SPC :
SPIOLTO RESPIMAT SOL.INH (2.5+2.5)MCG/ΕΙΣΠΝΟΗ BTx1 Respimat inhaler 60 εισπνοών
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό
θα επιτρέψει τον γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας.
Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον
τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Spiolto Respimat 2,5 μικρογραμμάρια/2,5 μικρογραμμάρια, εισπνεόμενο
διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο (ως μονοϋδρικό
βρωμιούχο) και 2,5 μικρογραμμάρια ολοδατερόλη (ως υδροχλωρική) ανά
εισπνοή.
Η χορηγούμενη δόση είναι η δόση που δίνεται στον ασθενή αφού περάσει
από το επιστόμιο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Εισπνεόμενο διάλυμα
Διαυγές, άχρωμο, εισπνεόμενο διάλυμα
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Spiolto Respimat ενδείκνυται ως βρογχοδιασταλτική θεραπεία
συντήρησης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ενήλικες ασθενείς
με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για χρήση δια εισπνοής. Το
φυσίγγιο μπορεί να εισαχθεί και να χρησιμοποιηθεί μόνο με την
αναπνευστική συσκευή Respimat.
Δύο εισπνοές από την αναπνευστική συσκευή Respimat αποτελούν μία
θεραπευτική δόση.
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση είναι 5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιου και 5
μικρογραμμάρια ολοδατερόλης που χορηγούνται με δύο εισπνοές από την
αναπνευστική συσκευή Respimat μια φορά ημερησίως, την ίδια ώρα της
ημέρας.
Η συνιστώμενη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνεται.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιούν το Spiolto Respimat στη
συνιστώμενη δόση.
Ηπατική δυσλειτουργία και Νεφρική δυσλειτουργία
Το Spiolto Respimat περιέχει τιοτρόπιο το οποίο αποβάλλεται κατά κύριο
λόγο από τους νεφρούς και ολοδατερόλη, το οποίο μεταβολίζεται κατά
κύριο λόγο από το ήπαρ.
Ηπατική δυσλειτουργία
Ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να
χρησιμοποιούν το Spiolto Respimat στη συνιστώμενη δόση.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για χρήση της ολοδατερόλης σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μπορούν να χρησιμοποιούν το Spiolto
Respimat στη συνιστώμενη δόση.
Για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
50ml/ λεπτό) βλ. 4.4 και 5.2.
Το Spiolto Respimat περιέχει ολοδατερόλη. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία
από τη χρήση της ολοδατερόλης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Spiolto Respimat στον παιδιατρικό
πληθυσμό (κάτω των 18 ετών).
Τρόπος χορήγησης
Για τη διασφάλιση της σωστής χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος,
θα πρέπει να γίνει επίδειξη της χρήσης της εισπνευστικής συσκευής στον
ασθενή από γιατρό ή άλλο επαγγελματία υγείας.
Οδηγίες Χρήσης
Εισαγωγή
Spiolto Respimat
(βρωμιούχο τιοτρόπιο και ολοδατερόλη). Διαβάστε αυτές
τις Οδηγίες Χρήσης πριν αρχίσετε να χρησιμοποιείτε το Spiolto Respimat.
Θα χρειάζεται να χρησιμοποιείτε αυτή την εισπνευστική συσκευή μόνο
ΜΙΑ ΦΟΡΑ ΗΜΕΡΗΣΙΩΣ. Σε κάθε χρήση θα κάνετε ΔΥΟ ΕΙΣΠΝΟΕΣ.
Εάν το Spiolto Respimat δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από
7 ημέρες, απελευθερώστε μία δόση στο έδαφος.
Εάν το Spiolto Respimat δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από
21 ημέρες, επαναλάβετε τα βήματα 4 έως 6 του πεδίου «Προετοιμασία
για την πρώτη χρήση» μέχρι να εμφανισθεί ένα σύννεφο. Ακολούθως,
επαναλάβετε τα βήματα 4 έως 6 τρεις ακόμη φορές.
Μην αγγίζετε το στοιχείο διάτρησης εντός της διαφανούς βάσης.
Πώς να φροντίζετε το Spiolto Respimat
Καθαρίστε το επιστόμιο, περιλαμβανομένου και του μεταλλικού
τμήματος εντός του επιστομίου, με ένα υγρό ύφασμα ή χαρτί μόνο,
τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα.
Οποιοσδήποτε μικρός αποχρωματισμός του επιστομίου δεν επηρεάζει την
απόδοση της εισπνευστικής συσκευής Spiolto
Respimat.
Εάν είναι απαραίτητο, σκουπίστε την εξωτερική επιφάνεια της
εισπνευστικής σας συσκευής Spiolto Respimat με ένα υγρό πανί.
Πότε να προμηθευτείτε ένα νέο Spiolto
Respimat
Η εισπνευστική συσκευή Spiolto
Respimat περιέχει 60 εισπνοές (30
θεραπευτικές δόσεις) εάν χρησιμοποιείται όπως ενδείκνυται (2
εισπνοές/ μία φορά ημερησίως).
Ο δείκτης των δόσεων δείχνει περίπου πόσο φάρμακο έχει απομείνει.
Όταν ο δείκτης των δόσεων φτάσει στην κόκκινη περιοχή της
κλίμακας, πρέπει να λάβετε μία νέα συνταγή. Υπάρχει φάρμακο για
περίπου 7 ημέρες (14 εισπνοές).
Όταν ο δείκτης φτάσει στο τέλος της κόκκινης κλίμακας, η
εισπνευστική συσκευή Spiolto
Respimat κλειδώνεται αυτόματα – δεν
μπορούν να απελευθερωθούν επιπλέον δόσεις. Σε αυτό το σημείο η
διαφανής βάση δεν μπορεί πλέον να περιστραφεί.
Η εισπνευστική συσκευή Spiolto
Respimat θα πρέπει να απορρίπτεται
τρεις μήνες αφού την έχετε προετοιμάσει για την πρώτη χρήση, ακόμα
και αν δεν έχει χρησιμοποιηθεί όλο το φάρμακο ή δεν έχει
χρησιμοποιηθεί καθόλου.
Προετοιμασία για την πρώτη χρήση
1. Αφαιρέστε τη διαφανή
βάση
μ .Κρατήστε το πώ α κλειστό
μ Πατήστε το κου πί
ασφάλισης ενώ τραβάτε
σταθερά τη διαφανή βάση
μ ε το άλλο σας χέρι
2. Εισάγετε το φυσίγγιο
Εισάγετε τη στενή άκρη του
φυσιγγίου στην
εισπνευστική συσκευή
Τοποθετήστε την
εισπνευστική συσκευή σε
μ ία σταθερή επιφάνεια και
πιέστε προς τα κάτω
μ σταθερά έχρι να ακουστεί
« » το χαρακτηριστικό κλικ
.εισαγωγής
μ Μην απο ακρύνετε το
φυσίγγιο αφού έχει
εισαχθεί στην εισπνευστική
. συσκευή
3. Επανατοποθετήστε τη
διαφανή βάση
Τοποθετήστε τη διαφανή
βάση πίσω στη θέση της
μ έχρι να ακουστεί το
« ».χαρακτηριστικό κλικ
μ Μην απο ακρύνετε ξανά τη
.διαφανή βάση
4. Γυρίστε
Δ μ ιατηρήστε το πώ α
.κλειστό
Γυρίστε τη διαφανή βάση
προς την κατεύθυνση που
δείχνουν τα βέλη στην
ετικέτα έως ότου ακουστεί
« » (μ ).ο ήχος κλικ ισή στροφή
5. Ανοίξτε
μ μ Ανοίξτε το πώ α έχρι να
ασφαλίσει στη θέση που
. είναι πλήρως ανοιχτό
6. Πιέστε
Στρέψτε την εισπνευστική
Spiolto Respimat συσκευή προς
.το έδαφος
μ Πατήστε το κου πί
.απελευθέρωσης της δόσης
μ .Κλείστε το πώ α
μ 4-6 Επαναλάβετε τα βή ατα
μ έως ότου ε φανιστεί ένα
.νέφος
μ Αφού ε φανιστεί ένα
νέφος, επαναλάβετε τα
μ 4-6 βή ατα τρεις φορές
μ .ακό α
Η εισπνευστική σας συσκευή
μ . είναι τώρα έτοι η προς χρήση
μ Αυτά τα βή ατα δε θα
μ επηρεάσουν τον αριθ ό των
μ . δόσεων που είναι διαθέσι ες
μ , Μετά την προετοι ασία η
εισπνευστική σας συσκευή θα
μ 60 πορεί να παρέχει εισπνοές
(30 ).δόσεις
Καθημερινή Χρήση
ΓΥΡΙΣΤΕ
Διατηρήστε το πώμα
κλειστό.
ΓΥΡΙΣΤΕ τη διαφανή βάση
προς την κατεύθυνση που
δείχνουν τα βέλη στην
ετικέτα έως ότου ακουστεί ο
ήχος «κλικ» (μισή στροφή).
ΑΝΟΙΞΤΕ
ΑΝΟΙΞΤΕ το πώμα μέχρι να
ασφαλίσει στη θέση που
είναι πλήρως ανοιχτό.
ΠΙΕΣΤΕ
Εκπνεύστε αργά και πλήρως.
Κλείστε τα χείλη σας γύρω
από το επιστόμιο, χωρίς να
καλύψετε τους
αεροθαλάμους. Σημαδέψτε
με την εισπνευστική σας
συσκευή το πίσω μέρος του
φάρυγγά σας.
Ενώ εισπνέετε αργά και
βαθιά από το στόμα σας,
ΠΙΕΣΤΕ το κουμπί
απελευθέρωσης της δόσης
και συνεχίστε να εισπνέετε
αργά για όσο περισσότερο
μπορείτε.
Κρατήστε την αναπνοή σας
για 10 δευτερόλεπτα ή για
όση ώρα μπορείτε χωρίς να
δυσκολευθείτε.
Επαναλάβετε τα βήματα
«ΓΥΡΙΣΤΕ», «ΑΝΟΙΞΤΕ»,
«ΠΙΕΣΤΕ» για συνολικά 2
εισπνοές.
Κλείστε το πώμα μέχρι να
χρησιμοποιήσετε ξανά την
εισπνευστική σας συσκευή.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιστορικό υπερευαισθησίας στην ατροπίνη ή τα παράγωγά της, π.χ.
ιπρατρόπιο ή οξιτρόπιο.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Άσθμα
Το Spiolto Respimat δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στο άσθμα. Η
αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Spiolto Respimat δεν έχει
μελετηθεί στο άσθμα.
Όχι για χρήση σε οξέα επεισόδια
Το Spiolto Respimat δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία των οξέων
επεισοδίων βρογχόσπασμου, δηλαδή ως θεραπεία διάσωσης.
Παράδοξος βρογχόσπασμος
Όπως με άλλα εισπνεόμενα φάρμακα το Spiolto Respimat μπορεί να έχει
ως αποτέλεσμα παράδοξο βρογχόσπασμο που μπορεί να είναι
απειλητικός για τη ζωή. Εάν εμφανισθεί παράδοξος βρογχόσπασμος το
Spiolto Respimat θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αντικατασταθεί με
άλλη θεραπεία.
Αντιχολινεργικές επιδράσεις σχετιζόμενες με το τιοτρόπιο
Γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του
αυχένα της ουροδόχου κύστεως
Σύμφωνα με την αντιχολινεργική δράση του τιοτρόπιου, το Spiolto Respimat
θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα
κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της
ουροδόχου κύστεως.
Οφθαλμικά συμπτώματα
Στους ασθενείς πρέπει να εφιστάται η προσοχή ώστε να αποφεύγουν την
επαφή του διαλύματος του ψεκασμού με τους οφθαλμούς τους. Πρέπει να
ενημερωθούν ότι κάτι τέτοιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επιτάχυνση
της εμφάνισης ή επιδείνωση του γλαυκώματος κλειστής γωνίας,
οφθαλμικό άλγος ή δυσφορία, παροδικό θάμβος οράσεως, οπτική άλω ή
έγχρωμες εικόνες σε συνδυασμό με ερυθρότητα των οφθαλμών λόγω
συμφόρησης του επιπεφυκότα και οιδήματος του κερατοειδούς. Εάν
εμφανιστεί οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών των οφθαλμικών
συμπτωμάτων, οι ασθενείς πρέπει να διακόψουν τη λήψη του Spiolto
Respimat και να συμβουλευτούν άμεσα έναν ειδικό.
Οδοντική τερηδόνα
Η ξηροστομία, η οποία έχει παρατηρηθεί με την αντιχολινεργική
θεραπεία, μπορεί μακροπρόθεσμα να συσχετιστεί με τερηδόνα στα
δόντια.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Καθώς η συγκέντρωση του τιοτρόπιου στο πλάσμα αυξάνει με την
ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/λεπτό) το Spiolto
Respimat θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος
αντισταθμίζει τον ενδεχόμενο κίνδυνο. Δεν υπάρχει μακρόχρονη
εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. 5.2).
Καρδιαγγειακές επιδράσεις
Η εμπειρία με το Spiolto Respimat είναι περιορισμένη σε ασθενείς με
ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια του
προηγούμενου έτους, μη σταθερή ή απειλητική για τη ζωή καρδιακή
αρρυθμία, που νοσηλεύτηκαν για καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια
του προηγούμενου έτους ή με διάγνωση παροξυσμικής ταχυκαρδίας
(>100 παλμούς ανά λεπτό) επειδή αυτοί οι ασθενείς αποκλείσθηκαν από
τις κλινικές δοκιμές. Το Spiolto Respimat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε αυτές τις ομάδες ασθενών.
Όπως και άλλοι β
2
-αδρενεργικοί αγωνιστές, η ολοδατερόλη μπορεί να
έχει κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή επίδραση σε ορισμένους ασθενείς
όπως έχει μετρηθεί από αυξήσεις της συχνότητας του καρδιακού παλμού,
της αρτηριακής πίεσης και/ή των συμπτωμάτων. Σε περίπτωση που
τέτοιες επιδράσεις εμφανισθούν, είναι πιθανόν να χρειασθεί διακοπή της
αγωγής. Επιπροσθέτως, έχει αναφερθεί ότι οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές
προκαλούν μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ECG), όπως
επιπέδωση του κύματος Τ και κατάσπαση του τμήματος ST, παρόλο που η
κλινική σημασία αυτών των παρατηρήσεων είναι άγνωστη.
Μακράς διάρκειας β
2
-αδρενεργικοί αγωνιστές θα πρέπει να χορηγούνται
με προσοχή σε ασθενείς με καρδιαγγειακές διαταραχές, ιδιαίτερα
ισχαιμική καρδιοπάθεια, σοβαρή αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια,
καρδιακές αρρυθμίες, υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια,
υπέρταση και ανεύρυσμα, σε ασθενείς με νοσήματα που προκαλούν
σπασμούς ή θυρεοτοξίκωση, σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη
παράταση του διαστήματος QT (δηλαδή QT> 0,44 δευτερόλεπτα) και σε
ασθενείς που ανταποκρίνονται ασυνήθιστα στις συμπαθομιμητικές
αμίνες.
Υποκαλιαιμία
Οι β
2
-αδρενεργικοί αγωνιστές μπορεί να προκαλέσουν σημαντική
υποκαλιαιμία σε ορισμένους ασθενείς, η οποία έχει τη δυναμική να
προκαλέσει ανεπιθύμητες καρδιαγγειακές επιδράσεις. Η μείωση του
καλίου του ορού είναι συνήθως παροδική, χωρίς να απαιτείται η
χορήγηση συμπληρώματος. Σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, η υποξία και η
συγχορηγούμενη αγωγή μπορεί να ενισχύσει το ενδεχόμενο
υποκαλιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5), η οποία μπορεί να αυξήσει την
ευαισθησία σε καρδιακές αρρυθμίες.
Υπεργλυκαιμία
Εισπνοή υψηλών δόσεων β
2
-αδρενεργικών αγωνιστών μπορεί να
προκαλέσει αυξήσεις στη γλυκόζη του πλάσματος.
Αναισθησία
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην περίπτωση που έχει προγραμματισθεί
χειρουργική επέμβαση με αναισθητικά αλογονωμένους υδρογονάνθρακες
εξαιτίας αυξημένης ευαισθησίας στις ανεπιθύμητες καρδιαγγειακές
επιδράσεις των βρογχοδιασταλτικών β-αγωνιστών.
Το Spiolto Respimat δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με
οποιαδήποτε άλλη φαρμακευτική αγωγή που περιέχει μακράς διάρκειας
β
2
-αδρενεργικούς αγωνιστές.
Ασθενείς που λαμβάνουν εισπνεόμενους, βραχείας διάρκειας β
2
-
αδρενεργικούς αγωνιστές σε τακτική βάση (δηλαδή τέσσερις φορές την
ημέρα) θα πρέπει να συμβουλεύονται να τους χρησιμοποιούν μόνο για
συμπτωματική ανακούφιση των οξέων αναπνευστικών συμπτωμάτων.
To Spiolto Respimat δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται πιο συχνά από μία
φορά ημερησίως.
Υπερευαισθησία
Όπως με όλες τις φαρμακευτικές αγωγές, άμεσες αντιδράσεις
υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανισθούν μετά τη χορήγηση του Spiolto
Respimat.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Aν και δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές in
vivo μελέτες φαρμακευτικών
αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Spiolto Respimat και άλλων φαρμάκων, το
εισπνεόμενο Spiolto Respimat έχει συγχορηγηθεί με άλλα φάρμακα τα οποία
χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική αγωγή της ΧΑΠ, περιλαμβανομένων
βραχείας διάρκειας συμπαθητικομιμητικών βρογχοδιασταλτικών και
εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών χωρίς κλινικά δεδομένα
αλληλεπιδράσεων φαρμάκων.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες
Η συγχορήγηση του βρωμιούχου τιοτρόπιου, του ενός δραστικού
συστατικού του Spiolto Respimat, με άλλα φάρμακα που περιέχουν
αντιχολινεργικές ουσίες δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου δε
συνιστάται.
Αδρενεργικοί παράγοντες
Συγχορήγηση άλλων αδρενεργικών παραγόντων (μόνων ή ως μέρος
θεραπείας συνδυασμού) μπορεί να ενισχύσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες
του Spiolto Respimat.
Ξανθινοπαράγωγα, στεροειδή ή διουρητικά
Συγχορήγηση με ξανθινοπαράγωγα, στεροειδή ή μη καλιοσυντηρητικά
διουρητικά μπορεί να προκαλέσει οποιαδήποτε υποκαλιαιμική επίδραση
των αδρενεργικών αγωνιστών (βλ. παράγραφο 4.4).
β- A ποκλειστές
Οι β-αδρενεργικοί αποκλειστές μπορεί να εξασθενίσουν ή να
ανταγωνισθούν τη δράση της ολοδατερόλης. Οι καρδιοεκλεκτικοί β-
αποκλειστές μπορούν να εξετασθούν ως ενδεχόμενο, παρόλο που πρέπει
να χορηγηθούν με προσοχή.
Αναστολείς ΜΑΟ και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, φάρμακα που
παρατείνουν το QTc διάστημα
Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή
άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc
μπορεί να ενισχύσουν τη δράση του Spiolto Respimat στο καρδιαγγειακό
σύστημα.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου-Φαρμάκου
Δεν έχει παρατηρηθεί σχετική επίδραση στη συστηματική έκθεση στην
ολοδατερόλη σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου με τη
συγχορήγηση φλουκοναζόλης, ως πρότυπου αναστολέα του CYP2C9.
Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης ως δυνητικού αναστολέα της P-gp και του
CYP3A4 αύξησε τη συστηματική έκθεση στην ολοδατερόλη κατά περίπου
70%. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης του Spiolto Respimat.
Έρευνες in
vitro έδειξαν ότι η ολοδατερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP
ή τους μεταφορείς του φαρμάκου στις συγκεντρώσεις πλάσματος που
επιτυγχάνονται στην κλινική πρακτική.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Τιοτρόπιο
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του τιοτρόπιου στις
έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμεση
τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε κλινικά σχετικές δόσεις
(βλέπε 5.3).
Ολοδατερόλη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση του οlodaterol στις έγκυες
γυναίκες. Προκλινικά δεδομένα για την ολοδατερόλη έδειξαν τυπικές
επιδράσεις για τους β-αδρενεργικούς αγωνιστές σε μεγάλα πολλαπλάσια
των θεραπευτικών δόσεων (βλ. παράγραφο 5.3).
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του
Spiolto Respimat κατά τη διάρκεια της κύησης.
Όπως άλλοι β
2
-αδρενεργικοί αγωνιστές, η ολοδατερόλη, το ένα δραστικό
συστατικό του Spiolto Respimat, μπορεί να αναστείλει τον τοκετό εξαιτίας
της χαλαρωτικής επίδρασης στις λείες μυϊκές ίνες της μήτρας.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από θηλάζουσες γυναίκες που
έχουν εκτεθεί στο τιοτρόπιο και/ή την ολοδατερόλη.
Σε μελέτες σε ζώα για το τιοτρόπιο και την ολοδατερόλη οι ουσίες και/ή
οι μεταβολίτες τους έχουν ανιχνευθεί στο γάλα θηλαζόντων επιμύων,
αλλά δεν είναι γνωστό εάν το τιοτρόπιο και/ή η ολοδατερόλη
απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Θα πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν πρέπει να γίνει
συνέχιση/ διακοπή του θηλασμού ή συνέχιση/ διακοπή της θεραπείας με
Spiolto Respimat, λαμβάνοντας υπόψιν το όφελος του θηλασμού για το
παιδί και το όφελος της θεραπείας με Spiolto Respimat για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα για
το τιοτρόπιο και την ολοδατερόλη ή για τον συνδυασμό των δύο
δραστικών συστατικών. Οι προκλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με
ξεχωριστά τα δραστικά συστατικά τιοτρόπιο και ολοδατερόλη δεν
έδειξαν οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια στη γονιμότητα (βλέπε 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες πάνω στην επίδραση στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί
ζάλη και θάμβος οράσεως με τη χρήση του Spiolto Respimat. Επομένως,
συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση αυτοκινήτου ή το χειρισμό
μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν τέτοια συμπτώματα, θα
πρέπει να αποφεύγουν δυνητικά επικίνδυνες εργασίες όπως η οδήγηση ή
ο χειρισμός μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
α. Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Πολλές από τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να
αποδοθούν στις αντιχολινεργικές ιδιότητες του βρωμιούχου τιοτρόπιου ή
στις β
2
-αδρενεργικές ιδιότητες της ολοδατερόλης, των δραστικών
συστατικών του Spiolto Respimat.
β. Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι συχνότητες που αποδίδονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που
αναφέρονται παρακάτω βασίζονται στις αδρές συχνότητες εμφάνισης
των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (δηλαδή συμβάντα που
αποδόθηκαν στο Spiolto Respimat) που παρατηρήθηκαν στην ομάδα της
δόσης των 5 μικρογραμμαρίων τιοτρόπιου/ 5 μικρογραμμαρίων
ολοδατερόλης (1.707 ασθενείς), αθροιστικά από 7 ελεγχόμενες με
δραστικό συστατικό ή εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, παράλληλων
ομάδων σε ασθενείς με ΧΑΠ με περιόδους θεραπείας που κυμαίνονταν
μεταξύ 4 και 52 εβδομάδων.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές
δοκιμές με το Spiolto Respimat φαίνονται παρακάτω σύμφωνα με την
κατηγορία οργανικού συστήματος.
Αυτές περιλαμβάνουν επίσης όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν
προηγουμένως αναφερθεί με ένα από τα επιμέρους δραστικά συστατικά.
Η συχνότητα καθορίζεται με βάση τους ακόλουθους κανόνες:
Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000
έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα)
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματος
μ Ανεπιθύ ητη
ενέργεια
Συχνότητα
μ Λοι ώξεις και
παρασιτώσεις
Ρινοφαρυγγίτιδα σπάνια
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Αφυδάτωση μ η γνωστή
Δ ιαταραχές του
νευρικού
μσυστή ατος
Ζάλη όχι συχνή
Αϋπνία όχι συχνή
Κεφαλαλγία όχι συχνή
Οφθαλμικές
διαταραχές
Θάμβος οράσεως σπάνια
Γλαύκωμα μ η γνωστή
μ μ Αυξη ένη ενδοφθάλ ια
πίεση
μ η γνωστή
Καρδιακές
διαταραχές
Κολπική μαρμαρυγή όχι συχνή
Ταχυκαρδία όχι συχνή
Αίσθημα παλμών όχι συχνή
Υπερκοιλιακή
ταχυκαρδία
σπάνια
Αγγειακές
διαταραχές
Υπέρταση όχι συχνή
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Βήχας όχι συχνή
Δυσφωνία όχι συχνή
Λαρυγγίτιδα σπάνια
Φαρυγγίτιδα σπάνια
Επίσταξη σπάνια
μΒρογχόσπασ ος μ η γνωστή
Κολπίτιδα μ η γνωστή
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Ξηροστομία συχνή
Δυσκοιλιότητα όχι συχνή
Καντιντίαση του
μστο ατοφάρυγγα
σπάνια
Ουλίτιδα σπάνια
Ναυτία σπάνια
Απόφραξη του εντέρου
Ειλεός παραλυτικός
μ η γνωστή
Κατηγορία
Οργανικού
Συστήματος
μ Ανεπιθύ ητη
ενέργεια
Συχνότητα
Δυσφαγία μ η γνωστή
Γαστροοισοφαγική
μπαλινδρό ηση
μ η γνωστή
Γλωσσίτιδα μ η γνωστή
Σ μτο ατίτιδα μ η γνωστή
Οδοντική τερηδόνα μ η γνωστή
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού,
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία σπάνια
μΑγγειοοίδη α σπάνια
Κνίδωση σπάνια
μΚνησ ός σπάνια
Αναφυλακτική
αντίδραση
μ η γνωστή
Ε μξάνθη α μ η γνωστή
Δερματική λοίμωξη και
έλκος δέρματος
μ η γνωστή
μΞηροδερ ία μ η γνωστή
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Αρθραλγία σπάνια
Οσφυαλγία
1
σπάνια
Δ ιόγκωση άρθρωσης μ η γνωστή
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Κατακράτηση ούρων σπάνια
μΟυρολοί ωξη σπάνια
Δυσουρία σπάνια
1
ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το Spiolto Respimat, αλλά όχι με
τα μεμονωμένα δραστικά συστατικά
γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Το Spiolto Respimat συνδυάζει τις αντιχολινεργικές και τις β
2
-αδρενεργικές
ιδιότητες λόγω των δραστικών συστατικών του τιοτρόπιο και
ολοδατερόλη.
Προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών των αντιχολινεργικών
Σε μακράς διάρκειας κλινικές δοκιμές 52 εβδομάδων με το Spiolto Respimat,
η πιο συχνά παρατηρούμενη αντιχολινεργική ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν
η ξηροστομία, η οποία συνέβη σε περίπου 1,7% των ασθενών που έλαβαν
αγωγή με Spiolto Respimat και σε 2,7% και 1% στο σκέλος του τιοτρόπιου 5
μικρογραμμάρια και της ολοδατερόλης 5 μικρογραμμάρια, αντίστοιχα. Η
ξηροστομία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε 1 από τους 1.029
ασθενείς (0,1%) υπό θεραπεία με Spiolto Respimat.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια των αντιχολινεργικών
δράσεων περιλαμβάνουν γλαύκωμα, δυσκοιλιότητα, απόφραξη εντέρου
περιλαμβανομένου και του παραλυτικού ειλεού και κατακράτηση ούρων.
Προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών των β-αδρενεργικών
Σε μακράς διάρκειας κλινικές δοκιμές 52 εβδομάδων με το Spiolto Respimat,
οι πιο συχνά παρατηρούμενες β-αδρενεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες
ήταν το αίσθημα παλμών, η ταχυκαρδία και η υπέρταση.
Η ολοδατερόλη, το ένα δραστικό συστατικό του Spiolto Respimat, είναι
μέλος της θεραπευτικής ομάδας των μακράς διάρκειας β
2
-αδρενεργικών
αγωνιστών. Επομένως, η εμφάνιση άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που
σχετίζονται με την ομάδα των β-αδρενεργικών αγωνιστών, που δεν
παρουσιάζονται παραπάνω, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη, όπως,
αρρυθμία, ισχαιμία του μυοκαρδίου, στηθάγχη, υπόταση, τρόμος,
νευρικότητα, μυϊκοί σπασμοί, κόπωση, αίσθημα κακουχίας,
υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία και μεταβολική οξέωση.
δ. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Αύξηση των αντιχολινεργικών δράσεων μπορεί να συμβεί με την αύξηση
της ηλικίας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία με
Spiolto Respimat. Το Spiolto Respimat έχει μελετηθεί σε δόση έως 5
μικρογραμμάρια/ 10 μικρογραμμάρια (τιοτρόπιο / ολοδατερόλη) σε
ασθενείς με ΧΑΠ και έως 10 μικρογραμμάρια/ 40 μικρογραμμάρια
(τιοτρόπιο/ ολοδατερόλη) σε υγιή άτομα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά
σημαντικές επιδράσεις. Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε
εκσεσημασμένες αντιμουσκαρινικές επιδράσεις του τιοτρόπιου και/ ή
έντονες επιδράσεις β
2
αγωνιστών της ολοδατερόλης.
Συμπτώματα
Υπερδοσολογία του αντιχολινεργικού τιοτρόπιου
Μεγάλες δόσεις τιοτρόπιου μπορεί να οδηγήσουν σε αντιχολινεργικά
σημεία και συμπτώματα.
Εν τούτοις, δεν υπήρχαν συστηματικές αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες
ενέργειες μετά από εφάπαξ εισπνεόμενη δόση έως και 340
μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτρόπιου σε υγιείς εθελοντές. Επιπλέον,
δεν παρατηρήθηκαν σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από
ξηροστομία/ ξηρότητα στο φάρυγγα και ξηρότητα του βλεννογόνου της
μύτης μετά από χορήγηση σε υγιείς εθελοντές εισπνεόμενου διαλύματος
τιοτρόπιου με δόση έως 40 μικρογραμμάρια για 14 ημέρες, με την
εξαίρεση της έντονης μείωσης της παραγωγής σιέλου από την 7
η
ημέρα
και μετά.
Υπερδοσολογία του β
2
-αγωνιστή ολοδατερόλη
Είναι πιθανόν υπερδοσολογία της ολοδατερόλης να οδηγήσει σε έντονες
επιδράσεις τυπικές των β
2
-αδρενεργικών αγωνιστών, π.χ. ισχαιμία του
μυοκαρδίου, υπέρταση ή υπόταση, ταχυκαρδία, αρρυθμίες, αίσθημα
παλμών, ζάλη, νευρικότητα, αϋπνία, άγχος, κεφαλαλγία, τρόμος,
ξηροστομία, μυϊκοί σπασμοί, ναυτία, κόπωση, αίσθημα κακουχίας,
υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία, και μεταβολική οξέωση.
Θεραπεία υπερδοσολογίας
Η θεραπεία με το Spiolto Respimat θα πρέπει να διακοπεί. Ενδείκνυται
υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία. Τα σοβαρά περιστατικά θα
πρέπει να νοσηλεύονται. Μπορεί να ληφθεί υπόψη η χρήση
καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών, αλλά μόνο υπό υπερβολική προσοχή
καθώς η χρήση της αγωγής με β-αδρενεργικούς αποκλειστές μπορεί να
προκαλέσει βρογχόσπασμο.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:
Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά
σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά
Κωδικός ATC: R03AL06
Μηχανισμός δράσης
Spiolto
Respimat
Το Spiolto Respimat είναι ένα εισπνεόμενο διάλυμα σταθερού συνδυασμού
δόσεων που περιέχει έναν μακράς δράσης ανταγωνιστή των
μουσκαρινικών υποδοχέων, το τιοτρόπιο και έναν μακράς δράσης β
2
-
αδρενεργικό αγωνιστή, την ολοδατερόλη (LAMA/ LABA), το οποίο
μεταφέρεται μέσω της εισπνευστικής συσκευής ήπιου ψεκασμού του
Spiolto Respimat.
Τα δύο δραστικά συστατικά προσφέρουν επιπρόσθετη βρογχοδιαστολή
λόγω του διαφορετικού τρόπου δράσης τους. Εφόσον οι μουσκαρινικοί
υποδοχείς φαίνονται περισσότερο κυρίαρχοι στις κεντρικές αεροφόρους
οδούς ενώ οι β
2
αδρενεργικοί υποδοχείς έχουν μεγαλύτερο επίπεδο
έκφρασης στους περιφερικούς αεραγωγούς, ο συνδυασμός του τιοτρόπιου
και της ολοδατερόλης θα πρέπει να παρέχει τη βέλτιστη βρογχοδιαστολή
σε όλες τις περιοχές των πνευμόνων.
Τιοτρόπιο
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός
ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει παρόμοια συγγένεια
με τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, Μ
1
έως Μ
5
. Στους
αεραγωγούς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και
αναστρέψιμα με τους υποδοχείς Μ
3
των βρογχικών λείων μυών,
ανταγωνιζόμενο τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) επιδράσεις της
ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα τη χάλαση των βρογχικών λείων μυών.
Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκησε περισσότερο των 24
ωρών. Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο
είναι τοπικά (βρογχο-) εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής,
εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι πιθανές
συστηματικές αντιχολινεργικές επιδράσεις.
Ολοδατερόλη
Η ολοδατερόλη έχει υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τους
ανθρώπινους β
2
-αδρενεργικούς υποδοχείς.
Μελέτες in
vitro έδειξαν ότι η ολοδατερόλη έχει 241 φορές μεγαλύτερη
δράση αγωνιστή στους β
2
-αδρενεργικούς υποδοχείς σε σύγκριση με τους
β
1
-αδρενεργικούς υποδοχείς και 2.299 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή
σε σύγκριση με τους β
3
-αδρενεργικούς υποδοχείς.
Η δραστική ουσία ασκεί τις φαρμακολογικές της δράσεις μέσω σύνδεσης
και ενεργοποίησης των β
2
-αδρενεργικών υποδοχέων μετά από τοπική
χορήγηση με εισπνοή.
Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων στους αεραγωγούς έχει ως
αποτέλεσμα τη διέγερση της ενδοκυτταρικής αδενυλικής κυκλάσης, ενός
ενζύμου που μεσολαβεί στη σύνθεση της 3,5-κυκλικής μονοφωσφορικής
αδενοσίνης (cAMP). Τα αυξημένα επίπεδα του cAMP επάγουν τη
βρογχοδιαστολή μέσω χαλάρωσης των λείων μυϊκών κυττάρων των
αεραγωγών.
Η ολοδατερόλη έχει το προκλινικό προφίλ ενός μακράς διάρκειας
εκλεκτικού αγωνιστή του β
2
-αδρενεργικού υποδοχέα (LABA) με ταχεία
έναρξη δράσης και διάρκεια δράσης τουλάχιστον 24 ωρών.
Οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς χωρίζονται σε τρεις υποκατηγορίες, τους β
1
-
αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στον
καρδιακό μυ, τους β
2
-αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο
εκφράζονται στους λείους μύες των αεραγωγών και τους β
3
-
αδρενεργικούς υποδοχείς που κατά κύριο λόγο εκφράζονται στο λιπώδη
ιστό. Οι β
2
-αγωνιστές προκαλούν βρογχοδιαστολή. Παρόλο που οι β
2
-
αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι αδρενεργικοί υποδοχείς στους
λείους μύες των αεραγωγών, είναι επίσης παρόντες στην επιφάνεια μιας
ποικιλίας άλλων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων του πνευμονικού
επιθηλίου και των ενδοθηλιακών κυττάρων και στην καρδιά. Η ακριβής
λειτουργία των β
2
-υποδοχέων στην καρδιά δεν είναι γνωστή, αλλά η
παρουσία τους αυξάνει την πιθανότητα ακόμα και οι υψηλά εκλεκτικοί
β
2
-αδρενεργικοί αγωνιστές να έχουν καρδιακές επιδράσεις.
Επιδράσεις στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Τιοτρόπιο
Σε μία δοκιμή αποκλειστικά για τη μελέτη του διαστήματος QT η οποία
αφορούσε σε 53 υγιείς εθελοντές, το τιοτρόπιο κόνις για εισπνοή 18 και
54 μικρογραμμάρια (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση) για διάστημα
άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσε σημαντική παράταση των
διαστημάτων QT του ΗΚΓ.
Ολοδατερόλη
Η δράση της ολοδατερόλης στο διάστημα QT/διάστημα QTc του ΗΚΓ
μελετήθηκε σε 24 υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές σε μια διπλά-
τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστική
(μοξιφλοξασίνη), μελέτη. Η ολοδατερόλη σε μονές δόσεις των 10, 20, 30
και 50 μικρογραμμαρίων έδειξε ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο,
οι μέσες μεταβολές από την τιμή αναφοράς στο διάστημα QT πάνω από
20 λεπτά έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης αυξήθηκαν
δοσοεξαρτώμενα από 1,6 (10 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης) σε 6,5 ms
(50 μικρογραμμάρια ολοδατερόλης), με το ανώτερο όριο του δύο-πλευρών
διαστήματος εμπιστοσύνης 90% να είναι λιγότερο από 10 ms σε όλα τα
επίπεδα δόσεων για τα ανεξάρτητα διορθωμένα διαστήματα QT (QTcI).
Η δράση των 5 μικρογραμμαρίων και των 10 μικρογραμμαρίων
ολοδατερόλης στην καρδιακή συχνότητα και ρυθμό εκτιμήθηκε με τη
χρήση της 24ωρης καταγραφής ΗΚΓ (παρακολούθηση Holter) σε ένα
υποσύνολο 772 ασθενών την 48
η
εβδομάδα των ελεγχόμενων με εικονικό
φάρμακο δοκιμών Φάσης 3. Δεν παρατηρήθηκαν δοσο- ή χρονο-
σχετιζόμενες τάσεις ή μοντέλα για το εύρος των μέσων μεταβολών στην
καρδιακή συχνότητα ή σε έκτακτες συστολές. Οι μεταβολές από την τιμή
αναφοράς έως το τέλος της θεραπείας σε έκτακτες συστολές δεν έδειξαν
σημαντικές διαφορές μεταξύ της ολοδατερόλης 5 μικρογραμμαρίων, 10
μικρογραμμαρίων και εικονικού φαρμάκου.
Spiolto
Respimat
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, διάρκειας 52 εβδομάδων δοκιμές με
τη χρήση του Spiolto Respimat ενέταξαν 5.162 ασθενείς με ΧΑΠ. Σε μία
συγκεντρωτική ανάλυση ο αριθμός των ατόμων με μεταβολές από την
τιμή αναφοράς στο διορθωμένο QTcF (διόρθωση κατά Fridericia) διάστημα
>30 msec στα 40 λεπτά μετά τη δόση την ημέρα 85, 169, και 365, είχε
εύρος από 3,1%, 4,7%, και 3,6% για την ομάδα του Spiolto Respimat σε
σύγκριση με 4,1%, 4,4%, και 3,6% για την ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια και 3,4%, 2,3%, και 4,6% για την ομάδα του τιοτρόπιου
5 μικρογραμμάρια, αντίστοιχα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης Φάσης ΙΙΙ για το Spiolto Respimat
περιελάμβανε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές δοκιμές:
i. δύο πανομοιότυπες, παράλληλων ομάδων, 52 εβδομάδων δοκιμές,
συγκρίνοντας το Spiolto Respimat με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και
ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (1.029 έλαβαν Spiolto Respimat) [Δοκιμές
1 και 2].
ii. Μία 6 εβδομάδων δοκιμή με διασταυρούμενη λήψη, συγκρίνοντας το
Spiolto Respimat με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο (139 έλαβαν Spiolto Respimat)
[Δοκιμή 3].
Στις δοκιμές αυτές, τα συγκριτικά προϊόντα, τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια, ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και εικονικό φάρμακο
χορηγήθηκαν μέσω της εισπνευστικής συσκευής Respimat.
Χαρακτηριστικά ασθενών
Η πλειοψηφία των 5.162 ασθενών που συμμετείχαν στις παγκόσμιες, 52
εβδομάδων δοκιμές [Δοκιμές 1 και 2] ήταν άντρες (73%), λευκοί (71%) ή
Ασιάτες (25%), με μέση ηλικία τα 64 έτη. Ο μέσος μετα-βρογχοδιαστολής
FEV
1
ήταν 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Η μέση
αποκρισιμότητα των β
2
-αγωνιστών ήταν 16,6% της τιμής αναφοράς
(0,171 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως
συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων
στεροειδών [47%] και των ξανθινών [10%]).
Η 6 εβδομάδων δοκιμή [Δοκιμή 3] διεξήχθη στην Ευρώπη και τη Βόρεια
Αμερική. Η πλειοψηφία των 219 ασθενών που συμμετείχαν ήταν άντρες
(59%) και λευκοί (99%), με μέση ηλικία τα 61,1 έτη. Ο μέσος μετα-
βρογχοδιαστολής FEV
1
ήταν 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4
[2%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β
2
-αγωνιστών ήταν 15,9% της τιμής
αναφοράς (0,193 L). Οι θεραπείες για το αναπνευστικό επιτρέπονταν ως
συγχορηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένων των εισπνεόμενων
στεροειδών [41%] και των ξανθινών [4%]).
Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία
Στις 52 εβδομάδων δοκιμές, το Spiolto Respimat χορηγούμενο μία φορά
ημερησίως το πρωί, παρείχε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική
λειτουργία εντός 5 λεπτών από την πρώτη δόση σε σύγκριση με το
τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (μέση αύξηση 0,137 L στο FEV
1
για το
Spiolto
Respimat έναντι
0,058 L για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια [p<0,0001] και 0,125 L για
την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια [p=0,16]).
Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στην FEV
1
AUC
0-3
h
απόκριση και την κατώτερη FEV
1
απόκριση μετά από 24 εβδομάδες
(κύρια τελικά σημεία της πνευμονικής λειτουργίας) για το Spiolto Respimat
σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια (Πίνακας 1).
Πίνακας 1 Διαφορά στην FEV
1
AUC
0-3
h
και την κατώτερη FEV
1
απόκριση
για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με το
τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια μετά από 24 εβδομάδες (Δοκιμές 1
και 2)
FEV
1
AUC
0-3h
απόκριση Κατώτερη FEV
1
απόκριση
Δοκιμή 1 Δοκιμή 2 Δοκιμή 1 Δοκιμή 2
n Μέση
τιμή
n Μέση
τιμή
n Μέση
τιμή
n Μέση
τιμή
Spiolto
Respimat
522 -- 502 -- 521 -- 497 --
Τιοτρόπιο
5
μικρογραμμ
άρια
526
0,117 L 500 0,103 L
520
0,071 L 498 0,050 L
Ολοδατερόλ
η 5
μικρογραμμ
525
0,123 L
507
0,132 L
519
0,082 L
503
0,088 L
τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV
1
: Δοκιμή 1 = 1,16 L, Δοκιμή 2 = 1,15
L
p≤ 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις
n= αριθμός ασθενών
Ασθενείς με υψηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη πέτυχαν
γενικά υψηλότερο βαθμό βρογχοδιασταλτικής απόκρισης με το Spiolto
Respimat σε σχέση με ασθενείς με χαμηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας
στην έναρξη.
Οι αυξημένες βρογχοδιασταλτικές δράσεις του Spiolto Respimat σε
σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια διατηρήθηκαν σε όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής
περιόδου των 52 εβδομάδων. Το Spiolto Respimat βελτίωσε επίσης τον
πρωινό και βραδινό PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής) σε
σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια όπως μετρήθηκε από τα ημερήσια αρχεία των ασθενών.
Στην 6 εβδομάδων δοκιμή, το Spiolto Respimat έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη
απόκριση του FEV
1
σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την
ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο (p<0,0001)
κατά τη διάρκεια του συνεχούς 24ωρου διαστήματος μεταξύ της λήψης
της κάθε δόσης (Πίνακας 2).
Πίνακας 2 Μέσες τιμές διαφορών στο FEV1 (L) μετά από 3 ώρες,
12 ώρες και 24 ώρες και διαφορά στην κατώτερη
τιμή FEV1 (L) για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με το
τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια και το εικονικό φάρμακο μετά από
6 εβδομάδες (Δοκιμή 3)
n
Μέση
τιμή 3
ωρών
n
Μέση
τιμή 12
ωρών
Μέση
τιμή 24
ωρών
1
Κατώτερη
τιμή
Spiolto Respimat
138 138
έναντι
Τιοτρόπιο 5
μικρογραμμ
άρια
137
0,109
135
0,119 0,110 0,079
Ολοδατερόλ
η 5
μικρογραμμ
άρια
138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
Εικονικό
φάρμακο
135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
τιμή αναφοράς πριν την αγωγή FEV
1
= 1,30 L
1
κύριο τελικό σημείο
p< 0,0001 για όλες τις συγκρίσεις
n= αριθμός ασθενών
Σχετιζόμενη με την Υγεία Ποιότητα Ζωής
Το Spiolto Respimat έδειξε βελτίωση στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα
ζωής όπως φαίνεται στη μείωση της συνολικής βαθμολογίας του δείκτη
St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ). Μετά από 24 εβδομάδες
υπάρχει στατιστικά σημαντική βελτίωση στη μέση συνολική βαθμολογία
του δείκτη SGRQ για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (Πίνακας 3).
Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις σε όλες τις παραμέτρους του δείκτη SGRQ.
Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat είχαν
κλινικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία του δείκτη SGRQ
(MCID, καθορισμένο ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδων από την τιμή
αναφοράς) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι
48,7%, p=0,0001) και την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (57,5% έναντι
44,8%, p<0,0001).
Πίνακας 3 Συνολική βαθμολογία του δείκτη SGRQ μετά από 24
εβδομάδες θεραπείας
n
Μέσος όρος
για την
αγωγή
(μεταβολή
από την
τιμή
αναφοράς)
Διαφορά ως
προς το Spiolto
Respimat
Μέσος όρος
(τιμή p)
Συνολική
βαθμολογ
ία
Τιμή
αναφοράς
43,5
Spiolto Respimat
979
36,7 (-6,8)
Τιοτρόπιο 5
μικρογραμμά
ρια
954
37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
Ολοδατερόλη
5
μικρογραμμά
ρια
954
38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
n= αριθμός ασθενών
Σε δύο επιπρόσθετες, διάρκειας 12 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο κλινικές δοκιμές η συνολική βαθμολογία SGRQ στις 12
εβδομάδες συμπεριλαμβανόταν επίσης ως κύριο τελικό σημείο, ως μέτρο
της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής.
Στις δοκιμές διάρκειας 12 εβδομάδων, το Spiolto Respimat επέδειξε μία
βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 12 στη μέση
συνολική βαθμολογία SGRQ (κύριο τελικό σημείο) κατά -4,9 (95%CI:
−6,9, −2,9, p<0,0001) και -4,6 (95%CI: −6,5, −2,6, p<0,0001). Στην
αθροιστική ανάλυση των δοκιμών των 12 εβδομάδων, η αναλογία των
ασθενών με κλινικά σημαντική μείωση στη συνολική βαθμολογία SGRQ
(οριζόμενη ως μείωση κατά τουλάχιστον 4 μονάδες από την τιμή
αναφοράς) την εβδομάδα 12 ήταν μεγαλύτερη για το Spiolto Respimat (52%
[206/393]) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (41%
[159/384], λόγος πιθανοτήτων: 1,56 (95% CI: 1,17, 2,07), p = 0,0022) και
το εικονικό φάρμακο (32% [118/370], λόγος πιθανοτήτων: 2,35 (95% CI:
1,75, 3,16), p < 0,0001).
Δύσπνοια
Μετά από 24 εβδομάδες, ο μέσος όρος της συγκεντρωτικής βαθμολογίας
του δείκτη TDI (Transition Dyspnea Index) ήταν 1,98 μονάδες για το Spiolto
Respimat, με σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,36, p=0,008) και την
ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση τιμή διαφοράς 0,42, p=0,002).
Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με το Spiolto Respimat είχαν
κλινικά σημαντική βελτίωση στην συγκεντρωτική βαθμολογία του TDI
(MCID, καθορισμένο ως τιμή τουλάχιστον 1 μονάδας) σε σύγκριση με το
τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 50,6%, p=0,0546) και την
ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (54,9% έναντι 48,2%, p=0,0026).
Χρήση Αγωγής Διάσωσης
Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat χρησιμοποίησαν λιγότερη
σαλβουταμόλη ως θεραπεία διάσωσης, κατά τη διάρκεια της ημέρας και
κατά τη διάρκεια της νύχτας, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν
τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (μέση
τιμή χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας για το Spiolto
Respimat 0,76 περιπτώσεις την ημέρα σε σύγκριση με 0,97 περιπτώσεις
την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 0,87 περιπτώσεις την
ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001, μέση τιμή
χρήσης αγωγής διάσωσης κατά τη διάρκεια της νύχτας για το Spiolto
Respimat 1,24 περιπτώσεις την ημέρα σε σύγκριση με 1,69 περιπτώσεις
την ημέρα για το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και 1,52 περιπτώσεις την
ημέρα για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια, p<0,0001).
Παγκόσμια Βαθμολογία Ασθενή
Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat εμφάνισαν
σημαντικότερη βελτίωση στην αναπνευστική τους κατάσταση σε
σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και την ολοδατερόλη 5
μικρογραμμάρια, όπως μετρήθηκε με την κλίμακα της Παγκόσμιας
Βαθμολογίας Ασθενή (PGR).
Παροξύνσεις
Το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια έχει προηγουμένως δείξει στατιστικά
σημαντική μείωση του κινδύνου παρόξυνσης της ΧΑΠ σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ είχαν συμπεριληφθεί ως ένα
επιπρόσθετο τελικό σημείο στις πιλοτικές δοκιμές των 52 εβδομάδων
(Δοκιμές 1 και 2). Στο συνδυασμένο σύνολο δεδομένων, το ποσοστό των
ασθενών που εμφάνισαν τουλάχιστον μία μέτρια/ σοβαρή παρόξυνση της
ΧΑΠ ήταν 27,7% για το Spiolto Respimat και 28,8% για το τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια (p=0,39). Αυτές οι μελέτες δεν είχαν σχεδιαστεί ειδικά
για να αξιολογηθεί η επίδραση των θεραπειών επί παροξύνσεων της
ΧΑΠ.
Εισπνευστική χωρητικότητα, δυσφορία στην αναπνοή και αντοχή στην
άσκηση
Η επίδραση του Spiolto Respimat στην εισπνευστική χωρητικότητα, τη
δυσφορία στην αναπνοή και την λόγω συμπτωμάτων περιορισμένη
αντοχή στην άσκηση διερευνήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-
τυφλές δοκιμές σε ασθενείς με ΧΑΠ:
(i) δύο πανομοιότυπες, 6 εβδομάδων με διασταυρούμενη λήψη δοκιμές
που συνέκριναν το Spiolto Respimat με το τιοτρόπιο 5
μικρογραμμάρια, την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και το
εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό
(450 έλαβαν Spiolto Respimat) [Δοκιμές 4 και 5]
(ii) μία 12 εβδομάδων παράλληλων ομάδων δοκιμή που συνέκρινε το
Spiolto Respimat με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια
ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό (139 έλαβαν Spiolto Respimat) και
βαδίσματος σταθερής ταχύτητας (υπο-ομάδα ασθενών) [Δοκιμή 6]
Το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά την εισπνευστική χωρητικότητα
κατά την ανάπαυση, δύο ώρες μετά τη δόση, σε σύγκριση με το τιοτρόπιο
5 μικρογραμμάρια (0,114 L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,088 L, p = 0,0005,
Δοκιμή 5), την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (0,119 L, p <0,0001,
Δοκιμή 4, 0,080 L, p=0,0015, Δοκιμή 5) και το εικονικό φάρμακο (0,244
L, p <0,0001, Δοκιμή 4, 0,265 L, p <0,0001, Δοκιμή 5) μετά από 6
εβδομάδες.
Στις δοκιμές 4 και 5, το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά το χρόνο
αντοχής κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με
το εικονικό φάρμακο μετά από 6 εβδομάδες (Δοκιμή 4: γεωμετρικός
μέσος όρος χρόνου αντοχής 454 s για το Spiolto Respimat σε σύγκριση με
375 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 20,9%, p <
0,0001), Δοκιμή 5: γεωμετρικός μέσος όρος χρόνου αντοχής 466
δευτερόλεπτα για Spiolto Respimat σε σύγκριση με 411 δευτερόλεπτα για
το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,4%, p <0,0001).
Στη Δοκιμή 6, το Spiolto Respimat βελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής
κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερό ρυθμό σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο μετά από 12 εβδομάδες (γεωμετρικός μέσος όρος
χρόνου αντοχής 528 δευτερόλεπτα για Spiolto Respimat σε σύγκριση με
464 δευτερόλεπτα για το εικονικό φάρμακο (βελτίωση 13,8%, p=0,021).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την
υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Spiolto
Respimat σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην
χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) σύμφωνα με την απόφαση
για τις απαλλαγές κατηγορίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες
σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
α. Γενική Εισαγωγή
Όταν το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω
της αναπνευστικής οδού, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το κάθε
δραστικό συστατικό ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν όταν
κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε ξεχωριστά.
Το τιοτρόπιο και η ολοδατερόλη παρουσιάζουν γραμμική
φαρμακοκινητική εντός του θεραπευτικού εύρους. Σε επαναλαμβανόμενη
άπαξ ημερησίως χορήγηση με εισπνοή, σταθεροποιημένη κατάσταση του
τιοτρόπιου επιτυγχάνεται την7
η
ημέρα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση
της ολοδατερόλης επιτυγχάνεται μετά από 8 ημέρες με άπαξ ημερησίως
εισπνοή, και η συσσώρευση είναι έως 1,8 φορές σε σύγκριση με μία μόνο
δόση.
β. Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά από Χορήγηση
του Φαρμακευτικού Προϊόντος
Απορρόφηση
Τιοτρόπιο:
Στοιχεία απέκκρισης δια των ούρων από νέους υγιείς
εθελοντές υποδηλώνουν ότι περίπου το 33% της εισπνεόμενης δόσης
μέσω της εισπνευστικής συσκευής RESPIMAT φτάνει στην συστηματική
κυκλοφορία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από ένα από του στόματος
χορηγούμενο διάλυμα βρέθηκε να είναι 2-3%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις
πλάσματος του τιοτρόπιου παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή
μέσω RESPIMAT.
Ολοδατερόλη:
Σε υγιείς εθελοντές η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της
ολοδατερόλης μετά την εισπνοή εκτιμήθηκε να είναι περίπου 30%, ενώ η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν λιγότερο από 1% όταν χορηγήθηκε ως
πόσιμο διάλυμα. Γενικά οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της
ολοδατερόλης επιτυγχάνονται μεταξύ 10 και 20 λεπτών ύστερα από την
εισπνοή του φαρμάκου μέσω RESPIMAT.
Κατανομή
Το
τιοτρόπιο
συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 72% και
εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι
το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε
σημαντικό βαθμό.
Η
ολοδατερόλη
συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 60% και
εμφανίζει όγκο κατανομής ίσο με 1.110 L. Η ολοδατερόλη είναι
υπόστρωμα για τους P-gp, OAT1, OAT3 και OCT1 μεταφορείς. Η
ολοδατερόλη δεν είναι υπόστρωμα για τους παρακάτω μεταφορείς: BCRP,
MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 και OCT3.
Βιομετασχηματισμός
Τιοτρόπιο
: Το μέγεθος του μεταβολισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές
από την απέκκριση του φαρμάκου δια των ούρων κατά 74% ως
αμετάβλητο μετά από ενδοφλέβια δόση. Ο εστέρας του τιοτρόπιου δεν
διασπάται ενζυμικά προς τα συστατικά του αλκοόλη και οξύ (N-
methylscopine και dithienylglycolic acid, αντίστοιχα), και τα δύο μη
συνδεόμενα σε μουσκαρινικούς υποδοχείς. In
vitr
ο
πειράματα με
ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα
υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (<20% της δόσης μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το
κυτόχρωμα P450 (CYP) 2D6 και 3A4 οξείδωση και διαδοχική σύζευξη με
γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ.
Η
ολοδατερόλη
μεταβολίζεται ουσιαστικά μέσω άμεσης
γλυκουρονιδίωσης και μέσω Ο-απομεθυλίωσης στο μέθοξυ τμήμα του
μορίου ακολουθούμενη από σύζευξη. Από τους έξι μεταβολίτες που
αναγνωρίσθηκαν, μόνο το ασύζευκτο προϊόν της απομεθυλίωσης
συνδέεται με τους β
2
-υποδοχείς. Αυτός ο μεταβολίτης ωστόσο δεν είναι
ανιχνεύσιμος στο πλάσμα μετά από χρόνια εισπνοή της συνιστώμενης
θεραπευτικής δόσης ή δόσεων υψηλότερων έως 4 φορές. Τα ισοένζυμα
CYP2C9 και CYP2C8 του κυτοχρώματος P450, με αμελητέα συνδρομή του
CYP3A4, εμπλέκονται στην Ο-απομεθυλίωση της ολοδατερόλης, ενώ οι
ισομορφές της διφωσφορικής ουριδίνης γλυκοζύλο τρανσφεράσης
UGT2B7, UGT1A1, 1A7 και 1Α9 φάνηκε να εμπλέκονται στη σύνθεση των
γλυκουρονιδίων της ολοδατερόλης.
Αποβολή
Τιοτρόπιο:
Η ολική κάθαρση σε υγιείς εθελοντές είναι 880 mL/min. Το
χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο
αμετάβλητο στα ούρα (74%). Μετά από εισπνοή από ασθενείς με ΧΑΠ
στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δια των ούρων αποβολή είναι 18,6%
της δόσης, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν
απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων.
Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής
διήθησης, υποδεικνύοντας ενεργητική απέκκριση στα ούρα. Η
αποτελεσματική ημίσεια ζωή του τιοτρόπιου μετά την εισπνοή από
ασθενείς με ΧΑΠ κυμαίνεται μεταξύ 27 και 45 ωρών.
Ολοδατερόλη:
Η συνολική κάθαρση της ολοδατερόλης σε υγιείς
εθελοντές είναι 872 mL/min και η νεφρική κάθαρση είναι 173 mL/min.
Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση επισημασμένου με [
14
C] ολοδατερόλη,
το 38% της ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 53% στα
κόπρανα. Η ποσότητα της αμετάβλητης ολοδατερόλης που ανακτήθηκε
στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 19%. Έπειτα από του
στόματος χορήγηση, μόνο το 9% της ραδιενέργειας (0,7% αμετάβλητη
ολοδατερόλη) ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ το μεγαλύτερο μέρος
ανακτήθηκε στα κόπρανα (84%). Περισσότερο από 90% της δόσης
εκκρίθηκε μέσα σε 6 και 5 ημέρες έπειτα από την ενδοφλέβια και την από
του στόματος χορήγηση, αντίστοιχα. Έπειτα από εισπνοή, η έκκριση της
αμετάβλητης ολοδατερόλης στα ούρα μέσα στο διάστημα μεταξύ της
λήψης της κάθε δόσης σε υγιείς εθελοντές σε σταθεροποιημένη
κατάσταση αναλογούσε στο 5-7% της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο
πλάσμα της ολοδατερόλης μετά την εισπνοή μειώνονται κατά
πολυφασικό τρόπο με τελική ημίσεια ζωή περίπου 45 ωρών.
γ. Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς
Τιοτρόπιο:
Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο
από τους νεφρούς φάρμακα, η προχωρημένη ηλικία σχετίστηκε με μείωση
της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου από 347 mL/min σε ασθενείς με
ΧΑΠ <65 ετών σε 275 mL/min σε ασθενείς με ΧΑΠ ≥65 ετών. Αυτό δεν
οδήγησε σε μία αντίστοιχη αύξηση των τιμών της AUC
0-6,
ss
ή της C
max
,
ss
.
Ολοδατερόλη:
Μια φαρμακοκινητική μετα-ανάλυση με τη χρήση
δεδομένων από 2 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συμπεριελάμβαναν
405 ασθενείς με ΧΑΠ και 296 ασθενείς με άσθμα έδειξε ότι δεν είναι
απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης με βάση την επίδραση της ηλικίας,
του γένους και του σωματικού βάρους στη συστηματική έκθεση στην
ολοδατερόλη.
Φυλή
Ολοδατερόλη:
Η σύγκριση των φαρμακοκινητικών δεδομένων εντός και
σε όλη την έκταση των μελετών με ολοδατερόλη αποκάλυψε τάση για
υψηλότερη συστηματική έκθεση σε Γιαπωνέζους και άλλους Ασιάτες από
ότι σε Καυκάσιους.
Δεν εντοπίστηκαν θέματα ασφάλειας σε κλινικές μελέτες με
ολοδατερόλη με Καυκάσιους και Ασιάτες διάρκειας έως ενός χρόνου με
λήψη ολοδατερόλης Respimat σε δόσεις έως διπλάσιες της συνιστώμενης
θεραπευτικής δόσης.
Νεφρική Ανεπάρκεια
Τιοτρόπιο:
Μετά από εφάπαξ ημερήσια εισπνεόμενη χορήγηση του
τιοτρόπιου σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ με ήπια
νεφρική δυσλειτουργία (CL
CR
50-80 mL/min) οδήγησε σε ελαφρώς
υψηλότερη AUC
0-6,ss
(μεταξύ 1,8 και 30% ψηλότερη) και παρόμοια C
max,ss
σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CL
CR
> 80
mL/min). Σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CL
CR
<50 ml/min) ενδοφλέβια χορήγηση του τιοτρόπιου οδήγησε σε διπλάσια
υψηλότερη συνολική έκθεση (82% υψηλότερη AUC
0-4h
και 52% υψηλότερη
C
max
) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία
επιβεβαιώθηκε από παρατηρήσεις μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως.
Ολοδατερόλη:
Δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές αυξήσεις της συστηματικής
έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική ανεπάρκεια
Τιοτρόπιο:
Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε
σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση από
το τιοτρόπιο γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους
υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς
φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.
Ολοδατερόλη:
Δεν υπάρχουν στοιχεία για διαφορές στην αποβολή της
ολοδατερόλης, ούτε η σύνδεση με τις πρωτεΐνες διαφέρει, μεταξύ ατόμων
με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και του υγιούς πληθυσμού
ελέγχου. Δε διεξήχθη μελέτη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τιοτρόπιο + Ολοδατερόλη
Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες με τον συνδυασμό
τιοτρόπιο/ολοδατερόλη παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που θεωρήθηκε
ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου,
παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.
Τιοτρόπιο
Μελέτες του δυναμικού γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης δεν
αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους.
Επιβλαβείς επιδράσεις, όσον αφορά στην κύηση, στην ανάπτυξη του
εμβρύου/ κυήματος, στον τοκετό ή στην ανάπτυξη μετά τον τοκετό θα
μπορούσαν μόνο να καταδειχθούν σε επίπεδα δόσεων τοξικά για τη
μητέρα. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν υπήρξε τερατογόνο σε επίμυες ή
κουνέλια. Οι αναπνευστικές (ερεθισμός) και ουρογεννητικές
(προστατίτιδα) μεταβολές και η αναπαραγωγική τοξικότητα
παρατηρήθηκαν σε τοπικές ή συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από 5
φορές της θεραπευτικής δόσης.
Ολοδατερόλη
Μελέτες του δυναμικού γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης δεν
αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους.
Αυξημένη συχνότητα λειομυώματος του μεσοωοθηκικού συνδέσμου
παρατηρήθηκε σε αρουραίους και λειομυώματος μήτρας και
λειομυoσαρκώματος στους επίμυες. Αυτό θεωρείται μια επίδραση της
κατηγορίας των φαρμάκων η οποία παρατηρείται σε τρωκτικά μετά από
μακροχρόνια έκθεση σε υψηλές δόσεις των β
2
-αγωνιστών. Έως τώρα, οι
β
2
-αγωνιστές δεν έχουν συσχετισθεί με καρκίνο σε ανθρώπους.
Στους επίμυες, δεν εμφανίσθηκαν τερατογόνες δράσεις μετά από εισπνοή
δόσεων 1.054 μικρογραμμάρια/kg/ημέρα (>2.600 φορές από την
ανθρώπινη έκθεση (AUC
(0-24
h
)
) στη δόση των 5 mcg). Σε εγκυμονούντες
λευκούς κόνικλους Νέας Ζηλανδίας (NZW) η χορηγούμενη εισπνεόμενη
δόση 2.489 μικρογραμμάρια/ kg/ ημέρα (περίπου 7.130 φορές η ανθρώπινη
έκθεση στα 5 μικρογραμμάρια βασισμένη στην AUC
(0-24
h
)
) ολοδατερόλη
επέδειξε εμβρυϊκή τοξικότητα που χαρακτηριστικά προέρχεται από
διέγερση του β-αδρενεργικού υποδοχέα. Αυτά συμπεριελάμβαναν
ανομοιόμορφη οστεοποίηση, κοντά/ κυρτά οστά, μερικώς ανοιχτό
οφθαλμό, λυκόστομα, καρδιαγγειακές ανωμαλίες. Δεν εμφανίσθηκαν
σημαντικές επιδράσεις σε εισπνεόμενη δόση των 974
μικρογραμμαρίων/kg/ημέρα (περίπου 1.353 φορές η δόση 5
μικρογραμμαρίων βασισμένη στην AUC
(0-24
h
)
).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Χλωριούχο βενζαλκώνιο
Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας
Ύδωρ κεκαθαρμένο
1M Υδροχλωρικό oξύ (για τη ρύθμιση του pH)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Χρόνος ζωής κατά τη χρήση: 3 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μην καταψύχετε.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Είδος και υλικό του περιέκτη που έρχεται σε επαφή με το φαρμακευτικό
προϊόν:
Το διάλυμα τοποθετείται σε ένα φυσίγγιο
πολυαιθυλενίου/πολυπροπυλενίου με πώμα από πολυπροπυλένιο με
ενσωματωμένο δακτύλιο σφράγισης από σιλικόνη. Το φυσίγγιο
εσωκλείεται σε έναν κύλινδρο από αλουμίνιο.
Κάθε φυσίγγιο περιέχει 4 ml εισπνεόμενο διάλυμα.
Μεγέθη συσκευασιών και παρεχόμενες συσκευές:
Μονή συσκευασία: 1 εισπνευστική συσκευή Respimat και 1 φυσίγγιο, για
τη χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις).
Διπλή συσκευασία: 2 μονές συσκευασίες, η κάθε μία από τις οποίες
περιέχει 1 εισπνευστική συσκευή Respimat και 1 φυσίγγιο, για τη
χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις).
Τριπλή συσκευασία: 3 μονές συσκευασίες, η κάθε μία από τις οποίες
περιέχει 1 εισπνευστική συσκευή Respimat και 1 φυσίγγιο, για τη
χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις).
Οκταπλή συσκευασία: 8 μονές συσκευασίες, η κάθε μία από τις οποίες
περιέχει 1 εισπνευστική συσκευή Respimat και 1 φυσίγγιο, για τη
χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Γερμανία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα: 46027/14/7-6-2016
Κύπρος: 022379
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:
Ελλάδα: 7-6-2016
Κύπρος: 24-10-2016
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
