SPC :
MENTIFAR F.C.TAB 20MG/TAB BTx28 σε PVC/PE/PVDC-Alu foil blister
1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Mentifar10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Mentifar 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το κάθε επικαλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg μεμαντίνης
υδροχλωρικής (memantine hydrochloride) (ισοδύναμα με 8,31 mg
μεμαντίνης.)
Το κάθε επικαλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg μεμαντίνης
υδροχλωρικής (memantine hydrochloride) (ισοδύναμα με 16,62 mg
μεμαντίνης.)
Για την πλήρη λίστα των εκδόχων, βλ. 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Mentifar 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Λευκά έως υπόλευκα, με συγκλίνοντα άκρα, επίμηκες, αμφίκυρτα
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με γραμμή θραύσης και στις δύο
πλευρές και ανάγλυφα τα διακριτικά ‘Z’ and ‘03’ και αριστερά και δεξιά
τις γραμμής θραύσης στην μία πλευρά και κενό στην άλλη όψη του
δισκίου.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.
Mentifar 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Ελαφρώς κόκκινα προς γκρί-κόκκινα, σχήματος οβάλ-επιμήκη
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και ανάγλυφα το διακριτικό ‘Z’ και
το ‘06’στην άλλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
2
Θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η αγωγή πρέπει να χορηγείται και να επιβλέπεται από γιατρό με
εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία
της άνοιας του Alzheimer. Η
θεραπευτική αγωγή θα πρέπει να χορηγείται μόνο με την παρουσία του
ατόμου που φροντίζει τον ασθενή και που θα ελέγχει τακτικά τη λήψη
του φαρμακευτικού προϊόντος
από τον ασθενή. Η διάγνωση θα πρέπει
να γίνεται σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες.
Η ανεκτικότητα
και δοσολογία στη μεμαντίνη θα πρέπει να
επανελέγχεται σε τακτά χρονικά διαστήματα,
προτειμότερο ανά τρεις
μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Επομένως το κλινικό όφελος της
μεμαντίνης και η ανεκτικότητα του ασθενούς σε αυτό, θα πρέπει να
επανελέγχονται σε τακτά χρονικά
διαστήματα, σύμφωνα με τις κλινικές
προδιαγραφές.
Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα υπάρχει
θεραπευτικό όφελος για
τον ασθενή και για όσο διάστημα ο ασθενής
παρουσιάζει ανεκτικότητα στην θεραπεία με μεμαντίνη.
Η διακοπή της
θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχουν πλέον αναφορές
θεραπευτικής δράσης ή εάν ο ασθενής δεν παρουσιάζει ανεκτικότητα
στη θεραπεία.
Το Mentifar πρέπει να χορηγείται μια φορά την ημέρα και θα πρέπει να
λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε
ημέρα. Τα δισκία μπορούν να ληφθούν
με ή χωρίς φαγητό.
Ενήλικες:
Τιτλοποίηση δόσης
Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 20 mg την ημέρα. Για να μειωθεί ο
κίνδυνος παρενεργειών, η δόση
συντήρησης επιτυγχάνεται με ανoδική
τιτλοποίηση με 5 mg ανά εβδομάδα στη διάρκεια των3 πρώτων
εβδομάδων ως ακολούθως:
Εβδομάδα 1 (ημέρα 1-7)
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λάβει μισό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο των 10 mg (5 mg) την
ημέρα για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 2 (ημέρα 8-14):
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λάβει ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
3
δισκίο των 10 mg (10 mg) την
ημέρα για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 3 (ημέρες 15-21)
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λάβει ένα και μισό επικαλυμμένο με λεπτό
υμένιο δισκίο των 10 mg (15
mg) την ημέρα για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 4
Ο/H ασθενής θα πρέπει να λάβει δυο επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία των 10 mg ή ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 20
mg (20 mg) την
ημέρα
Δόση συντήρησης
Η συνιστώμενη δόσης συντήρησης είναι 20 mg την ημέρα.
Ηλικιωμένοι:
Με βάση τις κλινικές έρευνες η προτεινόμενη δόση για
ασθενείς άνω των 65 ετών είναι 20 mg ημερησίως όπως περιγράφεται
ανωτέρω.
Παιδιά και έφηβοι:
δεν συνιστάται η χρήση του Mentifar σε παιδιά
ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω της
έλλειψης στοιχείων ασφάλειας και
αποτελεσματικότητας.
Νεφρική ανεπάρκεια:
Σε ασθενείς με ήπια ανεπάρκεια της νεφρικής
λειτουργίας (κάθαρση
κρεατινίνης 50-80 ml/min) δεν απαιτείται
προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
βλάβη (κάθαρση
κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) η ημερήσια δόση πρέπει να είναι 10 mg
ημερησίως.
Εάν εμφανίζουν καλή ανοχή μετά από τουλάχιστον 7 ημέρες
θεραπείας, η δόση μπορεί να αυξηθεί
έως τα 20mg/ημέρα σύμφωνα με το
καθιερωμένο σχήμα τιτλοποίησης. Σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική
ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 5-29 ml/min) η ημερήσια δόση πρέπει
να είναι 10mg την
ημέρα.
Ηπατική ανεπάρκεια:
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
ανεπάρκεια (Child-Pugh A και Child-
Pugh Β) δεν απαιτείται
προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την χρήση
της
μεμαντίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η χορήγηση
του Mentifar δεν συνίσταται σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική
ανεπάρκεια.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
4.3 Αντενδείξεις
4
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στη παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Συνίσταται προσοχή στους ασθενείς με επιληψία, προηγούμενο ιστορικό
σπασμών ή ασθενείς με
προδιαθετικούς παράγοντες για επιληψία.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών N-methyl-
D-aspartate (NMDA) όπως
αμανταδίνης, κεταμίνης ή δεξτρομεθορφάνης
(dextromethorphan). Αυτά τα σκευάσματα ενεργούν στο ίδιο σύστημα
υποδοχέων όπως και της μεμαντίνης, και επομένως οι ανεπιθύμητες
ενέργειες του φαρμάκου
(σχετιζόμενες κυρίως με το κεντρικό νευρικό
σύστημα) ενδέχεται να είναι πιο συχνές ή πιο έντονες
(βλ. επίσης παρ.
4.5).
Μερικοί παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν το pH των ούρων (βλ.
παρ. 5.2 ‘Αποβολή’) πιθανόν
να απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση
του ασθενή. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν δραστικές
αλλαγές της
διατροφής, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας σε διατροφή με βάση τα
λαχανικά, ή
μαζική πρόσληψη ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής
ουδετεροποίησης. Επίσης, το pH των ούρων μπορεί να αυξάνει εξαιτίας
περιπτώσεων οξέωσης του νεφρικού σωληναρίου (RTA) ή σοβαρών
μολύνσεων της ουρητικής οδού από το
βακτήριο Πρωτεύς
.
Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές αποκλείσθηκαν οι ασθενείς που
έπασχαν από πρόσφατο έμφραγμα
του μυοκαρδίου, μη-αντιρροπούμενη
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV), ή
ανεξέλεγκτη
υπέρταση. Ως συνέπεια αυτού, υπάρχει μόνο περιορισμένος αριθμός
διαθέσιμων
στοιχείων και θα πρέπει οι ασθενείς που πάσχουν από αυτές
τις παθήσεις να επιτηρούνται στενά.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Εξαιτίας των φαρμακολογικών αποτελεσμάτων και του μηχανισμού
δράσης της μεμαντίνης ενδέχεται
να παρατηρηθούν οι ακόλουθες
αλληλεπιδράσεις:
Ο τρόπος δράσης υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα του L-dopa,
των ντοπαμινεργικών
αγωνιστών, και των αντιχολινεργικών
μπορούν να ενισχύονται με ταυτόχρονη θεραπευτική
αγωγή με
ανταγωνιστές-NMDA όπως η μεμαντίνη. Η δράση των
βαρβιτουρικών και των
νευροληπτικών ενδέχεται να μειώνεται. Η
5
ταυτόχρονη χορήγηση της μεμαντίνης με τους
αντισπασμωδικούς
παράγοντες, δαντρολένιο και βακλοφαίνη, μπορεί να τροποποιεί
τη δράση
τους και πιθανόν να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας.
Η ταυτόχρονη χρήση της μεμαντίνης και αμανταδίνης θα πρέπει να
αποφεύγεται, εξαιτίας του
κινδύνου φαρμακοτοξικής ψύχωσης.
Και τα δύο σκευάσματα είναι χημικώς συγγενείς
ανταγωνιστές-
NMDA. Το ίδιο μπορεί να ισχύει και για την κεταμίνη και τη
δεξτρομεθορφάνη (dextromethorphan)
(βλ. επίσης παρ. 4.4).
Υπάρχει επίσης μία δημοσιευμένη αναφορά περίπτωσης πιθανού
κινδύνου σχετικά με το συνδυασμό μεμαντίνης και φαινυτοΐνης.
Υπάρχει πιθανότητα και άλλες δραστικές ουσίες όπως η
σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, προκαϊναμίδη,
κινιδίνη, κινίνη και νικοτίνη
οι οποίες χρησιμοποιούν το ίδιο νεφρικό κατιονικό σύστημα
μεταφοράς όπως και η αμανταδίνη να αλληλεπιδρούν με τη
μεμαντίνη και να οδηγούν σε
ενδεχόμενο κίνδυνο αυξημένων
επιπέδων πλάσματος.
• Μπορεί να υπάρξει πιθανότητα μειωμένων επιπέδων
υδροχλωροθειαζίδης (HCT) στον ορό όταν
η μεμαντίνη
συγχορηγείται με HCT ή οποιοδήποτε συνδυασμό με HCT.
• Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν καταγραφεί
μεμονωμένα περιστατικά
αύξησης του INR (international
normalised ratio) σε ασθενείς που ταυτόχρονα λάμβαναν
θεραπεία
με βαρφαρίνη. Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί κάποια
αιτιολογική συσχέτιση,
συνιστάται τακτικός έλεγχος του χρόνου
προθρομβίνης ή του INR σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονα
θεραπεία με χορηγούμενα από τους στόματος αντιπηκτικά.
Σε φαρμακοκινητικές (ΦK) μελέτες μιας δόσης σε υγιή νεαρά άτομα δεν
παρατηρήθηκε σχετική
δραστικής ουσίας με δραστική ουσία
αλληλεπίδραση της μεμαντίνης με τις γλυμπουρίδη/μετφορμίνη
και
δονεπεζίλη.
Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή νεαρά άτομα δεν παρατηρήθηκε σχετική
επίδραση της μεμαντίνης στην
φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης.
Η μεμαντίνη δεν ανέστειλε τα CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, τη
φλαβίνη που περιείχε
μονοξυγενάση, το εποξείδιο υδρολάσης ή τη
σουλφούρωση
in vitro
.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για τη χρήση της μεμαντίνης
κατά την κύηση. Οι μελέτες
σε ζώα υποδηλώνουν κάποια πιθανότητα
μείωσης της ενδομήτριας αύξησης σε επίπεδα έκθεσης, τα
οποία είναι
όμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από την ανθρώπινη έκθεση (βλ. παρ. 5.3).
Ο ενδεχόμενος
κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Δε θα
6
πρέπει να γίνεται χρήση της μεμαντίνης στη
διάρκεια της κύησης εκτός
και αν αυτό είναι απολύτως αναγκαίο.
Δεν είναι γνωστό εάν η μεμαντίνη απεκκρίνεται στο γάλα του ανθρώπινου
μαστού, αλλά αυτό είναι
πιθανό να συμβαίνει λαμβάνοντας υπόψη τη
λιποφιλικότητα της ουσίας. Οι γυναίκες που λαμβάνουν
μεμαντίνη δε θα
πρέπει να θηλάζουν.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Η νόσος του Alzheimer σε μέτριο έως σοβαρό βαθμό συνήθως προκαλεί
χειροτέρευση της απόδοσης
στην οδήγηση και της ικανότητας χειρισμού
μηχανών. Επιπλέον, το Mentifar έχει ήπιες έως μέτριες
επιδράσεις στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, ώστε οι εξωτερικοί
ασθενείς θα πρέπει
να προειδοποιούνται να λαμβάνουν ιδιαίτερη
μέριμνα .
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε κλινικές μελέτες στην μέτρια και σοβαρή άνοια, στις οποίες έλαβαν
μέρος 1784 ασθενείς σε
θεραπεία με μεμαντίνη και 1595 ασθενείς σε
θεραπεία με εικονικό φάρμακο, η συνολική συχνότητα
εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών με τη μεμαντίνη δεν διέφερε από εκείνη του
εικονικού φαρμάκου, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας
έως μέτριας βαρύτητας. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες
ανεπιθύμητες
ενέργειες με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα της
μεμαντίνης σε σχέση με την
ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν η ζάλη
(6.3% έναντι 5.6% αντίστοιχα), κεφαλαλγία (5.2%
έναντι 3.9%),
δυσκοιλιότητα (4.6% έναντι 2.6% ), υπνηλία (3.4% έναντι 2.2%) και
υπέρταση (4,1% έναντι 2,8%).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες καταγράφονται στον
παρακάτω πίνακα αναφέρθηκαν
στις κλινικές μελέτες με μεμαντίνη και
μετά από την εισαγωγή της στην αγορά.
Σε κάθε ταξινόμηση ανά συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
εμφανίζονται με σειρά φθίνουσας
σοβαρότητας.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν κατηγοριοποιηθεί με βάση το σύστημα
ταξινόμησης ανά σύστημα ή
όργανο του οργανισμού, χρησιμοποιώντας
την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές
(≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ
σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία).
7
Λοιμώξεις και μολύνσεις Όχι συχνές Μολύνσεις
από
μύκητες
Διαταραχές του ανοσοποιητικού
συστήματος
Συχνές Υπερευαισθησία στα
φάρμακα
Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Άγνωστες
Υπνηλία
Σύγχυση
Ψευδαισθήσε
ις
1
Ψυχωτικές
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές Ζάλη
Συχνές
διαταραχές
Όχι συχνές
Διαταραχές βάδισης
Πολύ σπάνιες Επιληπτικές κρίσεις
Καρδιολογικές διαταραχές
Όχι συχνές Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές
Υπέρταση
Όχι συχνές
Φλεβική
θρόμβωση/θρομβοεμβο
λή
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και του
μεσοθωρακίου.
Συχνές Δύσπνοια
Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές Δυσκοιλιότητα
Όχι συχνές
Έμετος
Άγνωστες
Παγκρεατίτιδα
2
Διαταραχές του ήπατος
Συχνές Αυξημένες
τιμές
ηπατικής
λειτουργίας
Άγνωστες
Ηπατίτιδα
Γενικές διαταραχές
και
διαταραχές στην θέση
χορήγησης
Συχνές Κεφαλαλγία
Όχι συχνές
Κόπωση
1
Οι ψευδαισθήσεις παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή νόσο
Alzheimer.
2
Μεμονωμένα περιστατικά τα οποία καταγράφηκαν μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.
Η νόσος Alzheimer έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, τον
αυτοκτονικό ιδεασμό και την αυτοκτονία.
Μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος στην αγορά τέτοια περιστατικά έχουν καταγραφεί σε
ασθενείς
που λάμβαναν θεραπεία με μεμαντίνη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.
8
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία για υπερδοσολογία από τις
κλινικές μελέτες και την εμπειρία
από την κυκλοφορία στην αγορά.
Συμπτώματα
: Σχετικά μεγάλες υπερδοσολογίες (200 mg και 105
mg/ημέρα για 3 ημέρες αντίστοιχα)
έχουν συνδεθεί είτε με
συμπτώματα κούρασης μόνο, αδυναμία και/ή διάρροια είτε με απουσία
συμπτωμάτων. Στις παρακάτω περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 140mg
ή με άγνωστη δόση οι ασθενείς
εμφάνισαν συμπτώματα από το
κεντρικό νευρικό σύστημα (σύγχυση, νύστα υπνηλία, ίλιγγο,
διέγερση,
επιθετικότητα, ψευδαισθήσεις και διαταραχές βάδισης) και/ή από το
γαστρεντερικό (έμετος
και διάρροια).
Στην πιο ακραία περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής επέζησε μετά
από λήψη 2000mg μεμαντίνης
από το στόμα με επιδράσεις στο
κεντρικό νευρικό σύστημα (κώμα για 10 ημέρες και αργότερα
διπλωπία και διέγερση). Ο ασθενής υποβλήθηκε σε συμπτωματική
θεραπεία και πλασμαφαίρεση. Ο
ασθενής ανένηψε χωρίς μόνιμες
συνέπειες.
Σε μια άλλη περίπτωση μεγάλης υπερδοσολογίας, ο ασθενής επίσης
επέζησε και ανένηψε. Ο ασθενής
είχε λάβει 400mg μεμαντίνης από το
στόμα,. Ο ασθενής εμφάνισε συμπτώματα από το κεντρικό
νευρικό
όπως νευρικότητα, ψύχωση, οπτικές ψευδαισθήσεις, μείωση του
επιληπτικού οδού, υπνηλία,
καταπληξία και απώλεια συνείδησης.
Θεραπεία
: Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, η θεραπεία θα πρέπει να
είναι συμπτωματική. Δεν
υπάρχει διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο
για την δηλητηρίαση ή την υπερδοσολογία. Οι τυπικές
κλινικές
διαδικασίες για την απομάκρυνση της δραστικής ουσίας π.χ γαστρική
πλύση, φαρμακευτικός
άνθρακας (διακοπή της ενδεχόμενης εντερο-
ηπατικής επανακυκλοφορίας), όξυνση της ουρίας,
υποχρεωτική
διούρηση, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ανάλογα με τις ανάγκες.
Σε περίπτωση που υπάρχουν σημεία και συμπτώματα γενικής
υπερδιέγερσης του κεντρικού νευρικού
συστήματος (ΚΝΣ), θα πρέπει
9
να εξετάζεται η εφαρμογή προσεκτικής συμπτωματικής κλινικής
θεραπείας.
10
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα κατά
της άνοιας, κωδικός ATC:Ν06DX01.
Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία ότι η δυσλειτουργία της
γλουταμινεργικής νευροδιαβίβασης,
ιδιαίτερα στους υποδοχείς-NMDA,
συνεισφέρει τόσο στην έκφραση συμπτωμάτων όσο και στην
εξέλιξη της
ασθένειας στην περίπτωση της νευροεκφυλιστικής άνοιας.
Η μεμαντίνη είναι ένας εξαρτώμενος από την τάση, μη ανταγωνιστικός
ανταγωνιστής υποδοχέος-
NMDA μέτριας συγγένειας. Ρυθμίζει τη
δράση των παθολογικώς αυξημένων τονικών επιπέδων
γλουταμινικού
που μπορούν να οδηγήσουν σε νευρωνική δυσλειτουργία.
Κλινικές μελέτες
: Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας σε ασθενείς που
έπασχαν από μέτρια έως
σοβαρή νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία
ΜΜSE, mini mental state examination, στην βασική
επίσκεψη από 3-14)
συμπεριλήφθηκαν 252 εξωτερικοί ασθενείς. Η μελέτη έδειξε ευεργετικά
αποτελέσματα της θεραπείας με μεμαντίνη σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο στους 6 μήνες
(ανάλυση περιπτώσεων υπό παρατήρηση για τη
κλίμακα clinician´s interview based impression of
change (CIBIC-plus):
p=0.025; τη κλίμακα Alzheimer´s disease cooperative study – activities
of daily
living (ADCS-ADLsev): p=0.003; και τη κλίμακα severe
impairment battery (SIB): p=0.002).
Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας με μεμαντίνη σε ασθενείς που
έπασχαν από ήπια έως μέτρια
νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία
ΜΜSE στην βασική επίσκεψη από 10 έως 22)
συμπεριλήφθηκαν 403
ασθενείς. Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με μεμαντίνη
παρουσίασαν
στατιστικά σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα από τους
ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις
κύριες μεταβλητές: κλίμακα
Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) και CIBIC-
plus (p=0.004) κατά την εβδομάδα 24 (ανάλυση last observation carried
forward LOCF). Σε μια άλλη
μελέτη μονοθεραπείας σε ήπια έως μέτρια
νόσο Αlzheimer τυχαιοποιήθηκαν στο σύνολό τους 470
ασθενείς
(συνολική βαθμολογία ΜΜSE στην βασική επίσκεψη από 11-23). Στην
προοπτικώς
καθορισμένη ανάλυση της κύριας μεταβλητής δεν
επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα στο τελικό
χρονικό σημείο
ανάλυσης της αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24.
Μια μετανάλυση ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer
11
(συνολική βαθμολογία ΜΜSE<20) από έξη ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ διάρκειας 6 μηνών
(συμπεριλαμβανομένων
μελετών μονοθεραπείας και μελετών με ασθενείς σε θεραπεία με σταθερή
δόση αναστολέων ακετυλχολινεστεράσης) έδειξε στατιστικά σημαντική
διαφορά υπέρ της θεραπείας
με μεμαντίνη για την γνωστική κατάσταση,
την γενική κλινική εικόνα και τη λειτουργική ικανότητα.
Στους ασθενείς
στους οποίους παρατηρήθηκε ταυτόχρονη επιδείνωση όλων των
ανωτέρων τριών
παραμέτρων, τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά
σημαντική επίδραση της μεμαντίνης στην πρόληψη της επιδείνωσης,
διπλάσιοι ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε σχέση με τους
ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη παρουσίασαν επιδείνωση και στις
τρεις παραμέτρους (21% έναντι
11%, p<0.0001).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Η μεμαντίνη έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%.
Το t
max
είναι μεταξύ 3 και 8 ωρών. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η τροφή
επηρεάζει την απορρόφηση της μεμαντίνης.
Κατανομή:
Οι ημερήσιες δόσεις των 20 mg οδηγούν σε δυναμική
ισορροπία συγκεντρώσεων
πλάσματος της μεμαντίνης που ποικίλλουν
από 70 έως 150 ng/m l (0,5 - 1 μmol) και μεγάλες μεταξύ
τους
διακυμάνσεις. Όταν χορηγήθηκαν ημερήσιες δόσεις 5 έως 30 mg, η μέση
τιμή του λόγου
εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF)/ορού υπολογίστηκε στο
0,52. Ο όγκος της κατανομής είναι περίπου 10 l/kg. Το 45% περίπου της
μεμαντίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες πλάσματος.
Βιομετατροπή:
Στον άνθρωπο, το 80% περίπου του κυκλοφορούντος
υλικού σχετικού με τη
μεμαντίνη εμφανίζεται με τη μορφή του γονικού
σκευάσματος. Οι κυριότεροι ανθρώπινοι
μεταβολίτες είναι το Ν-3,5-
dimethyl-gludantan, το ισομερές μίγμα του 4- και 6-hydroxy- μεμαντίνη
και το 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. Κανένας από αυτούς τους
μεταβολίτες δεν παρουσιάζει
δραστηριότητα ανταγωνιστή-NMDA. Σε
συνθήκες
in vitro
δεν ανιχνεύτηκε καταλυόμενος
μεταβολισμός από το
κυτόχρωμα P 450.
Σε μία μελέτη όπου χορηγήθηκε
14
C- μεμαντίνη από στόματος,
επανακτήθηκε κατά μέσο όρο το 84% της δόσης εντός 20 ημερών, με
περισσότερο από το 99% να απεκκρίνεται νεφρικώς.
Αποβολή:
Η μεμαντίνη αποβάλλεται κατά τρόπο μονοεκθετικό με τελικό
t
½
από 60 έως 100 ώρες. Σε
εθελοντές με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία, η ολική κάθαρση (Cl
tot
) ανέρχεται στα 170 ml/min/1,73 m
2
και μέρος της ολικής νεφρικής κάθαρσης επιτυγχάνεται με σωληνώδη
έκκριση.
12
Η νεφρική διεργασία περιλαμβάνει επίσης σωληνώδη επαναπορρόφηση,
πιθανώς με τη μεσολάβηση
πρωτεϊνών μεταφοράς κατιόντων. Ο ρυθμός
νεφρικής αποβολής της μεμαντίνης σε συνθήκες
αλκαλικών ούρων
μπορεί να μειωθεί κατά ένα παράγοντα από 7 έως 9 (βλ. παρ. 4.4). Η
αλκαλοποίηση των ούρων μπορεί να είναι αποτέλεσμα δραστικών
αλλαγών στη διατροφή, π.χ. από
διατροφή με βάση το κρέας σε
διατροφή με βάση τα λαχανικά, ή εξαιτίας μαζικής πρόσληψης
ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής ουδετεροποίησης.
Γραμμικότητα:
Οι μελέτες με εθελοντές έδειξαν γραμμική
φαρμακοκινητική δραστηριότητα εντός του
εύρους δοσολογίας 10 - 40
mg.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση:
Με δόση μεμαντίνης 20 mg
ημερησίως τα επίπεδα του
CSF ταιριάζουν με την τιμή-k
i
(k
i
=
σταθερά αναστολής) της μεμαντίνης, η οποία είναι 0,5 μmol στο
μετωπικό φλοιό του εγκεφάλου.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε βραχυχρόνιες μελέτες με αρουραίους η μεμαντίνη όπως και άλλοι
ανταγωνιστές-NMDA
προκάλεσαν κενοτοπιώδη κατάσταση και
νέκρωση των νευρώνων (αλλοίωση Olney) μόνο μετά από
χορήγηση
δόσεων που οδηγούν σε πολύ υψηλές κορυφές συγκέντρωσης ορού.
Προηγήθηκε αταξία
και άλλα προκλινικά συμπτώματα πριν από την
κενοτοπιώδη κατάσταση και νέκρωση. Καθώς η
δράση αυτή δεν
παρατηρήθηκε σε μακροχρόνιες μελέτες τρωκτικών ούτε μη τρωκτικών,
η κλινική
σχετικότητα αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Παρατηρήθηκαν ασυμβίβαστες οφθαλμικές αλλοιώσεις σε μελέτες
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων
δόσεων σε τρωκτικά και σκύλους,
αλλά όχι σε μαϊμούδες. Οι ειδικές οφθαλμοσκοπικές εξετάσεις των
κλινικών μελετών με τη μεμαντίνη δεν αποκάλυψαν καμία οφθαλμική
αλλοίωση.
Σε τρωκτικά παρατηρήθηκε φωσφολιπίδωση σε πνευμονικά μακροφάγα
εξαιτίας της συσσώρευσης
της μεμαντίνης στα λυσοσωμάτια. Αυτή η
δράση είναι γνωστή από άλλες δραστικές ουσίες με
κατιονικές
αμφιφιλικές ιδιότητες. Υπάρχει ενδεχόμενη σχέση μεταξύ αυτής της
συσσώρευσης και της
κενoτοπιώδης κατάστασης που παρατηρήθηκε
στους πνεύμονες. Αυτή η δράση παρατηρήθηκε μόνο
στα τρωκτικά στα
οποία χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις. Η κλινική σχετικότητα αυτών των
ευρημάτων
είναι άγνωστη.
13
Δεν παρατηρήθηκε γονιδιοτοξικότητα μετά τη δοκιμή της μεμαντίνης σε
συμβατικές αναλύσεις. Δεν
υπήρχε κανένα στοιχείο ενδεχόμενης
καρκινογόνου δράσης σε ισόβιες μελέτες ποντικών και
αρουραίων. Η
μεμαντίνη δεν παρουσίασε τερατογόνο δράση σε αρουραίους και
κουνέλια, ακόμη
και σε μητρικώς τοξικές δόσεις, και δεν
παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες της μεμαντίνης στην
αναπαραγωγική ικανότητα. Στους αρουραίους, παρατηρήθηκε μείωση
της αύξησης του εμβρύου σε
επίπεδα έκθεσης, τα οποία είναι όμοια ή
ελαφρώς υψηλότερα από το επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Cellulose microcrystalline
Silica colloidal anhydrous
Silicified microcrystalline cellulose
Sodium starch glycolate
Talc
Sodium stearyl fumarate
Επικάλυψη
δισκίου
:
Hydroxy propyl cellulose
Titanium dioxide (E 171)
Macrogol (6000)
Talc
Iron oxide red (E 172) (για 20 mg)
Iron oxide yellow (E 172) (για 20 mg).
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες
αποθήκευσης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Mentifar 10 mg και το Mentifar 20 mg , επικαλυμένα με λεπτό υμένιο
14
δισκία είναι διαθέσιμα σε κυψέλες από PVC/PE/PVdC/Aluminium και φιάλη
υψηλής πυκνότητας πολυεθυλενίου (HDPE).
Οι συσκευασίες κυψέλης περιέχουν:
Mentifar 10 mg: 14, 28, 42, 56, 98, 100 and 112 επικαλυμένα με λεπτό
υμένιο δισκία.
Mentifar 20 mg: 28, 42, 56 & 98 επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Οι συσκευασίες φιάλης περιέχουν:
60 και 1000 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ειδικές προφυλάξεις για την διάθεση
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
RAFARM AEBE
Κορίνθου 12, Ν. Ψυχικό τκ 154 51, Αθήνα
Τηλ 210 6776550
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ιούλιος 2014
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
