SPC :
INOSAMIN F.C.TAB 50MG/TAB BTx30 (PVC/Al BLISTER)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ TOY ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Inosamin 25mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Inosamin 50mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg επλερενόνης.
Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg επλερενόνης.
Έκδοχ o (α) με γνωστές δράσεις:
Κάθε δισκίο των 25 mg περιέχει 35,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης (βλ. παράγραφο
4.4).
Κάθε δισκίο των 50 mg περιέχει 71,4 mg μονοϋδρικής λακτόζης (βλ. παράγραφο
4.4).
Για την πλήρη λίστα των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυπτόμενο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Δισκίο των 25 mg: ανοικτό κίτρινο, στρογγυλό (περίπου 6 mm), αμφίκυρτο δισκίο
επικαλυμμένο με υμένιο, χαραγμένο με την ένδειξη ‘E9RN’ στη μία πλευρά και
την ένδειξη ‘25’ στην άλλη πλευρά.
Δισκίο των 50 mg: ανοικτό κίτρινο, στρογγυλό (περίπου 8 mm), αμφίκυρτο
δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο, χαραγμένο με την ένδειξη ‘E9RN’ στη μία πλευρά
και την ένδειξη ‘50’ στην άλλη πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η επλερενόνη ενδείκνυται:
επιπλέον της καθιερωμένης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των β-
αποκλειστών, για τη μείωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής (ΚΑ)
θνητότητας και νοσηρότητας, σε σταθεροποιημένους ασθενείς, με
δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 40 %) και κλινικά
αποδεδειγμένη καρδιακή ανεπάρκεια, μετά από πρόσφατο έμφραγμα του
μυοκαρδίου (ΕΜ).
επιπλέον της καθιερωμένης βέλτιστης θεραπείας, για τη μείωση του
κινδύνου της ΚΑ θνητότητας και νοσηρότητας, σε ενήλικες ασθενείς με
(χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II κατά τη New York Heart
Association (NYHA) και συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας
(LVEF≤30%) (βλέπε παράγραφο 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Για την εξατομικευμένη ρύθμιση της δόσης, είναι διαθέσιμες οι περιεκτικότητες
των 25 mg και 50 mg. Η μέγιστη δοσολογία είναι 50 mg ημερησίως.
Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από ΕΜ:
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης της επλερενόνης είναι 50 mg μία φορά
ημερησίως (OD). Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με 25 mg μία φορά ημερησίως
και είναι προτιμότερο να τιτλοποιείται, εντός διαστήματος 4 εβδομάδων, έως
τη δόση-στόχο των 50 mg, χορηγούμενη μια φορά ημερησίως, λαμβάνοντας
υπόψιν τα επίπεδα καλίου του ορού (βλέπε Πίνακα 1). Η θεραπεία με
επλερενόνη πρέπει να ξεκινάει συνήθως μέσα σε 3-14 ημέρες, μετά από οξύ ΕΜ.
Για ασθενείς με (χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II κατά NYHA:
Για ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II κατά NYHA, η
θεραπεία πρέπει να αρχίζει με μια δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως και να
τιτλοποιείται, εντός διαστήματος 4 εβδομάδων κατά προτίμηση, έως τη δόση-
στόχο των 50 mg, λαμβάνοντας υπόψιν τα επίπεδα καλίου του ορού (βλέπε
Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού > 5,0 mmol/L δεν πρέπει να ξεκινούν
θεραπεία με επλερενόνη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Το κάλιο του ορού πρέπει να μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας με
επλερενόνη, κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας και ένα μήνα μετά την
έναρξη της θεραπείας ή την ρύθμιση της δοσολογίας. Τα επίπεδα καλίου του
ορού πρέπει, από εκεί και πέρα, να αξιολογούνται περιοδικά ανάλογα με τις
ανάγκες.
Μετά την έναρξη, η δοσολογία πρέπει να ρυθμίζεται με βάση τα επίπεδα καλίου
του ορού, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.
1: μ , μ Πίνακας Πίνακας ρύθ ισης της δοσολογίας ετά την έναρξη της θεραπείας
(mmol/L)Κάλιο ορού Δράση μ Ρύθ ιση δοσολογίας
<5,0 Αύξηση 25 mg EOD* 25 mg ODέως
25 mg OD 50mg ODέως
5,0-5,4 Σταθεροποίηση Δ μ εν χρειάζεται ρύθ ιση
της δοσολογίας
5,5-5,9 Μείωση 50 mg OD 25 mg OD έως
25 mg OD 25 mg EODέως
25 mg EOD έως διακοπή
της θεραπείας
>6,0 Διακοπή Δ μεν εφαρ όζεται
* EOD: μκάθε δεύτερη η έρα
, > 6 mmol/L, Μετά τη διακοπή της επλερενόνης λόγω επιπέδων καλίου ορού η
μ 25 mg, μ , επλερενόνη πορεί να επαναχορηγηθεί σε δόση κάθε δεύτερη η έρα όταν τα
5,0 mmol/L.επίπεδα του καλίου του ορού πέσουν κάτω από
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επλερενόνης σε παιδιά και εφήβους
δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις
παραγράφους 5.1 και 5.2.
μΗλικιω ένοι
Δ μ μ . εν απαιτείται αρχική ρύθ ιση της δοσολογίας στους ηλικιω ένους Λόγω
μ , έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται ε την ηλικία ο κίνδυνος
μ μ μ . υπερκαλιαι ίας είναι αυξη ένος στους ηλικιω ένους ασθενείς Αυτός ο κίνδυνος
μ , - , μ πορεί να αυξηθεί επιπλέον όταν συν νοσηρότητα που έχει συσχετιστεί ε
μ μ μ αυξη ένη συστη ατική έκθεση είναι επίσης παρούσα και συγκεκρι ένα ήπια έως
μ . έτρια ηπατική δυσλειτουργία Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των
( 4.4).επιπέδων του καλίου του ορού βλέπε παράγραφο
Νεφρική δυσλειτουργία
Δ μ μ εν απαιτείται αρχική ρύθ ιση της δοσολογίας σε ασθενείς ε ήπια νεφρική
. δυσλειτουργία Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου
του ορού με ρύθμιση της δοσολογίας σύμφωνα με τ ον Πίνακα 1.
Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60
ml/min) πρέπει να ξεκινούν με 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και η δοσολογία
πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με τα επίπεδα καλίου (βλέπε Πίνακα 1).
Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml / min με
καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η επλερενόνη πρέπει
να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Δόσεις άνω των 25 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης <50 ml / min.
Δεν ενδείκνυται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης <30 ml / min) (βλέπε παράγραφο 4.3).
Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δ μ εν απαιτείται αρχική ρύθ ιση της δόση μ μ ς σε ασθενείς ε ήπια έως έτρια ηπατική
. μ μ , δυσλειτουργία Λόγω αυξη ένης συστη ατικής έκθεσης στην επλερενόνη στους
μ μ , ασθενείς ε ήπια έως έτρια ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται συχνός και
, περιοδικός έλεγχος των επίπεδων του καλίου του ορού σε αυτούς τους ασθενείς
μ ( 4.4).ειδικά εάν είναι ηλικιω ένοι βλέπε παράγραφο
μ Συγχορηγού ενη θεραπεία
μ μ μ Σε περίπτωση συγχορηγού ενης θεραπείας ε ήπιους έως έτριους αναστολείς
CYP3A4, . . μ , μ μ , του όπως π χ α ιωδαρόνη διλτιαζέ η και βεραπα ίλη η θεραπεία θα
μ 25 mg OD. πρέπει να ξεκινάει ε αρχική δόση τα Η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει
25 mg OD ( 4.5).τα βλέπε παράγραφο
Τρόπος χορήγησης
μ μ ( 5.2).Η επλερενόνη πορεί να χορηγηθεί ε ή χωρίς τροφή βλέπε παράγραφο
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη(ις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα
που αναφέρονται στο παράγραφο 6.1
μ > 5,0 mmol/L Ασθενείς ε επίπεδα καλίου ορού κατά την έναρξη της
θεραπείας
μ Ασθενείς ε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR <30 mL ανά λεπτό ανά 1,73
m
2
)
μ (Child-Pugh C)Ασθενείς ε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Κατηγορία
μ Ασθενείς που λα βάνουν διουρητικά προστατευτικά της απώλειας καλίου
ή ισχυρούς CYP3A4 ( . . , , αναστολείς του π χ ιτρακοναζόλη κετοκοναζόλη
, , ριτοναβίρη νελφιναβίρη μ , μ ) ( κλαριθρο υκίνη τελιθρο υκίνη και νεφαζοδόνη βλέπε
4.5)παράγραφο
Συγχορήγηση ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και ενός αποκλειστή των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης (ΑΥΑ) με επλερενόνη.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη
χρήση
μΥπερκαλιαι ία
μ μ , Μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλια ία ε την επλερενόνη ως συνέπεια του
μ μ . ηχανισ ού δράσης της Τα επίπεδα καλίου του ορού πρέπει να
μ παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς ε την έναρξη της θεραπείας και κατά
. , την τροποποίηση της δόσης Κατόπιν συνιστάται περιοδική παρακολούθηση
μ , κυρίως των ασθενών που έχουν κίνδυνο να αναπτύξουν υπερκαλιαι ία όπως σε
μ ηλικιω ένους ασθενείς, σε ασθενείς μ ( ε νεφρική ανεπάρκεια βλέπε παράγραφο
4.2) μ . μ μ , μ και σε ασθενείς ε διαβήτη Η χρήση συ πληρω άτων καλίου ετά την έναρξη
μ , , μ της θεραπείας ε επλερενόνη δεν συνιστάται λόγω του αυξη ένου κινδύνου
μ . μ , μ υπερκαλιαι ίας Η είωση της δόσης της επλερενόνης έδειξε να προκαλεί είωση
. μ μ , των επιπέδων του καλίου του ορού Σε ία ελέτη η προσθήκη
μ μ υδροχλωροθειαζίδης στην αγωγή ε επλερενόνη έδειξε ότι αντιστάθ ιζε την
.αύξηση των επιπέδων του καλίου του ορού
Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί όταν η επλερενόνη
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ και/ή με έναν ΑΥΑ. Ο
συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ και ενός ΑΥΑ με επλερενόνη δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Δ ιαταραχή της νεφρικής λειτουργίας
μ Τα επίπεδα του καλίου πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά σε ασθενείς ε
, μ μ μ διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας συ περιλα βανο ένης και της διαβητικής
μ μ . μ , ικροαλβου ινουρίας Ο κίνδυνος υπερκαλιαι ίας αυξάνει όσο εκπίπτει η
. μ μ Eplerenone Post-acute νεφρική λειτουργία Παρόλο που τα δεδο ένα από την ελέτη
Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) μ σε ασθενείς ε
διαβήτη Τ 2 μ μ μ , μ μ ύπου και ικροαλβου ινουρία είναι περιορισ ένα ια αυξη ένη
μ μ μ μ . ε φάνιση υπερκαλιαι ίας παρατηρήθηκε σε αυτό το ικρό αριθ ό ασθενών
μ , μ μ . Επο ένως αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αντι ετωπίζονται ε προσοχή Η
μ μ μ .επλερενόνη δεν απο ακρύνεται ε αι οδιύλιση
Δ ιαταραχή της ηπατικής λειτουργίας
Δ 5,5 mmol/L, εν παρουσιάστηκε αύξηση του καλίου του ορού άνω των σε ασθενείς
μ μ (Child Pugh A B). ε ήπια έως έτρια ηπατική δυσλειτουργία Κατηγορία και Τα
μ επίπεδα των ηλεκτρολυτών πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς ε ήπια έως
μ . μ έτρια ηπατική δυσλειτουργία Η χρήση της επλερενόνης σε ασθενείς ε σοβαρή
, ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί και για αυτό το λόγο
( αντενδείκνυται βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3).
CYP3A4Επαγωγείς του
μ CYP3A4 Συγχορήγηση επλερενόνης ε ισχυρούς επαγωγείς του δεν συνιστάται
( 4.5).βλέπε παράγραφο
, , μ Λίθιο κυκλοσπορίνη τακρόλι ους πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια
μ ( 4.5).θεραπείας ε επλερενόνη βλέπε παράγραφο
Λακτόζη
μ Τα δισκία περιέχουν λακτόζη και δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς ε
μ μ , σπάνια κληρονο ικά προβλή ατα δυσανεξίας στην γαλακτόζη σε έλλειψη
Lapp - .λακτάσης ή σε δυσαπορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης
4.5 μ μ μ Αλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και άλλες ορφές
αλληλεπίδρασης
μ μ Φαρ ακοδυνα ικές αλληλεπιδράσεις
Δ μ μ ιουρητικά προστατευτικά της απώλειας καλίου και συ πληρώ ατα καλίου
μ μ , Λόγω αυξη ένου κινδύνου υπερκαλιαι ίας η επλερενόνη δεν πρέπει να
μ χορηγείται σε ασθενείς που λα βάνουν διουρητικά προστατευτικά της απώλειας
μ μ ( 4.3). καλίου και συ πληρώ ατα καλίου βλέπε παράγραφο Τα διουρητικά
μ προστατευτικά της απώλειας καλίου πορεί επίσης να ενισχύσουν την δράση των
.αντιυπερτασικών παραγόντων και άλλων διουρητικών
Αναστολείς ΜΕΑ, ΑΥΑ
Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί όταν η επλερενόνη
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ και/ή με έναν ΑΥΑ.
Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού και της
νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με κίνδυνο για διαταραχή της
νεφρικής λειτουργίας, π.χ.τους ηλικιωμένους. Ο τριπλός συνδυασμός ενός
αναστολέα ΜΕΑ και ενός ΑΥΑ με επλερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
(βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Λίθιο
Δ μ μ . , εν έχουν διεξαχθεί ελέτες αλληλεπίδρασης ε επλερενόνη και λίθιο Ωστόσο
μ , έχει αναφερθεί τοξικότητα λιθίου σε ασθενείς που ελά βαναν λίθιο
μ μ ( 4.4). συγχορηγού ενο ε διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ βλέπε παράγραφο Η
. συγχορήγηση επλερενόνης και λιθίου πρέπει να αποφεύγεται Αν αυτός ο
μ , συνδυασ ός κρίνεται απαραίτητος θα πρέπει να παρακολουθούνται οι
μ ( 4.4).συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσ α βλέπε παράγραφο
, μΚυκλοσπορίνη τακρόλι ους
μ μ Η κυκλοσπορίνη και το τακρόλι ους πορεί να οδηγήσουν σε νεφρική
μ . δυσλειτουργία και να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερκαλιαι ίας Η συγχορήγηση
μ . επλερενόνης και κυκλοσπορίνης ή τακρόλι ους πρέπει να αποφεύγεται Αν
απαιτείται, συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό
, μ και της νεφρικής λειτουργίας όταν κυκλοσπορίνη και τακρόλι ους πρόκειται να
μ ( χορηγηθούν κατά τη διάρκεια θεραπείας ε επλερενόνη βλέπε παράγραφο 4.4).
μ μ ( )Μη στεροειδή αντιφλεγ ονώδη φάρ ακα ΜΣΑΦ
μ μ , Θεραπεία ε ΜΣΑΦ πορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια δρώντας
μ , μ απευθείας στην σπειρα ατική διήθηση κυρίως σε ασθενείς ε παράγοντες
( μ / μ ). κινδύνου ηλικιω ένους και ή αφυδατω ένους ασθενείς Οι ασθενείς που
μ λα βάνουν επλερενόνη και ΜΣΑΦ πρέπει να εφυδατώνονται επαρκώς και να
, .παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία τους πριν την έναρξη της θεραπείας
μ μΤρι εθοπρί η
μ μ μ Η συγχορήγηση τρι εθοπρί ης ε επλερενόνη αυξάνει τον κίνδυνο
μ . υπερκαλιαι ίας Πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του καλίου στον ορό
, μ και η νεφρική λειτουργία ειδικά σε ασθενείς ε νεφρική δυσλειτουργία και σε
μ .ηλικιω ένους
Alpha 1 ( . . , )αποκλειστές π χ πραζοσίνη αλφουζοσίνη
-1- μ , Όταν οι α αποκλειστές συνδυάζονται ε επλερενόνη υπάρχει πιθανότητα
μ / . αυξη ένης υποτασικής δράσης και ή ορθοστατικής υπότασης Συνιστάται κλινική
, -1-παρακολούθηση για ορθοστατική υπόταση κατά την συγχορήγηση α
.αποκλειστών
, , μ , Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά νευροληπτικά α ιφοστίνη βακλοφαίνη
μ μ μ Η συγχορήγηση αυτών των φαρ άκων ε επλερενόνη δυνητικά πορεί να αυξήσει
.την αντιυπερτασική δράση και τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης
, Γλυκοκορτικοειδή τετρακοσακτίδη
μ μ μ μ Η συγχορήγηση αυτών των φαρ άκων ε επλερενόνη δυνητικά πορεί να ειώσει
( ).την αντιυπερτασική δράση κατακράτηση νατρίου και υγρών
μ Φαρ ακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
In vitro
μελέτες υποδεικνύουν ότι η επλερενόνη δεν είναι αναστολέας των
ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4. Η επλερενόνη δεν
είναι υπόστρωμα ή αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης.
Διγοξίνη
Η συστηματική έκθεση (AUC) στην διγοξίνη αυξάνεται κατά 16% (90% CI: 4% -
30%) όταν συγχορηγείται με επλερενόνη. Απαιτείται προσοχή όταν η διγοξίνη
χορηγείται σε δόσεις που βρίσκονται κοντά στο ανώτατο όριο του εύρους των
.θεραπευτικών δόσεων
Βαρφαρίνη
Δ μ μ εν έχουν παρατηρηθεί κλινικά ση αντικές φαρ ακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
μ . ε την βαρφαρίνη Απαιτείται προσοχή όταν η βαρφαρίνη χορηγείται σε δόσεις
.που βρίσκονται κοντά στο ανώτατο όριο του εύρους των θεραπευτικών δόσεων
μ CYP3A4Υποστρώ ατα
μ μ μ μ CYP3A4 μ , . . Αποτελέσ ατα φαρ ακοκινητικών ελετών ε υποστρώ ατα όπως π χ
μ μ , μ μ ιδαζολά η και σισαπρίδη δεν έδειξαν κλινικά ση αντικές φαρ ακοκινητικές
, μ μ .αλληλεπιδράσεις όταν αυτά τα φάρ ακα συγχορηγήθηκαν ε την επλερενόνη
CYP3A4Αναστολείς του
- CYP3A4: μ μ Ισχυροί αναστολείς του Μπορεί να συ βούν φαρ ακοκινητικές
μ μ αλληλεπιδράσεις όταν η επλερενόνη συγχορηγείται ε φάρ ακα που αναστέλλουν
CYP3A4 μ . CYP3A4 ( 200 mg το ένζυ ο Ένας ισχυρός αναστολέας του κετοκοναζόλη
BID) 441 % AUC ( 4.3). οδήγησε σε αύξηση στην της επλερενόνης βλέπε παράγραφο Η
ταυτόχρονη χρήση της επλερενόνης μ CYP3A4, ε ισχυρούς αναστολείς του όπως
, , , , μ , κετοκοναζόλη ιτρακοναζόλη ριτοναβίρη νελφιναβίρη κλαριθρο υκίνη
μ ( 4.3).τελιθρο υκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται βλέπε παράγραφο
- μ CYP3A4: μ μ , Ήπιοι έως έτριοι αναστολείς του Συγχορήγηση ε ερυθρο υκίνη
, μ , μ , μ σακουιναβίρη α ιωδαρόνη διλτιαζέ η βεραπα ίλη ή φλουκοναζόλη έχει
μ μ μ μ μ οδηγήσει σε ση αντικές φαρ ακοκινητικές αλληλεπιδράσεις ε κλι ακού ενες
AUC, μ 98 % 187 %. , αυξήσεις της που κυ αίνονται από έως Συνεπώς η δοσολογία της
25 mg, μ επλερενόνης δεν πρέπει να ξεπερνά τα όταν ήπιοι έως έτριοι αναστολείς
CYP3A4 μ ( 4.2).του συγχορηγούνται ε την επλερενόνη βλέπε παράγραφο
CYP3A4Επαγωγείς του
(St John’s Συγχορήγηση του υπερικού του διάτρητου wort - ένας ισχυρός επαγωγέας
CYP3A4) μ 30 % μ AUC . του ε επλερενόνη προκάλεσε είωση στην της επλερενόνης
μ μ μ AUC μ Μπορεί να συ βεί ια πιο έντονη είωση στην της επλερενόνης ε έναν
CYP3A4, μ . ισχυρότερο επαγωγέα του όπως η ριφα πικίνη Λόγω του κινδύνου
μ μ μ , ειω ένης αποτελεσ ατικότητας της επλερενόνης η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών
CYP3A4 ( μ , μ , , επαγωγέων του ριφα πικίνη καρβα αζεπίνη φαινυτοΐνη
, - St John’s wort-) μ φαινοβαρβιτάλη υπερικό το διάτρητο ε επλερενόνη δεν
( 4.4).συνιστάται βλέπε παράγραφο
Αντιόξινα
μ μ μ μ , Βάσει των αποτελεσ άτων ιας φαρ ακοκινητικής κλινικής ελέτης δεν
μ μ , ανα ένεται ση αντική κλινική αλληλεπίδραση όταν τα αντιόξινα
μ .συγχορηγούνται ε επλερενόνη
4.6 Γονιμότητα, κ ύηση και γαλουχία
Κύηση
Δ μ .εν υπάρχουν επαρκή δεδο ένα για τη χρήση της επλερενόνης σε έγκυες γυναίκες
μ μμ μ ,Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν ά εσες ή έ εσες ανεπιθύ ητες ενέργειες στην κύηση
μ , μ ( την ε βρυϊκή ανάπτυξη τον τοκετό και την ανάπτυξη ετά τη γέννηση βλέπε
5.3). παράγραφο Προσοχή συνιστάται κατά τη συνταγογράφηση της επλερενόνης
.σε έγκυες γυναίκες
Θηλασμός
Δ μ , μ εν είναι γνωστό αν η επλερενόνη εκκρίνεται στο ητρικό γάλα ετά από του
μ . , μ στό ατος χορήγηση Ωστόσο προκλινικά δεδο ένα δείχνουν ότι η επλερενόνη
/ μ μ μ και ή οι εταβολίτες της ανευρίσκονται στο ητρικό γάλα των επι ύων και ότι τα
μ , μ , . νεογνά των επι ύων που εκτέθηκαν ε αυτό τον τρόπο αναπτύχθηκαν κανονικά
μ Εξαιτίας της άγνωστης δυνατότητας πρόκλησης ανεπιθυ ήτων ενεργειών στο
, μ βρέφος που θηλάζει πρέπει να αποφασίζεται αν θα διακόπτεται ο θηλασ ός ή το
μ , μ μ μ μ .φάρ ακο λα βάνοντας υπόψιν τη ση ασία του φαρ άκου για τη ητέρα
Γονιμότητα
Δ μ μ μ μ εν υπάρχουν διαθέσι α δεδο ένα που σχετίζονται ε τη γονι ότητα σε
.ανθρώπους
4.7 μ μΕπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών
Δ μ μ μ εν έχουν πραγ ατοποιηθεί ελέτες σχετικά ε τις επιδράσεις της επλερενόνης
μ μ . στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών Η επλερενόνη δεν προκαλεί
. , μ υπνηλία ή έκπτωση της νοητικής λειτουργίας Εντούτοις πρέπει να λα βάνεται
μ μ μ μ υπόψιν κατά την οδήγηση οχη άτων ή το χειρισ ό ηχανών ότι πορεί να
μ .ε φανιστεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας
4.8 μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες
Σε δύο μελέτες EPHESUS και Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in
Heart Failure [EMPHASIS-HF]), μ μ η συνολική συχνότητα ε φάνισης ανεπιθύ ητων
μ μ ενεργειών που αναφέρθηκαν για την επλερενόνη ήταν παρό οια ε αυτήν του
placebo.
μ Οι ανεπιθύ ητες ενέργειες που αναφέρονται στη συνέχεια είναι εκείνες για τις
μ μ οποίες υπάρχουν υπόνοιες ότι σχετίζονται ε τη θεραπεία και ε φανίζονται σε
μ μ placebo, μ εγαλύτερη αναλογία συγκριτικά ε το ή είναι σοβαρές και ση αντικά
μ μ placebo, περισσότερες από εκείνες που ε φανίζονται ε το ή έχουν παρατηρηθεί
μ κατά την διάρκεια της παρακολούθησης του προϊόντος ετά την κυκλοφορία του
. μ μ στην αγορά Οι ανεπιθύ ητες ενέργειες αναφέρονται κατά οργανικό σύστη α και
. κατά απόλυτη συχνότητα Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων
αντιδράσεων : ορίζεται ως εξής πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <
1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (>1/10.000 έως <1/1.000),
πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε ελεγχόμενες μελέτες
επλερενόνης με εικονικό φάρμακο
Κατηγορία οργανικού
συστήματος κατά
MedDra
Συχνότη
τα
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Όχι
συχνές
Πυελονεφρίτιδα, λοίμωξη φαρυγγίτιδας
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Όχι
συχνές
Ηωσινοφιλία
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Όχι
συχνές
Υποθυροειδισμός
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Συχνές Υπερκαλιαιμία (βλέπε παραγράφους 4.3
και 4.4), υπερχοληστερολαιμία
Όχι
συχνές
Υπονατριαιμία, αφυδάτωση,
υπερτριγλυκεριδαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Συχνές Αϋπνία
Δ ιαταραχές του
ν ευρικού σ μ υστή ατος
Συχνές Ζάλη, συγκοπή, κεφαλαλγία
Όχι
συχνές
Υπαισθησία
Καρδιακές
διαταραχές
Συχνές Ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας,
κολπική μαρμαρυγή
Όχι
συχνές
Ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Υπόταση
Όχι
συχνές
Θρόμβωση αρτηρίας κάτω άκρου,
ορθοστατική υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές Βήχας
Δ ιαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Συχνές Διάρροια, ναυτία, δυσκοιλιότητα,
έμετος
Όχι
συχνές
Μετεωρισμός
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Εξάνθημα, κνησμός
Όχι
συχνές
Αυξημένη εφίδρωση, αγγειοοίδημα
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού Ιστού
Συχνές Μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία
Όχι
συχνές
Μυοσκελετικός πόνος
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Συχνές Νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε
παράγραφοτα 4.3 και 4.4)
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Όχι
συχνές
Χολοκυστίτιδα
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
Όχι
συχνές
Γυναικομαστία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Συχνές Εξασθένιση
Όχι
συχνές
Αίσθημα κακουχίας
Παρακλινικές
Συχνές Ουρία αίματος αυξημένη, κρεατινίνη
εξετάσεις
αίματος αυξημένη
Όχι
συχνές
Υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού
παράγοντα μειωμένος, γλυκόζη αίματος
αυξημένη
μ EPHESUS, μ Στην ελέτη υπήρξαν αριθ ητικά περισσότερες περιπτώσεις
μ εγκεφαλικών επεισοδίων στην ο άδα των πολύ μ ( > 75 ηλικιω ένων ηλικίας
). , μ μ χρόνων Ωστόσο δεν υπήρχε ση αντική στατιστική διαφορά εταξύ της
μ μ μ (30), ε φάνισης εγκεφαλικών επεισοδίων στην ο άδα που ελά βανε επλερενόνη
μ μ placebo (22).έναντι της ο άδας που ελά βανε Στη μελέτη EMPHASIS-HF, ο αριθμός
των περιπτώσεων εγκεφαλικού επεισοδίου σε πολύ ηλικιωμένους ασθενείς (≥
75 ετών) ήταν 9 στην ομάδα της επλερενόνης και 8 στην ομάδα του εικονικού
φαρμάκου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δ εν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών που να σχετίζονται
με υπερδοσολογία επλερενόνης . στον άνθρωπο
μ Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις της υπερδοσολογίας στον άνθρωπο ανα ένεται πως
μ . θα ήταν υπόταση ή υπερκαλιαι ία
μ μ μ μ . Η επλερενόνη δεν πορεί να απο ακρυνθεί ε αι οδιύληση Έχει αποδειχθεί ότι η
μ μ . μεπλερενόνη δεσ εύεται εκτετα ένα από τον ενεργό άνθρακα Εάν ε φανιστεί
μ μ , . συ πτω ατική υπόταση πρέπει να ξεκινά η παροχή υποστηρικτικής αγωγής Εάν
μ , μ παρουσιαστεί υπερκαλιαι ία πρέπει να ξεκινά η καθιερω ένη θεραπεία για την
μ .αντι ετώπισή της
5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες
μ : . ATC:Φαρ ακοθεραπευτική κατηγορία Ανταγωνιστές της αλδοστερόνης Κωδικός
C03DA04.
Μηχανισμός δράσης
μ μΗ επλερενόνη έχει σχετική εκλεκτικότητα σύνδεσης ε τους ανασυνδυασ ένους
, μ ανθρώπινους υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών σε σύγκριση ε τους
μ , ανασυνδυασ ένους ανθρώπινους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών της
. μ προγεστερόνης και των ανδρογόνων Η επλερενόνη παρε ποδίζει τη σύνδεση της
, μ μ -αλδοστερόνης που αποτελεί βασική ορ όνη του συστή ατος ρενίνης
αγγειοτενσίνης- (RAAS), μ μ αλδοστερόνης η οποία ε πλέκεται στη ρύθ ιση της
αρτηριακής πίεσης και στην παθοφυσιολογία της ΚΑ .νόσου
Φαρμακοδυναμικές δράσεις
μ Έχει αποδειχθεί ότι η επλερενόνη προκαλεί παρατετα ένες αυξήσεις της ρενίνης
μ , μ μ του πλάσ ατος και της αλδοστερόνης του ορού που είναι συ βατές ε την
μ αναστολή της αρνητικής ρυθ ιστικής ανατροφοδότησης της αλδοστερόνης στην
. έκκριση της ρενίνης Η επακόλουθη αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης του
μ πλάσ ατος και των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης δεν
.υπερκαλύπτουν τις επιδράσεις της επλερενόνης
μ , μ μ μ ,Σε ελέτες για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ε κυ αινό ενη δοσολογία
( μ NYHA-New York Heart Association: II-IV), ταξινό ηση κατά η προσθήκη της
μ , μ μ ,επλερενόνης στην καθιερω ένη θεραπευτική αγωγή οδήγησε σε ανα ενό ενες
μ . μ , μ μ δοσοεξαρτώ ενες αυξήσεις της αλδοστερόνης Παρο οίως σε ια υπο ελέτη της
EPHESUS , μ για την καρδιονεφρική λειτουργία η θεραπεία ε επλερενόνη είχε ως
μ μ . μαποτέλεσ α ση αντική αύξηση της αλδοστερόνης Αυτά τα αποτελέσ ατα
μ επιβεβαιώνουν τον αποκλεισ ό των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών σε
μ .αυτούς τους πληθυσ ούς
μ μ Η επλερενόνη ελετήθηκε για την αποτελεσ ατικότητά της και για την επιβίωση
, μ μ μ μστην καρδιακή ανεπάρκεια ετά από πρόσφατο οξύ έ φραγ α του υοκαρδίου
μ EPHESUS. EPHESUS μ - , μ placeboστην ελέτη Η ήταν ια διπλά τυφλή ελεγχό ενη έναντι
μ , 3 , 6632 ελέτη διάρκειας ετών ατόμων μ ε οξύ ΕΜ, δυσλειτουργία αριστεράς
( μ μ [LVEF] < 40κοιλίας όπως ετρήθηκε από το κλάσ α εξώθησης αριστεράς κοιλίας
%) μ . μ 3και κλινικά ση εία καρδιακής ανεπάρκειας Μέσα σε χρονικό διάστη α έως
14 μ (μ 7 μ ) μ μ μ μ , η ερών έσος όρος η έρες ετά από οξύ έ φραγ α του υοκαρδίου τα άτομα
placebo μ , μ έλαβαν επλερενόνη ή επιπλέον των καθιερω ένων θεραπειών ε δόση
έναρξης των 25 mg μ μ , -ια φορά η ερησίως η οποία τιτλοποιήθηκε στη δόση στόχο
50 mg μ μ , μ 4 μ , των ια φορά η ερησίως ετά από εβδο άδες εφόσον τα επίπεδα του
< 5,0 mmol/L. μ , κάλιου του ορού ήταν Κατά τη διάρκεια της ελέτης τα άτομα
μ μ , μελά βαναν την καθιερω ένη θεραπευτική αγωγή που περιελά βανε
(92 %), (90%), - (83%),ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστολείς του ΜΕΑ β αποκλειστές
(72%), (66%), HMGνιτρώδη διουρητικά της αγκύλης ή αναστολείς της αναγωγάσης
CoA (60 %).
μ EPHESUS μ μ Στην ελέτη τα συ πρωτεύοντα τελικά ση εία ήταν θνητότητα από όλες
μ τις αιτίες και το σύνθετο τελικό ση είο ο καρδιαγγειακός θάνατος ή
. 14,4 % καρδιαγγειακή νοσηλεία Το των ατόμων μ που ελά βαναν επλερενόνη και το
16,7 % των ατόμων μ placebo ( που ελά βαναν απεβίωσαν θάνατος από όλες τις
), 26,7 % αιτίες ενώ το των ατόμων μ 30,0 % που ελά βαναν επλερενόνη και το των
μ placebo μασθενών που ελά βαναν πέτυχαν το σύνθετο τελικό ση είο
. EPHESUS, καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας Στην η
μ 15 % (RRεπλερενόνη είωσε τον κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά
0,85, 95 % CI, 0,75-0,96, p=0,008) μ placebo, συγκριτικά ε το προκαλώντας κατά κύριο
μ λόγο είωση στην ΚΑ . θνητότητα Ο κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου ή
μ 13 % μ (RR 0,87, 95 % CI,καρδιαγγειακής νοσηλείας ειώθηκε κατά ε την επλερενόνη
0,79-0,95, p=0,002). μ μ ,Οι απόλυτες ειώσεις κινδύνου των τελικών ση είων
μ αναφορικά ε τη θνητότητα οποιασδήποτε αιτίας και την καρδιαγγειακή
/ , 2,3θνητότητα νοσηλεία ήταν % 3,3 %, . και αντίστοιχα Κλινική
μ , μ αποτελεσ ατικότητα αποδείχθηκε κυρίως όταν η θεραπεία ε επλερενόνη άρχιζε
σε άτομα < 75 . ηλικίας ετών Τα οφέλη από τη θεραπεία για τα άτομα ηλικίας
μ 75 . μ NYHAεγαλύτερης των ετών δεν ήταν σαφή Η λειτουργική ταξινό ηση κατά
(New York Heart Association) μ , μ βελτιώθηκε ή παρέ εινε σταθερή για ια στατιστικά
μ μ μ ,ση αντική εγαλύτερη αναλογία ασθενών που ελά βαναν επλερενόνη
μ placebo. μ μ 3,4 %συγκριτικά ε το Η συχνότητα ε φάνισης της υπερκαλιαι ίας ήταν
μ μ , 2,0 % μ μστην ο άδα που ελά βανε επλερενόνη έναντι στην ο άδα που ελά βανε
placebo (p < 0,001). μ μ 0,5 % Η συχνότητα ε φάνισης της υποκαλιαι ίας ήταν στην
μ μ , 1,5 % μ μ placebo (p <ο άδα που ελά βανε επλερενόνη έναντι στην ο άδα που ελά βανε
0,001).
Δ μ εν παρατηρήθηκαν συγκεκρι ένες επιδράσεις της επλερενόνης στον καρδιακό
μ , μ QRS μ PR QT 147 ρυθ ό στη διάρκεια του διαστή ατος ή στο διάστη α ή σε υγιή
μ , μ , άτο α που αξιολογήθηκαν για ηλεκτροκαρδιογραφικές αταβολές κατά τη
μ μ .διάρκεια των φαρ ακοκινητικών ελετών
Στη μελέτη EMPHASIS-HF, διερευνήθηκε η επίδραση της επλερενόνης στην
κλινική έκβαση όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία, σε ασθενείς με
συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια συμπτώματα (λειτουργική κατηγορία
II κατά NYHA).
Τα άτομα εντάσσονταν στη μελέτη εάν ήταν 55 ετών ή άνω, είχαν LVEF≤ 30% ή
LVEF ≤ 35% επιπλέον της διάρκειας QRS > 130 msec και είτε είχαν νοσηλευτεί
για ΚΑ αίτια 6 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη είτε είχαν επίπεδα
πλάσματος νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου-Β (ΒΝΡ) τουλάχιστον 250 pg/ml ή
επίπεδα πλάσματος του Ν-τελικού άκρου pro-BNP τουλάχιστον 500 pg/ml για
τους άντρες (750 pg/ml για τις γυναίκες). Η αγωγή με επλερενόνη ξεκίνησε με
μια δόση 25 mg μία φορά ημερησίως και αυξήθηκε μετά από 4 εβδομάδες έως 50
mg μία φορά ημερησίως, εάν τα επίπεδα καλίου του ορού ήταν < 5,0 mmol/L.
Εναλλακτικά, εάν ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) ήταν
30-49 ml/min/1.73 m
2
, η αγωγή ξεκινούσε με μια δόση επλερενόνης 25 mg μέρα
παρά μέρα, και αυξανόταν σε 25 mg μία φορά ημερησίως.
Συνολικά, 2.737 άτομα τυχαιοποιήθηκαν (διπλή τυφλή μελέτη) ως προς
θεραπεία με επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο συμπεριλαμβανομένης της αρχικής
θεραπείας με διουρητικά (85%), αναστολείς MEA (78%), αποκλειστές
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (19%), β-αποκλειστές (87%), αντιθρομβωτικά
φάρμακα (88%), παράγοντες που μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων (63%) και
γλυκοσίδες δακτυλίτιδας (27%). Η μέση LVEF ήταν ~ 26% και η μέση διάρκεια
QRS ήταν ~ 122 msec. Τα περισσότερα από τα άτομα (83,4%) είχαν
προηγουμένως νοσηλευτεί για καρδιαγγειακά αίτια εντός 6 μηνών από την
τυχαιοποίηση, με περίπου το 50% από αυτούς εξ’αιτίας καρδιακής ανεπάρκειας.
Περίπου το 20% των ατόμων είχαν εμφυτεύσιμους απινιδωτές ή θεραπεία
καρδιακού επανασυγχρονισμού.
Το πρωτεύον τελικό σημείο, θάνατος από ΚΑ αίτια ή νοσηλεία για καρδιακή
ανεπάρκεια, παρατηρήθηκε σε 249 (18,3%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης
και 356 (25,9%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0.63, 95% CI,
0.54-0.74; p<0.001). Η επίδραση της επλερενόνης στα αποτελέσματα του
πρωτεύοντος τελικού σημείου ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες
υποομάδες.
Το δευτερεύον τελικό σημείο, η θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας
παρατηρήθηκε σε 171 (12,5%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 213
(15,5%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0.76; 95% CI, 0.62-
0.93; p = 0.008). Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια αναφέρθηκε σε 147 (10,8%)
άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και 185 (13,5%) άτομα στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου (RR 0.76; 95% CI, 0.61-0.94; p = 0.01).
Κατά τη διάρκεια της μελέτης, υπερκαλιαιμία (επίπεδα καλίου ορού > 5,5
mmol / L) αναφέρθηκε σε 158 (11,8%) άτομα της ομάδας της επλερενόνης και
96 (7,2%) άτομα της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Η
υποκαλιαιμία, που καθορίζεται από επίπεδα καλίου ορού < 4,0 mmol / L, ήταν
στατιστικά χαμηλότερη με την επλερενόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
(38,9% για την επλερενόνη σε σύγκριση με 48,4% για το εικονικό φάρμακο, p
<0,0001).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή
ανεπάρκεια.
Σε μια μελέτη 10 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς με υπέρταση (εύρος
ηλικίας 4 έως 17 ετών,
n = 304), η επλερενόνη σε δόσεις (από 25 mg έως 100 mg ανά ημέρα) που
οδηγούσαν σε έκθεση ανάλογη με αυτή των ενηλίκων, δεν μείωσε
αποτελεσματικά την πίεση του αίματος. Σε αυτή τη μελέτη και σε μια ενός
έτους παιδιατρική μελέτη ασφάλειας σε 149 ασθενείς, το προφίλ ασφάλειας
ήταν παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων. Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε
υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών, επειδή η μελέτη σε
μεγαλύτερης ηλικίας παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε έλλειψη
αποτελεσματικότητας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Οποιαδήποτε (μακροπρόθεσμη) επίδραση στην ορμονική κατάσταση
παιδιατρικών ασθενών δεν έχει μελετηθεί.
5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
μ 69% μ Η απόλυτη βιοδιαθεσι ότητα της επλερενόνης είναι ετά την από του
στόματος χορήγηση δισκίου 100 mg.. μ μ ,Οι έγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσ α
μ 2 . μ επιτυγχάνονται ετά από περίπου ώρες Τόσο οι έγιστες συγκεντρώσεις στο
μ (Cmax), μ (AUC) πλάσ α όσο και η επιφάνεια κάτω από την κα πύλη είναι
10 αναλογικές για τις δόσεις από mg 100 mg έως και λιγότερο αναλογικές για
μ 100 mg. H μ δόσεις εγαλύτερες των σταθεροποιη ένη κατάσταση επιτυγχάνεται
μ μ 2 μ . .έσα σε διάστη α η ερών Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή
Κατανομή
μ , 50 % Η πρωτεϊνική σύνδεση της επλερενόνης στο πλάσ α είναι περίπου και
μ 1- . μ συνδέεται κυρίως ε τις α όξινες γλυκοπρωτεϊνες Ο φαινό ενος όγκος
μ μ μ 50 (+7) L. κατανο ής στη σταθεροποιη ένη κατάσταση εκτι άται ότι είναι Η
μ μ μ μ .επλερενόνη δεν συνδέεται κατά προτί ηση ε τα ερυθρά αι οσφαίρια του αί ατος
Βιομετασχηματισμός
μ μ μ CYP3A4. Δ Ο εταβολισ ός της επλερενόνης γίνεται κυρίως έσω του εν έχουν
μ μ .ταυτοποιηθεί δραστικοί εταβολίτες της επλερενόνης στο ανθρώπινο πλάσ α
Αποβολή
5 % μ , Λιγότερο από το ιας δόσης της επλερενόνης επανακτάται ως αναλλοίωτο
μ . φάρ ακο στα ούρα και στα κόπρανα Μετά από εφάπαξ χορήγηση από του
μ μ μ μ μ , 32 % στό ατος ιας ραδιοεπιση ασ ένης δόσης του φαρ άκου περίπου το της
μ 67 % μ . δόσης απεκκρίνεται ε τα κόπρανα και περίπου το ε τα ούρα Ο χρόνος
μ μ 3 5 . η ίσειας ζωής της απο άκρυνσης της επλερενόνης είναι περίπου έως ώρες Η
μ μ , 10 L/ .φαινό ενη κάθαρση στο πλάσ α είναι περίπου ώρα
μΕιδικοί πληθυσ οί
, Ηλικία Φύλο και Φυλή
μ 100 mg μ μΗ φαρ ακοκινητική της επλερενόνης στη δόση των ια φορά η ερησίως
μ μ (>65 ), μελετήθηκε σε ηλικιω ένους ετών σε άντρες και γυναίκες και στη αύρη
. μ μ μ φυλή Η φαρ ακοκινητική της επλερενόνης δεν διέφερε ση αντικά ανά εσα σε
. μ , μ μ ,άντρες και γυναίκες Στη σταθεροποιη ένη κατάσταση τα ηλικιω ένα άτο α
Cmax (22 %) AUC (45 %), μ μείχαν αύξησεις στη και στην συγκριτικά ε νεώτερα άτο α
(18 45 ). μ , Cmax 19 %έως ετών Στη σταθεροποιη ένη κατάσταση η ήταν κατά
μ AUC 26 % μ μ χα ηλότερη και η κατά χα ηλότερη στη αύρη φυλή ( βλέπε παράγραφο
4.2.).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό πρότυπο για τις συγκεντρώσεις
επλερενόνης από δύο μελέτες σε 51 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς
ηλικίας 4 έως 16 ετών καταδεικνύει ότι το βάρος του σώματος του ασθενούς
είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στον όγκο κατανομής της επλερενόνης,
αλλά όχι στην κάθαρσή της. Ο όγκος κατανομής και η μέγιστη έκθεση της
επλερενόνης σε έναν βαρύτερο παιδιατρικό ασθενή αναμένεται να είναι
παρόμοια με εκείνα ενός ενήλικα παρόμοιου βάρους σώματος. Σε έναν
ελαφρύτερο ασθενή 45 κιλών, ο όγκος κατανομής είναι περίπου 40%
χαμηλότερος και η μέγιστη έκθεση αναμένεται να είναι υψηλότερη από αυτή
των τυπικών ενηλίκων. Η θεραπεία με επλερενόνη ξεκίνησε στα 25 mg εφάπαξ
ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς, στη συνέχεια αυξήθηκε σε 25 mg δύο
φορές ημερησίως μετά από 2 εβδομάδες και τελικά χορηγήθηκε 50 mg δύο φορές
ημερησίως, αν ενδείκνυται κλινικά. Σε αυτές δόσεις, οι υψηλότερες
συγκεντρώσεις της επλερενόνης που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς
δεν ήταν σημαντικά υψηλότερες από εκείνες των ενηλίκων που ξεκίνησαν με 50
mg εφάπαξ ημερησίως.
Νεφρική ανεπάρκεια
μ μ Η φαρ ακοκινητική της επλερενόνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς ε ποικίλου
μ μ .βαθ ού νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αι οδιύλιση
μ μ , μ AUC Συγκριτικά ε την ο άδα ελέγχου στη σταθεροποιη ένη κατάσταση η και η
Cmax 38 % 24 %, , μ αυξήθηκαν κατά και αντιστοίχως σε ασθενείς ε σοβαρή νεφρική
μ 26 % 3 %, , δυσλειτουργία και ειώθηκαν κατά και αντιστοίχως σε ασθενείς που
μ . Δ μ υποβάλλονταν σε αι οδιύλιση εν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανά εσα στην
μ . κάθαρση της επλερενόνης στο πλάσ α και την κάθαρση της κρεατινίνης Η
μ μ μ επλερενόνη δεν απο ακρύνεται ε αι οδιύληση ( 4.4.)βλέπε παράγραφο .
Ηπατική ανεπάρκεια
μ 400 mg μ μ μΗ φαρ ακοκινητική της επλερενόνης ελετήθηκε σε ασθενείς ε ετρίου
μ (Child-Pugh ) μ βαθ ού Κατηγορία Β ηπατική δυσλειτουργία και συγκρίθηκε ε υγιή
μ . μ , Cmax AUC άτο α Στη σταθεροποιη ένη κατάσταση η και η της επλερενόνης
3,6 % 42 %, αυξήθηκαν κατά και αντιστοίχως ( 4.2.).βλέπε παράγραφο
Εφόσον η
μ μ χρήση της επλερενόνης δεν έχει ελετηθεί σε ασθενείς ε σοβαρή ηπατική
, δυσλειτουργία η επλερενόνη αντενδείκνυται σε αυτή την κατηγορία των
ασθενών ( 4.3.).βλέπε παράγραφο
Καρδιακή ανεπάρκεια
μ 50 mg μ Η φαρ ακοκινητική της επλερενόνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς ε καρδιακή
( μ NYHA: - V). μ , ανεπάρκεια ταξινό ηση κατά ΙΙ Ι Στη σταθεροποιη ένη κατάσταση η
AUC Cmax μ 38 %και η σε ασθενείς ε καρδιακή ανεπάρκεια ήταν υψηλότερες κατά
30 % , μ μ , μ μ και αντιστοίχως συγκριτικά ε υγιή άτο α ε παρό οια χαρακτηριστικά
, .όσον αφορά την ηλικία βάρος και φύλο
μ μ μ , μ μ μ Σύ φωνα ε αυτά τα αποτελέσ ατα ια πληθυσ ιακή φαρ ακοκινητική ανάλυση
, μ μ μτης επλερενόνης που βασίστηκε σε ια υποο άδα ασθενών από την ελέτη
EPHESUS, μ έδειξε ότι η κάθαρση της επλερενόνης σε ασθενείς ε καρδιακή
μ μ μ μ .ανεπάρκεια ήταν παρό οια ε αυτή των υγιών ηλικιω ένων ατό ων
5.3 μ Προκλινικά δεδο ένα για την ασφάλεια
μ μ , ,Τα προκλινικά δεδο ένα φαρ ακολογικής ασφάλειας γονοτοξικότητας
μ ενδεχό ενης καρκινογόνου δράσης και αναπαραγωγικής , τοξικότητας δεν
.αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
μ μ μ , Σε ελέτες τοξικότητας επαναλα βανό ενων δόσεων παρατηρήθηκε ατροφία του
, μ , προστάτη σε επί υες και σκύλους όταν εκτέθηκαν σε επίπεδα ελαφρώς
. μ υψηλότερα από τα κλινικά επίπεδα έκθεσης Οι εταβολές στον προστάτη δεν
μ μ . σχετίστηκαν ε ανεπιθύ ητες λειτουργικές συνέπειες Η κλινική συσχέτιση
μ .αυτών των ευρη άτων είναι άγνωστη
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
:Πυρήνας δισκίου
Μονοϋδρική λακτόζη
( 460)Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ε
μ μ (E468)Νατριούχος καρ ελλόζη διασταυρού ενη
μ ( 464)Υπρο ελλόζη Ε
Λαουρυλοθειικό νάτριο
( 553b)Τάλκης Ε
μΣτεατικό αγνήσιο
:Επικάλυψη δισκίου
μ ( 464)Υπρο ελλόζη Ε
Πολυσορβίτης 80 ( 433)Ε
400Πολυαιθυλενογλυκόλη
Δ ( 171)ιοξείδιο τιτανίου Ε
( 172)Οξείδιο σιδήρου κίτρινο Ε
6.2 μΑσυ βατότητες
Δ μ .εν εφαρ όζεται
6.3 Δ ιάρκεια ζωής
3 .χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δ εν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης .για το προϊόν αυτό
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blister PVC/αλουμινίου
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ή 100 δισκίων
Δισκία μονάδων δόσης 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x
1, 98 x 1, ή 100 x 1
μ .Μπορεί να ην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
μ Κα ία ειδική απαίτηση.
7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ELPEN A.E. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ
Λεωφ. Μαραθώνος 95, 190 09 Πικέρμι Αττικής
8. ( ) Δ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Inosamin 25mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.: 33523/6-11-2013
Inosamin 50mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.: 33524/6-11-2013
9. / ΔΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ
1-2-2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
