SPC :
RIVAMYLAN TTS 4.6MG/24H BTx30 TTS
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ,
ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
2
1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
Rivamylan 4,6 mg / 24 ώρες διαδερμικό έμπλαστρο
Rivamylan 9,5 mg / 24 ώρες διαδερμικό έμπλαστρο
2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Rivamylan 4,6 mg / 24 ώρες διαδερμικό έμπλαστρο
Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο απελευθερώνει 4,6 mg ριβαστιγμίνης ανά 24 ώρες. Κάθε
διαδερμικό έμπλαστρο των 5 cm
2
περιέχει 9 mg ριβαστιγμίνης.
Rivamylan 9,5 mg / 24 ώρες διαδερμικό έμπλαστρο
Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο απελευθερώνει 9,5 mg ριβαστιγμίνης ανά 24 ώρες. Κάθε
διαδερμικό έμπλαστρο των 10 cm
2
περιέχει 18 mg ριβαστιγμίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διαδερμικό έμπλαστρο
Rivamylan 4,6 mg / 24 ώρες διαδερμικό έμπλαστρο
Κάθε στρογγυλό διαδερμικό έμπλαστρο αποτελείται από ένα υποστηρικτικό στρώμα χρώματος
ροδακινί, το οποίο φέρει το διακριτικό «Rivamylan 4,6 mg / 24 ώρες» με καφέ μελάνη, από ένα
συμπαγές στρώμα που περιέχει το φάρμακο, από ένα διάφανο προσκολλητικό στρώμα που
έρχεται σε επαφή με το δέρμα και από ένα διάφανο προς ματ μεγαλύτερο στρώμα
απελευθέρωσης με σχισμή και μικρές οπές που περιβάλλουν το έμπλαστρο. Κάθε έμπλαστρο
έχει επίσης ένα μεγαλύτερο διάφανο προς ματ υποκείμενο στρώμα.
Rivamylan 9,5 mg / 24 ώρες διαδερμικό έμπλαστρο
Κάθε στρογγυλό διαδερμικό έμπλαστρο αποτελείται από ένα υποστηρικτικό στρώμα χρώματος
ροδακινί, το οποίο φέρει το διακριτικό «Rivamylan 9,5 mg / 24 ώρες» με καφέ μελάνη, από ένα
συμπαγές στρώμα που περιέχει το φάρμακο, από ένα διάφανο προσκολλητικό στρώμα που
έρχεται σε επαφή με το δέρμα και από ένα διάφανο προς ματ μεγαλύτερο στρώμα
απελευθέρωσης με σχισμή και μικρές οπές που περιβάλλουν το έμπλαστρο. Κάθε έμπλαστρο
έχει επίσης ένα μεγαλύτερο διάφανο προς ματ υποκείμενο στρώμα.
4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη
διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση θα πρέπει να
τίθεται σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Όπως με κάθε θεραπεία για ασθενείς
3
με άνοια, η χορήγηση θεραπείας με ριβαστιγμίνη θα πρέπει να αρχίζει μόνο εφ' όσον υπάρχει
κάποιο άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή και θα εποπτεύει τακτικά τη λήψη του φαρμάκου
από αυτόν.
Δοσολογία
Διαδερμικά έμπλαστρα Ρυθμός αποδέσμευσης ριβαστιγμίνης in vivo
ανά 24 ώρες
Rivamylan 4,6 mg / 24 ώρες 4,6 mg
Rivamylan 9,5 mg / 24 ώρες 9,5 mg
Rivamylan 13,3 mg / 24 ώρες * 13,3 mg
* Η δόση των 13,3 mg / 24 ώρες δεν μπορεί να χορηγηθεί με αυτό το προϊόν. Για τις
καταστάσεις στις οποίες πρέπει να χρησιμοποιείται η συγκεκριμένη περιεκτικότητα,
παρακαλείσθε να ανατρέξετε σε άλλα προϊόντα ριβαστιγμίνης για τα οποία διατίθενται
διαδερμικά έμπλαστρα στην περιεκτικότητα των 13,3 mg / 24 ώρες.
Εναρκτήρια δόση
Η έναρξη της θεραπείας γίνεται με 4,6 mg / 24 ώρες.
Δόση συντήρησης
Αν η δόση αυτή γίνει καλά ανεκτή ύστερα από τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες θεραπείας
σύμφωνα με τον θεράποντα ιατρό, η δόση των 4,6 mg / 24 ώρες πρέπει να αυξηθεί σε
9,5 mg / 24 ώρες, η οποία αποτελεί την ημερήσια συνιστώμενη αποτελεσματική δόση που
πρέπει να συνεχισθεί για όσο διάστημα εξακολουθεί να επιδεικνύεται θεραπευτικό όφελος για
τον ασθενή.
Κλιμάκωση της δόσης
Η δόση των 9,5 mg / 24 ώρες αποτελεί την συνιστώμενη ημερήσια αποτελεσματική δοσολογία,
η οποία πρέπει να συνεχισθεί για όσο διάστημα εξακολουθεί να επιδεικνύεται θεραπευτικό
όφελος για τον ασθενή. Αν η δόση αυτή γίνει καλά ανεκτή και μόνο μετά από τουλάχιστον έξι
μήνες θεραπείας με 9,5 mg / 24 ώρες, ο θεράπων γιατρός θα μπορεί να εξετάσει το ενδεχόμενο
αύξησης της δόσης σε 13,3 mg / 24 ώρες σε ασθενείς που παρουσίασαν μια σημαντική
γνωστική (π.χ. μείωση της MMSE) ή/και λειτουργική έκπτωση (κατά την κρίση του ιατρού)
ενόσω λάμβαναν τη συνιστώμενη ημερήσια αποτελεσματική δόση των 9,5 mg / 24 ώρες (βλ.
παράγραφο 5.1).
Το κλινικό όφελος της ριβαστιγμίνης πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτική βάση. Η διακοπή
της θεραπείας θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψην εφόσον η θεραπευτική επίδραση στην
ιδανική δοσολογία δεν τεκμηριώνεται πλέον.
Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά εάν εμφανισθούν γαστρεντερικές ανεπιθύμητες
αντιδράσεις, έως ότου αυτές υποχωρήσουν. Η θεραπεία με διαδερμικό έμπλαστρο μπορεί να
4
συνεχισθεί στην ίδια δοσολογία, εάν η διακοπή δεν έγινε για περισσότερο από τρείς ημέρες.
Διαφορετικά, η θεραπεία θα πρέπει να ξαναρχίσει με 4,6 mg / 24 ώρες.
Αλλαγή από καψάκια σε διαδερμικά έμπλαστρα
Με βάση συγκρίσιμη έκθεση ανάμεσα σε από του στόματος και διαδερμική ριβαστιγμίνη (βλ.
παράγραφο 5.2), ασθενείς σε θεραπεία με καψάκια ριβαστιγμίνης μπορούν να κάνουν αλλαγή
σε διαδερμικά έμπλαστρα Rivamylan ως ακολούθως:
• Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε δοσολογία 3 mg / ημέρα από του στόματος ριβαστιγμίνης
μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg / 24 ώρες.
• Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε δοσολογία 6 mg / ημέρα από του στόματος ριβαστιγμίνης
μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg / 24 ώρες.
• Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε σταθερή και καλά ανεκτή δοσολογία 9 mg / ημέρα από του
στόματος ριβαστιγμίνης μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg / 24 ώρες.
Εάν η από του στόματος δοσολογία των 9 mg / ημέρα δεν υπήρξε σταθερή και καλά ανεκτή,
συνιστάται η αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg / 24 ώρες.
• Ένας ασθενής ο οποίος είναι σε δοσολογία 12 mg / ημέρα από του στόματος ριβαστιγμίνης
μπορεί να κάνει αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg / 24 ώρες.
Μετά την αλλαγή σε διαδερμικά έμπλαστρα 4,6 mg / 24 ώρες, και εφόσον αυτά είναι καλώς
ανεκτά μετά από θεραπεία τουλάχιστον τεσσάρων εβδομάδων, η δοσολογία των
4,6 mg / 24 ώρες πρέπει να αυξηθεί σε 9,5 mg / 24 ώρες, που είναι και η συνιστώμενη
αποτελεσματική δοσολογία.
Συνιστάται να τοποθετηθεί το πρώτο διαδερμικό έμπλαστρο την ημέρα μετά την τελευταία από
του στόματος δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ριβαστιγμίνης στον παιδιατρικό
πληθυσμό για τη θεραπεία της νόσου του Alzheimer.
Ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg: Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τον
προσδιορισμό της δόσης σε ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg (βλ. παράγραφο 4.4).
Μπορεί να παρουσιάσουν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να είναι
περισσότερο πιθανή η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, λόγω αυξημένης έκθεσης σε αυτό τον πληθυσμό όπως
παρατηρείται με τις από του στόματος μορφές, θα πρέπει να τηρούνται επακριβώς οι συστάσεις
για τον προσδιορισμό της δόσης ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα καθώς οι ασθενείς με
κλινικά σημαντική ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες
ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί
(βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, λόγω αυξημένης έκθεσης σε αυτό τον πληθυσμό όπως
5
παρατηρείται με τις από του στόματος μορφές, θα πρέπει να τηρούνται επακριβώς οι συστάσεις
για τον προσδιορισμό της δόσης ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα καθώς οι ασθενείς με
κλινικά σημαντική νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες
ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Τα διαδερμικά έμπλαστρα πρέπει να εφαρμόζονται μια φορά ημερησίως, σε καθαρό, ξηρό,
χωρίς τρίχωμα, ανέπαφο, υγιές δέρμα στην άνω ή κάτω ράχη, στον άνω βραχίονα, στον άνω ή
κάτω θώρακα, σε μέρος το οποίο δεν θα υπάρξει τριβή με εφαρμοστά ενδύματα. Δεν συνιστάται
να τοποθετηθεί το διαδερμικό έμπλαστρο στον μηρό ή την κοιλιακή χώρα λόγω της μειωμένης
βιοδιαθεσιμότητας της ριβαστιγμίνης που παρατηρείται όταν το διαδερμικό έμπλαστρο
τοποθετείται σε αυτές τις περιοχές του σώματος.
Το διαδερμικό έμπλαστρο δεν πρέπει να τοποθετείται σε δέρμα που είναι ερυθρό, ερεθισμένο ή
πληγωμένο. Επανατοποθέτηση στην ίδια ακριβώς περιοχή του δέρματος εντός 14 ημερών
πρέπει να αποφεύγεται για να μειωθεί ο πιθανός κίνδυνος ερεθισμού του δέρματος.
Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να λάβουν τις κατάλληλες πληροφορίες όσον αφορά
την εφαρμογή:
Το έμπλαστρο της προηγούμενης ημέρας πρέπει να αφαιρείται πριν την εφαρμογή ενός
καινούριου καθημερινά (βλ. παράγραφο 4.9).
Το έμπλαστρο πρέπει να αντικαθίσταται από ένα καινούργιο μετά από 24 ώρες. Μπορεί να
χρησιμοποιείται μόνο ένα έμπλαστρο κάθε φορά (βλ. παράγραφο 4.9).
Το έμπλαστρο πρέπει να κρατηθεί πιεσμένο σταθερά προς τα κάτω για τουλάχιστον 30
δευτερόλεπτα χρησιμοποιώντας την παλάμη του χεριού, μέχρι οι άκρες να προσκολλήσουν
καλά.
Εάν το έμπλαστρο αποκολληθεί, πρέπει να εφαρμοσθεί ένα καινούριο για το υπόλοιπο της
ημέρας, και έπειτα να αντικατασταθεί την ίδια ώρα ως συνήθως την επόμενη ημέρα.
Το έμπλαστρο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνθήκες καθημερινότητας, συμπεριλαμβανομένων
μπάνιου και σε ζεστό καιρό.
Το έμπλαστρο δεν πρέπει να εκτίθεται σε οποιεσδήποτε εξωτερικές πηγές θερμότητας (π.χ.
υπερβολική ηλιακή ακτινοβολία, ατμόλουτρα, συσκευές τεχνητού μαυρίσματος) για μεγάλα
χρονικά διαστήματα.
Το έμπλαστρο δεν πρέπει να τεμαχίζεται.
4.3 Αντενδείξεις
Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή
υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ριβαστιγμίνη, σε άλλα καρβαμικά παράγωγα ή σε κάποιο
από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Προηγούμενο ιστορικό αντιδράσεων της θέσης εφαρμογής που καταδεικνύουν πιθανή
αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με έμπλαστρο ριβαστιγμίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
6
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνει γενικά με τις
μεγαλύτερες δόσεις, ειδικότερα σε αλλαγή δοσολογίας. Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για
περισσότερες από τρείς μέρες η επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 4,6 mg / 24 ώρες.
Λανθασμένη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και λάθη στη δοσολογία τα οποία οδηγούν
σε υπερδοσολογία
Λανθασμένη χρήση του προϊόντος και λάθη στην δοσολογία του διαδερμικού εμπλάστρου
Rivamylan είχαν σαν αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε κάποιες περιπτώσεις
χρειάστηκε η παραμονή στο νοσοκομείο, και σπάνια οδήγησαν στον θάνατο (βλ. παράγραφο
4.9). Οι περισσότερες περιπτώσεις λανθασμένης χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος και
λαθών στη δοσολογία αφορούσαν περιστατικά όπου δεν είχε αφαιρεθεί το έμπλαστρο για να
εφαρμοσθεί ένα καινούριο και χρησιμοποιούνταν πολλαπλά έμπλαστρα ταυτόχρονα. Οι
ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να λάβουν τις σημαντικές πληροφορίες όσον αφορά την
εφαρμογή του διαδερμικού εμπλάστρου Rivamylan (βλ. παράγραφο 4.2).
Γαστρεντερικές διαταραχές
Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι δοσοεξαρτώμενες, και
μπορεί να εμφανισθούν κατά την έναρξη της θεραπείας ή/ και κατά την αύξηση της δόσης (βλ.
παράγραφο 4.8). Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται πιο συχνά σε γυναίκες. Οι
ασθενείς που εμφανίζουν τα σημεία ή συμπτώματα αφυδάτωσης από παρατεταμένο έμετο ή
διάρροια μπορούν να αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και μείωση της δόσης ή
διακοπή της χορήγησης εάν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Η αφυδάτωση μπορεί να
συσχετιστεί με σοβαρές συνέπειες.
Απώλεια βάρους
Ασθενείς με την νόσο του Alzheimer μπορεί να χάσουν βάρος ενώ λαμβάνουν αναστολείς
χολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της ριβαστιγμίνης. Το βάρος του ασθενούς πρέπει να
παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διαδερμικά έμπλαστρα Rivamylan.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
Απαιτείται προσοχή όταν τα διαδερμικά έμπλαστρα Rivamylan συνταγογραφούνται:
• σε ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας
(φλεβοκομβο-κολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός) (βλ. παράγραφο 4.8)
• σε ασθενείς με ενεργά γαστρικά έλκη ή έλκη του δωδεκαδάκτυλου ή ασθενείς που εμφανίζουν
προδιάθεση σε αυτές τις καταστάσεις, γιατί η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένες
εκκρίσεις γαστρικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.8)
• σε ασθενείς με προδιάθεση απόφραξης των ουροφόρων οδών και επιληπτικών κρίσεων, γιατί η
χορήγηση χολινομιμητικών ενδέχεται να επάγει ή να επιδεινώσει αυτά τα νοσήματα
• σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής νόσου.
Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής
7
Αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής μπορεί να εμφανιστούν με έμπλαστρα ριβαστιγμίνης και είναι
συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης. Θα πρέπει να δίνονται οι κατάλληλες οδηγίες στους
ασθενείς και τους φροντιστές.
Αυτές οι αντιδράσεις δεν αποτελούν από μόνες τους ένδειξη ευαισθητοποίησης. Όμως, η χρήση
εμπλάστρου ριβαστιγμίνης μπορεί να οδηγήσει σε αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής.
Σε περίπτωση που οι αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής εξαπλώνονται πέρα από το μέγεθος του
εμπλάστρου, σε περίπτωση σημείων πιο έντονης τοπικής αντίδρασης (π.χ. αυξανόμενο ερύθημα,
οίδημα, βλατίδες, φυσαλίδες) και σε περίπτωση που τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται
σημαντικά εντός 48 ωρών μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου, θα πρέπει να θεωρηθεί πιθανή η
αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής. Σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί
(βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής που υποδηλώνουν
αλλεργική δερματίτιδα από επαφή με έμπλαστρο ριβαστιγμίνης και οι οποίοι εξακολουθούν να
χρειάζονται θεραπεία με ριβαστιγμίνη θα πρέπει να μεταβούν σε από του στόματος θεραπεία με
ριβαστιγμίνη μόνο μετά από μια αρνητική δοκιμασία αλλεργίας και κάτω από στενή ιατρική
παρακολούθηση. Είναι πιθανόν μερικοί ασθενείς ευαισθητοποιημένοι στην ριβαστιγμίνη μετά
από έκθεση σε έμπλαστρο ριβαστιγμίνης να μην μπορούν να λάβουν ριβαστιγμίνη σε
οποιαδήποτε μορφή.
Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία για ασθενείς οι οποίοι αντιμετώπισαν
γενικευμένες δερματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά την χορήγηση ριβαστιγμίνης,
ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης (από του στόματος, διαδερμικά). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η
θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.3).
Άλλες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις
Η ριβαστιγμίνη μπορεί να επιδεινώσει ή να προκαλέσει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα.
Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με τα μάτια μετά τον χειρισμό διαδερμικών εμπλάστρων
Rivamylan (βλ. παράγραφο 5.3). Μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου, πρέπει να πλένονται τα
χέρια με σαπούνι και νερό. Σε περίπτωση επαφής με τα μάτια ή εάν τα μάτια γίνουν κόκκινα
μετά τον χειρισμό του εμπλάστρου, ξεπλύνετε αμέσως με μπόλικο νερό και ζητήστε ιατρική
συμβουλή εάν τα συμπτώματα δεν υποχωρήσουν.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg: οι ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg
ενδέχεται να παρουσιάσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις και έχουν περισσότερες
πιθανότητες διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.2).
Στους ασθενείς αυτούς πρέπει να γίνεται προσεκτική τιτλοποίηση και έλεγχος για ανεπιθύμητες
ενέργειες (π.χ. αυξημένη ναυτία ή έμετος) και να αξιολογηθεί η πιθανότητα μείωσης της δόσης
συντήρησης σε διαδερμικό έμπλαστρο 4,6 mg / 24 ώρες εάν εμφανιστούν τέτοιες ανεπιθύμητες
ενέργειες.
Ηπατική δυσλειτουργία: Ασθενείς με κλινικά σημαντική ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να
αντιμετωπίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
8
Αξιολογήστε την πιθανότητα χρήσης του διαδερμικού εμπλάστρου 4,6 mg/24 ώρες τόσο σαν
δοσολογία έναρξης όσο και σαν μέγιστη δοσολογία στους ασθενείς αυτούς.
Νεφρική δυσλειτουργία: Ασθενείς με κλινικά σημαντική νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να
αντιμετωπίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Αξιολογήστε την πιθανότητα χρήσης του διαδερμικού εμπλάστρου 4,6 mg / 24 ώρες τόσο σαν
δοσολογία έναρξης όσο και σαν μέγιστη δοσολογία στους ασθενείς αυτούς.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων με τα διαδερμικά
έμπλαστρα Rivamylan.
Ως αναστολέας χολινεστεράσης, η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να ενισχύσει τη δράση των
μυοχαλαρωτικών τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας. Συνιστάται
προσοχή στην επιλογή των αναισθητικών παραγόντων. Πιθανή προσαρμογή της δοσολογίας ή
προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μπορεί να εξετασθούν εάν χρειάζεται.
Εξ αιτίας των φαρμακοδυναμικών της ενεργειών, η ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται
με άλλες χολινομιμητικές ουσίες και ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση των αντιχολινεργικών
φαρμακευτικών προϊόντων.
Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ από του στόματος
ριβαστιγμίνης και διγοξίνης, βαρφαρίνης, διαζεπάμης ή φλουοξετίνης σε μελέτες που έγιναν με
υγιείς εθελοντές. Η αύξηση του χρόνου προθρομβίνης που προκαλείται από τη βαρφαρίνη δεν
επηρεάζεται από την από του στόματος χορήγηση ριβαστιγμίνης. Δεν έχουν παρατηρηθεί
δυσμενείς επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα ύστερα από τη συγχορήγηση διγοξίνης και
από του στόματος ριβαστιγμίνης.
Ταυτόχρονη χορήγηση ριβαστιγμίνης με κοινώς συνταγογραφούμενα φαρμακευτικά προϊόντα,
όπως αντιόξινα, αντιεμετικά, αντιδιαβητικά, κεντρικά δρώντα αντιυπερτασικά, β-αποκλειστές,
αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, ινότροπους παράγοντες, φάρμακα για την στηθάγχη, μη-
στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, οιστρογόνα, αναλγητικά, βενζοδιαζεπίνες και
αντιισταμινικά, δεν συσχετίστηκαν με αλλαγή στην κινητική της ριβαστιγμίνης ή με αυξημένο
κίνδυνο για κλινικά σημαντικά δυσάρεστα αποτελέσματα.
Σύμφωνα με τον μεταβολισμό της, εμφανίζεται απίθανο το ενδεχόμενο μεταβολικών
αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και η ριβαστιγμίνη μπορεί να αναστείλει
τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων, ο οποίος λαμβάνει χώρα με τη μεσολάβηση της
βουτυρυλοχολινεστεράσης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη. Σε μελέτες
περιγεννητικής / μεταγεννητικής ανάπτυξης που έγιναν σε επίμυες, παρατηρήθηκε αυξημένη
9
διάρκεια κυοφορίας. Η ριβαστιγμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Στα ζώα η ριβαστιγμίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ριβαστιγμίνη
απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Γι αυτό τον λόγο, οι γυναίκες που λαμβάνουν ριβαστιγμίνη,
δεν θα πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Σε επίμυες και κονίκλους δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα ή την ανάπτυξη των
εμβρύων, παρά μόνον σε δόσεις σχετιζόμενες με μητρική τοξικότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η νόσος του Alzheimer μπορεί να προκαλέσει σταδιακή άμβλυνση της ικανότητας για οδήγηση
ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανών. Επιπλέον, η ριβαστιγμίνη μπορεί να
προκαλέσει συγκοπή και παραλήρημα. Συνεπώς, η ριβαστιγμίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση
στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει να γίνεται συχνή
αξιολόγηση της ικανότητας για οδήγηση και χειρισμό πολύπλοκων μηχανών ασθενών με άνοια
που λαμβάνουν θεραπεία με ριβαστιγμίνη, από τον θεράποντα ιατρό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Δερματικές αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής (συνήθως ήπιο έως μέτριο ερύθημα της θέσης
εφαρμογής), είναι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με την χρήση του
διαδερμικού εμπλάστρου Rivamylan. Οι αμέσως μετά συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι
γαστρεντερικής φύσεως περιλαμβανομένων ναυτίας και εμέτου.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 1 παρατίθενται σύμφωνα με το σύστημα οργάνων και
την κατηγορία συχνότητας κατά MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας καθορίζονται
χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι
συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη
γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 1 δείχνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε 854 ασθενείς με άνοια
Alzheimer οι οποίοι έλαβαν θεραπεία σε τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο και ενεργό θεραπεία κλινικές μελέτες, με διαδερμικά έμπλαστρα
ριβαστιγμίνης για διάρκεια 24-48 εβδομάδων και από δεδομένα μετά από την κυκλοφορία του
φαρμάκου.
Πίνακας 1
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
10
Συχνές Ουρολοίμωξη
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές Ανορεξία, μειωμένη όρεξη
Όχι συχνές Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές Άγχος, κατάθλιψη, παραλήρημα, διέγερση
Όχι συχνές Επιθετικότητα
Μη γνωστές Ψευδαισθήσεις, ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές Κεφαλαλγία, συγκοπή, ζάλη
Όχι συχνές Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα
Πολύ σπάνιες Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
Μη γνωστές Επιδείνωση της νόσου του Parkinson, κρίση σπασμών
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές Βραδυκαρδία
Μη γνωστές Κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία,
σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές Υπέρταση
11
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές Ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος
Όχι συχνές Γαστρικό έλκος
Μη γνωστές Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Ηπατίτιδα, αυξημένες τιμές στις ηπατικές δοκιμασίες
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές Εξάνθημα
Μη γνωστές Κνησμός, ερύθημα, κνίδωση, φυσαλίδες, αλλεργική δερματίτιδα,
γενικευμένες δερματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές Ακράτεια ούρων
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές
Δερματικές αντιδράσεις της θέσης εφαρμογής (π.χ. ερύθημα της θέσης
εφαρμογής, κνησμός της θέσης εφαρμογής, οίδημα της θέσης
εφαρμογής, δερματίτιδα της θέσης εφαρμογής, ερεθισμός της θέσης
εφαρμογής), καταστάσεις εξασθένισης (π.χ. κόπωση, εξασθένιση),
πυρεξία, σωματικό βάρος μειωμένο
Σπάνιες Πτώση
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Κατά την χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων από 13,3 mg / 24 ώρες στην πιο πάνω ελεγχόμενη με
εικονικό φάρμακο μελέτη, η εμφάνιση αϋπνίας, και καρδιακής ανεπάρκειας ήταν συχνότερη
παρά από ότι με 13,3 mg / 24 ώρες ή εικονικό φάρμακο, υποδεικνύοντας συσχετισμό της δόσης
με το αποτέλεσμα. Παρόλα αυτά, αυτά τα περιστατικά δεν εμφανίσθηκαν σε ψηλότερη
12
συχνότητα με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 13,3 mg / 24 ώρες σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί μόνο με καψάκια ριβαστιγμίνης και
όχι σε κλινικές μελέτες με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης: υπνηλία, αίσθημα κακουχίας,
τρόμος, σύγχυση, εφίδρωση αυξημένη (συχνές), δωδεκαδακτυλικά έλκη, στηθάγχη (σπάνιες),
αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (πολύ σπάνιες) και κάποια περιστατικά σοβαρού
εμέτου είχαν συσχετισθεί με ρήξη του οισοφάγου (μη γνωστές).
Ερεθισμός δέρματος
Σε μια 24 εβδομάδων διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, οι
δερματικές αντιδράσεις μετρούνταν σε κάθε επίσκεψη χρησιμοποιώντας μια κλίμακα
αξιολόγησης δερματικών ερεθισμών η οποία αξιολογούσε τον βαθμό του ερυθήματος,
οιδήματος, απολέπισης, σχισμών, κνησμού και άλγους/νυγμού/καύσου στην περιοχή
εφαρμογής. Το σύμπτωμα το οποίο παρατηρήθηκε πιο συχνά ήταν το ερύθημα το οποίο στην
μεγαλύτερη πλειοψηφία των ασθενών εξαφανιζόταν εντός 24 ωρών. Στη 24 εβδομάδων διπλή-
τυφλή μελέτη, τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν πιο συχνά (κλίμακα αξιολόγησης
δερματικών ερεθισμών) με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 9,5 mg / 24 ώρες, ήταν πολύ
ελαφρύ (21,8%), ήπιο (12,5%) ή μέτριο (6,5%) ερύθημα, ή πολύ ελαφρύς (11,9%), ήπιος (7,3%)
ή μέτριος (5,0%) κνησμός. Τα πιο συχνά σοβαρά συμπτώματα τα οποία παρατηρήθηκαν με
διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 9,5 mg / 24 ώρες ήταν κνησμός (1,7%) και ερύθημα
(1,1%). Οι περισσότερες δερματικές αντιδράσεις ήταν περιορισμένες στην περιοχή εφαρμογής
και οδήγησαν σε τερματισμό σε μόνο 2,4% των ασθενών της ομάδας με θεραπεία με διαδερμικά
έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 9,5 mg / 24 ώρες.
Σε μια 48 εβδομάδων ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία κλινική μελέτη, τα περιστατικά ερεθισμού
του δέρματος λήφθηκαν ως αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών από τους ασθενείς ή τα άτομα
που τους φροντίζουν. Τα πιο συχνά αναφερόμενα περιστατικά ερεθισμού του δέρματος κατά τις
πρώτες 24 εβδομάδες της διπλής-τυφλής περιόδου με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 13,3
mg / 24 ώρες και διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 9,5 mg / 24 ώρες, ήταν αντίστοιχα
ερύθημα στην περιοχή εφαρμογής (5,7% έναντι 4,6%) και κνησμός στην περιοχή εφαρμογής
(3,6% έναντι 2,8%). Τα ποσοστά μειώθηκαν και στις δύο ομάδες θεραπείας των διαδερμικών
εμπλάστρων ριβαστιγμίνης 13,3 mg / 24 ώρες και διαδερμικών εμπλάστρων ριβαστιγμίνης 9,5
mg / 24 ώρες με την πάροδο του χρόνου (>24 εβδομάδες): ερύθημα στην περιοχή εφαρμογής
(0,8% έναντι 1,6%) και κνησμός στην περιοχή εφαρμογής (0,4% έναντι 1,2%) αντίστοιχα. Ο
κνησμός στην περιοχή εφαρμογής οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε 1,1% των ασθενών από
κάθε ομάδα θεραπείας κατά τις 48 εβδομάδες συνολικής διπλά-τυφλής φάσης θεραπείας. Οι
αντιδράσεις στην περιοχή εφαρμογής ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα και
βαθμολογήθηκαν ως σοβαρές σε λιγότερο από 2% των ασθενών.
Μια άμεση σύγκριση του ρυθμού των περιστατικών ερεθισμού του δέρματος που αναφέρθηκαν
σε κάθε μια από αυτές τις μελέτες δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί λόγω της διαφοράς στις
μεθόδους συλλογής των δεδομένων που χρησιμοποιήθηκαν.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή
παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός
13
Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα περισσότερα περιστατικά τυχαίας υπέρβασης της δοσολογίας με από του στόματος
ριβαστιγμίνη δεν συνοδεύονταν με κλινικά σημεία ή συμπτώματα, ενώ σχεδόν όλοι οι
εμπλεκόμενοι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με ριβαστιγμίνη. Όπου σημειώθηκαν
συμπτώματα, αυτά ήταν μεταξύ άλλων ναυτία, έμετος και διάρροια, υπέρταση ή ψευδαισθήσεις.
Λόγω του γνωστού πνευμονογαστρικού νευρικού αποτελέσματος των αναστολέων της
χολινεστεράσης στον καρδιακό παλμό, μπορεί να εμφανισθεί βραδυκαρδία και/ή συγκοπτική
κρίση. Σε μία περίπτωση σημειώθηκε κατάποση 46 mg από του στόματος ριβαστιγμίνης.
Ύστερα από συντηρητική αντιμετώπιση, ο ασθενής ανένηψε πλήρως εντός 24 ωρών. Στην
εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου έχει αναφερθεί υπερδοσολογία με διαδερμικά
έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σαν συνέπεια λανθασμένης χρήσης/ λανθασμένης δοσολογίας
(εφαρμογή πολλαπλών διαδερμικών εμπλάστρων ταυτόχρονα). Τα κυριότερα συμπτώματα που
αναφέρθηκαν σε αυτές τις περιπτώσεις είναι παρόμοια με αυτά που εμφανίζονται σε
περιπτώσεις υπερδοσολογίας που συνδέονται με από του στόματος μορφές ριβαστιγμίνης.
Θεραπεία
Δεδομένου ότι ο χρόνος ημισείας ζωής της ριβαστιγμίνης στο πλάσμα είναι περίπου 3,4 ώρες
και η διάρκεια αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης είναι περίπου 9 ώρες, σε περιπτώσεις
ασυμπτωματικής υπερδοσολογίας συνιστάται να αφαιρεθούν αμέσως όλα τα διαδερμικά
έμπλαστρα Rivamylan και να μην τοποθετηθεί άλλο διαδερμικό έμπλαστρο για τις επόμενες 24
ώρες. Σε υπερδοσολογία που συνοδεύεται από βαριά ναυτία και έμετο, θα πρέπει να εξετάζεται
το ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικών. Συμπτωματική θεραπεία για άλλες ανεπιθύμητες
αντιδράσεις θα πρέπει να χορηγείται όπως απαιτείται.
Σε υπέρμετρη υπερδοσολογία μπορεί να χορηγηθεί ατροπίνη. Συνιστάται αρχική δόση 0,03
mg/kg θειικής ατροπίνης σε ενδοφλέβια χορήγηση, με επακόλουθες δόσεις με βάση την κλινική
ανταπόκριση. Η χρήση σκοπολαμίνης ως αντιδότου δεν συνιστάται.
5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ψυχοαναληπτικά, αντιχολινεστεράσες, κωδικός ATC:
N06DA03
Η ριβαστιγμίνη είναι ένας αναστολέας της ακετυλο-και βουτυρυλχολινεστεράσης καρβαμικού
τύπου, που πιστεύεται ότι διευκολύνει τη χολινεργική νευροδιαβίβαση επιβραδύνοντας την
αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από όσους χολινεργικούς νευρώνες
διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η ριβαστιγμίνη ενδέχεται να έχει βελτιωτική δράση
σε γνωσιακά ελλείμματα χολινεργικής μεσολάβησης στην άνοια σχετιζόμενη με τη νόσο
Alzheimer.
14
Η ριβαστιγμίνη αλληλεπιδρά με τα ένζυμα-στόχους της σχηματίζοντας σύμπλοκο ομοιοπολικού
δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή αδρανοποίηση των ενζύμων. Σε νεαρούς υγιείς
ανθρώπους, μία από του στόματος δόση 3 mg μειώνει τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης
(AChE) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά περίπου 40% εντός των πρώτων 1,5 ωρών μετά τη
χορήγηση. Η δραστικότητα του ενζύμου επανέρχεται στα αρχικά της επίπεδα περίπου 9 ώρες
μετά την επίτευξη του μέγιστου ανασταλτικού αποτελέσματος. Σε ασθενείς με Νόσο Alzheimer,
η αναστολή της AChE στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από την από του στόματος ριβαστιγμίνη ήταν
δοσοεξαρτώμενη έως τα 6 mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, που είναι και η μέγιστη δόση
που έχει δοκιμασθεί. Η αναστολή της δράσης της βουτυρυλχολινεστεράσης στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό 14 ασθενών με Νόσο Alzheimer με αγωγή με από του στόματος
ριβαστιγμίνη ήταν όμοια με την αναστολή της δράσης της AChE.
Κλινικές μελέτες στην άνοια Alzheimer
Η αποτελεσματικότητα των διαδερμικών εμπλάστρων ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με άνοια
Alzheimer έχει καταδειχθεί σε μια 24 εβδομάδων βασική διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη με ανοικτής φάσης επέκταση και σε μια 48 εβδομάδων διπλή-τυφλή
συγκριτική μελέτη.
24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη είχαν βαθμολογία
MMSE (Εξέταση Ελάχιστης-Νοητικής Κατάστασης) 10-20. Η αποτελεσματικότητα έχει
καταδειχθεί με την χρήση ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς εργαλείων αξιολόγησης που
χρησιμοποιήθηκαν ανά περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας. Στα
εργαλεία αυτά συμπεριλαμβάνονται: η ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale
-Cognitive subscale, μια δοκιμασία με βάση την απόδοση, που αποτελεί μέτρο της γνωστικής
λειτουργίας), η ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global
Impression of Change, μια πλήρης ολική αξιολόγηση του ασθενούς από τον ιατρό, όπου
λαμβάνονται υπ' όψιν στοιχεία που δίνονται από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή) και η
ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living, μια
αξιολόγηση από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής
στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το ντύσιμο, οι δουλειές
του νοικοκυριού όπως τα ψώνια, η διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο
περιβάλλον, καθώς και η συμμετοχή σε δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα
χειρισμού χρημάτων). Τα αποτελέσματα των τριών αυτών εργαλείων κατά τις 24 εβδομάδες,
συνοψίζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2
διαδερμικά
έμπλαστρα
ριβαστιγμίνης
9,5 mg / 24 ώρες
Καψάκια
ριβαστιγμίνης
12 mg / ημέρα
Εικονικό φάρμακο
ITT-LOCF πληθυσμός N = 251 N = 256 N = 282
15
ADAS-Cog
(n=248) (n=253) (n=281)
Μέση τιμή αναφοράς ± SD 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
Μέση αλλαγή στις 24
εβδομάδες ± SD
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
-0,6 ± 6,2
0,003*
1
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
(n=248) (n=253) (n=278)
Μέση βαθμολογία ± SD 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
0,010*
2
0,009*
2
ADCS-ADL
(n=247) (n=254) (n=281)
Μέση τιμή αναφοράς ± SD 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
Μέση αλλαγή στις 24
εβδομάδες ± SD
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
-0,5 ± 9,5
0,039*
1
-2,3 ± 9,4
* p≤0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου
ITT: Intent-To-Treat - Πρόθεση για Θεραπεία-, LOCF: Last Observation Carried Forward -
Τελευταία παρατήρηση που προωθήθηκε-
1
Με βάση ανάλυση ANCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την μέση τιμή
αναφοράς ως συμμεταβλητότητα. Αρνητικές αλλαγές ADAS-Cog υποδεικνύουν βελτίωση.
Θετικές αλλαγές ADCS-ADL υποδεικνύουν βελτίωση.
16
2
Με βάση την δοκιμασία CMH (δοκιμασία van Elteren) αποκλεισμός χώρας. Τιμές ADCS-
CGIC <4 υποδεικνύουν βελτίωση.
Τα κλινικά σημαντικά αποτελέσματα ανταπόκρισης σε αυτή την ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Κλινικά σημαντική βελτίωση
ορίστηκε a priori ως η βελτίωση σε τουλάχιστον 4 σημεία στην ADAS-Cog, μη επιδείνωση
στην ADCS-CGIC και μη επιδείνωση στην ADCS-ADL.
Πίνακας 3
Ασθενείς με κλινικά σημαντική ανταπόκριση (%)
διαδερμικά
έμπλαστρα
ριβαστιγμίνης
9,5 mg / 24 ώρες
καψάκια
ριβαστιγμίνης
12 mg / ημέρα
Εικονικό φάρμακο
ITT-LOCF πληθυσμός N = 251 N = 256 N = 282
Βελτίωση σε τουλάχιστον 4
σημεία στη ADAS-Cog χωρίς
επιδείνωση στη ADCS-
CGIC και την ADCS-ADL
17,4 19,0 10,5
p-value έναντι εικονικού
φαρμάκου
0,037* 0,004*
*p<0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου
Όπως υποστηρίζεται από το διαχωριστικό μοντέλο, διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg /24 ώρες
κατέδειξαν έκθεση ισοδύναμη με αυτήν που παρέχεται από μια από του στόματος χορήγηση
12 mg/ημέρα.
48 εβδομάδων συγκριτική ελεγχόμενη μελέτη ενεργού θεραπείας
Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στη συγκριτική ελεγχόμενη μελέτη ενεργού θεραπείας είχαν μια
αρχική βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης-Νοητικής Κατάστασης) 10-24. Η μελέτη
σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα των διαδερμικών εμπλάστρων
13,3 mg/24 ώρες σε σχέση με τα διαδερμικά έμπλαστρα 9,5 mg / 24 ώρες κατά τη διάρκεια μιας
48 εβδομάδων διπλής-τυφλής θεραπευτικής φάσης σε ασθενείς με νόσο Alzheimer που
παρουσίασαν λειτουργική και γνωστική έκπτωση μετά από μια αρχική ανοικτή θεραπευτική
φάση 24-48 εβδομάδων ενόσω λάμβαναν μια δόση συντήρησης με διαδερμικό έμπλαστρο των
9,5 mg / 24 ώρες. Η λειτουργική έκπτωση εκτιμήθηκε από τον ερευνητή και η γνωστική
έκπτωση καθορίστηκε ως μια μείωση της βαθμολογίας MMSE κατά ≥ 2 βαθμούς από την
προηγούμενη επίσκεψη ή ≥ 3 βαθμούς από την αρχική. Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί
με την χρήση των ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, μια
δοκιμασία με βάση την απόδοση, που αποτελεί μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), και ADCS-
IADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living) που
17
αξιολογεί καθοριστικής σημασίας δραστηριότητες οι οποίες συμπεριλαμβάνουν τη διαχείριση
χρημάτων, προετοιμασία γεύματος, ψώνια, διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο
περιβάλλον, ικανότητα να παραμείνει χωρίς επίβλεψη. Τα αποτελέσματα των δύο αυτών
εργαλείων αξιολόγησης κατά τις 48 εβδομάδες, συνοψίζονται στον Πίνακα 4.
18
Πίνακας 4
Πληθυσμός/Επίσκεψη
ριβαστιγμίνη
15 cm
2
N = 265
ριβαστιγμίνη
10 cm
2
N = 271
ριβαστιγμίνη
15 cm
2
ριβαστιγμίν
η 10 cm
2
n Μέση
τιμή
n Μέση
τιμή
DLSM 95%
Cl
p-value
ADAS-Cog
LOC
F
ΔΤ-
εβδομάδ
α 48
Αρχικ
ή
264
34,4
268
34,9
Τιμή 264
38,5
268
39,7
Αλλαγ
ή
264
4,1
268
4,9
-0,8 (-2,1,
0,5)
0,227
ADCS-IADL
LOC
F
Εβδομάδ
α 48
Αρχικ
ή
265
27,5
271
25,8
Τιμή 265
23,1
271
19,6
Αλλαγ
ή
265
-4,4
271
-6,2
2,2 (0,8,
3,6)
0,002*
CI – διάστημα εμπιστοσύνης.
DLSM - διαφορά στη μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων. LOCF - Τελευταία παρατήρηση που
προωθήθηκε
ADAS-cog τιμές: Μια αρνητική διαφορά στην DLSM υποδεικνύει μεγαλύτερη βελτίωση στα
έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 15 cm
2
σε σύγκριση με τα έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 10 cm
2
.
ADCS-IADL τιμές: Μια θετική διαφορά στην DLSM υποδεικνύει μεγαλύτερη βελτίωση στα
έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 15 cm
2
σε σύγκριση με τα έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 10 cm
2
.
Ν είναι ο αριθμός των ασθενών με μια αρχική αξιολόγηση (τελευταία αξιολόγηση κατά την
αρχική ανοικτή φάση) και με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση μετά την αρχική αξιολόγηση (για το
LOCF).
19
Τα DLSM, 95% CI και p-value βασίζονται σε ένα μοντέλο ANCOVA (analysis of covariance)
προσαρμοσμένο στη χώρα και την αρχική βαθμολογία ADAS-cog.
* p<0,05
Πηγή: Μελέτη D2340-Πίνακας 11-6 και Πίνακας 11-7
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των
αποτελεσμάτων των μελετών με τη ριβαστιγμίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού
πληθυσμού στην θεραπεία της άνοιας Alzheimer (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά
με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της ριβαστιγμίνης από τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης είναι αργή.
Μετά την πρώτη δόση, η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι δυνατό να εντοπισθεί μετά από 0,5-1
ώρα. Η C
max
επιτυγχάνεται μετά από 10-16 ώρες. Μετά τη μέγιστη συγκέντρωση, οι
συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρουσιάζουν αργή μείωση για το υπόλοιπο των 24 ωρών μετά την
εφαρμογή. Με πολλαπλές δόσεις (όπως στη σταθερή φάση), αφού το προηγούμενο διαδερμικό
έμπλαστρο αντικατασταθεί με ένα καινούριο, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αρχικά μειώνονται
αργά για περίπου 40 λεπτά κατά μέσο όρο, μέχρι η απορρόφηση από το καινούριο διαδερμικό
έμπλαστρο γίνει πιο γρήγορη από την απέκκριση, και τα επίπεδα πλάσματος αρχίζουν να
ανεβαίνουν ξανά, για να φτάσουν μια νέα μέγιστη συγκέντρωση στις περίπου 8 ώρες. Στην
σταθερή φάση, τα επίπεδα ύφεσης είναι περίπου στο 50% των μέγιστων επιπέδων, σε αντίθεση
με την από του στόματος χορήγηση, όπου οι συγκεντρώσεις πέφτουν σχεδόν στο μηδέν μεταξύ
των δόσεων. Αν και λιγότερο εμφανής απ’ ότι στις από του στόματος μορφές, η έκθεση στη
ριβαστιγμίνη (C
max
και AUC) αυξανόταν υπέρ-αναλογικά κατά παράγοντα 2,6 και 4,9 στην
μετάβαση από 4,6 mg /24 ώρες σε 9,5 mg / 24 ώρες και 13,3 mg /24 ώρες αντίστοιχα. Ο δείκτης
διακύμανσης (FI), ένα μέτρο της σχετικής διαφοράς μεταξύ των συγκεντρώσεων αιχμής και
συγκεντρώσεων ύφεσης ((C
max
-C
min
)/C
avg
), ήταν 0,58 για τα διαδερμικά έμπλαστρα
ριβαστιγμίνης 4,6 mg / 24 ώρες, 0,77 για τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης
9,5 mg /24 ώρες και 0,72 για τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης 13,3 mg /24 ώρες,
δείχνοντας έτσι μια πολύ μικρότερη διακύμανση μεταξύ των ελάχιστων και μέγιστων
συγκεντρώσεων παρά για τις από του στόματος μορφές (FI = 3,96 (6 mg/ημέρα) και 4,15
(12 mg/ημέρα)).
Η δοσολογία της ριβαστιγμίνης που απελευθερώνεται από το διαδερμικό έμπλαστρο κατά τη
διάρκεια των 24 ωρών (mg / 24 ώρες) δεν μπορεί να εξισωθεί άμεσα με την ποσότητα (mg) της
ριβαστιγμίνης που περιέχεται σε ένα καψάκιο σε σχέση με τη συγκέντρωση στο πλάσμα, η
οποία παράγεται κατά τη διάρκεια των 24 ωρών.
Η μεταβλητότητα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ριβαστιγμίνης στο ίδιο το άτομο
μετά από εφ' άπαξ δόση (ομαλοποιημένη ως προς δόση/ kg βάρους σώματος) ήταν 43% (C
max
)
και 49% (AUC
0-24h
) μετά τη διαδερμική χορήγηση έναντι 74% και 103%, αντίστοιχα, μετά την
από του στόματος μορφή. Η μεταβλητότητα στον ίδιο τον ασθενή κατά τη σταθερή φάση της
μελέτης στην άνοια Alzheimer ήταν μέχρι 45% (C
max
) και 43% (AUC
0-24h
) μετά τη χρήση
διαδερμικού εμπλάστρου, και 71% και 73%, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση της από του
στόματος μορφής.
Στους ασθενείς με άνοια Alzheimer παρατηρήθηκε σχέση μεταξύ της έκθεσης στο δραστικό
συστατικό στην σταθερή φάση (ριβαστιγμίνη και μεταβολίτης NAP226-90) και βάρους
σώματος. Συγκριτικά με έναν ασθενή με βάρος σώματος 65 kg, οι συγκεντρώσεις της
ριβαστιγμίνης στη σταθερή φάση για έναν ασθενή με βάρος σώματος 35 kg θα ήταν περίπου
20
διπλάσιες, ενώ για έναν ασθενή με βάρος σώματος 100 kg οι συγκεντρώσεις θα ήταν περίπου
στο μισό. Το αποτέλεσμα του βάρους σώματος στην έκθεση στο δραστικό συστατικό
υποδηλώνει ότι χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με πολύ χαμηλό βάρος σώματος κατά
τη διαδικασία της αύξησης της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Η έκθεση (AUC
∞
) στη ριβαστιγμίνη (και το μεταβολίτη NAP266-90) ήταν υψηλότερη όταν το
διαδερμικό έμπλαστρο τοποθετούνταν στην άνω ράχη, θώρακα ή άνω βραχίονα και περίπου
κατά 20-30% χαμηλότερη όταν τοποθετούνταν στην κοιλία ή τον μηρό.
Δεν υπήρξε σχετική συσσώρευση της ριβαστιγμίνης ή του μεταβολίτη NAP226-90 στο πλάσμα,
στους ασθενείς με τη νόσο του Alzheimer, πέραν αυτών όπου τα επίπεδα πλάσματος ήταν
ψηλότερα τη δεύτερη μέρα της θεραπείας με διαδερμικό έμπλαστρο σε σχέση με την πρώτη.
Κατανομή
Η δέσμευση της ριβαστιγμίνης στις πρωτεΐνες πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 40%).
Διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινόμενο όγκο κατανομής μεταξύ 1,8
και 2,7 l/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η ριβαστιγμίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς με φαινόμενο χρόνο ημισείας ζωής στο
πλάσμα περίπου 3,4 ώρες μετά την αφαίρεση του διαδερμικού εμπλάστρου. Η απέκκριση
περιοριζόταν από τον βαθμό απορρόφησης (κινητική flip-flop), το οποίο δικαιολογεί το
μεγαλύτερο t
½
μετά το διαδερμικό έμπλαστρο (3,4 ώρες) έναντι των από του στόματος ή
ενδοφλεβίων χορηγήσεων (1,4 έως 1,7 ώρες). Ο μεταβολισμός γίνεται κυρίως μέσω υδρόλυσης
με μεσολάβηση χολινεστεράσης, προς το μεταβολίτη NAP226-90. In vitro, ο μεταβολίτης αυτός
αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση σε περιορισμένο βαθμό (<10%). Σύμφωνα με ενδείξεις
από μελέτες που έγιναν τόσο σε πειραματόζωα όσο και in vitro, τα μείζονα ισοένζυμα του
κυτοχρώματος P450 ελάχιστα ενέχονται στο μεταβολισμό της ριβαστιγμίνης. Η ολική κάθαρση
της ριβαστιγμίνης από το πλάσμα ήταν περίπου 130 l/ώρα μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης
0,2 mg, ενώ μειώθηκε σε 70 l/h μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2,7 mg, το οποίο συνάδει
με τη μη-γραμμική, υπερ-αναλογική φαρμακοκινητική της ριβαστιγμίνης λόγω κορεσμού στην
απέκκρισή της.
Η αναλογία AUC
∞
μεταβολίτη-μητρική ουσία ήταν περίπου 0,7 μετά τη χορήγηση του
διαδερμικού εμπλάστρου έναντι 3,5 μετά από του στόματος χορήγηση, καταδεικνύοντας έτσι
πως πολύ λιγότερος μεταβολισμός πραγματοποιήθηκε στη διαδερμική παρά στην από του
στόματος θεραπεία. Μετά την εφαρμογή του διαδερμικού εμπλάστρου σχηματίσθηκε λιγότερος
NAP226-90 πιθανώς λόγω της έλλειψης προσυστεμικού (ηπατική πρώτη οδός) μεταβολισμού,
σε αντίθεση με την από του στόματος χορήγηση.
Αποβολή
Στα ούρα ανευρίσκονται ίχνη αμετάβλητης ριβαστιγμίνης· η νεφρική απέκκριση των
μεταβολιτών είναι η βασική οδός απομάκρυνσής τους μετά τη χορήγηση διαδερμικού
εμπλάστρου. Ύστερα από τη χορήγηση από του στόματος ριβαστιγμίνης ραδιοεπισημασμένης
με
14
C, η απέκκριση από τους νεφρούς ήταν ταχεία και ουσιαστικά πλήρης (>90%) εντός 24
ωρών. Ποσοστό χαμηλότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Ηλικιωμένα άτομα
Η ηλικία δεν είχε επίδραση στην έκθεση στη ριβαστιγμίνη σε ασθενείς με τη νόσο του
Alzheimer που έλαβαν θεραπεία με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης.
21
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σε άτομα με
ηπατική δυσλειτουργία. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η C
max
της ριβαστιγμίνης ήταν
περίπου 60% υψηλότερη και η AUC της ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια
έως μέτρια βεβαρημένη ηπατική λειτουργία από ότι σε υγιή άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη με διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης σε άτομα με
νεφρική δυσλειτουργία. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η C
max
και η AUC της
ριβαστιγμίνης ήταν υπερδιπλάσιες σε ασθενείς με τη νόσο του Alzheimer με μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία συγκρινόμενες με υγιή άτομα. Πάντως δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη C
max
και
στην AUC της ριβαστιγμίνης σε ασθενείς με τη νόσο του Alzheimer με σοβαρή επιβάρυνση της
νεφρικής λειτουργίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας από του στόματος και τοπικών επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντικούς,
αρουραίους, κουνέλια, σκύλους και χοιρίδια αποκάλυψαν μόνο επιδράσεις συνδεόμενες με
υπερβολική φαρμακολογική δράση. Δεν παρατηρήθηκε καμία τοξική δράση στο όργανο-στόχο.
Οι μελέτες από του στόματος και τοπικών δόσεων σε πειραματόζωα ήταν περιορισμένες, λόγω
της ευαισθησίας των πειραματικών μοντέλων που χρησιμοποιήθηκαν.
Η ριβαστιγμίνη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά από τυπικές δοκιμασίες in vitro και
in vivo, με μόνη εξαίρεση μία δοκιμασία χρωμοσωμικών εκτοπιών που έγινε σε ανθρώπινα
περιφερικά λεμφοκύτταρα, σε δόση 10
4
φορές μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη κλινική
έκθεση. Η in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων ήταν αρνητική.
Σε μελέτες με τοπική και από του στόματος χορήγηση που έγιναν σε ποντίκια και σε μια μελέτη
με από του στόματος χορήγηση σε αρουραίους δε βρέθηκαν ενδείξεις καρκινογόνου δράσης με
τη μέγιστη ανεκτή δόση. Η έκθεση στη ριβαστιγμίνη και τους μεταβολίτες της ήταν περίπου
ισοδύναμη με την έκθεση στον άνθρωπο σε υψηλότερες δοσολογίες ριβαστιγμίνης με καψάκια
και διαδερμικά έμπλαστρα.
Στα πειραματόζωα, η ριβαστιγμίνη διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα.
Μελέτες με από του στόματος χορήγηση σε κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους και κουνέλια
δεν έδωσαν ενδείξεις πιθανής τερατογόνου δράσης της ριβαστιγμίνης. Συγκεκριμένες
δερματικές μελέτες σε κυοφορούντα θηλυκά πειραματόζωα δεν έχουν γίνει.
Τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης δεν ήταν φωτοτοξικά. Σε κάποιες άλλες μελέτες
δερματικής τοξικότητας, εμφανίσθηκε ένα ήπιο αποτέλεσμα ερεθισμού στο δέρμα των
πειραματόζωων, συμπεριλαμβανομένων και αυτών της ομάδας ελέγχου. Αυτό μπορεί να
καταδεικνύει την πιθανότητα τα διαδερμικά έμπλαστρα ριβαστιγμίνης να προκαλούν ήπιο
ερύθημα στους ασθενείς. Σε μελέτες οφθαλμικού ερεθισμού σε κουνέλια, η ριβαστιγμίνη
προκάλεσε ερυθρότητα και διόγκωση του επιπεφυκότα, θολερότητα του κερατοειδούς και μύση,
επίμονα για 7 ημέρες. Για το λόγο αυτό ο ασθενής/φροντιστής πρέπει να αποφεύγει την επαφή
με τα μάτια μετά το χειρισμό του εμπλάστρου (βλ. παράγραφο 4.4).
22
6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Υποστηρικτικό στρώμα με εντύπωση
- Μεμβράνη από πολυαιθυλένιο/ πολυεστέρα
Στρώμα φαρμακευτικού προϊόντος
- ακρυλικό αυτοκόλλητο στρώμα,
- πολύ(βουτυλμεθακρυλικό, μεθυλ-μεθακρυλικό),
Προσκολλητικό στρώμα
- διμεθικόνη,
- προσκολλητικό στρώμα σιλικόνης,
Στρώμα απελευθέρωσης
- μεμβράνη πολυεστέρα, επικαλυμμένη με φθοροπολυμερές
6.2 Ασυμβατότητες
Προς αποφυγή παρεμβολής στις προσκολλητικές ιδιότητες του διαδερμικού εμπλάστρου, δεν
πρέπει να εφαρμόζεται καμία κρέμα, λοσιόν ή σκόνη στην περιοχή του δέρματος όπου θα
εφαρμοσθεί το φαρμακευτικό προϊόν.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Διατηρείτε το διαδερμικό έμπλαστρο στον φακελλίσκο μέχρι τη χρήση.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κάθε τετράγωνο έμπλαστρο συσκευάζεται ατομικά σε φακελλίσκο θερμής σφράγισης
ασφαλείας για παιδιά που αποτελείται από τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο (PET), λευκό
πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (WLDPE), φύλλο αλουμινίου και υλικό με επίστρωση
πολυακρυλονιτριλίου.
Διατίθενται σε συσκευασίες που περιέχουν 7, 30, 60 και 90 φακελλίσκους.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
23
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Τα χρησιμοποιημένα διαδερμικά έμπλαστρα πρέπει να διπλώνονται στη μέση, με τις κολλητικές
πλευρές προς τα μέσα, να τοποθετούνται στον αρχικό φακελλίσκο και να απορρίπτονται με
ασφάλεια και σε θέση όπου δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν παιδιά.
Κάθε χρησιμοποιημένο ή μη φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις ή να επιστρέφεται στο φαρμακείο.
7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προιόντος: Mylan S.A.S., 117 allée des Parcs, 69 800 Saint Priest, France
Κάτοχος Αδείας Κυκλοφορίας: Generics Pharma Hellas EPE, 577A Vouliagmenis Avenue, GR
164 51, Argyroupoli, Athens, Ελλαδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[ Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
24
