκριση η οποία παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ταχεία ιολογική ανταπόκριση
κατά την εβδομάδα 4 στη μελέτη NV17317 (βλέπε Πίνακα 9).
Στη μελέτη NV17317, σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί από ιό με γονότυπο 2 ή 3, όλοι
οι ασθενείς έλαβαν 180 μg πεγκιντερφερόνης άλφα-2α sc κάθε εβδομάδα και δόση
ριμπαβιρίνης 800 mg και τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία διάρκειας 16 ή
24 εβδομάδων. Η συνολική θεραπεία επί 16 εβδομάδες κατέληξε σε χαμηλότερη
μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (65%) σε σχέση με τη θεραπεία επί 24 εβδομάδες
(76%) (p<0,0001).
Η μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση που επετεύχθη με 16 εβδομάδες θεραπείας και
με 24 εβδομάδες θεραπείας εξετάστηκε επίσης σε μια αναδρομική ανάλυση
υποομάδων ασθενών οι οποίοι ήταν αρνητικοί για HCV RNA μέχρι την εβδομάδα 4
και είχαν LVL κατά την αρχική αξιολόγηση (βλέπε Πίνακα 10).
Πίνακας 9: Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση συνολικά και με βάση την
ταχεία ιολογική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 4 για το γονότυπο 2 ή 3
μετά από θεραπεία συνδυασμού ριμπαβιρίνης με πεγκιντερφερόνη άλφα-
2α σε ασθενείς με ιό HCV
Μελέτη NV17317
800 mg
ριμπαβιρίνης
και 180 μg
πεγκιντερφερ
όνης άλφα 2-
α επί
16 εβδομάδες
800 mg
ριμπαβιρίνης
και 180 μg
πεγκιντερφε
ρόνης άλφα
2-α επί
24 εβδομάδες
Διαφορά
θεραπείας
95% CI
Τιμή p
Γονότυπος 2
ή 3
65%
(443/679)
76%
(478/630)
-10.6%
(-15.5%; -0.06%)
p<0,0001
Γονότυπος 2
ή 3
RVR
82%
(378/461)
90%
(370/410)
-8.2%
(-12,8%; -3,7%)
p=0,0006
Χαμηλό ιικό
φορτίο
89%
(147/166)
94%
(141/150)
-5.4%
(-12%; 0.9%)
p=0,11
Υψηλό ιικό
φορτίο
78%
(231/295)
88%
(229/260)
-9.7%
(-15.9%; -3.6%)
p=0,002
Χαμηλό ιικό φορτίο: ≤800.000 IU/mL κατά την αρχική αξιολόγηση, Υψηλό ιικό
φορτίο: >800.000 IU/mL κατά την αρχική αξιολόγηση
RVR: ταχεία ιολογική ανταπόκριση (αρνητικό για RNA του ιού HCV) μέχρι την
εβδομάδα 4
Επί του παρόντος δεν είναι σαφές κατά πόσον μια υψηλότερη δόση ριμπαβιρίνης
(π.χ. 1000/1200 mg/ημέρα με βάση το σωματικό βάρος) οδηγεί σε υψηλότερα
ποσοστά SVR από ότι η δόση των 800 mg/ημέρα, όταν η θεραπεία μειώνεται σε 16
εβδομάδες.
Τα δεδομένα υπέδειξαν ότι η βράχυνση της θεραπείας σε 16 εβδομάδες σχετίζεται με
υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής (βλέπε Πίνακα 10).
Πίνακας 10: Υποτροπή ιολογικής ανταπόκρισης μετά το τέλος της
θεραπείας σε ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 με ταχεία ιολογική ανταπόκριση
Μελέτη NV17317
800 mg
ριμπαβιρίνης
και 180 μg
πεγκιντερφερ
όνης άλφα 2-
α επί
16 εβδομάδες
800 mg
ριμπαβιρίνης
και 180 μg
πεγκιντερφε
ρόνης άλφα
2-α επί
24 εβδομάδες
Διαφορά
θεραπείας
95% CI
Τιμή p
Γονότυπος 2
ή 3
RVR
15%
(67/439)
6%
(23/386)
9.3%
(5.2%; 13.6%)
p<0,0001
Χαμηλό ιικό
φορτίο
6%
(10/155)
1%
(2/141)
5%
(0.6%; 10.3%)
p=0,04
Υψηλό ιικό
φορτίο
20%
(57/284)
9%
(21/245)
11.5%
(5.6%; 17.4%)
p=0,0002
Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα
C
, οι οποίοι δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη
θεραπεία
Στη μελέτη MV17150, οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη θεραπεία
με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b και ριμπαβιρίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερα
διαφορετικά σχήματα:
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 360 μg/εβδομάδα για 12 εβδομάδες, ακολουθούμενη
από 180 μg/εβδομάδα για ακόμη 60 εβδομάδες
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 360 μg/εβδομάδα για 12 εβδομάδες, ακολουθούμενη
από 180 μg/εβδομάδα για ακόμη 36 εβδομάδες
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg/εβδομάδα για 72 εβδομάδες
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg/εβδομάδα για 48 εβδομάδες
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ριμπαβιρίνη (1000 ή 1200 mg/ημέρα) σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Όλα τα σκέλη θεραπείας περιλάμβαναν 24 εβδομάδες
παρακολούθησης χωρίς θεραπεία.
Σύμφωνα με αναλύσεις πολλαπλής παλινδρόμησης και αναλύσεις συγκεντρωτικής
ομάδας με τις οποίες αξιολογήθηκε η επίδραση της διάρκειας θεραπείας και η χρήση
δόσης εφόδου, αναγνωρίστηκε σαφώς η διάρκεια της θεραπείας 72 εβδομάδων ως ο
πρωταρχικός παράγοντας επίτευξης μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης. Οι
διαφορές στην μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (SVR) με βάση τη διάρκεια της
θεραπείας, τα δημογραφικά στοιχεία και την καλύτερη ανταπόκριση σε προηγούμενη
θεραπεία παρατίθενται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11: I ολογική ανταπόκριση ( VR ) εβδομάδας 12 και μακροχρόνια
ιολογική ανταπόκριση ( SVR ) σε ασθενείς με ιολογική ανταπόκριση την
εβδομάδα 12, μετά από θεραπεία με Θεραπεία Συνδυασμού με ριμπαβιρίνη
και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α που δεν είχαν ανταποκριθεί σε θεραπεία με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2 b και ριμπαβιρίνη
1000/1200 mg
ριμπαβιρίνης
&
360/180 ή 180 μg
πεγκιντερφερόνη
ς άλφα 2-α
επί 72 ή 48
εβδομάδες
1000/1200 mg
ριμπαβιρίνης
&
360/180 ή 180 μg
πεγκιντερφερόνη
ς άλφα 2-α
επί 72 εβδομάδες
1000/1200 mg
ριμπαβιρίνης
&
360/180 ή 180 μg
πεγκιντερφερόνη
ς άλφα 2-α
επί 48 εβδομάδες
(N = 942) (N = 473) (N = 469)
Ασθενείς με VR
την εβδομάδα 12
a
SVR σε ασθενείς
με VR την
εβδομάδα 12
b
SVR σε ασθενείς
με VR την
εβδομάδα 12
b
(N = 876) (N = 100) (N = 57)
Συνολικά
18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57)
Χαμηλό ιικό φορτίο 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21)
Υψηλό ιικό φορτίο 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34)
Γονότυπος 1/4
17% (140/846) 55% (52/94) 35% (16/46)
Χαμηλό ιικό φορτίο 35% (54/154) 63% (22/35) 37% (7/19)
Υψηλό ιικό φορτίο 13% (84/663) 52% (30/58) 35% (9/26)
Γονότυπος 2/3
58% (15/26) (4/5) (3/10)
Χαμηλό ιικό φορτίο (2/5) - (1/2)
Υψηλό ιικό φορτίο (11/19) (3/4) (1/7)
Κατάσταση
κίρρωσης
Κιρρωτικοί 8% (19/239) (6/13) (3/6)
Μη κιρρωτικοί 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50)
Καλύτερη ανταπόκριση
κατά τη διάρκεια
προηγούμενης θεραπείας
≥2log
10
μείωση του
HCV RNA
28% (34/121) 68% (15/22) (6/12)
<2log
10
μείωση του
HCV RNA
12% (39/323) 64% (16/25) (5/14)
Ελλιπής
παρακολούθηση
προηγούμενης
ανταπόκρισης
19% (84/432) 49% (26/53) 29% (9/31)
Υψηλό ιικό φορτίο: >800.000 IU/mL, Χαμηλό ιικό φορτίο: ≤ 800.000 IU/mL.
α. Ασθενείς που πέτυχαν ιική καταστολή (μη ανιχνεύσιμο HCV RNA , <50 IU/ml) κατά την
εβδομάδα 12 θεωρήθηκαν ότι είχαν ιολογική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 12. Ασθενείς
στους οποίους δεν μελετήθηκαν τα επίπεδα HCV RNA την εβδομάδα 12 δεν συμπεριλήφθηκαν
στην ανάλυση.
β. Ασθενείς που πέτυχαν ιική καταστολή κατά την εβδομάδα 12, αλλά δεν μελετήθηκαν τα
επίπεδα HCV RNA στο τέλος της παρακολούθησης θεωρήθηκε πως δεν ανταποκρίθηκαν.
Στη μελέτη HALT-C, οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C και προχωρημένη ίνωση ή
κίρρωση οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη
άλφα ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα, ως μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού
με ριμπαβιρίνη, έλαβαν θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2a 180 μg/εβδομάδα και
ριμπαβιρίνη 1000/1200 mg ημερησίως. Ασθενείς που πέτυχαν μη ανιχνεύσιμο HCV
RNA μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας παρέμειναν στη θεραπεία συνδυασμού της
πεγκιντερφερόνης άλφα-2a με τη ριμπαβιρίνη για συνολικά 48 εβδομάδες και στη
συνέχεια παρακολουθήθηκαν για 24 εβδομάδες μετά το πέρας της θεραπείας. Η
πιθανότητα μακροχρόνια ς ιολογικής ανταπόκρισης διαφοροποιήθηκε ανάλογα με το
προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα (βλέπε Πίνακα 12).
Πίνακας 12: Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση στην HALT-C με βάση το
Προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα σε πληθυσμό χωρίς προηγούμενη
ανταπόκριση
Προηγούμενη θεραπεία
1000/1200 mg ριμπαβιρίνης
& 180 µg πεγκιντερφερόνης άλφα 2-
α
επί 48 εβδομάδες
ιντερφερόνη 27% (70/255)
πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη 34% (13/38)
ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη 13% (90/692)
πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και
ριμπαβιρίνη
11% (7/61)
Ασθενείς με ιό HCV με φυσιολογική ALT
Στη μελέτη NR16071, ασθενείς με ιό HCV με φυσιολογικές τιμές ALT
τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν 180 μg/εβδομάδα πεγκιντερφερόνης άλφα-2α με
δόση ριμπαβιρίνης 800 mg/εβδομάδα, είτε επί 24, είτε επί 48 εβδομάδες,
ακολουθούμενες από περίοδο παρακολούθησης χωρίς θεραπεία επί 24 εβδομάδες ή
μετάβαση σε ομάδα ελέγχου χωρίς θεραπεία επί 72 εβδομάδες. Οι παρατεταμένες
ιολογικές ανταποκρίσεις που αναφέρθηκαν στα σκέλη θεραπείας αυτής της μελέτης
ήταν παρόμοιες με τα αντίστοιχα σκέλη θεραπείας από τη μελέτη NV15942.
Παιδιά και έφηβοι
Στη χορηγούμενη από τον ερευνητή μελέτη CHIPS (Διεθνής Παιδιατρική μελέτη
χρόνιας ηπατίτιδας C), 65 παιδιά και έφηβοι (6-18 ετών) με χρόνια λοίμωξη HCV
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 100 μg/m
2
υποδορίως μία
φορά την εβδομάδα και ριμπαβιρίνη 15 mg/kg/ημέρα, για 24 εβδομάδες (γονότυποι 2
και 3) ή 48 εβδομάδες (όλοι οι άλλοι γονότυποι). Τα προκαταρτικά και περιορισμένα
δεδομένα ασφάλειας δεν έδειξαν προφανή παρέκκλιση από το γνωστό προφίλ
ασφάλειας του συνδυασμού σε ενήλικες με χρόνια λοίμωξη HCV, αλλά, το
σημαντικότερο, δεν έχει αναφερθεί πιθανή επίπτωση στην ανάπτυξη. Τα
αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια με αυτά που αναφέρθηκαν
σε ενήλικες.
Ασθενείς με συλλοίμωξη από τους ιούς HIV-HCV
Οι ιολογικές ανταποκρίσεις των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με
ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε σχέση με το γονότυπο και το ιικό
φορτίο πριν από τη θεραπεία για ασθενείς με συλλοίμωξη από ιούς HIV-HCV
συνοψίζονται παρακάτω στον Πίνακα 13.
Πίνακας 13 : Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση με βάση το γονότυπο και
το ιικό φορτίο πριν από τη θεραπεία μετά από θεραπεία συνδυασμού με
ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε ασθενείς με συλλοίμωξη
από ιούς HIV-HCV
Μελέτη NR15961
Ιντερφερόνη
άλφα-2α
3 MIU
&
Ριμπαβιρίνη
800 mg
επί 48
εβδομάδες
Πεγκιντερφερόν
η άλφα-2α
180 μg
&
εικονικό
φάρμακο
επί 48 εβδομάδες
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
&
Ριμπαβιρίνη 800
mg
επί 48 εβδομάδες
Όλοι οι
ασθενείς
12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*
Γονότυπος
1
7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)
Χαμηλό ιικό
φορτίο
19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)
Υψηλό ιικό
φορτίο
3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)
Γονότυπος
2-3
20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)
Χαμηλό ιικό
φορτίο
27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28)
Υψηλό ιικό
φορτίο
17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)
Χαμηλό ιικό φορτίο= 800.000 IU/mL. Υψηλό ιικό φορτίο= > 800.000 IU/mL
* πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg και ριμπαβιρίνη 800 mg έναντι ιντερφερόνης
άλφα-2α 3 MIU και ριμπαβιρίνης 800 mg: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95%
CI) = 5,40 (3,42 έως 8,54), τιμή P (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel
test) = < 0,0001
* πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg και ριμπαβιρίνη 800 mg έναντι
πεγκιντερφερόνης άλφα-2α 180 μg: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% CI) =
2,89 (1,93 έως 4,32), τιμή P (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) =
< 0,0001
* Ιντερφερόνη άλφα-2α 3 MIU και ριμπαβιρίνη 800 mg έναντι πεγκιντερφερόνης
άλφα-2α 180 μg: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% CI) = 0,53 (0,33 έως 0,85),
τιμή P (διαστρωματοποιημένo Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084.
Μια μεταγενέστερη μελέτη (NV18209) σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον HCV
γονότυπο 1 και τον HIV σύγκρινε τη θεραπεία με 180 μg πεγκιντερφερόνης άλφα-2a
την εβδομάδα και είτε 800 mg είτε 1000 mg (<75 kg/1200 mg (≥ 75 kg) ριμπαβιρίνης
ημερησίως για 48 εβδομάδες. Η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για λόγους
αποτελεσματικότητας. Τα προφίλ ασφαλείας και στις δύο ομάδες ριμπαβιρίνης ήταν
σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και της
θεραπείας συνδυασμού της ριμπαβιρίνης και δεν ήταν ενδεικτικά των σχετικών
διαφορών, με εξαίρεση μια μικρή αύξηση της αναιμίας στο υψηλό δοσολογικό σκέλος
της ριμπαβιρίνης.
Ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α
Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης άλφα-2α ως μονοθεραπεία και
σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη από του στόματος συγκρίθηκε σε κλινικές δοκιμές σε
ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και σε ασθενείς που εμφάνισαν
υποτροπή οι οποίοι είχαν ιολογικά, βιοχημικά και ιστολογικά τεκμηριωμένη χρόνια
ηπατίτιδα C. Έξι μήνες μετά το τέλος της θεραπείας αξιολογήθηκε η μακροχρόνια
βιοχημική και ιολογική ανταπόκριση καθώς και η ιστολογική βελτίωση.
Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση κατά 10 φορές (από 4% σε 43%, p
<0,01) στην μακροχρόνια ιολογική και βιοχημική ανταπόκριση σε ασθενείς που
παρουσίασαν υποτροπή (M23136, N=99). Το ευνοϊκό προφίλ της θεραπείας
συνδυασμού αντικατοπτρίστηκε επίσης στα ποσοστά ανταπόκρισης αναφορικά με το
γονότυπο του ιού HCV ή το αρχικό ιικό φορτίο. Στα σκέλη συνδυασμού και
μονοθεραπείας με ιντερφερόνη, αντίστοιχα, τα ποσοστά μακροχρόνια ς
ανταπόκρισης σε ασθενείς με ιό HCV γονοτύπου 1 ήταν 28% έναντι 0% και
γονοτύπου όχι 1 ήταν 58% έναντι 8%. Επιπλέον, η ιστολογική βελτίωση ευνοεί τη
θεραπεία συνδυασμού. Αναφέρθηκαν υποστηρικτικά ευνοϊκά αποτελέσματα
(μονοθεραπεία έναντι συνδυασμού, 6% έναντι 48%, p<0,04) από μια μικρή
δημοσιευμένη μελέτη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (N=40)
με χρήση ιντερφερόνης άλφα-2α (3 MIU 3 φορές την εβδομάδα) με ριμπαβιρίνη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η ριμπαβιρίνη απορροφάται ταχέως μετά από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ
δόσης (διάμεσο T
max
= 1-2 ώρες). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής τελικής φάσης της
ριμπαβιρίνης μετά από εφάπαξ δόσεις κυμαίνεται από 140 έως 160 ώρες. Τα
δεδομένα σχετικά με τη ριμπαβιρίνη από τη βιβλιογραφία δείχνουν ότι η απορρόφηση
είναι εκτεταμένη, ενώ περίπου το 10% μιας ραδιοσημασμένης δόσης απεκκρίνεται
στα κόπρανα. Ωστόσο, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 45%-65%, η οποία
φαίνεται να οφείλεται στο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Υπάρχει σχετικά γραμμική
σχέση μεταξύ της δόσης και της τιμής AUC
tf
μετά από μεμονωμένες δόσεις 200-
1200 mg ριμπαβιρίνης. Η μέση φαινομενική κάθαρση της ριμπαβιρίνης από του
στόματος μετά από δόσεις 600 mg κυμαίνεται από 22 έως 29 λίτρα/ώρα. Ο όγκος
κατανομής είναι περίπου 4500 λίτρα μετά από τη χορήγηση ριμπαβιρίνης. Η
ριμπαβιρίνη δεν δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος.
Έχει καταδειχτεί ότι η ριμπαβιρίνη παρουσιάζει υψηλή δι- και ενδο-ατομική
φαρμακοκινητική μεταβλητότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις (ενδο-
ατομική μεταβλητότητα 25% για την τιμή AUC, καθώς και για την τιμή C
max
), η
οποία είναι δυνατό να οφείλεται στον εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου και τη
μεταφορά εντός του διαμερίσματος αίματος και πέρα από αυτό.
Η μεταφορά της ριμπαβιρίνης σε διαμερίσματα εκτός του πλάσματος έχει μελετηθεί
πολύ εκτεταμένα στα ερυθρά αιμοσφαίρια και έχει βρεθεί ότι πραγματοποιείται
κυρίως μέσω ενός μεταφορέα εξισορρόπησης συγκεντρώσεων νουκλεοσιδίων τύπου
e
s
. Αυτός ο τύπος μεταφορέα ανευρίσκεται πρακτικά σε όλους τους κυτταρικούς
τύπους και ενδέχεται να ευθύνεται για τον υψηλό όγκο κατανομής της ριμπαβιρίνης.
Η αναλογία συγκέντρωσης στο ολικό αίμα: οι συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης στο
πλάσμα είναι περίπου 60:1. Η περίσσεια της ριμπαβιρίνης στο ολικό αίμα υφίσταται
ως νουκλεοτίδια ριμπαβιρίνης τεμαχισμένα εντός των ερυθροκυττάρων.
Υπάρχουν δύο οδοί μεταβολισμού της ριμπαβιρίνης: 1) μια αντιστρεπτή οδός
φωσφορυλίωσης, 2) μια οδός αποικοδόμησης που περιλαμβάνει αποριβοζυλίωση και
υδρόλυση αμιδίου ώστε να σχηματιστεί ένας μεταβολίτης τριαζολο-καρβοξυλικού
οξέος. Η ριμπαβιρίνη, καθώς και οι μεταβολίτες τριαζολο-καρβοξαμιδίου και
τριαζολο-καρβοξυλικού οξέος της ριμπαβιρίνης απεκκρίνονται μέσω των νεφρών.
Κατά τη χορήγηση επανειλημμένων δόσεων, η ριμπαβιρίνη συσσωρεύεται εκτενώς
στο πλάσμα με αναλογία τιμής AUC
12hr
πολλαπλής δόσης προς την τιμή AUC
12hr
μεμονωμένης δόσης ίση με έξι, με βάση βιβλιογραφικά δεδομένα. Μετά από χορήγηση
δόσης 600 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα, επιτεύχθηκε σταθερή
κατάσταση εντός περίπου 4 εβδομάδων, με μέση τιμή συγκεντρώσεων σταθερής
κατάστασης στο πλάσμα περίπου 2200 ng/mL. Κατά τη διακοπή της χορήγησης
δόσης, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 300 ώρες, γεγονός το οποίο πιθανόν
αντικατοπτρίζει τη βραδεία αποβολή από τα διαμερίσματα εκτός του πλάσματος.
Επίδραση του φαγητού
Η βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης 600 mg ριμπαβιρίνης αυξήθηκε με τη
συγχορήγηση γεύματος πλούσιου σε λίπος. Οι παράμετροι έκθεσης σε ριμπαβιρίνη,
AUC
(0-192h)
και C
max
, αυξήθηκαν κατά 42% και 66%, αντίστοιχα, όταν η ριμπαβιρίνη
ελήφθηκε με πρωϊνό πλούσιο σε λίπος σε σύγκριση με τη λήψη σε κατάσταση
νηστείας. Η κλινική σχέση των αποτελεσμάτων από αυτή τη μελέτη μεμονωμένης
δόσης δεν είναι γνωστή. Η έκθεση σε ριμπαβιρίνη μετά από χορήγηση πολλαπλών
δόσεων όταν λαμβάνονται με τροφή ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς που λαμβάνουν
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και ριμπαβιρίνη και ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη.
Προκειμένου να επιτευχθούν οι βέλτιστες συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης στο πλάσμα,
συνιστάται η λήψη ριμπαβιρίνης με φαγητό.
Νεφρική λειτουργία
Η φαινομενική κάθαρση της ριμπαβιρίνης μειώνεται σε ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης ≤ 50 ml/min, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεφροπάθεια τελικού
σταδίου σε χρόνια αιμοκάθαρση, παρουσιάζει περίπου το 30% της τιμής που βρέθηκε
σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Με βάση μια μικρή μελέτη σε
ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
≤ 50 ml/min) που λάμβαναν ημερησίως μειωμένες δόσεις ριμπαβιρίνης των 600 mg
και 400 mg, τα επίπεδα της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα (AUC) βρέθηκαν αντίστοιχα να
είναι 20% με 30% υψηλότερα σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 80 ml/min) που λάμβαναν την συνήθη δόση
ριμπαβιρίνης. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοκάθαρση
οι οποίοι έλαβαν 200 mg ριμπαβιρίνης ημερησίως, η μέση τιμή ριμπαβιρίνης στο
πλάσμα (AUC) βρέθηκε να είναι 20% χαμηλότερη συγκρινόμενη με ασθενείς με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λάμβαναν την συνήθη ημερήσια δόση
ριμπαβιρίνης των 1000/1200 mg. Η ριμπαβιρίνη στο πλάσμα απομακρύνεται με
αιμοκάθαρση με ποσοστό απομάκρυνσης περίπου 50%. Ωστόσο, λόγω του μεγάλου
όγκου κατανομής της ριμπαβιρίνης, σημαντικές ποσότητες ριμπαβιρίνης δεν
απομακρύνονται αποτελεσματικά από τον οργανισμό με αιμοκάθαρση. Αυξημένα
ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία που λάμβαναν δόσεις που αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη.
Με βάση φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και προσομοίωση, προσαρμογές της δόσης
συνιστώνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αυτές οι προσαρμοσμένες δόσεις αναμένονται να παρέχουν συγκεντρώσεις
ριμπαβιρίνης στο πλάσμα συγκρίσιμες με αυτές που επιτυγχάνονται σε ασθενείς με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λάμβαναν κανονική δόση ριμπαβιρίνης. Οι
περισσότερες από τις συνιστώμενες δόσεις έχουν προκύψει από ΡΚ μοντελοποίηση
και προσομοίωση και δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.
Ηπατική λειτουργία
Η φαρμακοκινητική της εφάπαξ δόσης ριμπαβιρίνης σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία ήπιας, μέτριας ή βαριάς μορφής (ταξινόμηση A, B ή C κατά Child-
Pugh) είναι παρόμοια με εκείνη των φυσιολογικών ατόμων της ομάδας ελέγχου.
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 65 ετών
Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές αξιολογήσεις φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένους
ασθενείς. Ωστόσο, σε μια δημοσιευμένη πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μελέτη, η
ηλικία δεν αποτελούσε βασικό παράγοντα στην κινητική της ριμπαβιρίνης. Ο
καθοριστικός παράγοντας είναι η νεφρική λειτουργία.
Ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών
Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του φαρμακευτικού προϊόντος που ενδείκνυται για συνδυασμό
με Moderiba για αυτόν τον πληθυσμό. Δεν έχει πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητική
ανάλυση ριμπαβιρίνης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18.
Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική
Διενεργήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση με βάση τον πληθυσμό χρησιμοποιώντας
τιμές συγκεντρώσεων στο πλάσμα από πέντε κλινικές δοκιμές. Ενώ το σωματικό
βάρος και η φυλή ήταν στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές στο μοντέλο
κάθαρσης, μόνον η επίδραση του σωματικού βάρους ήταν κλινικά σημαντική. Η
κάθαρση αυξήθηκε σε συνάρτηση με το σωματικό βάρος και η πρόβλεψη ήταν ότι
κυμαίνονταν από 17,7 έως 24,8 L/h με εύρος βάρους από 44 έως 155 kg. Η κάθαρση
κρεατινίνης (χαμηλή έως 34 mL/λεπτό) δεν επηρέασε την κάθαρση ριμπαβιρίνης.
Μεταφορά στο σπερματικό υγρό
Έχει μελετηθεί η μεταφορά της ριμπαβιρίνης μέσω του σπέρματος. Οι συγκεντρώσεις
της ριμπαβιρίνης στο σπερματικό υγρό είναι περίπου δύο φορές υψηλότερες σε
σύγκριση με τον ορό. Ωστόσο, έχει εκτιμηθεί η συστηματική έκθεση της συντρόφου
στη ριμπαβιρίνη μετά από σεξουαλική επαφή με υπό θεραπεία ασθενή και παραμένει
εξαιρετικά περιορισμένη σε σύγκριση με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της
ριμπαβιρίνης στο πλάσμα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η ριμπαβιρίνη είναι εμβρυοτοξική και/ή τερατογόνος σε δόσεις αρκετά κάτω από τη
συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο, σε όλα τα είδη ζώων στα οποία διενεργήθηκαν
μελέτες. Σημειώθηκαν δυσπλασίες του κρανίου, της υπερώας, των οφθαλμών, της
γνάθου, των άκρων, του σκελετού και της γαστρεντερικής οδού. Η επίπτωση και η
βαρύτητα των τερατογόνων δράσεων αυξήθηκε με την κλιμάκωση της δόσης. Η
επιβίωση των κυημάτων και των απογόνων είναι μειωμένη.
Τα ερυθροκύτταρα είναι ο κύριος στόχος της τοξικότητας της ριμπαβιρίνης σε
μελέτες ζώων, συμπεριλαμβανομένων μελετών σε σκύλους και πιθήκους. Η αναιμία
εκδηλώνεται σύντομα μετά την έναρξη της χορήγησης δόσης, αλλά είναι ταχέως
αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Παρατηρήθηκε υποπλαστική αναιμία
μόνον σε αρουραίους στην υψηλή δόση των 160 mg/kg/ημέρα στην υποχρόνια
μελέτη.
Παρατηρήθηκαν κατ’ επανάληψη μειωμένοι αριθμοί λευκοκυττάρων και/ή
λεμφοκυττάρων στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε τρωκτικά
και σκύλους με τη ριμπαβιρίνη και παροδικά σε πιθήκους στους οποίους χορηγήθηκε
ριμπαβιρίνη στην υποχρόνια μελέτη. Οι μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης
δόσης σε αρουραίους έδειξαν μείωση των λεμφοειδών του θύμου και/ή μείωση των
περιοχών του σπληνός (περιαρτηριακά λεμφοειδή έλυτρα, λευκός πολφός) και των
μεσεντέριων λεμφαδένων που εξαρτώνται από το θύμο. Μετά από
επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης ριμπαβιρίνης σε σκύλους, παρατηρήθηκε
αυξημένη διάταση/νέκρωση των εντερικών κρυπτών του δωδεκαδακτύλου, καθώς και
χρόνια φλεγμονή του λεπτού εντέρου και διάβρωση του ειλεού.
Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε ποντικούς για τη διερεύνηση των δράσεων
στους όρχεις και το σπέρμα που προκαλούνται από ριμπαβιρίνη, παρατηρήθηκαν
ανωμαλίες στο σπέρμα σε δόσεις σε ζώα πολύ χαμηλότερες από τις θεραπευτικές
δόσεις. Κατά τη διακοπή της θεραπείας, παρουσιάστηκε ουσιαστικά πλήρης
ανάρρωση από την τοξικότητα στους όρχεις η οποία προκλήθηκε από τη ριμπαβιρίνη
εντός ενός ή δύο κύκλων σπερματογένεσης.
Μελέτες γονοτοξικότητας έχουν καταδείξει ότι η ριμπαβιρίνη πράγματι εκδηλώνει,
σε ένα βαθμό, γονοτοξική δράση. Η ριμπαβιρίνη ήταν δραστική σε
in vitrο
προσδιορισμό μετασχηματισμού. Παρατηρήθηκε γονοτοξική δράση σε
in vivo
προσδιορισμούς μικροπυρήνων σε ποντικούς. Ένας προσδιορισμός επικρατούς
θνησιγόνου μετάλλαξης σε ποντικούς ήταν αρνητικός, υποδεικνύοντας ότι εάν
συνέβησαν μεταλλάξεις στους αρουραίους, δεν μεταβιβάστηκαν μέσω των
αρσενικών γαμετών. Η ριμπαβιρίνη είναι πιθανό ανθρώπινο καρκινογόνο.
Η χορήγηση ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης άλφα-2α σε συνδυασμό δεν
προκάλεσε κάποια μη αναμενόμενη τοξικότητα σε πιθήκους. Η κύρια μεταβολή που
σχετίζεται με τη θεραπεία ήταν μια αναστρέψιμη αναιμία ήπιας έως μέτριας μορφής,
η βαρύτητα της οποίας ήταν υψηλότερη σε σχέση με εκείνη που προκαλείται από
κάθε μία δραστική ουσία ξεχωριστά.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Μονοένυδρη λακτόζη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Ποβιδόνη
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη λεπτού υμενίου
Πολύ (βινυλοαλκοόλη)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol) 3350
Ταλκ
Ινδικοτίνη λάκκα αλουμινίου (E132) – 200 mg
Λαμπρό κυανούν FCF λάκκα αλουμινίου (E133) – 400 mg
Λαμπρό κυανούν FCF λάκκα αλουμινίου (E133) – 600 mg
Κερί καρνάουμπα
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες θερμοκρασίας φύλαξης.
Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Moderiba είναι συσκευασμένα σε φιάλη
πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE), με βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά
από πολυπροπυλένιο.
Η περιεκτικότητα των 200 mg παρέχεται σε συσκευασίες 168 επικαλυμμένων με
λεπτό υμένιο δισκίων.
Η περιεκτικότητα των 400 mg παρέχεται σε συσκευασίες 56 επικαλυμμένων με
λεπτό υμένιο δισκίων.
Η περιεκτικότητα των 600 mg παρέχεται σε συσκευασίες 56 επικαλυμμένων με
λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις σχετικά με την απόρριψη και άλλους
χειρισμούς
Καμία ειδική υποχρέωση.
Λόγω του κινδύνου τερατογένεσης από τη ριμπαβιρίνη, τα δισκία δεν πρέπει να
κόβονται ή να συνθλίβονται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
AbbVie A.E ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ
41-45 Μαρίνου Αντύπα
141 21 Νέο Ηράκλειο
.: +30 214 4165 555Τηλ
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
15643/04-03-2011
15644/04-03-2011
15645/04-03-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
04-03-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
