SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών TRINOMIA CAPS (100+20+5)MG/CAP BTx28

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : TRINOMIA CAPS (100+20+5)MG/CAP BTx28

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg καψάκια σκληρά

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg καψάκια σκληρά

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg καψάκια σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Trinomia

100

/20

/10

καψάκια σκληρά

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 20 mg ατορβαστατίνης

(ως 21,69 mg τριυδρικού άλατος της ατορβαστατίνης με ασβέστιο) και 10 mg

ραμιπρίλης.

Trinomia

100

/20

καψάκια σκληρά

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 20 mg ατορβαστατίνης

(ως 21,69 mg τριυδρικού άλατος της ατορβαστατίνης με ασβέστιο) και 5 mg

ραμιπρίλης.

Trinomia

100

/20

/2,5

καψάκια σκληρά

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 20 mg ατορβαστατίνης

(ως 21,69 mg τριυδρικού άλατος της ατορβαστατίνης με ασβέστιο) και 2,5 mg

ραμιπρίλης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Περιέχει 73,61 mg λακτόζης μονοϋδρικής και 0,48 mg

λεκιθίνης σόγιας.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο σκληρό.

Trinomia

100

/20

/10

καψάκια σκληρά

Σκληρά καψάκια με κέλυφος ζελατίνης μεγέθους 0 (μήκους περίπου: 21,7 mm) με

αδιαφανές σώμα και κάλυμμα χρώματος ανοικτού ροζ, με εντυπωμένη με την ένδειξη

"AAR 100/20/10" που περιέχει δύο λευκά ή σχεδόν λευκά επικαλυμμένα με λεπτό

υμένιο δισκία 50 mg ακετυλοσαλικυλικού με χαραγμένη την ένδειξη "AS", δύο

πρασινο-καφέ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg ατορβαστατίνης με

χαραγμένη την ένδειξη "ΑΤ" και ένα υποκίτρινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο

δισκίο 10 mg ραμιπρίλης με χαραγμένη την ένδειξη "R1".

Trinomia

100

/20

καψάκια σκληρά

Σκληρά καψάκια με κέλυφος ζελατίνης μεγέθους 0 (μήκους περίπου: 21,7 mm) με

αδιαφανές κάλυμμα χρώματος ανοικτού ροζ και αδιαφανές σώμα χρώματος

ανοικτού γκρι, με εντυπωμένη με την ένδειξη "AAR 100/20/5" που περιέχει δύο λευκά

ή σχεδόν λευκά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg ακετυλοσαλικυλικού με

χαραγμένη την ένδειξη "AS", δύο πρασινο-καφέ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

10 mg ατορβαστατίνης με χαραγμένη την ένδειξη "ΑΤ" και ένα υποκίτρινο

επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg ραμιπρίλης με χαραγμένη την ένδειξη

"R5".

Trinomia

100

/20

/2,5

καψάκια σκληρά

Σκληρά καψάκια με κέλυφος ζελατίνης μεγέθους 0 (μήκους περίπου: 21,7 mm) με

αδιαφανές σώμα και κάλυμμα χρώματος ανοικτού γκρι, με εντυπωμένη με την

ένδειξη "AAR 100/20/2,5" που περιέχει δύο λευκά ή σχεδόν λευκά επικαλυμμένα με

λεπτό υμένιο δισκία 50 mg ακετυλοσαλικυλικού με χαραγμένη την ένδειξη "AS", δύο

πρασινο-καφέ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg ατορβαστατίνης με

χαραγμένη την ένδειξη "ΑΤ" και ένα υποκίτρινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο

δισκίο 2,5 mg ραμιπρίλης με χαραγμένη την ένδειξη "R2".

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Trinomia ενδείκνυται για τη δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων ως

θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με την

ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές

δόσεις.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες

Ασθενείς οι οποίοι ελέγχονται επί του παρόντος με ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις

ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ατορβαστατίνης και ραμιπρίλης μπορούν να μεταβούν

άμεσα σε καψάκια Trinomia.

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό ιατρική επίβλεψη (βλ. παράγραφο

4.4).

Για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση-στόχος συντήρησης της

ραμιπρίλης είναι 10 mg μία φορά την ημέρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Trinomia αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ.

παράγραφο 4.3).

Ειδικοί πληθυσμοί

- Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία : Η ημερήσια δόση σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία πρέπει να βασίζεται στην κάθαρση της κρεατινίνης (βλ.

παράγραφο 5.2):

- εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι ≥ 60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση

ραμιπρίλης είναι 10 mg,

- εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μεταξύ 30-60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια

δόση ραμιπρίλης είναι 5 mg.

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και/ή με σοβαρή νεφρική

δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml / min) το Trinomia αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3).

- Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία : Το Trinomia πρέπει να χορηγείται με προσοχή

σε περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Πρέπει να

πραγματοποιούνται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη

της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν

οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη πρέπει να

ελέγχουν την ηπατική λειτουργία. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα

τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η διαταραχή(ες)

υποχωρήσει. Σε περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3

φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) επιμένει, συνιστάται διακοπή του

Trinomia (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιπλέον, η μέγιστη ημερήσια δόση ραμιπρίλης σε αυτούς τους ασθενείς είναι

2,5 mg και η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Σε ασθενείς με σοβαρή ή ενεργό ηπατική δυσλειτουργία το Trinomia αντενδείκνυται

(βλ. παράγραφο 4.3).

- Ηλικιωμένοι

Σε πολύ ηλικιωμένους και αδύναμους ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει με

προσοχή λόγω της μεγαλύτερης πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών.

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Trinomia προορίζονται για από στόματος χρήση.

Το Trinomia πρέπει να λαμβάνεται από στόματος ως ένα καψάκιο μία φορά την ημέρα,

κατά προτίμηση μετά από ένα γεύμα.

Το Trinomia πρέπει να καταπίνεται μαζί με κάποιο υγρό. Δεν πρέπει να μασάται ή να

θρυμματίζεται πριν την κατάποση. Το καψάκιο δεν πρέπει να ανοίγεται. Το σύστημα

κλεισίματος εγγυάται τις φαρμακολογικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών.

Αποφεύγετε το χυμό γκρέιπφρουτ ενόσω λαμβάνετε το Trinomia.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται

στην παράγραφο 6.1, σε άλλα σαλικυλικά, στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη

φάρμακα (ΜΣΑΦ), σε οποιονδήποτε άλλον αναστολέα του ΜΕΑ (Μετατρεπτικού

Ενζύμου της Αγγειοτασίνης) ή στην ταρτραζίνη.

- Υπερευαισθησία στη σόγια ή στα φυστίκια.

- Σε περίπτωση ιστορικού προηγούμενων επεισοδίων άσθματος ή άλλης αλλεργικής

αντίδρασης στο σαλικυλικό οξύ ή σε άλλα μη στεροειδή

αναλγητικά/αντιφλεγμονώδη.

- Ενεργό ή ιστορικό υποτροπιάζοντος πεπτικού έλκους και/ή

γαστρορραγία/αιμορραγία του εντέρου, ή άλλοι τύποι αιμορραγίας όπως αγγειακές

εγκεφαλικές αιμορραγίες.

- Αιμοφιλία και άλλες διαταραχές αιμορραγίας.

- Σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

- Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).

- Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

- Ταυτόχρονη θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε δοσολογία των 15 mg ή περισσότερο ανά

εβδομάδα (βλ. παράγραφο 4.5).

-Tαυτόχρονη χρήση του Trinomia με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη

αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR

<60 ml / min / 1,73 m

) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

- Ασθενείς με ρινικούς πολύποδες που σχετίζονται με άσθμα που προκαλείται ή

επιδεινώνεται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

- Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητες επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών

του ορού που υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (βλ.

παράγραφο 4.4).

- Κατά τη διάρκεια της κύησης, της γαλουχίας και σε γυναίκες αναπαραγωγικής

ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο

4.6).

- Ταυτόχρονη θεραπεία με τιπραναβίρη ή ριτοναβίρη λόγω κινδύνου ραβδομυόλυσης

(βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

- Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη λόγω κινδύνου ραβδομυόλυσης (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5).

- Ιστορικό αγγειοοιδήματος (κληρονομικό, ιδιοπαθές ή λόγω προηγούμενου

αγγειοοιδήματος με αναστολείς ΜΕΑ ή με ανταγωνιστές του υποδοχέα της

Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ).

- Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά

φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5).

- Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της

νεφρικής αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό.

- Η ραμιπρίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με υπόταση ή με

αιμοδυναμικά ασταθείς καταστάσεις.

- Παιδιά και έφηβοι ηλικίας κάτω των 18 ετών. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης

συνδρόμου Reye σε περίπτωση παιδιών κάτω των 16 ετών με πυρετό, γρίπη ή

ανεμοβλογιά.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Trinomia πρέπει να χορηγείται μόνο ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς που

ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε

ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις.

Προειδοποιήσεις για ειδικούς πληθυσμούς:

Ιδιαίτερα προσεκτική ιατρική παρακολούθηση απαιτείται σε περίπτωση:

- υπερευαισθησίας σε άλλα αναλγητικά / αντιφλεγμονώδη / αντιπυρετικά /

αντιρευματικά ή άλλα αλλεργιογόνα (βλ. παράγραφο 4.3).

- άλλων γνωστών αλλεργιών (π.χ. δερματικές αντιδράσεις, κνησμός, κνίδωση),

βρογχικού άσθματος, πυρετού εκ χόρτου, διογκωμένων ρινικών βλεννογόνων

(υπερπλασία αδενοειδών) και άλλων χρόνιων παθήσεων του αναπνευστικού

συστήματος (βλ. παράγραφο 4.3).

- ασθενών με ιστορικό γαστρικού ή εντερικού έλκους, ή γαστρεντερικής αιμορραγίας

(βλ. παράγραφο 4.3).

- ασθενών με μειωμένη ηπατική και/ή νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

- ασθενών που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο υπότασης: Σε ασθενείς με ισχυρά

ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, παροδική ή

επιμένουσα καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασθενείς σε

κίνδυνο καρδιακής ή εγκεφαλικής ισχαιμίας, στην περίπτωση οξείας υπότασης είναι

απαραίτητη ιατρική παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της

αρτηριακής πίεσης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος της οξείας έντονης πτώσης

στην αρτηριακή πίεση και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας λόγω της αναστολής

του ΜΕΑ (παράγραφος 4.3).

- επιδείνωσης της καρδιαγγειακής κυκλοφορίας (νεφρική αγγειακή νόσος,

συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μείωση όγκου, μείζονα χειρουργική επέμβαση,

σήψη ή σοβαρά αιμορραγικά συμβάματα).

- ασθενών με ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης

της 6

φωσφορικής γλυκόζης

- ασθενών σε κίνδυνο για αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος.

- ασθενών που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλης και/ή έχουν ιστορικό

ηπατικής νόσου.

- διαγνωσμένης κύησης, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει

εναλλακτική θεραπεία, εάν κρίνεται κατάλληλο (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

- αναστολέων του ΜΕΑ που προκαλούν υψηλότερο ποσοστό αγγειοοιδήματος σε

έγχρωμους ασθενείς από ότι σε μη έγχρωμους ασθενείς.

Όπως και με άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, η ραμιπρίλη μπορεί να είναι λιγότερο

αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε έγχρωμους ανθρώπους

πιθανώς λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού της υπέρτασης με χαμηλά επίπεδα

ρενίνης στον έγχρωμο υπερτασικό πληθυσμό.

Παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας απαιτείται σε περίπτωση:

- ταυτόχρονης θεραπείας με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ),

κορτικοστεροειδή, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs),

αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, αντιπηκτικά

- ταυτόχρονης θεραπείας με ιβουπροφαίνη

- Ασθενών που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν

βλάβη του ήπατος

Χειρουργικής επέμβασης:

Η θεραπεία με Trinomia πρέπει να διακόπτεται προσωρινά

λίγες ημέρες πριν από προγραμματισμένη μείζονα χειρουργική επέμβαση και όταν

επίκειται οποιαδήποτε σημαντική ιατρική ή χειρουργική κατάσταση. Σε περίπτωση

μικρότερων επεμβάσεων όπως εξαγωγή οδόντων το Trinomia μπορεί να συμβάλλει

στην παράταση του χρόνου αιμορραγίας.

- Iδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Υπάρχει κίνδυνος διαταραχής της νεφρικής

λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από

μεταμόσχευση νεφρού.

- Aσθενών με κίνδυνο να εμφανίσουν υπερκαλιαιμία δηλαδή νεφρική ανεπάρκεια,

ηλικία> 70 ετών, μη ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη, καταστάσεις όπως

αφυδάτωση, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση ή αυτών που

χρησιμοποιούν ταυτόχρονα άλατα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά και άλλες

δραστικές ουσίες που αυξάνουν το κάλιο στο πλάσμα, συνιστάται η τακτική

παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες:

- Επίδραση στο ήπαρ:

Οι ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με

ατορβαστατίνη και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν

οποιοδήποτε κλινικό σημείο ή σύμπτωμα ενδεικτικό ηπατικής βλάβης θα πρέπει να

υποβάλλονται σε έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα

τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου οι διαταραχές

αποκατασταθούν. Αν μία αύξηση των τιμών των τρανσαμινασών, μεγαλύτερη του

3πλάσιου των ανώτερων φυσιολογικών τιμών (ULN) επιμένει, συνιστάται μείωση της

δόσης ή διακοπή της χορήγησης του Trinomia (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Trinomia πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν

σημαντικές ποσότητες οινοπνευματωδών ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

- Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με

πιθετική Μείωση των Επιπέδων

Χοληστερόλης (

Stroke

Prevention

Aggressive

Reduction

Cholesterol

Levels

–

SPARCL

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε

ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (TIA),

υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg

συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε

ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

ή κενοχωριώδους εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με

προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή

κενοχωριώδους εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κίνδυνου και οφέλους της

ατορβαστατίνης 80 mg είναι απροσδιόριστη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την

έναρξη της θεραπείας.

- Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες:

Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί

σε σπάνιες περιπτώσεις να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει

μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια, που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία

δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά

αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης (> 10 φορές τα ULN), μυοσφαιριναιμία και

μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.

Πριν την έναρξη της θεραπείας

Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς

παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Στις καταστάσεις που ακολουθούν πρέπει

να προσδιορίζονται τα επίπεδα CK πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες:

- Νεφρική ανεπάρκεια

- μ Υποθυρεοειδισ ός

- Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικής μυϊκής διαταραχής

- Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιμπράτη

- Προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται μεγάλες

ποσότητες οινοπνευματωδών

- Σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών) η χρησιμότητα μιας τέτοιας μέτρησης

πρέπει να εξετάζεται με βάση την ύπαρξη άλλων παραγόντων που

προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.

- Σε περιπτώσεις όπου μπορεί να αυξηθούν τα επίπεδα στον ορό του αίματος,

όπως αλληλεπιδράσεις (βλ.παράγραφο 4.5) και ειδικές πληθυσμιακές ομάδες

συμπεριλαμβανομένων γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε αυτές τις καταστάσεις θα πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε σχέση με το

πιθανό όφελος της θεραπείας και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές τα

ULN) κατά την έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινάει.

Προσδιορισμός της κινάσης της κρεατίνης

Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από εντατική

άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CK, γιατί αυτό

δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK, πριν την

έναρξη της θεραπείας, είναι σημαντικώς αυξημένα (> 5 φορές τα ULN) πρέπει να

προσδιορίζονται εκ νέου 5 έως 7 ημέρες αργότερα για την επιβεβαίωση των

αποτελεσμάτων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας:

- Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους,

κράμπες ή αδυναμία ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή

πυρετό.

- Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενόσω ένας ασθενής βρίσκεται υπό

θεραπεία με ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της κινάσης

της κρεατίνης. Εάν διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5

φορές τα ULN), η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

- Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία,

ακόμη και αν τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης είναι αυξημένα έως 5 x ULN,

πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας.

- Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης

επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξετάζεται η επαναχορήγηση της

ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας άλλης στατίνης υπό στενή παρακολούθηση.

- Το Trinomia πρέπει να διακοπεί εάν σημειωθούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των

επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης (> 10 x ULN) ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει

υποψία ραβδομυόλυσης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μορισ ένες στατίνες, ή μετά την ολοκλήρωσή της,

υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά μ μδια εσολαβού ενης νεκρωτικής

μυοπάθειας. Η ανοσολογικά μ μδια εσολαβού ενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται

από μεπί ονη μαδυνα ία των εγγύς μυών και από μαυξη ένα επίπεδα κινάσης της

κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται μακό α και μετά τη διακοπή της αγωγής

με στατίνες.

Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ο κίνδυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης αυξάνει όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται

ταυτόχρονα με κάποια φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να αυξήσουν τα

επίπεδα της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως: ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή

διακομιστών πρωτεϊνών (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,

delavirdine, stiripentol, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και

αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης,

αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, darunavir, κ.λπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να

αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης και άλλων φιβρατών,

ερυθρομυκίνης, νιασίνης και εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατό, εναλλακτικές θεραπείες

(χωρίς αλληλεπίδραση) θα πρέπει να εξεταστούν αντί αυτών των φαρμακευτικών

προϊόντων.

Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με

ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, θα πρέπαι να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη σε

σχέση με τους κινδύνους της ταυτόχρονης χορήγησης. Όταν ασθενείς λαμβάνουν

φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης

στο πλάσμα, συνίσταται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης. Επιπρόσθετα, σε

περιπτώσεις ισχυρών αναστολέων του CYP3A4,θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη

αρχική δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση

αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Trinomia δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικώς χορηγούμενα σκευάσματα

φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών μετά τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ.

Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστημικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος

θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες πρέπει να διακόπτεται καθόλη τη

διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης

(συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που έλαβαν φουσιδικό

οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Στον ασθενή πρέπει να δίδεται

η συμβουλή να αναζητά αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσει συμπτώματα

μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να εισαχθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία

δόση φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική θεραπεία

με φουσιδικό οξύ, π.χ., για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για

συγχορήγηση Trinomia και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά

περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

- Διάμεση πνευμονοπάθεια:

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές

στατίνες, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Χαρακτηριστικά

συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη-παραγωγικό βήχα και

επιδείνωση της γενικής κατάστασης της υγείας (καταβολή, απώλεια βάρους και

πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ένας ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση

πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται.

- Σακχαρώδης Διαβήτης:

Ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9

mmol/L, Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) > 30kg/m

, αυξημένα τριγλυκερίδια,

υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται και κλινικά και βιοχημικά σύμφωνα με τις

εθνικές κατευθυντήριες γραμμές.

- Αγγειοοίδημα:

Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ

συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση

αγγειοοιδήματος, το Trinomia πρέπει να διακόπτεται.

Πρέπει να αρχίσει άμεσα επείγουσα θεραπεία. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται

για τουλάχιστον 12 έως 24 ώρες και να δίδεται εξιτήριο μετά την πλήρη υποχώρηση

των συμπτωμάτων.

Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα του εντέρου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

αναστολείς ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτοί

οι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης

(

RASS

)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των

υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης,

υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας

νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-

αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων

ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται

(βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα

πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή

παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής

πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα

πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

- Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης:

Η πιθανότητα και η σοβαρότητα αναφυλακτικών και αναφυλακτοειδών αντιδράσεων

στα δηλητήρια εντόμων και άλλα αλλεργιογόνα αυξάνονται κατά την αναστολή του

ΜΕΑ. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Trinomia πριν

την απευαισθητοποίηση.

- Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία και αναιμία, έχουν παρατηρηθεί

σπάνια και έχει αναφερθεί καταστολή του μυελού των οστών. Συνιστάται η

παρακολούθηση των λευκών αιμοσφαιρίων. Πιο συχνή παρακολούθηση συνιστάται

στην αρχική φάση της θεραπείας και σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική

λειτουργία, εκείνους με συνυπάρχουσα νόσο του κολλαγόνου (π.χ. ερυθηματώδης

λύκος ή σκληρόδερμα), καθώς και σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία με άλλα

φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές στην εικόνα του

αίματος (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

- Βήχας

Έχει αναφερθεί βήχας με τη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά, ο βήχας

είναι μη παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο

βήχας που προκαλείται από αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να θεωρείται ως μέρος της

διαφορικής διάγνωσης του βήχα.

Το Trinomia περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα

δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της

γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές

αλληλεπιδράσεις:

- Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο Ακετυλοσαλικυλικό

οξύ

Άλλοι αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων:

Αναστολείς συσσώρευσης των

αιμοπεταλίων όπως: η τικλοπιδίνη και η κλοπιδογρέλη μπορεί να οδηγήσουν σε

αύξηση του χρόνου πήξης.

Άλλα μη στεροειδή αναλγητικά / αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά:

Αυτά τα

φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας και ελκών.

Συστηματικά γλυκοκορτικοειδή (με την εξαίρεση της υδροκορτιζόνης ως θεραπεία

υποκατάστασης στη νόσο του Addison):

Τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν

τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών ελκών και αιμορραγίας.

Διουρητικά:

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε

ασθενείς με αφυδάτωση. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Trinomia και

διουρητικών συνιστάται να παρακολουθείται η σωστή ενυδάτωση των ασθενών.

Οινόπνευμα:

Το οινόπνευμα αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών ελκών

και αιμορραγίας.

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (

SSRIs

Οι SSRIs αυξάνουν τον

κίνδυνο αιμορραγίας, ιδιαίτερα γαστρεντερικής αιμορραγίας λόγω των

συνεργιστικών επιδράσεών τους.

Ουρικοζουρικοί παράγοντες

: Η ταυτόχρονη θεραπεία με Trinomia μειώνει την

επίδραση των ουρικοζουρικών παραγόντων και αυξάνει τα επίπεδα του

ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο πλάσμα μειώνοντας την έκκρισή του.

- Επίδραση του Ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά

προϊόντα

Αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία:

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να

αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας αν λαμβάνεται πριν ή ταυτόχρονα με αντιπηκτική

και θρομβολυτική θεραπεία. Συνεπώς, οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτική και

θρομβολυτική θεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία εξωτερικής ή

εσωτερικής αιμορραγίας.

Διγοξίνη:

Τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τα επίπεδα της διγοξίνης στο πλάσμα. Συνιστάται

παρακολούθηση των επιπέδων διγοξίνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της

ταυτόχρονης θεραπείας ή διακοπή του Trinomia.

Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης:

Η ταυτόχρονη

χορήγηση του Trinomia και των αντιδιαβητικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένης

της ινσουλίνης αυξάνουν την υπογλυκαιμική δράση αυτών των φαρμακευτικών

προϊόντων. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος (βλ. υποενότητα

Φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της ραμιπρίλης:

Προφυλάξεις για τη χρήση

παρακάτω).

Μεθοτρεξάτη:

Τα σαλικυλικά μπορεί να εκτοπίσουν τη μεθοτρεξάτη από τις

πρωτεΐνες δέσμευσης του πλάσματος και να μειώσουν τη νεφρική της κάθαρση,

οδηγώντας σε τοξικές συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη

θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε δόση 15 mg ή περισσότερο ανά εβδομάδα αντενδείκνυται

(βλ. παράγραφο 4.3). Σε περίπτωση δόσης μεθοτρεξάτης χαμηλότερης των 15 mg ανά

εβδομάδα, πρέπει να διεξάγεται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και

αιμοδιάγραμμα, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

Βαλπροϊκό οξύ:

Τα σαλικυλικά μπορεί να εκτοπίσουν το βαλπροϊκό οξύ από τις

πρωτεΐνες δέσμευσης του πλάσματος και να μειώσουν τον μεταβολισμό του

αυξάνοντας τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα.

Ιβουπροφαίνη:

Δεν υπάρχει κανένα αποδεικτικό στοιχείο σχετικά με τη δυνατότητα

της αλληλεπίδρασης όταν χρησιμοποιείται ακετυλοσαλικυλικό οξύ ταυτόχρονα με

μακροχρόνιας χρήσης ιβουπροφαίνη, αν και ορισμένα πειραματικά δεδομένα έδειξαν

μειωμένη επίδραση στη συσσώρευση αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 5.1).

Αντιόξινα:

Τα αντιόξινα μπορεί να αυξήσουν τη νεφρική αποβολή των σαλικυλικών

μέσω αλκαλοποίησης των ούρων.

Αναστολείς ΜΕΑ:

Αν και έχει αναφερθεί ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να

μειώσει την ευεργετική επίδραση των αναστολέων του ΜΕΑ μειώνοντας τη σύνθεση

των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι μια

αρνητική αλληλεπίδραση με αναστολείς ΜΕΑ είναι παρούσα με υψηλές δόσεις

ασπιρίνης (δηλαδή ≥ 325 mg), αλλά όχι με χαμηλές δόσεις ασπιρίνης (δηλαδή ≤ 100

mg).

Κυκλοσπορίνη:

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τη νεφροτοξικότητα της

κυκλοσπορίνης λόγω των επιδράσεων που προκαλούνται από τις νεφρικές

προσταγλανδίνες. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας,

ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς .

Βανκομυκίνη:

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της

ωτοτοξικότητας της βανκομυκίνης.

Ιντερφερόνη α:

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μειώνει τη δραστικότητα της

ιντερφερόνης α.

Λίθιο:

Τα ΜΣΑΦ μειώνουν την αποβολή του λιθίου, αυξάνοντας τα επίπεδα του

λιθίου στο πλάσμα που μπορεί να φτάσουν τοξικές τιμές. Δεν συνιστάται η

ταυτόχρονη χρήση λιθίου με ΜΣΑΦ. Εάν αυτός ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, η

συγκέντρωση του λιθίου στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά

τη διάρκεια της έναρξης, της προσαρμογής και της διακοπής της θεραπείας.

Βαρβιτουρικά:

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αυξάνει τα επίπεδα των βαρβιτουρικών

στο πλάσμα.

Ζιδοβουδίνη:

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της

ζιδοβουδίνης στο πλάσμα καθώς αναστέλλει ανταγωνιστικά τη γλυκουρονιδίωση ή

άμεσα αναστέλλοντας τον μεταβολισμό των ηπατικών μικροσωμίων.

Φαινυτοΐνη:

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της

φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Εργαστηριακές δοκιμές:

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να μεταβάλλει τις

ακόλουθες αναλυτικές δοκιμές:

- Αίμα: αύξηση (βιολογική) των τρανσαμινασών (ALT και AST), της αλκαλικής

φωσφατάσης, της αμμωνίας, της χολερυθρίνης, της χοληστερόλης, της

κινάσης της κρεατίνης, της διγοξίνης, της ελεύθερης θυροξίνης, της

γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), της θυρεοδεσμευτικής σφαιρίνης, των

τριγλυκεριδίων, του ουρικού οξέος και του βαλπροϊκού οξέος. Αύξηση

(αναλυτική παρεμβολή) της γλυκόζης, της παρακεταμόλης και των ολικών

πρωτεϊνών. Μείωση (βιολογική) της ελεύθερης θυροξίνης, της γλυκόζης, της

φαινυτοΐνης, της TSH, της TSH-RH, της θυροξίνης, των τριγλυκεριδίων, της

τριιωδοθυρονίνης, του ουρικού οξέος και της κάθαρσης της κρεατίνης. Μείωση

(αναλυτική παρεμβολή) των τρανσαμινασών (ALT), της λευκωματίνης, της

αλκαλικής φωσφατάσης, της χοληστερόλης, της κινάσης της κρεατίνης, της

γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) και των ολικών πρωτεϊνών.

- Ούρα: Μείωση (βιολογική) της οιστριόλης. Μείωση (αναλυτική παρεμβολή) του

5-υδροξυϊνδολοξικού οξέος, του 4-υδροξυ-3-μεθοξυαμυγδαλικού οξέος, των

ολικών οιστρογόνων και της γλυκόζης.

Ατορβαστατίνη: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

- Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και είναι

υπόστρωμα πρωτεϊνών μεταφορέων, π.χ. του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης

ΟΑΤΡ1Β1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς

του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες

συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης

μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση

ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία δυνητικά μπορεί να

προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως φιβράτες, φουσιδικό οξύ και εζετιμίμπη (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αναστολείς του CYP 3 A 4:

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικές

αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες

παρακάτω). Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη,

τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ντελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη,

βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς της HIV πρωτεάσης

όπως η ριτοναβίρη, η λοπιναβίρη, η αταζαναβίρη, η ινδιναβίρη, η δαρουναβίρη, κ.λπ.)

πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση

αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη δεν είναι δυνατόν να

αποφευχθεί συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλ. Πίνακα

1).

Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη

και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο

πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης

μυοπάθειας με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν

διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης οι οποίες να έχουν αξιολογήσει τις επιδράσεις

της αμιοδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η

αμιοδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη λειτουργία του CYP3A4 και η

συγχορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση

στην ατορβαστατίνη. Συνεπώς, πρέπει να εξετάζεται μια χαμηλότερη μέγιστη δόση

ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή

όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται

κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη

δοσολογία του αναστολέα.

Επαγωγείς του CYP 3 A 4

Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3Α

[π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο (St John’s Wort)] μπορεί να

οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο

πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπίνης, (επαγωγή

του κυτοχρώματος Ρ450 3Α και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης

OATP1B1), συνιστάται η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπίνη ταυτόχρονα,

καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση

ριφαμπίνης έχει συσχετιστεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της

ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο η επίδραση της ριφαμπίνης στις

συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή και εάν

δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς πρέπει να

παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς

Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν τη

συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής

των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα

ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη

χορήγηση, συνιστάται κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλ.

Πίνακα 1).

Γεμφιβροζίλη / παράγωγα του ινικού οξέος

Η μεμονωμένη χρήση φιβράτων έχει συνδεθεί περιστασιακά με περιστατικά

σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος

αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων

του ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη

χορήγηση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Εζετιμίμπη

Η μεμονωμένη χρήση της εζετιμίμπης έχει συνδεθεί με περιστατικά σχετιζόμενα με

τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος

αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης

και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για αυτούς

τους ασθενείς.

Κολεστιπόλη

Όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, οι συγκεντρώσεις της

ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες

(περίπου κατά 25%). Εντούτοις, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη

συγχορηγούνταν, η επίδρασή τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε

φαρμακευτικό προϊόν χορηγηγούνταν ξεχωριστά.

Φουσιδικό οξύ

Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να είναι

αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικώς χορηγούμενου φουσιδικού

οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε πρόκειται για

φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν

υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων και ορισμένων

θανατηφόρων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτό τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικώς χορηγούμενο φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η

θεραπεία με ατορβαστατίνη πρέπει να διακόπτεται καθόλη τη διάρκεια της

θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Επίσης, βλ. παράγραφο 4.4.

Κολχικίνη

Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και

κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας με ατορβαστατίνη που

συγχορηγήθηκε με κολχικίνη, και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται

ατορβαστατίνη μαζί με κολχικίνη.

- Επίδραση της ατορβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Διγοξίνη

Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι

συγκεντρώσεις της διγοξίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από στόματος αντισυλληπτικά

Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με από στόματος αντισυλληπτικά προκαλεί αύξηση

των συγκεντρώσεων της νοραιθινδρόνης και αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη

Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης,

η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης την ημέρα με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή

μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τις πρώτες 4 ημέρες

θεραπείας η οποία επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός 15 ημερών θεραπείας με

ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί μόνο σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις

κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει

να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς οι

οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά

στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν υπάρχει σημαντική μεταβολή στο

χρόνο προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο

χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα

τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν το

Trinomia διακοπεί, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με

ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο

προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη

φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης.

Συγχορηγούμενα

φαρμακευτικά προϊόντα και

δοσολογικό σχήμα

Ατορβαστατίνη

Δόση (mg)

Μεταβολή

στην AUC

Κλινική σύσταση

Τιπραναβίρη 500 mg δύο φορές

ημερησίως/ Ριτοναβίρη 200 mg

δύο φορές ημερησίως, 8 ημέρες

(ημέρες 14 έως 21)

40 mg την ημέρα 1,

10 mg την ημέρα 20

9↑ ,4 φορές Το Trinomia

αντενδείκνυται σε αυτές

τις περιπτώσεις.

Τελαπρεβίρη 750 mg κάθε 8 ώρες,

10 ημέρες

20 mg, εφάπαξ δόση ↑ 7,9 φορές

Κυκλοσπορίνη 5,2 mg/kg/ημέρα,

σταθερή δόση

10 mg άπαξ

ημερησίως για 28

ημέρες

8↑ ,7 φορές

Λοπιναβίρη 400 mg δύο φορές

ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg

δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες

20 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

5↑ ,9 φορές Στις περιπτώσεις όπου

συγχορήγηση

ατορβαστατίνης είναι

απαραίτητη,

συνιστώνται

χαμηλότερες δόσεις

συντήρησης

ατορβαστατίνης..

Σε δόσεις

ατορβαστατίνης που

υπερβαίνουν τα 20 mg,

πρέπει να συνιστάται

Κλαρυθρομυκίνη 500 mg δύο

φορές ημερησίως, 9 ημέρες

80 mg άπαξ

ημερησίως για 8

ημέρες

4↑ ,4 φορές

κλινική παρακολούθηση

αυτών των ασθενών.

Σακιναβίρη 400 mg δύο φορές

ημερησίως/ Ριτοναβίρη (300 mg

δύο φορές ημερησίως από τις

ημέρες 5-7, αύξηση σε 400 mg δύο

φορές ημερησίως την ημέρα 8),

ημέρες 5-18, 30 λεπτά μετά τη

δόση ατορβαστατίνης

40 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

3↑ ,9 φορές

Στις περιπτώσεις όπου

συγχορήγηση

ατορβαστατίνης είναι

απαραίτητη,

συνιστώνται

χαμηλότερες δόσεις

συντήρησης

ατορβαστατίνης.

Συνιστάται κλινική

παρακολούθηση των

ασθενών των οποίων η

δόση της ατορβαστατίνης

υπερβαίνει τα.40 mg.

Δαρουναβίρη 300 mg δύο φορές

ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg

δύο φορές ημερησίως, 9 ημέρες

10 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

3↑ ,3 φορές

Ιτρακοναζόλη 200 mg άπαξ

ημερησίως, 4 ημέρες

40 mg εφάπαξ δόση 3↑ ,3 φορές

Φοσαμπρεναβίρη 700 mg δύο

φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100

mg δύο φορές ημερησίως, 14

ημέρες

10 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

2↑ ,5 φορές

Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg δύο

φορές ημερησίως, 14 ημέρες

10 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

2↑ ,3 φορές

Νελφιναβίρη 1250 mg δύο φορές

ημερησίως, 14 ημέρες

10 mg άπαξ

ημερησίως για 28

ημέρες

1↑ ,7 φορές

Καμία ειδική σύσταση.

Χυμός γκρέιπφρουτ, 240 mL άπαξ

ημερησίως *

40 mg, εφάπαξ

δόση

37%↑ Η ταυτόχρονη λήψη

μεγάλων ποσοτήτων

χυμού γκρέιπφρουτ και

ατορβαστατίνης δεν

συνιστάται.

Διλτιαζέμη 240 mg άπαξ

ημερησίως, 28 ημέρες

40 mg, εφάπαξ

δόση

51%↑

Μετά την έναρξη ή μετά

από προσαρμογές της

δόσης της διλτιαζέμης,

συνιστάται κατάλληλη

κλινική παρακολούθηση

αυτών των ασθενών.

Ερυθρομυκίνη 500 mg τέσσερις

φορές ημερησίως, 7 ημέρες

10 mg, εφάπαξ

δόση

33%^↑

Συνιστάται χαμηλότερη

μέγιστη δόση και

κλινική παρακολούθηση

αυτών των ασθενών.

Αμλοδιπίνη 10 mg, εφάπαξ δόση 80 mg, εφάπαξ

δόση

18%↑

Καμία ειδική σύσταση.

Σιμετιδίνη 300 mg τέσσερις φορές

ημερησίως, 2 εβδομάδες

10 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

↓ λιγότερο

από 1%

Καμία ειδική σύσταση.

Αντιόξινο εναιώρημα

υδροξειδίων του μαγνησίου και

του αλουμινίου, 30 mL τέσσερις

φορές ημερησίως, 2 εβδομάδες

10 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

35%^↓ Καμία ειδική σύσταση.

Εφαβιρένζη 600 mg άπαξ

ημερησίως, 14 ημέρες

10 mg για 3 ημέρες

41%↓

Καμία ειδική σύσταση.

Ριφαμπίνη 600 mg άπαξ

ημερησίως, 7 ημέρες

(συγχορηγούμενη)

40 mg εφάπαξ δόση 30%↑

Εάν η συγχορήγηση δεν

μπορεί να αποφευχθεί, η

ταυτόχρονη

συγχορήγηση

ατορβαστατίνης με

ριφαμπικίνη,

Ριφαμπίνη 600 mg άπαξ

ημερησίως, 5 ημέρες (δόσεις

χορηγούμενες ξεχωριστά)

40 mg εφάπαξ δόση 80%↓

συνιστάται, με κλινική

παρακολούθηση.

Γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές

ημερησίως, 7 ημέρες

40 mg εφάπαξ δόση 35%↑ Συνιστάται χαμηλότερη

δόση έναρξης και

κλινική παρακολούθηση

αυτών των ασθενών.

Φαινοφιβράτη 160 mg άπαξ

ημερησίως, 7 ημέρες

40 mg εφάπαξ δόση 3%↑ Συνιστάται χαμηλότερη

μέγιστη δόση και

κλινική παρακολούθηση

αυτών των ασθενών.

Μποσεπρεβίρη 800 mg τρεις φορές

ημερησίως, 7 ημέρες

40 mg εφάπαξ δόση ↑ 2,3 φορές Συνιστάται χαμηλότερη

δόση έναρξης και

κλινική παρακολούθηση

αυτών των ασθενών.

Κατά τη διάρκεια

συγχορήγησης με

μποσεπρεβίρη, η δόση

της ατορβαστατίνης δεν

πρέπει να υπερβαίνει μια

ημερήσια δόση των 20

mg.

& Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές x φορές απεικονίζουν απλή αναλογία

μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 1 φορά = καμία μεταβολή). Τα

δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις %

διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 0% = καμία μεταβολή).

# Βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.

* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να

αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που

μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε

επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC για του ενεργού ορθο-υδρόξυ μεταβολίτη κατά

20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l την ημέρα για 5

ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές

και την AUC της δραστικής (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες).

^ Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης

Η αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, η μείωση ως “↓”

Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων

φαρμακευτικών προϊόντων

Ατορβαστατίνη και

δοσολογικό σχήμα

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικό

προϊόν /Δόση (mg)

Μεταβολή

στην AUC

Κλινική σύσταση

80 mg άπαξ

ημερησίως για 10

ημέρες

Διγοξίνη 0,25 mg άπαξ

ημερησίως, 20 ημέρες

15%↑

Οι ασθενείς που

λαμβάνουν διγοξίνη

πρέπει να

παρακολουθούνται

κατάλληλα.

40 mg άπαξ

ημερησίως για 22

ημέρες

Από στόματος

αντισυλληπτικό άπαξ

ημερησίως, 2 μήνες

- νοραιθυνδρόνη 1 mg

-αιθινυλοισταδιόλη 35 μg

28%↑

19%↑

Καμία ειδική

σύσταση.

80 mg άπαξ

ημερησίως για 15

ημέρες

* Φαιναζόνη, 600 mg εφάπαξ

δόση

3↑ ,0% Καμία ειδική

σύσταση.

10 mg εφάπαξ δόση Τιπραναβίρη 500 mg δύο

φορές ημερησίως/ριτοναβίρη

200 mg δύο φορές ημερησίως,

7 ημέρες

Καμία

μεταβολή

Καμία ειδική

σύσταση.

10 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg

δύο φορές ημερησίως, 14

ημέρες

↓ 27% Καμία ειδική

σύσταση.

10 mg άπαξ

ημερησίως για 4

ημέρες

Φοσαμπρεναβίρη 700 mg δύο

φορές ημερησίως/ριτοναβίρη

100 mg δύο φορές ημερησίως,

14 ημέρες

Καμία

μεταβολή

Καμία ειδική

σύσταση.

& Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις %

διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 0% = καμία μεταβολή).

* Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν μικρή ή

καμία ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης

Η αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, η μείωση ως “↓”

Ραμιπρίλη : φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Συνδυασμοί που αντενδεικνύνται

Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά

φορτισμένες επιφάνειες όπως η αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση με ορισμένες μεμβράνες

υψηλής διαπερατότητας (π.χ. μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και η αφαίρεση

λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας με θειική δεξτράνη, λόγω αυξημένου κινδύνου

σοβαρών αναφυλακτοειδών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν τέτοια θεραπεία

είναι απαραίτητη, πρέπει να εξετάζεται η χρήση ενός διαφορετικού τύπου μεμβράνης

αιμοκάθαρσης ή διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικού παράγοντα.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση

- Άλατα καλίου, ηπαρίνη, καλιοσυντηρητικά διουρητικά και άλλες δραστικές ουσίες

που αυξάνουν το κάλιο στο πλάσμα (συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών της

Αγγειοτασίνης ΙΙ, της τριμεθοπρίμης, του τακρόλιμους): Πιθανόν να παρουσιαστεί

υπερκαλιαιμία, συνεπώς απαιτείται στενή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

- Αντιυπερτασικοί παράγοντες (π.χ. διουρητικά) και άλλες ουσίες που μπορεί να

μειώσουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. νιτρώδη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά,

αναισθητικά, οξεία λήψη αλκοόλ, βακλοφαίνη, αλφουζοσίνη, δοξαζοσίνη, πραζοσίνη,

ταμσουλοσίνη, τεραζοσίνη): Να αναμένεται αύξηση του κινδύνου υπότασης.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του

συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης

χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή

αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η

υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της

οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα

στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4

και 5.1).

- Αγγειοσυσταλτικά συμπαθητικομιμητικά και άλλες ουσίες (π.χ. ισοπροτερενόλη,

δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, αδρεναλίνη), τα οποία μπορεί να μειώσουν την

αντιυπερτασική δράση της ραμιπρίλης: Συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής

πίεσης.

- Αλλοπουρινόλη, ανοσοκατασταλτικά, κορτικοστεροειδή, προκαϊναμίδη,

κυτταροστατικά και άλλες ουσίες που μπορεί να μεταβάλλουν τον αριθμό των

κυττάρων του αίματος: Αυξημένη πιθανότητα αιματολογικών αντιδράσεων (βλ.

παράγραφο 4.4).

- Άλατα λιθίου: Η απέκκριση του λιθίου μπορεί να μειωθεί από τους αναστολείς ΜΕΑ

και συνεπώς η τοξικότητα του λιθίου μπορεί να αυξηθεί. Τα επίπεδα του λιθίου

πρέπει να παρακολουθούνται.

- Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης: Υπογλυκαιμικές

αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης

αίματος.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν

επαρκή μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ.παράγραφο 4.3).

Κύηση

To Trinomia αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου

τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ

αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε

αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν έδωσαν

σαφή συμπεράσματα. Εντούτοις μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να

αποκλειστεί. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κρίνεται

απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάζουν προς

εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας

για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς

ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία, εάν

κρίνεται κατάλληλο.

Η έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ/Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ

(ΑΥΑΙΙ) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό

ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία,

ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα

(νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (Βλ. επίσης 5.3 «Προκλινικά

δεδομένα για την ασφάλεια»). Εάν η έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ έχει συμβεί από το

δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της

νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει

αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση, ολιγουρία και

υπερκαλιαιμία (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).

Κατά τη διάρκεια του πρώτου και δεύτερου τριμήνου της κύησης, το

ακετυλοσαλικυλικό οξύ πρέπει να λαμβάνεται μόνο σε περιπτώσεις που είναι

απολύτως αναγκαίο.

Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να έχει αρνητικές

επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη και/ή την ανάπτυξη του εμβρύου. Στοιχεία από

επιδημιολογικές μελέτες καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για εμβρυικό θάνατο,

καθώς και για καρδιακές ανωμαλίες και γαστροσχιστία μετά τη χορήγηση

αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών στην αρχή της εγκυμοσύνης.

Εικάζεται ότι ο κίνδυνος αυξάνεται σε σχέση με την περιεκτικότητα της δοσολογίας

και τη διάρκεια της θεραπείας.

Προηγούμενη εμπειρία με ημερήσιες δόσεις των 50–150 mg ακετυλοσαλικυλικού

οξέος που χορηγήθηκαν σε έγκυες γυναίκες κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο δεν

έδειξαν αναστολή του τοκετού, αυξημένη τάση για αιμορραγία, ή πρώιμη σύγκλιση

του αρτηριακού πόρου.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που μπορούν να υποστηρίξουν ή να απορρίψουν τη

σύνδεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος με αυξημένο κίνδυνο αποβολής. Επιπλέον,

δεν υπάρχουν δεδομένα τα οποία κατέδειξαν τη σχέση του ακετυλοσαλικυλικού

οξέος με δυσπλασία, παρόλο που δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος

γαστροσχιστίας.

Σε μια μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 6 μελέτες κοόρτης, 1 ελεγχόμενη

τυχαιοποιημένη μελέτη και 15 μελέτες ασθενών-μαρτύρων (Kozer et al, 2002) για τη

σχέση μεταξύ των δυσπλασιών και τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά το

πρώτο τρίμηνο της κύησης, δεν καταδείχθηκε σημαντική αύξηση στον κίνδυνο

δυσπλασιών (αναλογία πιθανοτήτων = 1,33 OR IC 95%: 0,94 - 1,89). Η πιο

σημαντική μελέτη κοόρτης περιλάμβανε περίπου 15.000 έγκυες γυναίκες που είχαν

λάβει ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της

εγκυμοσύνης.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα όσον

αφορά τις δραστικές ουσίες ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ατορβαστατίνη και ραμιπρίλη

(βλ. παράγραφο 5.3).

Στην περίπτωση γυναικών που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή εγκύων κατά το

πρώτο ή το δεύτερο τρίμηνο που λαμβάνουν ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η διάρκεια της

θεραπείας πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη.

Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, λόγω της χρήσης αναστολέων της

σύνθεσης των προσταγλανδινών, το έμβρυο μπορεί να εκτίθεται σε:

- Καρδιοαναπνευστική τοξικότητα (πρώιμη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου και

πνευμονική υπέρταση)

- Νεφρική ανεπάρκεια, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια και

ολιγοϋδράμνιο.

Η μητέρα και το έμβρυο, κατά το τέλος της κύησης, μπορεί να εκτεθούν σε:

- Πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας, μία αντισυσσωματική επίδραση που

μπορεί να συμβεί ακόμη και σε χαμηλότερες δόσεις.

- Αναστολή των συσπάσεων της μήτρας με αποτέλεσμα την καθυστέρηση ή παράταση

του χρόνου τοκετού.

Η ασφάλεια της ατορβαστατίνης σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν

πραγματοποιηθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες

γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν

ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα

έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του

εμβρυϊκού μεβαλονικού οξέως το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της

χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρυνση είναι μία χρόνια διαδικασία, και συνήθως η

διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων στο

αίμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον

μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Για τους λόγους αυτούς, το Trinomia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες

που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποψιάζονται πως είναι έγκυες.

Η θεραπεία με το Trinomia πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παραγράφους 4.3 και

4.4.).

Θηλασμός

Μικρές ποσότητες ακετυλοσαλικυλικού οξέως και των μεταβολιτών του διέρχονται

στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της

απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της

ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι ίδιες με

αυτές στο γάλα (βλ.παράγραφο 5.3). Επιπλέον, δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες

σχετικά με τη χρήση της ραμιπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο

5.2).

Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν

Trinomia δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους. To Trinomia αντεδείκνυται κατά τη

διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε επίδραση

στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων (βλ.παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Τόσο το ακετυλοσαλικυλικό οξύ όσο και η ατορβαστατίνη δεν έχουν καμία ή έχουν

ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω του συστατικού ραμιπρίλη, ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ.

συμπτώματα από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, όπως ζάλη) μπορεί να

επηρεάσουν την ικανότητα του ασθενή να συγκεντρωθεί και να αντιδράσει και,

επομένως, να αποτελέσει κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν

ιδιαίτερη σημασία (π.χ. χειρισμός οχήματος ή μηχανημάτων).

Αυτό μπορεί να συμβεί ειδικά κατά τη μετάβα

ση από άλλα σκευάσματα και κατά την αύξηση της δόσης. Συνεπώς, κατά τη λήψη

του Trinomia δεν συνιστάται να οδηγείτε ή να χειρίζεστε μηχανήματα για αρκετές

ώρες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το Trinomia πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς

που ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων

συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή ασπιρίνης είναι

γαστρεντερικές ενοχλήσεις.

Εξέλκωση και αιμορραγία είναι όχι συχνές (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 100).

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα είναι πολύ σπάνια (λιγότερες από 1

περίπτωση ανά 10.000). Ενημερώστε άμεσα τον γιατρό σας όταν παρατηρήσετε

μαύρα κόπρανα ή αίμα στον έμετο σας (σημεία σοβαρής γαστρικής αιμορραγίας).

Γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη θεραπεία ραμιπρίλης περιλαμβάνουν

επιμένοντα ξηρό βήχα και αντιδράσεις λόγω υπότασης. Όχι συχνές (λιγότερες από 1

περίπτωση ανά 100) ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία

ραμιπρίλης περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, νεφρικές και ηπατικές δυσλειτουργίες.

Ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία εμφανίζονται σπάνια (λιγότερες από 1

περίπτωση ανά 1.000).

Η μυαλγία (μυϊκός πόνος, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση άρθρωσης) είναι μια συχνή

ανεπιθύμητη ενέργεια με τη θεραπεία στατινών.

Μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι σπάνιες (λιγότερες από 1 περίπτωση στις

1.000). Η παρακολούθηση της κινάσης της κρεατίνης (CK) πρέπει να θεωρείται μέρος

της αξιολόγησης των ασθενών με επίπεδα CK σημαντικά αυξημένα στην έναρξη της

θεραπείας (> 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο).

Από τη βάση δεδομένων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών

της ατορβαστατίνης 16.066 ασθενών (8755 σε ατορβαστατίνη έναντι 7311 σε

εικονικό φάρμακο) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για ένα μέσο διάστημα 53 εβδομάδων,

το 5,2% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων

ενεργειών σε σύγκριση με το 4,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG - CoA αναγωγάσης έχουν αναφερθεί

αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό σε ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη.

Οι μεταβολές αυτές ήταν συνήθως ήπιες, παροδικές και δεν απαιτούνταν διακοπή

της θεραπείας. Κλινικά σημαντικές ( > 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο)

αυξήσεις των τρανσαμινασών στον ορό παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,8% των

ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν δοσοεξαρτώμενες και

ήταν αναστρέψιμες σε όλους τους ασθενείς.

Αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης ορού μεγαλύτερα από 3 φορές το ανώτατο

φυσιολογικό όριο εμφανίστηκαν στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη,

παρομοίως με άλλους αναστολείς της HMG -CoA αναγωγάσης σε κλινικές δοκιμές.

Επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια παρατηρήθηκαν σε

ποσοστό 0,4% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:

- Σεξουαλική δυσλειτουργία.

- Κατάθλιψη.

- Σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία

(βλ. παράγραφο 4.4)

- Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία

παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, Δείκτης Μάζας Σώματος >

30kg/m

, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Πίνακας 3: Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες

(≥ 1/10.000,

< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση

τα διαθέσιμα δεδομένα)

Κατηγορία/οργανικό

σύστημα σύμφωνα με

τη βάση δεδομένων

MedDRA

Ανεπιθύμητες

Ενέργειες

Συχνότητα

Ραμιπρίλ

Ατορβαστα

τίνη

Ακετυλοσαλικ

υλι-κό οξύ

Διαταραχές του

αιμοποιητικού και του

λεμφικού συστήματος

Ηωσινοφιλία. Όχι

συχνές

Μειωμένος αριθμός

λευκών αιμοσφαιρίων

(συμπεριλαμβανομένης

της ουδετεροπενίας ή της

ακοκκιοκυτταραιμίας),

μειωμένος αριθμός

ερυθρών αιμοσφαιρίων,

μειωμένη αιμοσφαιρίνη,

μειωμένος αριθμός

Σπάνιες

αιμοπεταλίων

(θρομβοπενία).

Έχουν αναφερθεί σοβαρές

αιμορραγίες που μπορεί να

είναι απειλητικές για τη

ζωή σε ορισμένες

περιπτώσεις, όπως για

παράδειγμα εγκεφαλική

αιμορραγία, ιδιαίτερα σε

ασθενείς με μη

ελεγχόμενη υπέρταση

και/ή ταυτόχρονη

θεραπεία με αντιπηκτικά.

Σπάνιες

Παρατηρείται αιμορραγία,

όπως ρινική αιμορραγία,

αιμορραγία των ούλων,

αιμορραγία του δέρματος

ή αιμορραγία στο

ουρογεννητικό σύστημα,

με πιθανή παράταση του

χρόνου πήξης (βλ.

παράγραφο 4.4). Αυτή η

επίδραση μπορεί να

διαρκέσει για 4 έως 8

ημέρες μετά τη λήψη.

Σπάνιες

Θρομβοπενία. Σπάνιες

Ανεπάρκεια μυελού των

οστών, πανκυτταροπενία,

αιμολυτική αναιμία.

Μη

γνωστές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Γαστρεντερικές

ενοχλήσεις,

όπως καύσος, ναυτία,

έμετος,

στομαχικό άλγος και

διάρροια.

Πολύ συχνές

Μικρή απώλεια αίματος

από τον γαστρεντερικό

σωλήνα (μικρο-

αιμορραγία).

Πολύ συχνές

Δυσπεψία, ναυτία,

διάρροια.

Συχνές Συχνές

Έμετος. Συχνές Όχι συχνές

Πεπτικές διαταραχές,

κοιλιακή δυσφορία.

Συχνές

Φλεγμονή του

γαστρεντερικού σωλήνα

Συχνές Όχι συχνές

Δυσκοιλιότητα. Όχι

συχνές

Συχνές

Μετεωρισμός. Συχνές

Έλκη του γαστρεντερικού

σωλήνα.

Όχι συχνές

Αιμορραγία του

γαστρεντερικού σωλήνα.

Όχι συχνές

Σιδηροπενική αναιμία

λόγω κρυφής απώλειας

αίματος από το

γαστρεντερικό σωλήνα

μετά από μακροχρόνια

χρήση.

Όχι συχνές

Άλγος άνω και κάτω

κοιλιακής χώρας, ερυγή,

παγκρεατίτιδα

Όχι συχνές

Παγκρεατίτιδα (πολύ

σπάνια έχουν αναφερθεί

περιπτώσεις

θανατηφόρας έκβασης με

αναστολείς ΜΕΑ),

παγκρεατικά ένζυμα

αυξημένα, αγγειοοίδημα

του λεπτού εντέρου, άλγος

άνω κοιλιακής χώρας

συμπεριλαμβανομένης

γαστρίτιδας, ξηροστομία.

Όχι

συχνές

Γλωσσίτιδα. Σπάνιες

Διάτρηση ενός

γαστρεντερικού έλκους.

Ενημερώστε αμέσως τον

γιατρό σας αν

παρατηρήσετε μαύρα

κόπρανα ή αίμα στον

έμετo σας (σημεία

σοβαρής γαστρικής

αιμορραγίας).

Πολύ σπάνιες

Αφθώδης στοματίτιδα. Μη

γνωστές

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του θώρακα

και του μεσοθωράκιου

Παροξυσμικός

βρογχόσπασμος, σοβαρή

δύσπνοια, ρινίτιδα, ρινική

συμφόρηση.

Συχνές

Φαρυγγολαρυγγικό ά , λγος

επίσταξη.

Συχνές

Μη παραγωγικός

ερεθιστικός βήχας,

βρογχίτιδα,

παραρρινοκολπίτιδα,

δύσπνοια.

Συχνές

Βρογχόσπασμος

συμπεριλαμβανομένου

βρογχικού άσθματος

επιδεινωθέντος, ρινική

συμφόρηση.

Όχι

συχνές

Λοιμώξεις και

παρασιτώσεις

Ρινοφαρυγγίτιδα. Συχνές

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Κεφαλαλγία. Συχνές Συχνές

Ζάλη. Συχνές Όχι συχνές

Ίλιγγος, αγευσία. Όχι

συχνές

Παραισθησία, δυσγευσία. Όχι

συχνές

Όχι συχνές

Υπαισθησία, αμνησία. Όχι συχνές

Περιφερική νευροπάθεια. Σπάνιες

Τρόμος, διαταραχή

ισορροπίας.

Σπάνιες

Εγκεφαλική ισχαιμία

συμπεριλαμβανομένου

ισχαιμικού εγκεφαλικού

επεισοδίου και παροδικού

ισχαιμικού επεισοδίου,

ψυχοκινητικές ικανότητες

επηρεασμένες, αίσθημα

Μη

γνωστές

καύσου, παροσμία.

Κεφαλαλγία, ζάλη,

προβλήματα ακοής ή

βούισμα στα αυτιά

(εμβοές) και διανοητική

σύγχυση.

Δεν

εφαρμόζεται

(μπορεί να είναι

συμπτώματα

υπερδοσολογία

ς. Βλ

παράγραφο

4.9).

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

Εξάνθημα κυρίως

κηλιδοβλατιδώδες.

Συχνές

Δερματικές αντιδράσεις. Όχι συχνές

Κνίδωση, δερματικό

εξάνθημα, κνησμός,

αλωπεκία.

Όχι συχνές

Αγγειοοίδημα, σε πολύ

εξαιρετικές περιπτώσεις,

η απόφραξη των

αεραγωγών που προκύπτει

από το αγγειοοίδημα

μπορεί να έχει

θανατηφόρα έκβαση,

κνησμός, υπεριδρωσία.

Όχι

συχνές

Αγγειονευρωτικό οίδημα,

φυσαλιδώδης δερματίτιδα

συμπεριλαμβανομένου

πολύμορφου ερυθήματος,

συνδρόμου Stevens-Johnson

και τοξικής επιδερμικής

νεκρόλυσης.

Σπάνιες

Αποφολιδωτική

δερματίτιδα, κνίδωση,

ονυχόλυση.

Σπάνιες

Αντίδραση

φωτοευαισθησίας.

Πολύ

σπάνιες

Πολύμορφου ερυθήματος. Μη

γνωστές

Πολύ σπάνιες

Συνδρόμου Stevens-Johnson,

τοξικής επιδερμικής

νεκρόλυσης.

Μη

γνωστές

Πέμφιγα, ψωρίαση

επιδεινωθείσα,

ψωριασόμορφη

δερματίτιδα, πεμφιγοειδές

ή λειχηνοειδές εξάνθημα ή

ενάνθημα, αλωπεκία.

Μη

γνωστές

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού

συστήματος

Αλλεργικές αντιδράσεις. Συχνές

Αντιδράσεις

υπερευαισθησίας του

δέρματος, του

αναπνευστικού

συστήματος, του

γαστρεντερικού σωλήνα,

και του καρδιαγγειακού

συστήματος, ιδιαίτερα σε

ασθενείς με άσθμα (με τα

ακόλουθα πιθανά

συμπτώματα: μείωση της

αρτηριακής πίεσης,

δύσπνοια, ρινίτιδα, ρινική

συμφόρηση, αναφυλακτική

Σπάνιες

καταπληξία, οίδημα του

Quincke).

Αναφυλαξία. Πολύ

σπάνιες

Αναφυλακτικές ή

αναφυλακτοειδείς

αντιδράσεις,

αντιπυρηνικά αντισώματα

αυξημένα.

Μη

γνωστές

Διαταραχές του ήπατος

και των χοληφόρων

Ηπατίτιδα. Όχι συχνές

Ηπατικά ένζυμα και/ή

χολερυθρίνη συζευγμένη

αυξημένη.

Όχι

συχνές

Χολόσταση. Σπάνιες

Ίκτερος χολοστατικός,

ηπατοκυτταρική βλάβη.

Σπάνιες

Ηπατική ανεπάρκεια. Πολύ

σπάνιες

Αυξημένες τιμές στις

ηπατικές δοκιμασίες

αίματος.

Πολύ σπάνιες

Οξεία ηπατική

ανεπάρκεια, χολοστατική

ή κυτταρολυτική

ηπατίτιδα (πολύ σπάνια

με θανατηφόρα έκβαση).

Μη

γνωστές

Διαταραχές των νεφρών

και των ουροφόρων

οδών

Νεφρική δυσλειτουργία

συμπεριλαμβανομένης της

οξείας νεφρικής

ανεπάρκειας, παραγωγή

ούρων αυξημένη,

επιδείνωση

προϋπάρχουσας

πρωτεϊνουρίας, αυξημένη

ουρία αίματος, αυξημένη

κρεατινίνη αίματος.

Όχι

συχνές

Νεφρική δυσλειτουργία. Πολύ σπάνιες

Διαταραχές του

μεταβολισμού και της

θρέψης

Υπεργλυκαιμία. Συχνές

Κάλιο αίματος αυξημένο. Συχνές

Υπογλυκαιμία Όχι συχνές Πολύ σπάνιες

Αύξηση σωματικού

βάρους.

Όχι συχνές

Ανορεξία. Όχι

συχνές

Όχι συχνές

Όρεξη μειωμένη. Όχι

συχνές

Σε χαμηλές δόσεις, το

ακετυλοσαλικυλικό οξύ

μειώνει την απέκκριση του

ουρικού οξέος. Σε

ευαίσθητους ασθενείς,

αυτό μπορεί να

προκαλέσει επεισόδια

ουρικής αρθρίτιδας.

Πολύ σπάνιες

Νάτριο αίματος μειωμένο. Μη

γνωστές

Ψυχιατρικές διαταραχές Εφιάλτες, αϋπνία. Όχι συχνές

Καταθλιπτική διάθεση,

άγχος, νευρικότητα,

ανησυχία, διαταραχή του

Όχι

συχνές

ύπνου

συμπεριλαμβανομένης

υπνηλίας.

Συγχυτική κατάσταση. Σπάνιες

Διαταραχή στην προσοχή. Μη

γνωστές

Οφθαλμικές διαταραχές

Θαμπή όραση. Όχι

συχνές

Όχι συχνές

Οπτική διαταραχή Όχι

συχνές

Σπάνιες

Επιπεφυκίτιδα. Σπάνιες

Διαταραχές του ωτός και

του λαβυρίνθου

Εμβοές. Σπάνιες Όχι συχνές

Έκπτωση της ακουστικής

οξύτητας.

Σπάνιες

Απώλεια ακοής. Πολύ

σπάνιες

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί. Συχνές Συχνές

Πόνος στα άκρα,

διόγκωση άρθρωσης,

οσφυαλγία.

Συχνές

Αρθραλγία. Όχι

συχνές

Συχνές

Αυχεναλγία, μυϊκή

κόπωση.

Όχι συχνές

Μυοπάθεια, μυοσίτιδα,

ραβδομυόλυση,

τενοντοπάθεια, μερικές

φορές με επιπλοκή ρήξης.

Σπάνιες

Ανοσολογικά

διαμεσολαβούμενη

νεκρωτική μυοπάθεια (βλ.

παράγραφο 4.4).

Μη γνωστές

Διαταραχές του

αναπαραγωγικού

συστήματος και του

μαστού

Παροδική στυτική

ανικανότητα, μειωμένη

γενετήσια ορμή.

Όχι

συχνές

Γυναικομαστία. Μη

γνωστές

Πολύ

σπάνιες

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Θωρακικό άλγος, κόπωση. Συχνές Όχι συχνές

Πυρεξία. Όχι

συχνές

Όχι συχνές

Αίσθημα κακουχίας,

περιφερικό οίδημα.

Όχι συχνές

Εξασθένιση. Σπάνιες Όχι συχνές

Παρακλινικές εξετάσεις

Μη φυσιολογική

δοκιμασία ηπατικής

λειτουργίας, κινάση της

κρεατίνης αίματος

αυξημένη.

Συχνές

Λευκoκύτταρα ούρων

θετικά.

Όχι συχνές

Καρδιακές διαταραχές

Ισχαιμία του μυοκαρδίου

συμπεριλαμβανομένης της

στηθάγχης ή του

εμφράγματος του

μυοκαρδίου, ταχυκαρδία,

αρρυθμία, αίσθημα

παλμών, περιφερικό

οίδημα.

Όχι

συχνές

Αγγειακές διαταραχές Υπόταση, ορθοστατική

αρτηριακή πίεση

Συχνές

μειωμένη, συγκοπή.

Έξαψη. Όχι

συχνές

Αγγειακή στένωση,

υποαιμάτωση, αγγειίτιδα.

Σπάνιες

Φαινόμενο Raynaud. Μη

γνωστές

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη

συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε

πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων,

Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30

21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Σε χρόνια υπερδοσολογία ακετυλοσαλικυλικού οξέως, τα συμπτώματα του κεντρικού

νευρικού συστήματος υπερισχύουν όπως υπνηλία, ζάλη, σύγχυση ή ναυτία

(σαλικυλισμός). Η οξεία δηλητηρίαση από ακετυλοσαλικυλικό οξύ, από την άλλη

πλευρά, είναι μια σοβαρή διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας. Ακόμη και εντός

του εύρους των θεραπευτικών δόσεων, αυξημένη αναπνοή οδηγεί σε αναπνευστική

αλκάλωση, η οποία αντισταθμίζεται από την αυξημένη νεφρική απέκκριση του

όξινου ανθρακικού για να διατηρηθεί το φυσιολογικό pH του αίματος. Υπό τοξικές

δόσεις, η αντιστάθμιση δεν είναι πλέον επαρκής και το pΗ του αίματος μειώνεται

καθώς και η συγκέντρωση του όξινου ανθρακικού. Κατά διαστήματα, το pCO

στο

πλάσμα μπορεί να είναι φυσιολογικό. Η κατάσταση φαίνεται να είναι μεταβολική

οξέωση, αν και είναι ένας συνδυασμός αναπνευστικής και μεταβολικής οξέωσης. Οι

αιτίες για αυτό είναι: περιορισμός της αναπνοής από τοξικές δόσεις, συσσώρευση

οξέων, εν μέρει λόγω μειωμένης αποβολής από τους νεφρούς (θειικό και φωσφορικό

οξύ, καθώς και σαλικυλικό οξύ, γαλακτικό οξύ, ακετοξικό οξύ και άλλα), που

οφείλεται σε σοβαρή διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων. Επιπλέον,

παρατηρούνται διαταραχές των ηλεκτρολυτών και μεγάλες απώλειες καλίου.

Συμπτώματα οξείας δηλητηρίασης

Εκτός από τις οξεοβασικές διαταραχές, παρατηρούνται επίσης διαταραχές

ηλεκτρολυτών (π.χ. απώλεια καλίου), υπογλυκαιμία, δερματικά εξανθήματα και

γαστρεντερική αιμορραγία, συμπτώματα όπως υπεραερισμός, εμβοές, ναυτία, έμετος,

διαταραχή της όρασης και της ακοής, κεφαλαλγίες, ζάλη και αποπροσανατολισμός.

Σοβαρή δηλητηρίαση (άνω των 400 μg / ml) μπορεί να οδηγήσει σε παραλήρημα,

τρόμο, αναπνευστική δυσχέρεια, εφίδρωση, αφυδάτωση, υπερθερμία και κώμα. Για

θανατηφόρες δηλητηριάσεις, ο θάνατος συνήθως προκαλείται από ανεπάρκεια της

αναπνευστικής λειτουργίας.

Αντιμετώπιση της δηλητηρίασης

Το πεδίο των θεραπευτικών επιλογών για τη δηλητηρίαση με ακετυλοσαλικυλικό οξύ

προσδιορίζεται από τη σοβαρότητα, το στάδιο και τα κλινικά συμπτώματα της

δηλητηρίασης. Αντιστοιχούν στις τυπικές διαδικασίες για τη μείωση της

απορρόφησης της ουσίας, την εξισορρόπηση της ενυδάτωσης και των ηλεκτρολυτών,

καθώς επίσης και τον έλεγχο της διαταραγμένης θερμικής ρύθμισης και της

αναπνευστικής λειτουργίας. Η αντιμετώπιση κυριαρχείται από θεραπείες που

επιταχύνουν την αποβολή και ομαλοποιούν την οξεοβασική ισορροπία και την

ισορροπία των ηλεκτρολυτών. Εκτός από τις εγχύσεις διττανθρακικού νατρίου και

χλωριούχου καλίου, χορηγούνται επίσης διουρητικά. Η τιμή pΗ των ούρων πρέπει να

είναι βασική για να αυξηθεί ο βαθμός ιονισμού του σαλικυλικού οξέος και ως

αποτέλεσμα να μειωθεί η σωληνοειδής επαναπορρόφηση. Συνιστάται ιδιαιτέρως ο

έλεγχος της χημείας του αίματος (τιμή pH, pCO2, διττανθρακικά, κάλιο κλπ.). Σε

σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να είναι απαραίτητη η αιμοκάθαρση.

Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για

24 ώρες διότι η εμφάνιση των συμπτωμάτων και των επιπέδων σαλικυλικών στο

πλάσμα μπορεί να απαιτήσει αρκετές ώρες.

Ατορβαστατίνη

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με ατορβαστατίνη. Σε

περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά

και να εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Πρέπει να

διενεργούνται ηπατικές δοκιμασίες και τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης ορού

πρέπει να παρακολουθούνται. Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης

με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει

σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

Ραμιπρίλη

Τα συμπτώματα που συνδέονται με υπερδοσολογία με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί

να περιλαμβάνουν υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή (με σημαντική υπόταση,

καταπληξία), βραδυκαρδία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και νεφρική ανεπάρκεια. Ο

ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αντιμετώπιση πρέπει να είναι

συμπτωματική και υποστηρικτική. Προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρωταρχική

αποτοξίνωση (πλύση στομάχου, χορήγηση προσροφητικών ουσιών) και μέτρα για την

αποκατάσταση της αιμοδυναμικής σταθερότητας, συμπεριλαμβανομένης της

χορήγησης άλφα-1-αδρενεργικών αγωνιστών ή αγγειοτασίνης ΙΙ

(αγγειοτενσιναμίδης). Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης της ραμιπρίλης

απομακρύνεται ελάχιστα από τη γενική κυκλοφορία με αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, άλλοι

συνδυασμοί.

Κωδικός ATC: C10BX06

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση

υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με Trinomia σε όλες τις υποκατηγορίες

του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη της ισχαιμικής καρδιακής νόσου (βλ.

παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη συσσώρευση των

αιμοπεταλίων. Αυτή η επίδραση στα αιμοπετάλια οφείλεται στην ακετυλίωση της

κυκλοοξυγενάσης. Αυτό αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α

(μία αγγειοσυσταλτική προσταγλανδίνη που προάγει τη συσσωμάτωση των

αιμοπεταλίων) στα αιμοπετάλια. Αυτή η επίδραση είναι μόνιμη και συνήθως διαρκεί

για όλη τη διάρκεια ζωής 8 ημερών των αιμοπεταλίων.

Παραδόξως, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει επίσης τη σύνθεση της

προστακυκλίνης (μία προσταγλανδίνη που αναστέλλει τη συσσωμάτωση των

αιμοπεταλίων, αλλά με αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις) στα ενδοθηλιακά κύτταρα

των αιμοφόρων αγγείων. Αυτή η επίδραση είναι προσωρινή. Μόλις το

ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει απομακρυνθεί από το αίμα, τα εμπύρηνα ενδοθηλιακά

κύτταρα συνθέτουν ξανά προστακυκλίνη. Ως αποτέλεσμα, μια εφάπαξ, χαμηλή

ημερήσια δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (<100 mg/ημέρα) οδηγεί σε αναστολή της

θρομβοξάνης Α

στα αιμοπετάλια χωρίς να επηρεάζει σημαντικά τη σύνθεση

προστακυκλίνης.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ επίσης ανήκει στην κατηγορία των όξινων μη στεροειδών

αντιφλεγμονωδών με αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Ο

μηχανισμός για τη δράση τους αποτελείται από τη μη αναστρέψιμη αναστολή των

ενζύμων κυκλοοξυγενάσης που εμπλέκονται στη σύνθεση των προσταγλανδινών. Σε

υψηλότερες δόσεις, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του

ήπιας έως μέτριας έντασης πόνου, της αυξημένης θερμοκρασίας του σώματος, καθώς

και για τη θεραπεία οξέων και χρόνιων φλεγμονωδών νόσων όπως η ρευματοειδής

αρθρίτιδα.

Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει την

επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε χαμηλότερες δόσεις στη συσσώρευση

των αιμοπεταλίων όταν χορηγείται ταυτόχρονα. Σε μια μελέτη σύγκρισης του

αποτελέσματος της χορήγησης μίας εφάπαξ δόσης 400 mg ιβουπροφαίνης 8 ώρες πριν

ή 30 λεπτά πριν από τη χορήγηση 81 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος (σε δισκίο

άμεσης απελευθέρωσης), παρατηρήθηκε μείωση της επίδρασης του

ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο σχηματισμό της θρομβοξάνης ή στη συσσωμάτωση

αιμοπεταλίων. Ωστόσο, τα δεδομένα αυτά είναι περιορισμένα καθώς υπάρχει

αβεβαιότητα σχετικά με την προέκταση των στοιχείων αυτών στην κλινική πράξη.

Ως εκ τούτου δεν υπάρχουν σχετικά συμπέρασμα για την τακτική χρήση της

ιβουπροφαίνης και επίσης δεν υπάρχουν σχετικές κλινικές επιδράσεις που μπορεί να

θεωρηθούν ότι συνδέονται με την περιστασιακή χρήση της ιβουπροφαίνης.

Ατορβαστατίνη

Η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA

αναγωγάσης, του περιοριστικού της ταχύτητας ενζύμου για τη μετατροπή του 3-

υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία των

στερολών, συμπεριλαμβανόμενης της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η

χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας

λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφερθούν

στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL)

σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέων υψηλής

συγγένειας προς τις LDL (LDL υποδοχείς).

Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των

λιποπρωτεΐνών στον ορό αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως

τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL

υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων τα οποία προσλαμβάνουν και

καταβολίζουν περισσότερο την LDL.

Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων

LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της

δραστικότητας των LDL υποδοχέων σε συνδυασμό με μία ωφέλιμη μεταβολή της

ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει

αποτελεσματικά την LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία,

μια ομάδα ασθενών που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαιμικά

φαρμακευτικά προϊόντα.

Η ατορβαστατίνη σε μία μελέτη δόσης-αποτελέσματος αποδείχτηκε ότι ελαττώνει τη

συγκέντρωση της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της

απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%) ενώ

παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις των HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1.

Τα αποτελέσματα αυτά είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή

υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας και σε μεικτή

υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη

ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Έχει διαπιστωθεί ότι η ελάττωση των τιμών της ολικής χοληστερόλης, της LDL-C,

και της απολιποπρωτεΐνης Β μειώνει τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών επεισοδίων

και τη θνησιμότητα εξ αυτών.

Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου

Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και μη στεφανιαία νόσο (ΣΝ),

αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο

μελέτη Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid lowering arm (ASCOT-LLA).

Οι ασθενείς ήταν υπερτασικοί ηλικίας 40-79 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό

εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θεραπεία για στηθάγχη και με επίπεδα ολικής

χοληστερόλης (ΤC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Ολοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον

τρεις από τους εξής προκαθορισμένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κίνδυνου:

ανδρικό φύλο, ηλικία ≥ 55 ετών, κάπνισμα, σακχαρώδης διαβήτης, ιστορικό

στεφανιαίας νόσου σε συγγενή πρώτου βαθμού, TC:HDL ≥ 6, περιφερική αγγειακή

νόσος, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, προηγούμενο ιστορικό αγγειακού

εγκεφαλικού επεισοδίου, ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική ανωμαλία,

πρωτεϊνουρία/αλβουμινουρία. Από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη,

δεν είχαν όλοι εκτιμηθεί ως υψηλού κίνδυνο για εμφάνιση πρώτου καρδιαγγειακού

συμβάματος.

Οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική αγωγή (θεραπευτικό σχήμα βασιζόμενο είτε

στην αμλοδιπίνη είτε στην ατενολόλη) και είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως

(n=5.168) ή εικονικό φάρμακο (n=5.137).

Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη σχετική και απόλυτη μείωση του

κινδύνου ήταν η ακόλουθη:

Σύμβαμα

Σχετική

Μείωση

κινδύνου

(%)

Αριθμός

Συμβαμάτων

(Ατορβαστατ

ίνη έναντι

εικονικού

φαρμάκου)

Απόλυτη

Μείωση

κινδύνου

(%) Τιμή p

Θανατηφόρα ΣΝ συν μη-

θανατηφόρο ΕΜ

Σύνολο καρδιαγγειακών

συμβαμάτων και

επεμβάσεων

επαναγγείωσης

Σύνολο στεφανιαίων

συμβαμάτων

36%

20%

29%

100 έναντι

154

389 έναντι

483

178 έναντι

247

1,1%

1,9%

1,4%

0,0005

0,0008

0,0006

Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των

συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,3

ετών.

ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου

H ολική θνησιμότητα και η θνησιμότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας δεν μειώθηκαν

σημαντικά (185 έναντι 212 περιστατικών, p= 0,17 και 74 έναντι 82 περιστατικών,

p= 0,51 αντίστοιχα). Στις αναλύσεις υπο-ομάδων ανάλογα με το φύλο (81% άνδρες,

19% γυναίκες), η ευεργετική επίδραση της ατορβαστατίνης φάνηκε για τους άντρες

αλλά δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί για τις γυναίκες, πιθανώς λόγω της μικρής

συχνότητας συμβαμάτων στην υποομάδα των γυναικών. H ολική και η

καρδιαγγειακή θνησιμότητα ήταν αριθμητικά υψηλότερες στις γυναίκες ασθενείς (38

έναντι 30 και 17 έναντι 12), αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Υπήρξε

σημαντική αλληλεπίδραση με τη θεραπεία ως προς την αρχική αντιυπερτασική

αγωγή. Το πρωτεύον τελικό σημείο (θανατηφόρος στεφανιαία νόσος και μη

θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) μειώθηκε σημαντικά από την ατορβαστατίνη

στους ασθενείς που ελάμβαναν αμλοδιπίνη (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), αλλά

όχι σε αυτούς που ελάμβαναν ατενολόλη (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα καρδιαγγειακή

νόσο εκτιμήθηκε επίσης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με

εικονικό φάρμακο μελέτη, την Συλλογική Μελέτη της Ατορβαστατίνης στο Διαβήτη

(CARDS- Collaborative Atorvastatin Diabetes Study-CARDS), σε ασθενείς με διαβήτη

τύπου 2, ηλικίας 40 - 75 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου

και με LDL < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) και τριγλυκερίδια < 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:

υπέρταση, κάπνισμα, αμφιβληστροειδοπάθεια, μικρολευκωματινουρία ή

μακρολευκωματινουρία.

Οι ασθενείς ελάμβαναν, είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=1.428), είτε

εικονικό φάρμακο (n=1.410), για μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9 ετών.

Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη μείωση του απόλυτου και σχετικού κινδύνου

είναι η ακόλουθη:

Σύμβαμα

Σχετική

Μείωση

κινδύνου

(%)

Αριθμός

Συμβαμάτων

(Ατορβαστατ

ίνη έναντι

εικονικού

φαρμάκου)

Απόλυτη

Μείωση

κινδύνου

(%) Τιμή p

Κύρια καρδιαγγειακά

συμβάματα (θανατηφόρο

και μη-θανατηφόρο ΟΕΜ,

σιωπηλό ΕΜ, αιφνίδιος

θάνατος από ΣΝ, ασταθής

στηθάγχη, CABG, PTCA,

επαναγγείωση,

εγκεφαλικό επεισόδιο)

ΕΜ (θανατηφόρο και μη-

θανατηφόρο ΟΕΜ,

σιωπηλό ΕΜ)

Αγγειακά εγκεφαλικά

επεισόδια (θανατηφόρα

και μη-θανατηφόρα)

37%

42%

48%

83 έναντι

127

38 έναντι 64

21 έναντι 39

3,2%

1,9%

1,3%

0,0010

0,0070

0,0163

Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των

συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9

ετών.

ΟΕΜ: Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, CABG= coronary artery bypass graft

-Παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίου αγγείου, ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος. ΕΜ:

Έμφραγμα Μυοκαρδίου, PTCA= percutaneous transluminal coronary angioplasty -

Διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων.

Δεν υπήρξαν στοιχεία που να υποστηρίζουν διαφορά στην επίδραση της θεραπείας,

ανάλογα με το φύλο, την ηλικία ή τα αρχικά επίπεδα της LDL-χοληστερόλης των

ασθενών. Παρατηρήθηκε μια ευνοϊκή τάση, όσον αφορά τη θνησιμότητα (82 θάνατοι

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου συγκριτικά με 61 θανάτους στην ομάδα της

ατορβαστατίνης, p=0,0592).

Ραμιπρίλη

Μηχανισμός δράσης

Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλη, αναστέλλει

το ένζυμο διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση Ι (συνώνυμα: μετατρεπτικό ένζυμο της

αγγειοτασίνης, κινινάση ΙΙ). Το ένζυμο αυτό στο πλάσμα και στους ιστούς καταλύει

τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στη δραστική αγγειοσυσταλτική ουσία

αγγειοτασίνη II, καθώς και την αποδόμηση της δραστικής αγγειοδιασταλτικής

βραδυκινίνης. Ο μειωμένος σχηματισμός της αγγειοτασίνης ΙΙ και η αναστολή της

αποδόμησης της βραδυκινίνης οδηγούν σε αγγειοδιαστολή.

Αφού η αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρει επίσης την απελευθέρωση της αλδοστερόνης, η

ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η μέση ανταπόκριση στη

μονοθεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ήταν μικρότερη στους έγχρωμους (Αφρο-Καραϊβική

καταγωγή) υπερτασικούς ασθενείς (συνήθως χαμηλής ρενίνης υπερτασικός

πληθυσμός) από ότι σε μη έγχρωμους ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντιυπερτασικές ιδιότητες:

Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής αρτηριακής

αντίστασης. Γενικά, δεν υπάρχουν μεγάλες μεταβολές στη νεφρική ροή πλάσματος

και στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ασθενείς με

υπέρταση οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια

θέση χωρίς αντισταθμιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας.

Στους περισσότερους ασθενείς η έναρξη του αντιυπερτασικού αποτελέσματος μιας

μεμονωμένης δόσης εμφανίζεται 1 έως 2 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η

μέγιστη δράση μιας μεμονωμένης δόσης συνήθως επιτυγχάνεται 3 έως 6 ώρες μετά

την από στόματος χορήγηση. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα μίας μεμονωμένης

δόσης συνήθως διαρκεί για 24 ώρες.

Το μέγιστο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της συνεχιζόμενης θεραπείας με ραμιπρίλη

γενικά είναι ορατό μετά από 3 έως 4 εβδομάδες. Έχει αποδειχθεί ότι η

αντιυπερτασική δράση διατηρείται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία διάρκειας 2 ετών.

Απότομη διακοπή της ραμιπρίλης δεν προκαλεί ταχεία και υπερβολική αύξηση της

αρτηριακής πίεσης.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Εκτός από τη συμβατική θεραπεία με διουρητικά και προαιρετικά με καρδιακές

γλυκοσίδες, η ραμιπρίλη έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε ασθενείς των

λειτουργικών κατηγοριών ΙΙ-IV της κλίμακας New-York Heart Association. Το φάρμακο

είχε ευεργετικές επιδράσεις στην αιμοδυναμική της καρδιάς (μειωμένες πιέσεις

πλήρωσης της αριστερής και δεξιάς κοιλίας, μειωμένη ολική περιφερική αγγειακή

αντίσταση, αυξημένη καρδιακή παροχή και βελτιωμένος καρδιακός δείκτης). Ακόμα

μείωσε τη νευροενδοκρινική ενεργοποίηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρδιαγγειακή πρόληψη/Νεφροπροστασία:

Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πρόληψης (η μελέτη HOPE),

πραγματοποιήθηκε με την προσθήκη ραμιπρίλης στην καθιερωμένη θεραπεία σε

περισσότερους από 9.200 ασθενείς. Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν ασθενείς με

αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου μετά από είτε αθηροθρομβωτική

καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου, ή περιφερικής αγγειακής νόσου) ή σακχαρώδους διαβήτη με έναν

τουλάχιστον ακόμα παράγοντα κινδύνου (τεκμηριωμένη μικρολευκωματινουρία,

υπέρταση, αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χαμηλά επίπεδα λιποπρωτεΐνης

χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας ή κάπνισμα)

Η μελέτη έδειξε ότι η ραμιπρίλη μειώνει στατιστικά σημαντικά την πιθανότητα

εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας και

αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, καθένα μόνο του ή συνδυασμένα (πρωτεύοντα

συνδυασμένα συμβάντα).

Πίνακας 4: Μελέτη HOPE: Κύρια αποτελέσματα

Ραμιπρί

λη

Εικονι

κό

φάρμακ

Σχετικός κίνδυνος

(95% διάστημα

εμπιστοσύνης)

Τιμή p

% %

Όλοι οι ασθενείς

n=4.645 n=4.652

Πρωτεύοντα

συνδυασμένα συμβάντα

14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

9 12

3 0

80 (0

70-0

90) <0

001

Θάνατος

καρδιαγγειακής

αιτιολογίας

1 8

1 0

74 (0

64-0

87) <0

001

Αγγειακό

εγκεφαλικό

επεισόδιο

4 4

9 0

68 (0

56-0

84) <0

001

Δ ευτερεύοντα

καταληκτικά

σημεία

Θάνατος

οποιασδήποτε

αιτιολογίας

4 12

2 0

84 (0

75-0

95) 0

005

Ανάγκη επαναγγείωσης

0 18

3 0

85 (0.77-0

94) 0

002

Εισαγωγή σε νοσοκομείο

λόγω ασταθούς στηθάγχης

1 12

3 0

98 (0

87-1

10) NS

Εισαγωγή σε νοσοκομείο

λόγω

καρδιακής ανεπάρκειας

2 3

5 0

88 (0

70-1

10) 0

Επιπλοκές λόγω διαβήτη

4 7

6 0

84 (0

72-0

98) 0

Η μελέτη MICRO-HOPE, μια προκαθορισμένη υπομελέτη της HOPE, διερεύνησε το

αποτέλεσμα της προσθήκης 10 mg ραμιπρίλης στην τρέχουσα θεραπευτική αγωγή

έναντι εικονικού φαρμάκου σε 3.577 ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον ≥ 55 ετών

(χωρίς μέγιστο όριο ηλικίας), η πλειοψηφία των οποίων με σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2 (και τουλάχιστον έναν ακόμα καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου),

νορμοτασικούς ή υπερτασικούς.

Η κύρια ανάλυση έδειξε ότι 117 (6,5%) των συμμετεχόντων στη ραμιπρίλη και 149

(8,4%) στο εικονικό φάρμακο ανέπτυξαν έκδηλη νεφροπάθεια, η οποία αντιστοιχεί

σε ένα RRR 24%, 95% CI [3-40], p= 0,027.

Η μελέτη REIN, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή παράλληλων

ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη είχε ως σκοπό να αξιολογήσει τα

αποτελέσματα της αγωγής με ραμιπρίλη στο ρυθμό μείωσης του ρυθμού

σπειραματικής διήθησης (GFR ) σε 352 νορμοτασικούς ή υπερτασικούς ασθενείς (18-

70 ετών) που έπασχαν από ήπια (δηλαδή μέση απέκκριση πρωτεϊνών από τα ούρα > 1

και < 3 g/24 h) ή σοβαρή πρωτεϊνουρία (≥ 3 g/24ωρο) λόγω χρόνιας μη διαβητικής

νεφροπάθειας. Και οι δύο υποπληθυσμοί διαστρωματώθηκαν προοπτικά.

Η κύρια ανάλυση των ασθενών με την πιο σοβαρή πρωτεϊνουρία (η ομάδα διέκοψε

πρόωρα λόγω του οφέλους στην ομάδα της ραμιπρίλης) κατέδειξε ότι ο μέσος ρυθμός

μείωσης του GFR ανά μήνα ήταν χαμηλότερος με τη ραμιπρίλη συγκριτικά με το

εικονικό φάρμακο, -0,54 (0,66) έναντι -0,88 (1,03) ml/λεπτό/μήνα, p = 0,038. Η εντός

της ομάδας διαφορά ήταν επομένως 0,34 [0,03-0,65) ανά μήνα και περίπου 4

ml/λεπτό/έτος. Το 23,1% των ασθενών στην ομάδα της ραμιπρίλης επέτυχαν το

σύνθετο δευτερεύον τελικό σημείο του διπλασιασμού της αρχικής συγκέντρωσης

κρεατινίνης ορού και/ή την τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ανάγκη αιμοκάθαρσης ή

μεταμόσχευσης νεφρού) έναντι 45,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p =

0,02).

Δευτερεύουσα πρόληψη μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου:

Η μελέτη AIRE συμπεριέλαβε περισσότερους από 2.000 ασθενείς με

παροδικά/επιμένοντα κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας μετά από

τεκμηριωμένο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η αγωγή με τη ραμιπρίλη άρχισε 3 έως 10

ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η μελέτη έδειξε ότι μετά από ένα

μέσο χρόνο παρακολούθησης 15 μηνών η θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν

αγωγή με ραμιπρίλη ήταν 16,9% και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο

ήταν 22,6%. Αυτό υποδεικνύει μία απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 5,7% και

μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 27% [95% CI (11-40%)].

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS):

Δύο μεγάλες μτυχαιοποιη ένες, μελεγχό ενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του μσυνδυασ ού ενός αναστολέα

ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής

ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από

ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και

διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή

στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας

αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε

σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών

ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ

και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης

ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική

νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε

μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων

αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική

νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός

αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το

εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της

αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα

συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία,

υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της

αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μεταβολίζεται στον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, το

σαλικυλικό οξύ, πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την απορρόφηση. Οι μεταβολίτες

αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς. Εκτός από σαλικυλικό οξύ, οι κύριοι

μεταβολίτες του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι το συζευγμένο με γλυκίνη

σαλικυλικό οξύ (σαλικυλουρικό οξύ), ο γλυκουρονιδικός αιθέρας και εστέρας του

σαλικυλικού οξέος (γλυκουρονιδικός φαινολικός αιθέρας και γλυκουρονιδικός

ακυλεστέρας του σαλικυλικού οξέος), καθώς και το γεντισικό οξύ που σχηματίζεται

με οξείδωση του σαλικυλικού οξέος, και η συζευγμένη με γλυκίνη ένωσή του.

Η απορρόφηση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος μετά από στόματος χορήγηση είναι

ταχεία και πλήρης, ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή. Η υδρόλυση του

ακετυλικού υπολείμματος από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ στην πραγματικότητα

λαμβάνει χώρα σε κάποιο βαθμό κατά τη διάρκεια της διόδου μέσω του

γαστρεντερικού βλεννογόνου. Τα μέγιστα επίπεδα επιτεύχθηκαν στο πλάσμα μετά

από 10 - 20 λεπτά (ακετυλοσαλικυλικό οξύ) ή μετά από 0,3 - 2 ώρες, αντίστοιχα

(σαλικυλικό συνολικά).

Η κινητική της απέκκρισης του σαλικυλικού οξέος σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται από

την δοσολογία, δεδομένου ότι η ικανότητα μεταβολισμού του σαλικυλικού οξέος

είναι περιορισμένη (η ημιπερίοδος ζωής της απέκκρισης κυμαίνεται μεταξύ 2 και 30

ωρών).

Η ημιπερίοδος ζωής της απέκκρισης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι μόνο

μερικά λεπτά. Η ημιπερίοδος ζωής της απέκκρισης του σαλικυλικού οξέος είναι 2

ώρες μετά τη χορήγηση μιας δόσης 0,5 g ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 4 ώρες μετά τη

χορήγηση 1 g, και αυξάνεται σε 20 ώρες μετά από μια μεμονωμένη δόση 5 g.

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε υγιή άτομα εξαρτάται από τη

συγκέντρωση. Έχουν αναφερθεί τιμές που κυμαίνονται από 49% έως περισσότερο

από 70% (ακετυλοσαλικυλικό οξύ) και 66% έως 98% (σαλικυλικό οξύ, αντίστοιχα).

Το σαλικυλικό οξύ είναι μετρήσιμο στο αμνιακό και στο αρθρικό υγρό μετά τη

χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Το σαλικυλικό οξύ διέρχεται μέσω του

πλακούντα και μεταφέρεται στο μητρικό γάλα.

Ατορβαστατίνη

Απορρόφηση:

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση. Οι

μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται εντός 1 έως 2

ωρών. Η έκταση απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης.

Μετά την από στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία της

ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% των πόσιμων

διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου

12%, ενώ στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης

της στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30%. Η χαμηλή διαθεσιμότητά της

στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν

εισέλθει σ΄αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή:

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη

συνδέεται σε ποσοστό ≥98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός:

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και

παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των

άλλων μεταβολικών οδών τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται επιπλέον μέσω

γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο-

και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της

ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης επί της

κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της

ατορβαστατίνης.

Αποβολή:

Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό και/ή τον εξωηπατικό μεταβολισμό της

αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, η ατορβαστατίνη δεν φαίνεται να υπóκειται

σε σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Η μέση ημιπερίοδος ζωής της

αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα στον άνθρωπο είναι περίπου 14 ώρες.

Λόγω των δραστικών μεταβολιτών της η ημιπερίοδος ζωής της ανασταλτικής της

δράσης στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί:

Ηλικιωμένοι : Η συγκέντρωση της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών

της στο πλάσμα είναι υψηλότερη σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ’ ότι σε άτομα

μικρότερης ηλικίας, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι συγκρίσιμες με εκείνες

που παρατηρούνται σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8-

εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 κατά Tanner

(N=15) και Σταδίου ≥2 κατά Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή

υπερχοληστερολαιμία και με αρχικά επίπεδα LDL χοληστερόλης ≥4 mmol/L έλαβαν

μασώμενα δισκία 5 ή 10 mg ή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 ή 20 mg

ατορβαστατίνης μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η

μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της

πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από

στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με

αυτή των ενηλίκων όταν έγινε αλλομετρική αναγωγή ανά βάρος σώματος.

Παρατηρήθηκαν σταθερές μειώσεις στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και της

ολικής χοληστερόλης σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ο-

υδροξυατορβαστατίνη.

Φύλο : Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της

σε γυναίκες διαφέρουν από εκείνες των ανδρών (Γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη

η Cmax και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική

σημασία, και, κατά συνέπεια, μεταξύ ανδρών και γυναικών δεν παρατηρήθηκαν

κλινικά σημαντικές διαφορές στην επίδραση του φαρμάκου στα λιπίδια.

Νεφρική ανεπάρκεια : Η παρουσία νεφρικής νόσου δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις

του πλάσματος ή τις λιπιδαιμικές δράσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών

μεταβολιτών της.

Ηπατική ανεπάρκεια : Σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (Child-Pugh B)

οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο

πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16 φορές η C

max

και περίπου 11 φορές η

AUC).

Πολυμορφισμός SLOC1B:

Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική

πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης συμπεριλαμβανομένης

της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος

αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο

κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο

κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) έχει συσχετισθεί με 2,4

φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ότι σε ανθρώπους χωρίς

αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική

πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι

πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

Ραμιπρίλη

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση η ραμιπρίλη απορροφάται ταχέως από το

γαστρεντερικό σωλήνα: οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπρίλης στο πλάσμα

επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα. Όπως μετρήθηκε από την ανάκτηση στα ούρα, ο

βαθμός απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά από

την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η βιοδιαθεσιμότητα του δραστικού

μεταβολίτη ραμιπριλάτη μετά την από στόματος χορήγηση 2,5 mg και 5 mg

ραμιπρίλης είναι 45%.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης στο πλάσμα, του μοναδικού δραστικού

μεταβολίτη της ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες μετά τη λήψη της

ραμιπρίλης. Σταθεροποιημένη κατάσταση συγκέντρωσεων ραμιπριλάτης στο

πλάσμα μετά από μεμονωμένη ημερησία δόση με τις συνήθεις δόσεις της ραμιπρίλης,

επιτυγχάνεται περίπου κατά την τέταρτη ημέρα της αγωγής.

Κατανομή:

Η σύνδεση της ραμιπρίλης με τις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 73% και εκείνη

της ραμιπριλάτης περίπου 56%.

Μεταβολισμός:

Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξολοκλήρου στη ραμιπριλάτη και στον εστέρα

δικετοπιπεραζίνης, στο δικετοπιπεραζινικό οξύ και στα γλυκουρονίδια της

ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης.

Αποβολή

Η απέκκριση των μεταβολιτών είναι κυρίως νεφρική.

Η συγκέντρωση ραμιπριλάτης στο πλάσμα μειώνεται με πολυφασικό τρόπο. Λόγω

του ισχυρού, κεκορεσμένου δεσμού με το ΜΕΑ και το βραδύ διαχωρισμό από το

ένζυμο, η ραμιπριλάτη παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση αποβολής σε

πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Μετά από πολλαπλές μεμονωμένες ημερήσιες δόσεις ραμιπρίλης, η αποτελεσματική

ημιπερίοδος ζωής των συγκεντρώσεων ραμιπριλάτης ήταν 13-7 ώρες για δόσεις των

5-10 mg και μεγαλύτερη για τις χαμηλότερες δόσεις των 1,25-2,5 mg. Η διαφορά

σχετίζεται με την ικανότητα κορεσμού του ενζύμου όταν δεσμεύει τη ραμιπριλάτη.

Μία μεμονωμένη από στόματος δόση ραμιπρίλης επέφερε επίπεδα ραμιπρίλης και του

μεταβολίτη της που δεν εντοπίζονταν στο μητρικό γάλα. Ωστόσο το αποτέλεσμα

πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστό.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2): Η απέκκριση της

ραμιπριλάτης από τους νεφρούς μειώνεται σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής

λειτουργίας, και η κάθαρση της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς συνδέεται

αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες

συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα, οι οποίες μειώνονται πιο αργά από ότι σε

ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2): Σε ασθενείς με

διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, ο μεταβολισμός της ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη

καθυστέρησε, λόγω μειωμένης δραστηριότητας των ηπατικών εστερασών και τα

επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν αυξημένα. Οι

μέγιστες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης σε αυτούς τους ασθενείς, ωστόσο, δεν είναι

διαφορετικές από εκείνες που εμφανίζονται σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική

λειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μη κλινικές μελέτες ασφάλειας με το συνδυασμό των δραστικών

ουσιών.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι καλά

τεκμηριωμένο. Σε μελέτες σε ζώα, τα σαλικυλικά δεν έχουν δείξει να προκαλούν

οποιαδήποτε βλάβη οργάνων εκτός από νεφρική βλάβη σε υψηλές δόσεις.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει εξεταστεί εκτενώς in vitro και in νίνο για πιθανές

μεταλλαξιογόνες επιδράσεις. Στο σύνολό τους, τα αποτελέσματα δεν υποδεικνύουν

οποιαδήποτε υποψία μεταλλαξιογόνου δράσης. Το ίδιο ισχύει και για τις μελέτες που

διερεύνησαν την πιθανότητα καρκινογόνου δράσης.

Σε μελέτες σε ζώα, έχει αναφερθεί τερατογόνος δράση των σαλικυλικών για διάφορα

είδη. Έχει περιγραφεί επηρεασμένη εμφύτευση, επιδράσεις στο έμβρυο και μειωμένη

ικανότητα μάθησης σε απογόνους που είχαν εκτεθεί προγεννητικά.

Ατορβαστατίνη

Η ατορβαστατίνη ήταν αρνητική για μεταλλαξιογόνο ή μιτωτικό δυναμικό σε μια

συστοιχία 4

in vitro

δοκιμασιών και σε 1

in vivo

μελέτη. Η ατορβαστατίνη δεν

παρουσίασε καρκινογόνο δράση σε αρουραίους, αλλά υψηλές δόσεις σε ποντίκια

(που επέφεραν 6πλάσια-11πλάσια AUC0-24h από αυτή που επιτυγχάνεται στους

ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις) παρουσίασαν ηπατοκυτταρικά

αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θήλεα.

Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που καταδεικνύουν ότι οι

αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των

εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα και δεν είχε

τερατογόνο δράση σε αρουραίους, κουνέλια και σκύλους, ωστόσο παρατηρήθηκε

εμβρυική τοξικότητα στους αρουραίους και τα κουνέλια με δόσεις που ήταν τοξικές

για τη μητέρα. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των

νεογνών ενώ μετά από έκθεση των μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις

ατορβαστατίνης η επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε. Στους αρουραίους

υπάρχουν στοιχεία για μεταφορά μέσω του πλακούντα. Στους αρουραίους, η

συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παραπλήσια με αυτή στο

μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της

απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Ραμιπρίλη

Έχει διαπιστωθεί ότι η από στόματος χορήγηση ραμιπρίλης στερείται οξείας

τοξικότητας σε τρωκτικά και σκύλους. Μελέτες που περιλάμβαναν χρόνια από

στόματος χορήγηση έχουν πραγματοποιηθεί σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους.

Ενδείξεις μεταβολών των ηλεκτρολυτών και αλλαγών στην αιματολογική εικόνα

έχουν διαπιστωθεί στα 3 είδη.

Ως έκφραση της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας της ραμιπρίλης, παρατηρήθηκε

έντονη μεγέθυνση της παρασπειραματικής συσκευής σε σκύλους και πιθήκους σε

ημερήσιες δόσεις από 250 mg/kg/ημέρα. Οι αρουραίοι, οι σκύλοι και οι πίθηκοι

ανέχθηκαν ημερήσιες δόσεις 2, 2,5 και 8 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα, χωρίς επιβλαβείς

συνέπειες. Παρατηρήθηκε μη αναστρέψιμη βλάβη στους νεφρούς των νεαρών

αρουραίων στους οποίους χορηγήθηκε μία μεμονωμένη δόση ραμιπρίλης.

Οι μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή δεν αποκάλυψαν τερατογόνες

ιδιότητες σε αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους. Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε

ούτε στους άρρενες ούτε στους θήλεις αρουραίους. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε θήλεις

αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας προκάλεσε μη

αναστρέψιμες νεφρικές βλάβες (διάταση της νεφρικής πυέλου) στους απογόνους σε

ημερήσιες δόσεις 50 mg/kg σωματικού βάρους και πάνω.

Εκτεταμένες μελέτες μεταλλαξιογόνου δυναμικού όπου χρησιμοποιήθηκαν διάφορα

συστήματα δοκιμασιών δεν εμφάνισαν κάποια ένδειξη ότι η ραμιπρίλη έχει

μεταλλαξιογόνες ή γονοτοξικές ιδιότητες.

Μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης σε ποντίκια και αρουραίους δεν παρείχαν

κάποια ένδειξη για καρκινογόνο δράση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Τάλκης

Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου A)

Λακτόζη μονοϋδρική

Άμυλο προζελατινοποιημένο (αραβοσίτου)

Ασβέστιο ανθρακικό

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Πολυσορβικό 80

Κροσποβιδόνη (τύπου A)

Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές

Μαγνήσιο στεατικό

Υπρομελλόζη

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Λεπτό υμένιο επικάλυψη

Πολυβινυλαλκοόλη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης

Λεκιθίνη (σόγια)

Ξανθάνης κόμμι

Υπρομελλόζη

Τριαιθυλεστέρας κιτρικός

Ποβιδόνη

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Περίβλημα καψακίου:

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Κόμμεα λάκας

Αιθανόλη (ίχνη)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν

Προπυλενογλυκόλη (ίχνη)

Αμμωνίου υδροξείδιο (ίχνη)

Πυρήνας

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Τάλκης

Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου A)

Λακτόζη μονοϋδρική

Άμυλο προζελατινοποιημένο (αραβοσίτου)

Ασβέστιο ανθρακικό

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Πολυσορβικό 80

Κροσποβιδόνη (τύπου A)

Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές

Μαγνήσιο στεατικό

Υπρομελλόζη

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Λεπτό υμένιο επικάλυψη

Πολυβινυλαλκοόλη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης

Λεκιθίνη (σόγια)

Ξανθάνης κόμμι

Υπρομελλόζη

Τριαιθυλεστέρας κιτρικός

Ποβιδόνη

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Περίβλημα καψακίου:

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο

Σιδήρου οξείδιο μέλαν

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Κόμμεα λάκας

Αιθανόλη (ίχνη)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν

Προπυλενογλυκόλη (ίχνη)

Αμμωνίου υδροξείδιο (ίχνη)

Πυρήνας

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Τάλκης

Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου A)

Λακτόζη μονοϋδρική

Άμυλο προζελατινοποιημένο (αραβοσίτου)

Ασβέστιο ανθρακικό

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Πολυσορβικό 80

Κροσποβιδόνη (τύπου A)

Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές

Μαγνήσιο στεατικό

Υπρομελλόζη

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Λεπτό υμένιο επικάλυψη

Πολυβινυλαλκοόλη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης

Λεκιθίνη (σόγια)

Ξανθάνης κόμμι

Υπρομελλόζη

Τριαιθυλεστέρας κιτρικός

Ποβιδόνη

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Περίβλημα καψακίου:

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο

Σιδήρου οξείδιο μέλαν

Κόμμεα λάκας

Αιθανόλη (ίχνη)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν

Προπυλενογλυκόλη (ίχνη)

Αμμωνίου υδροξείδιο (ίχνη)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (OPA/Αλουμίνιο/PVC//Αλουμίνιο): 7, 14, 28, 56, 84 ή 98 σκληρά καψάκια σε

κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

FERRER-GALENICA Α.Ε.

Ελευθερίας 4,

145 64 Κηφισιά

Τηλ.: + 30 210 5281700

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg: 51972/13-6-2014

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg: 51973/13-6-2014

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg: 51974/13-6-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

13-6-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ