SPC :
CIPLACOMBO INH.SUS.P (25+125)MCG/DOSE FLx120ML (Περιέκτης Αλουμινίου)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
CIPLACOMBO 25/125 μικρογραμμάρια ανά δόση εναιώρημα για εισπνοή
υπό πίεση
CIPLACOMBO 25/250 μικρογραμμάρια ανά δόση εναιώρημα για εισπνοή
υπό πίεση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δοσιμετρημένος ψεκασμός CIPLACOMBO παρέχει:
25 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης (ως ζιναφοϊκής σαλμετερόλης) και 125 ή
250 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης (αποδεσμευόμενα από τη
βαλβίδα). Αυτό ισοδυναμεί με 21 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης και 110 ή
220 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης αποδεσμευόμενα από τον
ενεργοποιητή (αποδεσμευόμενη δόση).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.
Το δοχείο περιέχει ένα λευκό ομογενές εναιώρημα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το CIPLACOMBO ενδείκνυται στην τακτική θεραπεία του άσθματος, όταν η
χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού (μακράς δράσης β2-αγωνιστή και
εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς) είναι κατάλληλη:
- ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή
και «κατ' επίκληση» εισπνεόμενο β2-αγωνιστή βραχείας δράσης
ή
- ασθενείς που ήδη ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή
και μακράς δράσης β2-αγωνιστή.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το CIPLACOMBO προορίζεται αποκλειστικά για χρήση δια εισπνοής.
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι το CIPLACOMBO πρέπει να
χρησιμοποιείται καθημερινά για βέλτιστο όφελος, ακόμα και όταν είναι
ασυμπτωματικοί.
Οι ασθενείς πρέπει να επαναξιολογούνται τακτικά από γιατρό, ώστε η
περιεκτικότητα του CIPLACOMBO που λαμβάνουν να παραμένει βέλτιστη
και να μεταβάλλεται μόνο με ιατρική συμβουλή. Η δόση πρέπει να
τιτλοποιείται στη χαμηλότερη δόση στην οποία διατηρείται
αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων.
Στις περιπτώσεις που ο έλεγχος των συμπτωμάτων διατηρείται με την
χαμηλότερη περιεκτικότητα του CIPLACOMBO (25/125 μg), το επόμενο
βήμα μπορεί να περιλαμβάνει μετάβαση σε ένα διαφορετικό εισπνεόμενο
προϊόν σαλμετερόλης-φλουτικαζόνης, το οποίο διατίθεται σε χαμηλότερη
περιεκτικότητα (25/50 μg).
Στους ασθενείς πρέπει να χορηγείται η περιεκτικότητα του CIPLACOMBO
που περιέχει την κατάλληλη δοσολογία προπιονικής φλουτικαζόνης για τη
σοβαρότητα της ασθένειάς τους.
Οι συνταγογραφούντες πρέπει να γνωρίζουν ότι, σε ασθενείς με άσθμα, η
προπιονική φλουτικαζόνη είναι τόσο αποτελεσματική όσο άλλα
εισπνεόμενα στεροειδή στη μισή δόση περίπου μικρογραμμαρίων ημερησίως.
Εάν ένας ασθενής απαιτεί δοσολογίες εκτός του συνιστώμενου
δοσολογικού σχήματος, θα πρέπει να συνταγογραφηθούν κατάλληλες
δόσεις β-αγωνιστή ή/και κορτικοστεροειδούς.
Συνιστώμενες δόσεις:
Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω:
Δύο εισπνοές 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και
125 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης δις ημερησίως.
Δύο εισπνοές 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και
250 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης δις ημερησίως.
Δεν έχει αποδειχθεί σαφές όφελος σε σύγκριση με την εισπνεόμενη
προπιονική φλουτικαζόνη μόνη, όταν χρησιμοποιείται ως αρχική θεραπεία
συντήρησης, όταν ένα ή δύο από τα κριτήρια σοβαρότητας δεν πληρούνται.
Γενικά, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή παραμένουν η θεραπεία πρώτης
γραμμής για τους περισσότερους ασθενείς. Το CIPLACOMBO δεν
προορίζεται για την αρχική διαχείριση του ήπιου άσθματος.
Σε ασθενείς που έχουν ή πιθανόν να έχουν δυσκολία στο συντονισμό
ενεργοποίησης και εισπνοής συνιστάται η χρήση αεροθαλάμου με το
CIPLACOMBO.
Μπορεί να χρησιμοποιηθεί αεροθάλαμος, όπως ο Volumatic ή ο
AeroChamber Plus ή άλλοι αεροθάλαμοι (ανάλογα με τις εθνικές
κατευθυντήριες γραμμές). Φαρμακοκινητικά δεδομένα μίας δόσης
κατέδειξαν ότι η συστηματική έκθεση σε σαλμετερόλη και προπιονική
φλουτικαζόνη ενδέχεται να αλλάζει, όταν χρησιμοποιούνται διαφορετικοί
αεροθάλαμοι (βλ. παράγραφο 4.4).
Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες για τη σωστή χρήση της
συσκευής εισπνοής και του αεροθαλάμου τους και η τεχνική τους πρέπει να
ελέγχεται, ώστε να εξασφαλίζεται βέλτιστη αποδέσμευση του εισπνεόμενου
φαρμάκου προς τους πνεύμονες. Οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν να
χρησιμοποιούν αεροθάλαμο του ίδιου τύπου, καθώς η εναλλαγή
μεταξύ αεροθαλάμων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στη
δόση που αποδεσμεύεται προς τους πνεύμονες (βλ. παράγραφο 4.4).
Η εισαγωγή ή αλλαγή αεροθαλάμου πρέπει να ακολουθείται πάντοτε από
επανατιτλοποίηση στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.
Ειδικές ομάδες ασθενών:
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς ή
σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα
για τη χρήση του CIPLACOMBO σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Οδηγίες χρήσης:
Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες για τη σωστή χρήση της
συσκευής εισπνοής (βλ. φύλλο οδηγιών χρήσης).
Κατά τη διάρκεια των εισπνοών, είναι προτιμότερο ο ασθενής να είναι σε
καθιστή η όρθια θέση. Η συσκευή εισπνοής έχει σχεδιαστεί για χρήση σε
κατακόρυφη θέση.
Δοκιμή της συσκευής εισπνοής:
Πριν την πρώτη χρήση, οι ασθενείς πρέπει να αφαιρέσουν το κάλυμμα του
επιστομίου πιέζοντας προσεκτικά τις πλευρές του καλύμματος, να
ανακινήσουν καλά τη συσκευή εισπνοής, να κρατήσουν τη συσκευή
εισπνοής όρθια ανάμεσα στον αντίχειρα και τα άλλα δάκτυλα, με τον
αντίχειρα στη βάση, κάτω από το επιστόμιο, και να ελευθερώσουν τέσσερις
ψεκασμούς στον αέρα, ώστε να βεβαιωθούν ότι λειτουργεί. Η συσκευή
εισπνοής πρέπει να ανακινείται αμέσως πριν από κάθε ψεκασμό. Εάν η
συσκευή εισπνοής δεν έχει χρησιμοποιηθεί για μία εβδομάδα ή περισσότερο,
να αφαιρείται το κάλυμμα του επιστομίου, οι ασθενείς πρέπει να ανακινούν
τη συσκευή εισπνοής καλά και να ελευθερώνουν δύο ψεκασμούς φαρμάκου
στον αέρα.
Χρήση της συσκευής εισπνοής:
1. Οι ασθενείς πρέπει να αφαιρούν το κάλυμμα του επιστομίου πιέζοντας
προσεκτικά τις πλευρές του καλύμματος
2. Οι ασθενείς πρέπει να ελέγχουν εσωτερικά και εξωτερικά τη συσκευή
εισπνοής, συμπεριλαμβανομένου του επιστομίου για παρουσία ελεύθερων
αντικείμενων.
3. Οι ασθενείς πρέπει να ανακινούν τη συσκευή εισπνοής καλά,
προκειμένου να διασφαλίσουν ότι τυχόν ελεύθερα αντικείμενα θα
απομακρυνθούν και ότι τα περιεχόμενα της συσκευής εισπνοής θα
αναμιχθούν ομοιογενώς.
4. Οι ασθενείς πρέπει να κρατούν τη συσκευή εισπνοής όρθια ανάμεσα στον
αντίχειρα και τα άλλα δάκτυλα, με τον αντίχειρα στη βάση, κάτω από το
επιστόμιο.
5. Οι ασθενείς πρέπει να εκπνέουν όσο το δυνατό περισσότερο, χωρίς να
τους προκαλείται δυσφορία και κατόπιν να τοποθετούν το επιστόμιο στο
στόμα τους, ανάμεσα στα δόντια τους και να κλείνουν τα χείλη γύρω του.
Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται οδηγία, να μην δαγκώνουν το επιστόμιο.
6. Αμέσως μετά την αρχή της εισπνοής από το στόμα, οι ασθενείς πρέπει να
πιέζουν προς τα κάτω το πάνω μέρος της συσκευής εισπνοής, ώστε να
ελευθερωθεί CIPLACOMBO, ενώ ακόμα εισπνέουν σταθερά και βαθιά.
7. Ενώ κρατούν την αναπνοή τους, οι ασθενείς πρέπει να βγάζουν τη
συσκευή εισπνοής από το στόμα τους και το δάκτυλό τους από το πάνω
μέρος της συσκευής εισπνοής. Οι ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν να
κρατούν την αναπνοή τους για όσο αυτό δεν τους προκαλεί δυσφορία.
8. Για να πάρουν δεύτερη εισπνοή, οι ασθενείς πρέπει να κρατούν τη
συσκευή εισπνοής όρθια και να περιμένουν περίπου μισό λεπτό, πριν
επαναλάβουν τα βήματα 3 έως 7.
9. Οι ασθενείς πρέπει να επανατοποθετούν πάντοτε το κάλυμμα του
επιστομίου αμέσως με το σωστό προσανατολισμό, πιέζοντας σταθερά το
καπάκι, ώστε να εφαρμόσει στη θέση του. Το καπάκι δεν απαιτεί
υπερβολική δύναμη και εφαρμόζει στη θέση του με ένα κλικ.
ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ
Οι ασθενείς δεν πρέπει να συντομεύουν τα στάδια 5, 6, και 7. Είναι
σημαντικό οι ασθενείς να αρχίζουν να αναπνέουν όσο το δυνατόν πιο αργά
αμέσως πριν τη χρήση της συσκευής εισπνοής. Οι ασθενείς πρέπει να
εξασκούνται μπροστά σε ένα καθρέφτη τις λίγες πρώτες φορές. Εάν δουν
«εκνέφωμα» να βγαίνει από το πάνω μέρος της συσκευής εισπνοής ή τις
πλευρές του στόματός τους, πρέπει να ξαναρχίσουν από το στάδιο 2.
Οι ασθενείς πρέπει να προμηθεύονται συσκευή αντικατάστασης, όταν ο
δείκτης δείξει τον αριθμό «40» και το χρώμα του δείκτη δόσεων αλλάξει
από πράσινο σε κόκκινο. Σταματήστε να χρησιμοποιείτε τη συσκευή
εισπνοής, όταν ο δείκτης δείξει «0», καθώς τυχόν ψεκασμοί που
παραμένουν στη συσκευή ενδέχεται να μην επαρκούν για τη χορήγηση
πλήρους δόσης. Ποτέ μην προσπαθήσετε να τροποποιήσετε τους αριθμούς
στον δείκτη ή να αποσπάσετε τον δείκτη από τον ενεργοποιητή. Ο δείκτης
δεν μπορεί να επανεκκινηθεί και είναι μόνιμα προσαρτημένος στον
ενεργοποιητή.
Καθαρισμός:
Η συσκευή εισπνοής πρέπει να καθαρίζεται τουλάχιστον μία φορά τη
εβδομάδα.
1. Αφαιρέστε το κάλυμμα του επιστομίου.
2. Μη βγάλετε το δοχείο από το πλαστικό περίβλημα.
3. Σκουπίστε το επιστόμιο και το πλαστικό περίβλημα εσωτερικά και
εξωτερικά με ένα στεγνό ύφασμα ή μαντηλάκι.
4. Επανατοποθετήστε το κάλυμμα του επιστομίου με το σωστό
προσανατολισμό. Το καπάκι δεν απαιτεί υπερβολική δύναμη και εφαρμόζει
στη θέση του με ένα κλικ.
ΜΗ ΒΑΛΕΤΕ ΤΟ ΜΕΤΑΛΛΙΚΟ ΔΟΧΕΙΟ ΣΕ ΝΕΡΟ
4.3 Αντενδείξεις
Το CIPLACOMBO αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις
δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στο
τμήμα 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η διαχείριση του άσθματος πρέπει κανονικά να ακολουθεί ένα βαθμιαίο
πρόγραμμα και η ανταπόκριση του ασθενή πρέπει να παρακολουθείται
κλινικά και μέσω δοκιμών πνευμονικής λειτουργίας.
Το CIPLACOMBO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση
οξέων συμπτωμάτων άσθματος, για τα οποία απαιτείται βρογχοδιασταλτικό
ταχείας και βραχείας δράσης. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να
έχουν πάντοτε διαθέσιμο το φαρμακευτικό προϊόν που χρησιμοποιείται για
ανακούφιση σε περίπτωση οξείας κρίσης άσθματος.
Οι ασθενείς δεν πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με CIPLACOMBO κατά τη
διάρκεια μιας παρόξυνσης, ή εάν αντιμετωπίζουν σημαντική ή οξεία
επιδείνωση του άσθματος.
Σοβαρά σχετιζόμενα με το άσθμα ανεπιθύμητα συμβάντα και παροξύνσεις
ενδέχεται να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CIPLACOMBO.
Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να συνεχίσουν τη θεραπεία, αλλά να
αναζητήσουν ιατρική συμβουλή, εάν τα συμπτώματα του άσθματος
παραμένουν μη ελεγχόμενα ή επιδεινώνονται μετά την εκκίνηση της
θεραπείας με CIPLACOMBO.
Τυχόν αυξημένη χρήση βρογχοδιασταλτικών βραχείας δράσης για την
ανακούφιση συμπτωμάτων άσθματος υποδεικνύει χειροτέρευση του ελέγχου
του άσθματος και οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται από γιατρό.
Μια αιφνίδια και προοδευτική επιδείνωση του ελέγχου του άσθματος είναι
δυνητικά απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε
επείγουσα ιατρική αξιολόγηση. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο
αυξημένης χορήγησης κορτικοστεροειδών. Ο ασθενής θα πρέπει επίσης να
επαναξιολογείται ιατρικά, όταν η τρέχουσα δοσολογία του CIPLACOMBO
δεν επιτυγχάνει επαρκή έλεγχο του άσθματος. Πρέπει να εξετασθεί το
ενδεχόμενο χορήγησης πρόσθετων κορτικοστεροειδών.
Εφόσον τα συμπτώματα του άσθματος ελέγχονται, μπορεί να εξετασθεί το
ενδεχόμενο βαθμιαίας μείωσης της δόσης του CIPLACOMBO. Είναι
σημαντική η τακτική επαναξιολόγηση των ασθενών κατά τη βαθμιαία
ελάττωση της δόσης. Η θεραπεία με το CIPLACOMBO δεν πρέπει να
διακόπτεται απότομα.
Όπως και με όλα τα εισπνεόμενα φάρμακα που περιέχουν κορτικοστεροειδή,
το CIPLACOMBO πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με
πνευμονική φυματίωση.
Σπάνια, σε υψηλές θεραπευτικές δόσεις, το CIPLACOMBO ενδέχεται να
προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες, π.χ. υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, έκτακτες
συστολές και κολπική μαρμαρυγή και μια ήπια παροδική μείωση του καλίου
στον ορό. Συνεπώς, το CIPLACOMBO πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε
ασθενείς με σοβαρές καρδιαγγειακές διαταραχές, ανωμαλίες του καρδιακού
ρυθμού, σακχαρώδη διαβήτη, θυρεοτοξίκωση, μη αντιμετωπιζόμενη
υποκαλιαιμία ή ασθενείς με προδιάθεση για χαμηλά επίπεδα καλίου στον
ορό.
Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές αυξήσεων των επιπέδων γλυκόζης
στο αίμα (βλ. παράγραφο 4.8) και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, σε
περίπτωση συνταγογράφησης σε ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδους
διαβήτη.
Όπως και με άλλες θεραπείες δια εισπνοής ενδέχεται μετά τη χορήγηση να
εμφανιστεί παράδοξος βρογχόσπασμος με άμεση αύξηση του εκπνευστικού
συριγμού. Το CIPLACOMBO πρέπει να διακόπτεται αμέσως, ο ασθενής να
αξιολογείται και, εφόσον είναι απαραίτητο, να εφαρμόζεται εναλλακτική
θεραπεία.
Πρέπει να δίνεται προσοχή, όταν γίνεται μετάβαση ασθενών σε θεραπεία με
CIPLACOMBO, ειδικά εάν υπάρχει κάποιος λόγος υποψίας μειωμένης
επινεφριδιακής λειτουργίας λόγω προηγούμενης συστηματικής θεραπείας με
στεροειδή.
Συστηματικές δράσεις ενδέχεται να εμφανιστούν με οποιοδήποτε
εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις χορηγούμενες
για μακρά χρονικά διαστήματα. Αυτές οι δράσεις είναι πολύ λιγότερο
πιθανό να εμφανιστούν από ότι με τα από του στόματος κορτικοστεροειδή.
Οι πιθανές συστηματικές δράσεις περιλαμβάνουν το σύνδρομο Cushing,
χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αυτά του συνδρόμου Cushing,
επινεφριδιακή καταστολή, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη,
γλαύκωμα και, πιο σπάνια, μια ποικιλία ψυχολογικών ή συμπεριφορικών
δράσεων, συμπεριλαμβανομένων ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας,
διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας. Είναι,
συνεπώς, σημαντικό, ο ασθενής να επαναξιολογείται τακτικά και η δόση
του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς να μειώνεται στην χαμηλότερη δόση
στην οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος του άσθματος.
Η παρατεταμένη θεραπεία ασθενών με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων
κορτικοστεροειδών ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα επινεφριδιακή
καταστολή και οξεία επινεφριδιακή κρίση. Πολύ σπάνιες περιπτώσεις
επινεφριδιακής καταστολής και οξείας επινεφριδιακής κρίσης έχουν επίσης
περιγραφεί με δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης μεταξύ 500 και λιγότερων
από 1.000 μικρογραμμαρίων. Οι περιπτώσεις που θα μπορούσαν δυνητικά
να πυροδοτήσουν οξεία επινεφριδιακή κρίση περιλαμβάνουν τραύμα,
χειρουργική επέμβαση, λοίμωξη ή κάθε ταχεία μείωση της δοσολογίας. Οι
κλινικές εκδηλώσεις είναι τυπικά ασαφείς και ενδέχεται να
συμπεριλαμβάνουν ανορεξία, κοιλιακό άλγος, απώλεια βάρους, κόπωση,
κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο, υπόταση, μειωμένο επίπεδο συνείδησης,
υπογλυκαιμία και κρίσεις. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο πρόσθετης
συστηματικής κάλυψης με κορτικοστεροειδή σε περιόδους καταπόνησης ή
εκλεκτικής χειρουργικής επέμβασης.
Η συστηματική απορρόφηση της σαλμετερόλης και της προπιονικής
φλουτικαζόνης γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω των πνευμόνων. Καθώς η
χρήση αεροθαλάμου με δοσιμετρική συσκευή εισπνοής ενδέχεται να αυξήσει
την παροχή φαρμάκου στους πνεύμονες, πρέπει να σημειωθεί ότι αυτό
μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση του κινδύνου συστηματικών
ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεδομένα φαρμοκοκινητικής μονής δόσης
κατέδειξαν ότι η συστηματική έκθεση σε σαλμετερόλη κα προπιονική
φλουτικαζόνη ενδέχεται να αλλάξει, όταν χρησιμοποιούνται διαφορετικοί
αεροθάλαμοι.
CIPLACOMBO
Τα οφέλη της θεραπείας με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη θα πρέπει
να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη για από του στόματος στεροειδή, αλλά οι
ασθενείς που μεταβαίνουν από τα από του στόματος στεροειδή ενδέχεται να
παραμένουν σε κίνδυνο μειωμένης επινεφριδιακής επάρκειας για σημαντικό
χρονικό διάστημα. Ασθενείς που έχουν χρειαστεί υψηλή δόση επείγουσας
θεραπείας με κορτικοστεροειδή στο παρελθόν ενδέχεται επίσης να
διατρέχουν κίνδυνο. Η πιθανότητα υπολειπόμενης ανεπάρκειας πρέπει
πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη σε επείγουσες και εκλεκτικές καταστάσεις
που είναι πιθανόν να προκαλέσουν καταπόνηση και πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Η έκταση της
μείωσης της επινεφριδιακής λειτουργίας ενδέχεται να απαιτεί τη συμβουλή
ειδικού πριν από εκλεκτικές επεμβάσεις.
Η ριτοναβίρη μπορεί να αυξήσει σε μεγάλο βαθμό τη συγκέντρωση της
προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση
πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τον ασθενή
υπερτερεί έναντι του κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών των
κορτικοστεροειδών. Υπάρχει επίσης αυξημένος κίνδυνος συστηματικών
ανεπιθύμητων ενεργειών, όταν συνδυάζεται η προπιονική φλουτικαζόνη με
άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπήρξε αυξημένη συχνότητα αναφοράς λοιμώξεων της κατώτερης
αναπνευστικής οδού (ιδιαίτερα πνευμονίας και βρογχίτιδας) σε μια 3ετή
μελέτη σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) που
λάμβαναν εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση σαλμετερόλης και
φλουτικαζόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Σε
μια 3ετή μελέτη για τη ΧΑΠ, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με χαμηλό δείκτη
μάζας σώματος (< 25 kg/m
2
) και ασθενείς με πολύ σοβαρή νόσο
(FEV
1
< 30% του προβλεπόμενου) διέτρεχαν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης
πνευμονίας, ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Οι γιατροί πρέπει να παραμένουν
σε επιφυλακή για πιθανή ανάπτυξη πνευμονίας και άλλων λοιμώξεων της
κατώτερης αναπνευστικής οδού σε ασθενείς με ΧΑΠ, καθώς τα κλινικά
χαρακτηριστικά τέτοιων λοιμώξεων συχνά επικαλύπτονται με αυτά της
παρόξυνσης.
Εάν ένας ασθενής με σοβαρή ΧΑΠ αντιμετώπισε πνευμονία, η
θεραπεία με το CIPLACOMBO πρέπει να επαναξιολογηθεί.
Δεδομένα από μια μεγάλη κλινική δοκιμή (την «Salmeterol Multi-Center
Asthma Research Trial», SMART) υπέδειξαν ότι οι ασθενείς
αφροαμερικανικής καταγωγής διέτρεχαν υψηλότερο κίνδυνο σοβαρών
αναπνευστικών συμβαμάτων ή θανάτου, όταν χρησιμοποιούσαν
σαλμετερόλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν
είναι γνωστό, εάν αυτό οφείλονταν σε φαρμακογενετικούς ή άλλους
παράγοντες. Πρέπει, συνεπώς, να ζητείται από τους ασθενείς μαύρης
αφρικανικής ή αφροκαραϊβικής καταγωγής να συνεχίσουν τη θεραπεία,
αλλά να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή, εάν τα συμπτώματα του άσθματος
παρέμειναν μη ελεγχόμενα ή επιδεινώθηκαν κατά τη χρήση του
CIPLACOMBO.
Ταυτόχρονη χρήση συστηματικής κετοκοναζόλης αυξάνει σημαντικά τη
συστηματική έκθεση σε σαλμετερόλη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση
της συχνότητας εμφάνισης συστηματικών δράσεων (π.χ. παράταση του
διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών). Η ταυτόχρονη θεραπεία με
κετοκοναζόλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει, συνεπώς,
να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν τον δυνητικά αυξημένο
κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας με
σαλμετερόλη (βλ. παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι που λαμβάνουν υψηλές δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης (τυπικά
≥ 1000 μικρογραμμάρια/ημέρα) ενδέχεται να διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο
συστηματικών δράσεων. Συστηματικές δράσεις ενδέχεται να εμφανιστούν,
ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις χορηγούμενες για μακρά χρονικά διαστήματα.
Οι πιθανές συστηματικές δράσεις περιλαμβάνουν το σύνδρομο Cushing,
χαρακτηριστικά που ομοιάζουν με αυτά του συνδρόμου Cushing,
επινεφριδιακή καταστολή, οξεία επινεφριδιακή κρίση και καθυστέρηση της
ανάπτυξης στους εφήβους και, πιο σπάνια, μια ποικιλία ψυχολογικών ή
συμπεριφορικών δράσεων, συμπεριλαμβανομένων ψυχοκινητικής
υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή
επιθετικότητας.
Συνιστάται το ύψος των εφήβων που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με
εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές να παρακολουθείται τακτικά.
Η δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς πρέπει να μειώνεται στη
χαμηλότερη δόση στην οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος του
άσθματος.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Τόσο οι μη εκλεκτικοί όσο και οι εκλεκτικοί β-αναστολείς πρέπει να
αποφεύγονται σε ασθενείς με άσθμα, εκτός εάν υπάρχουν επιτακτικοί λόγοι
για τη χρήση τους.
Η ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων που περιέχουν β-αδρενεργικούς
παράγοντες μπορεί να έχει δυνητικά αθροιστικό αποτέλεσμα.
Προπιονική φλουτικαζόνη
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, μετά από εισπνεόμενη δόση επιτυγχάνονται
χαμηλές συγκεντρώσεις της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα, λόγω
του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της υψηλής
συστηματικής κάθαρσης που μεσολαβείται από το κυτόχρωμα P450 3A4 στο
έντερο και το ήπαρ. Συνεπώς, δεν είναι πιθανές κλινικά σημαντικές
αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεσολαβούμενες από την προπιονική
φλουτικαζόνη.
Σε μια μελέτη αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα με ενδορινική προπιονική
φλουτικαζόνη, η ριτοναβίρη (ένας πολύ ισχυρός αναστολέας του
κυτοχρώματος P450 3A4) 100 mg δις ημερησίως, αύξησε τις συγκεντρώσεις
της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα αρκετές εκατοντάδες φορές, με
αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στον ορό. Δεν
υπάρχουν πληροφορίες για αυτή την αλληλεπίδραση για την εισπνεόμενη
προπιονική φλουτικαζόνη, αλλά αναμένεται σημαντική αύξηση των
επιπέδων της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα. Έχουν αναφερθεί
περιπτώσεις συνδρόμου Cushing και επινεφριδιακής καταστολής. Ο
συνδυασμός πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί έναντι
του αυξημένου κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων των
γλυκοκορτικοειδών.
Σε μια μικρή μελέτη σε υγιείς εθελοντές, ο ελαφρά λιγότερο ισχυρός
αναστολέας του CYP3A κετοκοναζόλη, αύξησε την έκθεση σε προπιονική
φλουτικαζόνη μετά από μεμονωμένη εισπνοή κατά 150%. Αυτό είχε ως
αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση της κορτιζόλης στο πλάσμα σε σύγκριση με
την προπιονική φλουτικαζόνη μόνη. Η συγχορήγηση με άλλους ισχυρούς
αναστολείς του CYP3A, όπως η ιτρακοναζόλη, αναμένεται επίσης να
αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε προπιονική φλουτικαζόνη και τον
κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνιστάται προσοχή και η
μακροχρόνια θεραπεία με τέτοια φάρμακα πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι
δυνατόν.
Σαλμετερόλη
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (400 mg από στόματος ημερησίως) και
σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια δια εισπνοής δις ημερησίως) σε 15 υγιή
άτομα για 7 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της έκθεσης σε
σαλμετερόλη στο πλάσμα (1,4 φορές για τη Cmax και 15 φορές για την
AUC). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης
άλλων συστηματικών δράσεων της θεραπείας με σαλμετερόλη (π.χ.
παράταση του διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών) σε σύγκριση με τη
θεραπεία με σαλμετερόλη ή κετοκοναζόλη μόνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Κλινικά σημαντικές δράσεις δεν παρατηρήθηκαν στην αρτηριακή πίεση, την
καρδιακή συχνότητα, τη γλυκόζη του αίματος και τα επίπεδα καλίου του
αίματος. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη δεν αύξησε τον χρόνο ημίσειας
ζωής για την αποβολή της σαλμετερόλης και δεν αύξησε τη συσσώρευση της
σαλμετερόλης με επαναλαμβανόμενη δοσολογία.
Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη
υπερσκελίζουν τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο συστηματικών
ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας με σαλμετερόλη. Είναι πιθανόν να
υφίσταται παρόμοιος κίνδυνος αλληλεπίδρασης με άλλους ισχυρούς
αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, ριτοναβίρη).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση ερυθρομυκίνης (500 mg από στόματος τρις ημερησίως) και
σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια δια εισπνοής δις ημερησίως) σε 15 υγιή
άτομα για 6 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μικρή αλλά μη στατιστικά
σημαντική αύξηση της έκθεσης σε σαλμετερόλη (1,4 φορές για τη Cmax και
1,2 φορές για την AUC). Η συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη δεν συσχετίστηκε
με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν
επιδράσεις της σαλμετερόλης ή της προπιονικής φλουτικαζόνης στη
γονιμότητα.
Εγκυμοσύνη
Μια μέτρια ποσότητα δεδομένων σε εγκύους (μεταξύ 300 και
1000 εκβάσεων κύησης) δεν καταδεικνύει τοξικότητα προκαλούσα
δυσπλασίες ή έμβρυο/νεογνική τοξικότητα της σαλμετερόλης ή της
προπιονικής φλουτικαζόνης. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα για την
αναπαραγωγή μετά από χορήγηση αγωνιστών των β2-αδρενοϋποδοχέων και
γλυκοκορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 5.3).
Το ενδεχόμενο χορήγησης του CIPLACOMBO σε εγκύους πρέπει να
εξετάζεται, μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι
μεγαλύτερο από οποιονδήποτε δυνατό κίνδυνο για το έμβρυο.
Στη θεραπεία εγκύων πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη
αποτελεσματική δόση προπιονικής φλουτικαζόνης που απαιτείται για τη
διατήρηση επαρκούς ελέγχου του άσθματος.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό, εάν η σαλμετερόλη και η προπιονική
φλουτικαζόνη/μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες
έδειξαν ότι η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη και οι
μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο γάλα θηλαζόντων επίμυων.
Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη.
Πρέπει να ληφθεί μια απόφαση όσον αφορά τη διακοπή της γαλουχίας ή τη
διακοπή της θεραπείας με CIPLACOMBO λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του
θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Καθώς το CIPLACOMBO περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική
φλουτικαζόνη, πρέπει να αναμένεται ο τύπος και η σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με καθεμία από αυτές τις
ουσίες. Δεν υπάρχει εμφάνιση πρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά
από ταυτόχρονη χορήγηση των δύο ουσιών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετιστεί με
σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη αναφέρονται παρακάτω κατά
κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως:
πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 και <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 και
<1/100), σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με
βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι συχνότητες εξήχθησαν από δεδομένα
κλινικών δοκιμών. Η συχνότητα εμφάνισης με λήψη εικονικού φαρμάκου
δεν συνυπολογίστηκε.
Κατηγορία/οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Καντιντίαση του στόματος
και του λαιμού
Πνευμονία
Βρογχίτιδα
Συχνή
Συχνή
1,3
Συχνή
1,3
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αντιδράσεις
υπερευαισθησίας με τις
ακόλουθες εκδηλώσεις:
Δερματικές αντιδράσεις
υπερευαισθησίας
Αγγειοοίδημα (κυρίως οίδημα
του προσώπου και
στοματοφαρυγγικό οίδημα)
Αναπνευστικά συμπτώματα
(δύσπνοια)
Αναπνευστικά συμπτώματα
(βρογχόσπασμος)
Αναφυλακτικές αντιδράσεις
συμπεριλαμβανομένης της
Όχι συχνές
Σπάνιες
Όχι συχνές
Σπάνιες
Σπάνιες
αναφυλακτικής καταπληξίας
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Σύνδρομο Cushing,
χαρακτηριστικά παρόμοια με
του συνδρόμου Cushing,
επινεφριδιακή καταστολή,
καθυστέρηση της ανάπτυξης
σε παιδιά και εφήβους,
μειωμένη οστική πυκνότητα
Σπάνιες
4
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Υποκαλιαιμία
Υπεργλυκαιμία
Συχνή
3
Όχι συχνή
4
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Άγχος
Διαταραχές του ύπνου
Αλλαγές της συμπεριφοράς,
συμπεριλαμβανομένης
υπερδραστηριότητας και
ευερεθιστότητας (κυρίως σε
παιδιά)
Κατάθλιψη, επιθετικότητα
(κυρίως σε παιδιά)
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Σπάνιες
Μη γνωστές
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία
Τρέμουλο
Πολύ συχνές
1
Όχι συχνές
Οφθαλμική διαταραχή Καταρράκτης
Γλαύκωμα
Όχι συχνές
Σπάνιες
4
Καρδιακές διαταραχές Αίσθημα παλμών
Ταχυκαρδία
Καρδιακές αρρυθμίες
(συμπεριλαμβανομένης
υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας
και έκτακτων συστολών).
Κολπική μαρμαρυγή
Στηθάγχη
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Σπάνιες
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Ρινοφαρυγγίτιδα
Ερεθισμός του λαιμού
Βράγχος φωνής/δυσφωνία
Ιγμορίτιδα
Παράδοξος βρογχόσπασμος
Πολύ συχνές
2,3
Συχνή
Συχνή
Συχνή
1,3
Σπάνιες
4
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Μώλωπες Συχνή
1,3
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος
και του συνδετικού
ιστού
Μυϊκές κράμπες
Τραυματικά κατάγματα
Αρθραλγία
Μυαλγία
Συχνή
Συχνή
1,3
Συχνή
Συχνή
1. Αναφέρθηκε συχνά με το εικονικό φάρμακο
2. Αναφέρθηκε πολύ συχνά με το εικονικό φάρμακο
3. Αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια 3 ετών σε μια μελέτη ΧΑΠ
4. Βλέπε παράγραφο 4.4
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αναφέρθηκαν οι φαρμακολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με
β2-αγωνιστές, όπως ο τρόμος, το αίσθημα παλμών και η κεφαλαλγία, αλλά
τείνουν να είναι παροδικές και να μειώνονται με τακτική θεραπεία.
Λόγω του συστατικού προπιονική φλουτικαζόνη, μπορεί να παρουσιαστεί
βράγχος φωνής και καντιντίαση (άφθες) στο στόμα και τον λαιμό σε
μερικούς ασθενείς. Τόσο το βράγχος φωνής όσο και η συχνότητα εμφάνισης
καντιντίασης μπορούν να υποχωρήσουν με γαργαρισμούς με νερό μετά τη
χρήση του προϊόντος. Η συμπτωματική καντιντίαση μπορεί να
αντιμετωπιστεί με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία, ενώ συνεχίζεται η
θεραπεία με CIPLACOMBO.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών:
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους–
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος
αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές για την
υπερδοσολογία με CIPLACOMBO. Ωστόσο, δίνονται παρακάτω δεδομένα για
την υπερδοσολογία και με τα δύο φάρμακα:
Τα σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας με σαλμετερόλη είναι τρόμος,
κεφαλαλγία και ταχυκαρδία. Τα προτιμώμενα αντίδοτα είναι
καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές, οι οποίοι πρέπει να χρησιμοποιούνται με
προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό βρογχόσπασμου. Εάν η θεραπεία με
CIPLACOMBO πρέπει να διακοπεί λόγω υπερδοσολογίας του συστατικού β-
αγωνιστή του φαρμάκου, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο κατάλληλης
θεραπείας αντικατάστασης με στεροειδή. Επιπρόσθετα, μπορεί να
εμφανιστεί υποκαλιαιμία και πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο
αντικατάστασης του καλίου.
Οξεία: Οξεία εισπνοή δόσεων προπιονικής φλουτικαζόνης που υπερβαίνουν
τις συνιστώμενες ενδέχεται να οδηγήσει σε προσωρινή καταστολή της
επινεφριδιακής λειτουργίας. Αυτό δεν απαιτεί επείγουσα δράση, καθώς η
επινεφριδιακή λειτουργία ανακτάται σε μερικές μέρες, όπως επιβεβαιώνεται
με μετρήσεις της κορτιζόλης του πλάσματος.
Χρόνια υπερδοσολογία εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης:
Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 Κίνδυνος επινεφριδιακής καταστολής.
Ενδέχεται να απαιτείται παρακολούθηση της επινεφριδιακής επάρκειας. Σε
περιπτώσεις υπερδοσολογίας προπιονικής φλουτικαζόνης, η θεραπεία με
CIPLACOMBO μπορεί να συνεχιστεί σε κατάλληλη δοσολογία για τον
έλεγχο των συμπτωμάτων.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αδρενεργικά και άλλα αντιασθματικά
Κωδικός ATC: R03AK06
Κλινικές δοκιμές για το άσθμα με εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση
σαλμετερόλης και φλουτικαζόνης
Μια 12μηνη μελέτη (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), σε 3.416
ενήλικες και έφηβους ασθενείς με εμμένον άσθμα, συνέκρινε την ασφάλεια
και αποτελεσματικότητα του εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση
σαλμετερόλης και φλουτικαζόνης έναντι εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς
(προπιονική φλουτικαζόνη) μόνου, προκειμένου να προσδιοριστεί εάν ήταν
επιτεύξιμοι οι στόχοι διαχείρισης του άσθματος. Η θεραπεία αυξάνονταν
κάθε 12 εβδομάδες έως την επίτευξη πλήρους ελέγχου** του άσθματος ή την
υψηλότερη δόση του υπό μελέτη φαρμακευτικού προϊόντος. Η GOAL έδειξε
ότι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εναιώρημα για εισπνοή
υπό πίεση σαλμετερόλης και φλουτικαζόνης πέτυχαν έλεγχο του άσθματος
από ότι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές
(ICS) μόνο και αυτός ο έλεγχος διατηρούνταν σε χαμηλότερη δόση
κορτικοστεροειδούς.
Καλός έλεγχος του άσθματος επιτυγχάνονταν γρηγορότερα με εναιώρημα
για εισπνοή υπό πίεση σαλμετερόλης και φλουτικαζόνης σε σύγκριση με ICS
μόνο. Ο χρόνος θεραπείας έως την επίτευξη μιας πρώτης ατομικής
εβδομάδας καλού ελέγχου από το 50% των συμμετεχόντων ήταν 16 ημέρες
για το εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση σαλμετερόλης και φλουτικαζόνης
σε σύγκριση με 37 ημέρες για την ομάδα του ICS. Στο υποσύνολο
ασθματικών ασθενών που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν κορτικοειδή, ο
χρόνος έως την ατομική εβδομάδα καλού ελέγχου ήταν 16 ημέρες στην
ομάδα θεραπείας με εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση σαλμετερόλης και
φλουτικαζόνης σε σύγκριση με 23 ημέρες μετά από θεραπεία με ICS.
Τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν:
Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν *καλά ελεγχόμενο (ΚΕ) και **πλήρως
ελεγχόμενο (ΠΕ) άσθμα σε διάρκεια 12 μηνών
Σαλμετερόλη//ΠΦ ΠΦ
Θεραπεία πριν τη μελέτη ΚΕ ΠΕ ΚΕ ΠΕ
Όχι ICS (SABA μόνο) 78% 50% 70% 40%
Χαμηλή δόση ICS (≤ 500
μικρογραμμάρια BDP ή
ισοδύναμη/ημέρα)
75% 44% 60% 28%
Μέτρια δόση ICS (≤ 500 –
1000 μικρογραμμάρια BDP ή
ισοδύναμη/ημέρα)
62% 29% 47% 16%
Συνολικά αποτελέσματα των
τριών επίπεδων θεραπείας
71% 41% 59% 28%
*Καλά ελεγχόμενο άσθμα: περιστασιακά συμπτώματα ή χρήση SABA ή
πνευμονική λειτουργία λιγότερο από 80% της προβλεπόμενης συν απουσία
νυχτερινών αφυπνίσεων, απουσία παροξύνσεων και απουσία ανεπιθύμητων
ενεργειών που επιβάλλουν αλλαγή της θεραπείας
**Πλήρως ελεγχόμενο άσθμα: απουσία συμπτωμάτων, όχι χρήση SABA,
πνευμονική λειτουργία καλύτερη ή ίση με το 80% της προβλεπόμενης,
απουσία νυχτερινών αφυπνίσεων, απουσία παροξύνσεων και απουσία
ανεπιθύμητων ενεργειών που επιβάλλουν αλλαγή της θεραπείας
Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων σε
318 ασθενείς με εμμένον άσθμα ηλικίας ≥ 18 ετών αξιολόγησε την
ασφάλεια και ανοχή της χορήγησης δύο εισπνοών (διπλή δόση)
εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση σαλμετερόλης και φλουτικαζόνης για
δύο εβδομάδες. Η μελέτη έδειξε ότι ο διπλασιασμός των εισπνοών για κάθε
περιεκτικότητα εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση σαλμετερόλης και
φλουτικαζόνης έως 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μικρή αύξηση των
ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με β-αγωνιστές (τρόμος:
1 ασθενής [1%] έναντι 0, αίσθημα παλμών: 6 [3%] έναντι 1 [< 1%], μυϊκές
κράμπες: 6 [3%] έναντι 1 [< 1%]) και παρόμοια συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με εισπνεόμενα κορτικοειδή (π.χ.
στοματική καντιντίαση: 6 [6%] έναντι 16 [8%], βράγχος φωνής: 2 [2%]
έναντι 4 [2%]) σε σύγκριση με μία εισπνοή δις ημερησίως. Η μικρή αύξηση
στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με β-αγωνιστές θα πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη, εάν ο ιατρός εξετάζει το ενδεχόμενο διπλασιασμού της
δόσης εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση σαλμετερόλης και
φλουτικαζόνης σε ενήλικες ασθενείς που απαιτούν πρόσθετη βραχύχρονη
(έως 14 ημέρες) θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.
Η μελέτη «Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial» (SMART)
Η SMART ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διάρκειας
28 εβδομάδων στις ΗΠΑ, στην οποία 13.176 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε
σαλμετερόλη (50 μg δις ημερησίως) και 13.179 ασθενείς σε εικονικό
φάρμακο επιπλέον της συνήθους αντιασθματικής θεραπείας των ασθενών.
Οι ασθενείς συμμετείχαν εφόσον ήταν ηλικίας ≥ 12 ετών, έπασχαν από
άσθμα και χρησιμοποιούσαν κατά την έναρξη της μελέτης αντιασθματική
φαρμακευτική αγωγή (αλλά όχι LABA). Η αρχική χρήση ICS κατά την είσοδο
στη μελέτη καταγράφηκε, αλλά δεν απαιτούνταν για τη μελέτη. Το
πρωτεύον τελικό σημείο στη SMART ήταν ο συνδυασμένος αριθμός
θανάτων που σχετίζονταν με το αναπνευστικό σύστημα και απειλητικών
για τη ζωή εμπειριών που σχετίζονταν με το αναπνευστικό σύστημα.
Βασικά ευρήματα από την SMART: πρωτεύον τελικό σημείο
Ομάδα ασθενών Αριθμός συμβάντων πρωτεύοντος
τελικού σημείου/αριθμό ασθενών
Σχετικός
κίνδυνος
(διαστήματα
εμπιστοσύνης
95%)
σαλμετερόλη εικονικό φάρμακο
Όλοι οι ασθενείς 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91,
2,14)
Ασθενείς που έκαναν
χρήση εισπνεόμενων
στεροειδών
23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66,
2,23)
Ασθενείς που δεν
έκαναν χρήση
εισπνεόμενων
στεροειδών
27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87,
2,93)
Ασθενείς
αφροαμερικανικής
καταγωγής
20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54,
10,90)
(Ο κίνδυνος σε έντονα γράμματα είναι στατιστικά σημαντικός στο επίπεδο
95%.)
Βασικά ευρήματα από την SMART σε περίπτωση χρήσης εισπνεόμενου
στεροειδούς κατά την είσοδο στη μελέτη: δευτερεύοντα τελικά σημεία
Αριθμός συμβάντων Σχετικός
δευτερεύοντος τελικού
σημείου/αριθμό ασθενών
κίνδυνος
(διαστήματ
α
εμπιστοσύ
νης 95%)
σαλμετερόλη εικονικό
φάρμακο
Θάνατοι σχετιζόμενοι με το αναπνευστικό σύστημα
Ασθενείς που έκαναν χρήση
εισπνεόμενων στεροειδών
10/6.127 5/6.138 2,01 (0,69,
5,86)
Ασθενείς που δεν έκαναν
χρήση εισπνεόμενων
στεροειδών
14/7.049 6/7.041 2,28 (0,88,
5,94)
Συνδυασμένοι θάνατοι σχετιζόμενοι με το άσθμα ή απειλητικές για τη ζωή
εμπειρίες
Ασθενείς που έκαναν χρήση
εισπνεόμενων στεροειδών
16/6.127 13/6.138 1,24 (0,60,
2,58)
Ασθενείς που δεν έκαναν
χρήση εισπνεόμενων
στεροειδών
21/7.049 9/7.041 2,39 (1,10,
5,22)
Θάνατος σχετιζόμενος με το άσθμα
Ασθενείς που έκαναν χρήση
εισπνεόμενων στεροειδών
4/6.127 3/6.138 1,35 (0,30,
6,04)
Ασθενείς που δεν έκαναν
χρήση εισπνεόμενων
στεροειδών
9/7.049 0/7.041 *
(*=δεν ήταν δυνατό να υπολογιστεί, γιατί δεν υπήρξαν συμβάματα στην
ομάδα με εικονικό φάρμακο. Ο κίνδυνος σε έντονα γράμματα είναι
στατιστικά σημαντικός στο επίπεδο 95%. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία
στον παραπάνω πίνακα έφτασαν στατιστική σημαντικότητα σε ολόκληρο
τον πληθυσμό.) Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία συνδυασμένων θανάτων
από οποιαδήποτε αιτία ή απειλητικής για τη ζωή εμπειρίας, θανάτου από
οποιαδήποτε αιτία ή εισαγωγής σε νοσοκομεία λόγω οποιασδήποτε αιτίας
δεν έφτασαν στατιστική σημαντικότητα σε ολόκληρο τον πληθυσμό.
Μηχανισμός δράσης;
Το CIPLACOMBO περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, οι
οποίες έχουν διαφορετικούς τρόπους δράσης.
Οι αντίστοιχοι μηχανισμοί δράσης των δύο φαρμάκων συζητούνται
παρακάτω.
Σαλμετερόλη:
Η σαλμετερόλη είναι ένας επιλεκτικός αγωνιστής μακράς δράσης (12 ωρών)
των β2-αδρενοϋποδοχέων με μια μακριά πλευρική αλυσίδα που προσδένεται
στην εξωτερική θέση του υποδοχέα.
Η σαλμετερόλη επάγει μακρύτερης διάρκειας βρογχοδιαστολή, η οποία
διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες, από ότι συνιστώμενες δόσεις συμβατικών β2-
αγωνιστών βραχείας δράσης.
Προπιονική φλουτικαζόνη:
Η προπιονική φλουτικαζόνη, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής στις
συνιστώμενες δόσεις έχει γλυκοκορτικοειδή αντιφλεγμονώδη δράση στους
πνεύμονες με αποτέλεσμα μείωση των συμπτωμάτων και των παροξύνσεων
του άσθματος με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από όταν τα
κορτικοστεροειδή χορηγούνται δια της συστηματικής οδού.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Όταν η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγήθηκαν σε
συνδυασμό μέσω εισπνοής, η φαρμακοκινητική κάθε συστατικού ήταν
παρόμοια με αυτές που παρατηρήθηκαν όταν τα φάρμακα χορηγήθηκαν
χωριστά. Συνεπώς, για τους σκοπούς της φαρμακοκινητικής, κάθε
συστατικό μπορεί να εξετασθεί χωριστά.
Σαλμετερόλη:
Η σαλμετερόλη δρα τοπικά στον πνεύμονα. Συνεπώς τα επίπεδα στο
πλάσμα δεν αποτελούν ένδειξη θεραπευτικών δράσεων. Επιπλέον, υπάρχουν
μόνο περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την φαρμακοκινητική
της σαλμετερόλης, γεγονός που οφείλεται στην τεχνική δυσκολία του
προσδιορισμού του φαρμάκου στο πλάσμα, εξαιτίας των χαμηλών
συγκεντρώσεων που επιτυγχάνονται στο πλάσμα μετά από δοσολογία μέσω
εισπνοής σε θεραπευτικές δόσεις (περίπου 200 πικογραμμάρια/ml ή
λιγότερο).
Προπιονική φλουτικαζόνη:
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας μεμονωμένης δόσης εισπνεόμενης
προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα κυμαίνεται στο διάστημα
5 – 11% περίπου της ονομαστικής δόσης, ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη
συσκευή εισπνοής. Σε ασθενείς με άσθμα έχει παρατηρηθεί μικρότερος
βαθμός συστηματικής έκθεσης στην εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη.
Η συστηματική απορρόφηση γίνεται κυρίως μέσω των πνευμόνων και είναι
αρχικά γρήγορη και στη συνέχεια παρατεταμένη. Το υπόλοιπο της
εισπνεόμενης δόσης ενδέχεται να καταποθεί, αλλά συμβάλλει ελάχιστα στη
συστηματική έκθεση, λόγω της χαμηλής διαλυτότητας στο νερό και του
προσυστηματικού μεταβολισμού, που έχουν ως αποτέλεσμα μια από του
στόματος διαθεσιμότητα μικρότερη του 1%. Υπάρχει γραμμική αύξηση στη
συστηματική έκθεση με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.
Η διάθεση της προπιονικής φλουτικαζόνης χαρακτηρίζεται από υψηλή
κάθαρση πλάσματος (1.150 ml/min), μεγάλο όγκο κατανομής σε συνθήκες
σταθεροποιημένης κατάστασης (περίπου 300 l) και τελικό χρόνο ημίσειας
ζωής περίπου 8 ωρών.
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 91%.
Η προπιονική φλουτικαζόνη αποβάλλεται πολύ γρήγορα από τη
συστηματική κυκλοφορία. Η κύρια οδός είναι ο μεταβολισμός προς έναν
ανενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος από το ένζυμο CYP3A4 του
κυτοχρώματος P450. Άλλοι, μη ταυτοποιημένοι μεταβολίτες βρίσκονται
επίσης στα κόπρανα. Η νεφρική κάθαρση της προπιονικής φλουτικαζόνης
είναι αμελητέα. Λιγότερο από 5% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως
με τη μορφή μεταβολιτών.
Το κύριο μέρος της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα με τη μορφή
μεταβολιτών και αμετάβλητου φαρμάκου.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οι μόνοι λόγοι ανησυχίας σχετικά με την ασφάλεια της χρήσης στον
άνθρωπο που προέρχονται από μελέτες σε ζώα για τη σαλμετερόλη και την
προπιονική φλουτικαζόνη χορηγούμενες χωριστά ήταν δράσεις
συσχετιζόμενες με υπερβολικές φαρμακολογικές δράσεις.
Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, έχει αποδειχθεί ότι τα
γλυκοκορτικοστεροειδή προκαλούν διαμαρτίες της διάπλασης
(υπερωϊοσχιστία, διαμαρτίες της σκελετικής διάπλασης). Ωστόσο, αυτά τα
πειραματικά αποτελέσματα σε ζώα δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον
άνθρωπο στις συνιστώμενες δόσεις. Μελέτες με σαλμετερόλη σε ζώα
κατέδειξαν εμβρυοτοξική τοξικότητα μόνο σε υψηλά επίπεδα έκθεσης. Μετά
από συγχορήγηση, παρατηρήθηκαν αυξημένες συχνότητες μετατόπισης της
ομφαλικής αρτηρίας και ατελούς οστεοποίησης του ινιακού οστού σε
επίμυες, σε δόσεις συσχετιζόμενες με γνωστές διαμαρτίες της διάπλασης
που προκαλούνται από γλυκοκορτικοειδή. Σε μεγάλο εύρος ζωικών ειδών
που εκτέθηκαν καθημερινά για περιόδους δύο χρόνων, έχει αποδειχθεί ότι
το ελεύθερο από CFC προωθητικό νορφλουράνιο, δεν έχει τοξική δράση σε
πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ατμών, κατά πολύ υψηλότερες από αυτές που
αναµένεται να χρησιµοποιούν οι ασθενείς.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Νορφλουράνιο (HFA 134a).
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Επανατοποθετήστε σταθερά το κάλυμμα του επιστομίου και πιέστε το να
εφαρμόσει στη θέση του.
Το μεταλλικό δοχείο περιέχει υγρό υπό πίεση. Φυλάσσετε σε θερμοκρασία
μικρότερη των 30°C. Μην εκθέτετε σε θερμοκρασίες μεγαλύτερες των 50°C.
Μην τρυπάτε το μεταλλικό δοχείο.
Όπως και με τα περισσότερα εισπνεόμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε δοχεία
υπό πίεση, το θεραπευτικό αποτέλεσμα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος
ενδέχεται να είναι μειωμένο όταν ο περιέκτης είναι ψυχρός.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Αλουμινένιο δοχείο με κατάλληλη δοσιμετρική βαλβίδα και ενεργοποιητή
πολυπροπυλενίου με κάλυμμα για τη σκόνη και δείκτη δόσεων, σε
σφραγισμένο φακελίσκο που περιέχει αποξηραντικό.
Κάθε περιέκτης πληρώνεται ώστε να παρέχει 120 δόσεις.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ELC Group s.r.o.
Krakovska 583/9
110 00 Praha 1
Τσεχική Δημοκρατία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Να συμπληρωθεί
