SPC :
ROSUVASTATIN/GENERICS F.C.TAB 10MG/TAB BTx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Rosuvastatin/Generics 5 mg, 10 mg, 20 mg και 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg, 10 mg, 20 mg ή 40 mg rosuvastatin
(ως rosuvastatin calcium).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Λακτόζη μονοϋδρική:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg περιέχει 13,1 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg περιέχει 26,2 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 20 mg περιέχει 52,4 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 40 mg περιέχει 104,8 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Sunset yellow:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg περιέχει 0,009 mg sunset yellow.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 20 mg περιέχει 0,018 mg sunset yellow.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 40 mg περιέχει 0,036 mg sunset yellow.
Allura Red:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg περιέχει 0,003 mg Allura Red.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg περιέχει 0,010 mg Allura Red.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 20 mg περιέχει 0,020 mg Allura Red.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 40 mg περιέχει 0,04 mg Allura Red.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. Παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
5 mg: Ένα κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο με διάμετρο
4,3 mm, το οποίο φέρει ανάγλυφο το διακριτικό «M» στη μία όψη του και «RS» στην άλλη όψη
του.
10 mg: Ένα ροζ, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο με διάμετρο
5,55 mm, το οποίο φέρει ανάγλυφο το διακριτικό «M» στη μία όψη του και «RS1» στην άλλη
όψη του.
20 mg: Ένα ροζ, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό, αμφίκυρτο δισκίο με διάμετρο
7,14 mm, το οποίο φέρει ανάγλυφο το διακριτικό «M» στη μία όψη του και «RS2» στην άλλη
όψη του.
1
40 mg: Ένα ροζ, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, ωοειδές, αμφίκυρτο δισκίο 11,5 mm x 7 mm,
το οποίο φέρει ανάγλυφο το διακριτικό «M» στη μία όψη του και «RS4» στην άλλη όψη του.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας
Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα με πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία (τύπου IΙa, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς
υπερχοληστερολαιμίας) ή μικτή δυσλιπιδαιμία (τύπου IIb), ως συμπλήρωμα της δίαιτας, όταν
η ανταπόκριση στην δίαιτα και άλλες μη φαρμακευτικές θεραπευτικές αγωγές (π.χ. άσκηση,
μείωση του σωματικού βάρους) δεν είναι επαρκείς.
Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας και άλλων
θεραπευτικών αγωγών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση της LDL) ή όταν αυτές οι
αγωγές δεν είναι κατάλληλες.
Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων
Πρόληψη των κύριων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς που εκτιμάται ότι είναι
υψηλού κινδύνου για το πρώτο καρδιαγγειακό επεισόδιο (βλ. Παράγραφο 5.1), ως
συμπληρωματικό της διόρθωσης άλλων παραγόντων κινδύνου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Πριν την έναρξη της θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί στην καθιερωμένη
υποχοληστερολαιμική δίαιτα, την οποία πρέπει να συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τον στόχο της θεραπείας και την ανταπόκριση
του ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχύουσες, συναινετικές, θεραπευτικές οδηγίες.
Το Rosuvastatin/Generics μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς
τροφή.
Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg ή 10 mg από του στόματος εφάπαξ ημερησίως τόσο
για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνες όσο και για τους
ασθενείς που αλλάζουν από θεραπεία με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Για
την επιλογή της δόσης έναρξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα χοληστερόλης
κάθε ασθενή και ο μελλοντικός καρδιαγγειακός κίνδυνος καθώς και ο ενδεχόμενος κίνδυνος
ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παρακάτω). Προσαρμογή της δόσης στο επόμενο δοσολογικό
επίπεδο μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες, εάν είναι απαραίτητο (βλ. Παράγραφο 5.1).
Λόγω της αυξημένης συχνότητας αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών με την δόση των 40 mg
σε σύγκριση με τις χαμηλότερες δόσεις (βλ. Παράγραφο 4.8), μια τελική ρύθμιση στην
μέγιστη δόση των 40 mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (ιδιαίτερα σε ασθενείς με οικογενή
υπερχοληστερολαιμία) που δεν επιτυγχάνουν το θεραπευτικό τους στόχο με 20 mg, και στους
οποίους θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός έλεγχος (βλ. παράγραφο 4.4). Όταν χορηγηθεί η
δόση των 40 mg, συνιστάται επίβλεψη από ειδικό γιατρό.
Πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων
2
Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση που
χρησιμοποιήθηκε ήταν 20 mg ημερησίως (βλ. Παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική χρήση πρέπει να διεξάγεται μόνο από ειδικούς.
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως 17 ετών (Σταδίου Tanner <II-V)
Σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνήθης δόση
έναρξης είναι 5 mg ημερησίως.
Σε παιδιά 6 με 9 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία το σύνηθες εύρος
δόσης είναι 5-10 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως. Η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 10 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον
πληθυσμό.
Σε παιδιά 10 με 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία το σύνηθες εύρος
δόσης είναι 5-20 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως. Η ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον
πληθυσμό.
Η τιτλοποίηση θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ατομική απόκριση και την
ανοχή των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις συστάσεις της παιδιατρικής
θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.4). Στα παιδιά και τους εφήβους πρέπει να εφαρμόζεται
καθιερωμένη υποχοληστερολαιμική δίαιτα πριν την έναρξη της θεραπείας με rosuvastatin και
η δίαιτα θα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rosuvastatin
Η εμπειρία σε παιδιά με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι περιορισμένη σε έναν
μικρό αριθμό παιδιών ηλικίας μεταξύ 8 και 17 ετών.
Το δισκίο των 40 mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Παιδιά μικρότερα από 6 ετών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών δεν έχει
μελετηθεί. Ως εκ τούτου, το Rosuvastatin/Generics δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά
μικρότερα των 6 ετών.
Χορήγηση σε ηλικιωμένους
Συνιστάται δόση έναρξης 5 mg για τους ασθενείς ηλικίας > 70 ετών (βλ. Παράγραφο 4.4).
Δεν απαιτείται άλλη προσαρμογή της δοσολογίας σε σχέση με την ηλικία.
Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού νεφρική
δυσλειτουργία. Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg
αντενδείκνυται για τους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση του
Rosuvastatin/Generics σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για
όλες τις δόσεις (βλ. Παράγραφο 4.3 και Παράγραφο 5.2).
Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
3
Δεν υπήρξε αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε rosuvastatin σε άτομα με βαθμολόγηση
Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Εντούτοις αυξημένη συστηματική έκθεση παρατηρήθηκε σε
άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 8 και 9 (βλ. Παράγραφο 5.2). Σε αυτούς τους ασθενείς θα
πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh άνω του 9. Η χρήση του
Rosuvastatin/Generics σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο
4.3).
Φυλή
Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε Ασιάτες (βλ. Παράγραφο 4.3,
Παράγραφο 4.4 και Παράγραφο 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους Ασιάτες
ασθενείς είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς.
Γενετικοί πολυμορφισμοί
Είναι γνωστοί ειδικοί τύποι γενετικών πολυμορφισμών που μπορεί να οδηγήσουν σε
αυξημένη έκθεση στη rosuvastatin (βλ. Παράγραφο 5.2). Για ασθενείς με διάγνωση τέτοιων
ειδικών τύπων πολυμορφισμών, συνιστάται μία χαμηλότερη ημερήσια δόση rosuvastatin.
Δοσολογία σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε
μυοπάθεια είναι 5 mg (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε μερικούς από αυτούς τους ασθενείς (βλ. Παράγραφο
4.3).
Ταυτόχρονη θεραπεία
Η rosuvastatin είναι υπόστρωμα για διάφορες πρωτεΐνες-μεταφορείς (π.χ. OATP1B1 και
BCRP). Ο κίνδυνος μυοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος
όταν η rosuvastatin χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί
να αυξήσουν τη συγκέντρωση της rosuvastatin στο πλάσμα λόγω αλληλεπίδρασης με αυτές
τις πρωτεΐνες-μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης
συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών ριτοναβίρης με αταζαναβίρη, λοπιναβίρη και/ή
τιπραναβίρη, βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5). Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζεται η
χορήγηση εναλλακτικών φαρμακευτικών αγωγών και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η
προσωρινή διακοπή της θεραπείας με rosuvastatin. Σε καταστάσεις κατά τις οποίες είναι
αναπόφευκτη η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με τη rosuvastatin, θα
πρέπει να εξετάζονται με προσοχή το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και
οι αναπροσαρμογές της δόσης της rosuvastatin (βλ. Παράγραφο 4.5).
4.3 Αντενδείξεις
Το Rosuvastatin/Generics αντενδείκνυται:
- σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη rosuvastatin ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
- σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, επίμονων
αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού και οποιασδήποτε αύξησης των τρανσαμινασών
του ορού που υπερβαίνει το τριπλάσιο του ανώτατου ορίου της φυσιολογικής τιμής (ULN).
4
- σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).
- σε ασθενείς με μυοπάθεια.
- σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.
- κατά την κύηση και γαλουχία και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν
κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.
Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε
μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς συμπεριλαμβάνονται:
- μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min)
- υποθυρεοειδισμός
- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA
αναγωγάσης ή φιβράτης
- κατάχρηση αλκοόλ
- καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα
- χορήγηση σε Ασιάτες ασθενείς
- ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών
(βλ. Παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επίδραση στους νεφρούς
Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick) και που είναι κυρίως
σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις
rosuvastatin, ιδιαίτερα 40 mg, όπου, στις περισσότερες περιπτώσεις ήταν παροδική ή
διαλείπουσα. Η πρωτεϊνουρία δεν φάνηκε να προμηνύει οξεία ή επιδεινούμενη νεφρική νόσο
(βλ. Παράγραφο 4.8). Η συχνότητα αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων κατά τη
χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου είναι υψηλότερη στη δόση των 40 mg.
Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται στα πλαίσια των περιοδικών
ελέγχων των ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες
Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και σπάνια
ραβδομυόλυση, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rosuvastatin με όλες τις δόσεις και
ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με
τη χρήση ezetimide σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μία
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Παράγραφο 4.5) και
απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται μαζί.
Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα αναφοράς
της ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τη rosuvastatin κατά την χρήση της μετά την
κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη με τη δόση των 40 mg.
5
Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης
Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή όταν
συνυπάρχει μία εύλογη εναλλακτική αιτία αύξησης της CK, που μπορεί να επηρεάσει την
ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την
έναρξη (>5xULN) θα πρέπει να διενεργηθεί επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο
επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, δε θα πρέπει
να αρχίσει θεραπεία.
Πριν τη θεραπεία
Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η rosuvastatin πρέπει να
συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε
μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς συμπεριλαμβάνονται:
νεφρική δυσλειτουργία
υποθυρεοειδισμός
ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA
αναγωγάσης ή φιβράτης
κατάχρηση αλκοόλ
ηλικία > 70 ετών
καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλ.
Παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2)
ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών
Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος από τη θεραπεία θα πρέπει να εκτιμάται σε σχέση με το
πιθανό όφελος, ενώ συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά
αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό πόνο, αδυναμία
ή κράμπες, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Σ' αυτούς τους
ασθενείς πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CK). Εάν τα επίπεδα της CK
είναι σαφώς αυξημένα (>5 x ULN) ή τα συμπτώματα από το μυϊκό σύστημα είναι σοβαρά και
προκαλούν καθημερινά δυσφορία, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (ακόμη και αν τα
επίπεδα CK είναι ≤ 5xULN). Εάν τα συμπτώματα παρέλθουν και τα επίπεδα CK
υποχωρήσουν στις φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξετασθεί η επανέναρξη του
Rosuvastatin/Generics ή εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη
χαμηλότερη δόση και με στενή παρακολούθηση. Μέτρηση των επιπέδων CK, ως εξέταση
ρουτίνας, σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν δικαιολογείται.
Υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές νεκρωτικής μυοπάθειας ανοσολογικού μηχανισμού (IMNM)
κατά τη διάρκεια ή έπειτα από θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της rosuvastatin.
Το IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από εγγύς μυική αδυναμία και αυξημένη κρεατινική
κινάση ορού, η οποία εμμένει παρά τη διακοπή της θεραπείας με τη στατίνη.
6
Σε κλινικές μελέτες σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν rosuvastatin συγχρόνως με κάποια
άλλη αγωγή δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων στους σκελετικούς μυς. Εντούτοις,
παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που
έλαβαν άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα ινικού οξέος,
συμπεριλαμβανομένης της γεμφιβροζίλης, με κυκλοσπορίνη, νικοτινικό οξύ, αντιμυκητιασικά
τύπου αζολών, αναστολείς πρωτεάσης και μακρολιδικά αντιβιοτικά. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει
τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται σε συνδυασμό με κάποιους αναστολείς της HMG-
CoA αναγωγάσης. Συνεπώς ο συνδυασμός Rosuvastatin/Generics και γεμφιβροζίλης δε
συνιστάται. Το όφελος από την περαιτέρω μεταβολή των επιπέδων των λιπιδίων από τη
συνδυασμένη χρήση του Rosuvastatin/Generics με φιβράτες ή νιασίνη πρέπει να σταθμίζεται
με προσοχή έναντι του ενδεχόμενου κινδύνου από τους συνδυασμούς αυτούς. H δόση των 40
mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης (βλ. Παράγραφο 4.5 και Παράγραφο
4.8).
Το Rosuvastatin/Generics δε πρέπει να χορηγείται σε κανέναν ασθενή με οξεία, σοβαρή
κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει σε ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας, ως
επακόλουθο ραβδομυόλυσης (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζονα χειρουργική επέμβαση, τραύμα,
σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη-ελεγχόμενοι
σπασμοί).
Επιδράσεις στο ήπαρ
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το Rosuvastatin/Generics
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικά μεγάλες
ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και
στους 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού,
που υπερβαίνουν το τριπλάσιο της ανώτατης φυσιολογικής τιμής, η χορήγηση του
Rosuvastatin/Generics θα πρέπει να διακόπτεται ή η δόση να μειώνεται. H συχνότητα
αναφοράς των σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των
ηπατικών τρανσαμινασών) κατά την χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι
μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.
Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία ως επακόλουθο υποθυροειδισμού ή
νεφρωσικού συνδρόμου, η υποκείμενη νόσος θα πρέπει να θεραπευτεί πριν την έναρξη της
θεραπείας με Rosuvastatin/Generics.
Φυλή
Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με τους
Καυκάσιους (βλ. Παράγραφο 4.2, Παράγραφο 4.3 και Παράγραφο 5.2).
Αναστολείς πρωτεάσης
Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη rosuvastatin στα άτομα που λάμβαναν
rosuvastatin ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη.
Θα πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος από την υπολιπιδαιμική δράση που επιτυγχάνεται με
τη χρήση της rosuvastatin σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης, όσο
και η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις rosuvastatin στο πλάσμα κατά την έναρξη της
θεραπείας και την προς τα άνω ρύθμιση της δόσης της rosuvastatin, στους ασθενείς που
λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Η συγχορήγηση με αναστολείς της
πρωτεάσης δεν συνιστάται, εκτός και αν αναπροσαρμοστεί η δόση της rosuvastatin (βλ.
Παράγραφο 4.2 και 4.5)
7
Δυσανεξία λακτόζης
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας γαλακτόζης, ανεπάρκεια Lapp
λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες,
ειδικά σε μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.8). Στα εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά
μπορεί να περιλαμβάνονται δύσπνοια, μη παραγωγικός βήχας και επιδείνωση της γενικότερης
υγείας (κόπωση, απώλεια σωματικού βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος
ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να
διακόπτεται.
Σακχαρώδης διαβήτης
Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε
μερικούς ασθενείς, με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη, μπορεί να προκαλέσουν
υπεργλυκαιμία που χρήζει αντιδιαβητικής αγωγής. Ο κίνδυνος αυτός ωστόσο, υπερσκελίζεται
από τη μείωση του κινδύνου για τα αγγεία που επιτυγχάνεται με τις στατίνες και συνεπώς δε
δικαιολογεί τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο
(γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L), ΔΜΣ > 30 kg/m
2
, αυξημένα τριγλυκερίδια,
υπέρταση, θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά και βιοχημικά σύμφωνα με τις οδηγίες
που ισχύουν σε εθνικό επίπεδο.
Στη μελέτη JUPITER η αναφερόμενη συνολική συχνότητα του σακχαρώδη διαβήτη ήταν 2,8
στην ομάδα της rosuvastatin και 2,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ως επί το
πλείστον σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αξιολόγηση της γραμμικής ανάπτυξης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης μάζας
σώματος) και δευτερευόντων χαρακτηριστικών της σεξουαλικής ωρίμανσης – σύμφωνα με τη
σταδιοποίηση Tanner σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών που λαμβάνουν
rosuvastatin είναι περιορισμένη σε χρονική περίοδο δύο ετών. Μετά από δύο έτη θεραπείας
της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική
ωρίμανση (βλ. Παράγραφο 5.1).
Σε μία κλινική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που λάμβαναν rosuvastatin για 52 εβδομάδες,
παρατηρήθηκαν αυξήσεις της CK >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή
αυξημένη σωματική δραστηριότητα με μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με αντίστοιχες
κλινικές μελέτες σε ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.8).
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Rosuvastatin/Generics 10 mg, 20 mg και 40 mg
περιέχουν Sunset Yellow FCF Aluminium Lake, το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές
αντιδράσεις.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει επίσης Allura Red AC Aluminium Lake, το οποίο
μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη rosuvastatin
8
Αναστολείς πρωτεϊνών-μεταφορέων: Η rosuvastatin είναι υπόστρωμα για ορισμένες
πρωτεΐνες-μεταφορείς συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1
και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση της rosuvastatin με τα
φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να
οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις rosuvastatin στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο
μυοπάθειας (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5, Πίνακας 1).
Κυκλοσπορίνη: Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με Rosuvastatin/Generics και κυκλοσπορίνη,
οι τιμές AUC της rosuvastatin ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες σε σχέση με αυτές
που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ. Πίνακα 1). Το Rosuvastatin/Generics
αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλ. Παράγραφο 4.3).
Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.
Αναστολείς πρωτεάσης: Παρότι ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν είναι
γνωστός, η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέα πρωτεάσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την
έκθεση στη rosuvastatin (βλ. Πίνακα 1). Για παράδειγμα, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η
συγχορήγηση 10 mg rosuvastatin με ένα προϊόν συνδυασμού δύο αναστολεών πρωτεάσης
(300 mg αταζαναβίρη / 100 mg ριτοναβίρη) σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με περίπου
τριπλάσια και επταπλάσια αύξηση της rosuvastatin στην σταθερή κατάσταση της AUC και τη
Cmax, αντίστοιχα. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ταυτόχρονης χρήσης της rosuvastatin
και μερικών συνδυασμών αναστολέων πρωτεάσης, αφού ληφθούν σοβαρά υπόψη οι
δοσολογικές ρυθμίσεις βάσει της αναμενόμενης αύξησης στην έκθεση στη rosuvastatin
(βλέπε Παραγράφους 4.2, 4.4, και 4.5, Πίνακας 1).
Γεμφιβροζίλη και άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα: Η συγχορήγηση Rosuvastatin/Generics με
γεμφιβροζίλη επέφερε διπλασιασμό της C
max
και της AUC της rosuvastatin (βλ. Παράγραφο
4.4).
Με βάση τα δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένεται φαρμακοκινητική
σχετική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, εντούτοις μπορεί να παρατηρηθεί
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιβράτη, άλλες φιβράτες και
υπολιπιδαιμικές δόσεις (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) νιασίνης (νικοτινικό οξύ) αυξάνουν τον
κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης, πιθανόν γιατί μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως
μονοθεραπεία. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ.
Παράγραφο 4.3 και Παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να ξεκινούν τη
θεραπεία με δόση 5 mg.
Εζετιμίβη: Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg rosuvastatin και 10 mg εζετιμίμπης είχε ως
αποτέλεσμα μία αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της rosuvastatin στα άτομα με
υπερχοληστερολαιμία (Πίνακας 1). Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, αναφορικά με τις
ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάμεσα σε Rosuvastatin/Generics και εζετιμίβη δεν μπορεί να
αποκλειστεί (Βλ. Παράγραφο 4.4).
Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση Rosuvastatin/Generics με εναιώρημα αντιόξινου
σκευάσματος που περιείχε υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου, επέφερε μείωση της
συγκέντρωσης της rosuvastatin στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή
μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά το Rosuvastatin/Generics. Η κλινική
σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.
Ερυθρομυκίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση Rosuvastatin/Generics με ερυθρομυκίνη οδήγησε σε
μείωση κατά 20% της AUC
(0-t)
και κατά 30% της C
max
της rosuvastatin. Η αλληλεπίδραση
αυτή μπορεί να οφείλεται στην αύξηση της κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από
την ερυθρομυκίνη.
Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Τα αποτελέσματα in vitro και in vivo μελετών δείχνουν ότι
η rosuvastatin δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450.
9
Επιπλέον, η rosuvastatin είναι «φτωχό» υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς, δεν
αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις λόγω μεταβολισμού μέσω του κυτοχρώματος
P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της rosuvastatin
και της φλουκοναζόλης (αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) ή της κετοκοναζόλης
(αναστολέας των CYP2A6 και CYP3A4).
Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν αναπροσαρμογή των δόσεων της rosuvastatin (βλ.
επίσης Πίνακα 1): Όταν απαιτείται η συγχορήγηση του Rosuvastatin/Generics με άλλα
φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη rosuvastatin, οι δόσεις του
Rosuvastatin/Generics θα πρέπει να αναπροσαρμόζονται. Η θεραπεία θα ξεκινά με μία άπαξ
ημερήσια δόση των 5 mg Rosuvastatin/Generics εάν η αναμενόμενη αύξηση στην έκθεση
(AUC) είναι περίπου διπλάσια ή μεγαλύτερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση του
Rosuvastatin/Generics θα πρέπει να ρυθμίζεται έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη
rosuvastatin να μην αναμένεται να υπερβεί εκείνη μίας ημερήσιας δόσης 40 mg
Rosuvastatin/Generics που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φάρμακα, για παράδειγμα μία
δόση 20 mg Rosuvastatin/Generics με γεμφιβροζίλη (αύξηση κατά 1,9), και μία δόση 10 mg
Rosuvastatin/Generics με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (αύξηση κατά 3,1).
Πίνακας 1. Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμάκων στην έκθεση στη rosuvastatin
(AUC, κατά φθίνουσα τιμή) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές
Αλληλεπιδρόν φαρμακευτικό
δοσολογικό σχήμα
Δοσολογικό σχήμα
rosuvastatin
Μεταβολή στην AUC της
rosuvastatin*
Κυκλοσπορίνη 75 mg BID έως
200 mg BID, 6 μήνες
10 mg OD, 10 ημέρες 7,1-πλάσια
Αταζαναβίρη 300 mg/
ριτοναβίρη 100 mg OD, 8
ημέρες
10 mg, μονήρης δόση 3,1-πλάσια
Λοπιναβίρη 400 mg/
ριτοναβίρη 100 mg BID, 17
ημέρες
20 mg OD, 7 ημέρες 2,1-πλάσια
Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7
ημέρες
80 mg, μονή δόση 1,9-πλάσια
Eltrombopag 75 mg OD, 10
ημέρες
10 mg, μονή δόση 1,6-πλάσια
Δαρουναβίρη 600 mg/
ριτοναβίρη 100 mg BID, 7
ημέρες
10 mg OD, 7 ημέρες 1,5-πλάσια
Τιπραναβίρη 500 mg/
ριτοναβίρη 200 mg BID, 11
ημέρες
10 mg, μονή δόση 1,4-πλάσια
Dronedarone 400 mg BID Δεν είναι διαθέσιμο
1,4-πλάσια
Ιτρακοναζόλη 200 mg OD,
5 ημέρες
10 mg, μονή δόση 1,4-πλάσια **
Εζετιμίμπη 10 mg OD, 14
ημέρες
10 mg, OD, 14 ημέρες 1,2-πλάσια **
10
Φοσαμπρεναβίρη 700 mg/
ριτοναβίρη 100 mg BID,
8 ημέρες
10 mg, μονή δόση
Aleglitazar 0.3 mg, 7 ημέρες 40 mg, 7 ημέρες
Silymarin 140 mg TID,
5 ημέρες
10 mg, μονή δόση
Φαινοφιβράτη 67 mg TID,
7 ημέρες
10 mg, 7 ημέρες
Ριφαμπικίνη 450 mg OD,
7 ημέρες
20 mg, μονή δόση
Κετοκοναζόλη 200 mg BID,
7 ημέρες
80 mg, μονή δόση
Φλουκοναζόλη 200 mg OD, 11
ημέρες
80 mg, μονή δόση
Ερυθρομυκίνη 500 mg QID,
7 ημέρες
80 mg, μονή δόση 28%
Baicalin 50 mg TID, 14
ημέρες
20 mg, μονή δόση 47%
*Τα στοιχεία που δίδονται ως x-πλάσια μεταβολή αντιστοιχούν σε μία απλή αναλογία μεταξύ συγχορήγησης και
μονοθεραπείας με rosuvastatin. Τα στοιχεία που δίδονται ως % μεταβολή αντιστοιχούν στην % διαφορά σε σχέση με
τη μονοθεραπεία με rosuvastatin.
Η αύξηση έχει την ένδειξη “”, η απουσία μεταβολής “”, η μείωση “”.
**Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες αλληλεπίδρασης σε διάφορες δοσολογίες rosuvastatin και στον πίνακα
φαίνονται οι πιο σημαντικές
OD = άπαξ ημερησίως, BID = δις ημερησίως, TID = τρις ημερησίως, QID = τετράκις ημερησίως
Επίδραση της rosuvastatin σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης,
η έναρξη της θεραπείας με Rosuvastatin/Generics ή η ρύθμιση σε μεγαλύτερες δόσεις σε
ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλα
κουμαρινικά αντιπηκτικά) μπορεί να επιφέρει αύξηση στις τιμές INR (International
Normalised Ratio). Η διακοπή του Rosuvastatin/Generics ή η ρύθμιση σε μικρότερες δόσεις
μπορεί να επιφέρει μείωση των τιμών INR. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται κατάλληλος
έλεγχος των τιμών INR.
Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης
(ΘΟΥ): Ταυτόχρονη χορήγηση Rosuvastatin/Generics με από του στόματος χορηγούμενο
αντισυλληπτικό επέφερε αύξηση στην AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και νοργεστρέλης κατά
26% και 34% αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αυτά τα αυξημένα επίπεδα στο
πλάσμα όταν επιλέγεται η δοσολογία των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία για άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα
Rosuvastatin/Generics και ΘΟΥ και συνεπώς, μια παρόμοια επίδραση δεν μπορεί να
αποκλεισθεί. Εντούτοις, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές
μελέτες και έγινε καλά ανεκτός.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Βάσει των στοιχείων από εξειδικευμένες μελέτες
11
αλληλεπίδρασης δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με διγοξίνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Mελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε
ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
To Rosuvastatin/Generics αντενδείκνυται κατά την κύηση και τη γαλουχία.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Επειδή, η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι
απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από την αναστολή της
HMG-CoA αναγωγάσης κατά την κύηση υπερισχύει του οφέλους της θεραπείας. Μελέτες σε
πειραματόζωα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις τοξικότητας της αναπαραγωγικής
ικανότητας (βλ. Παράγραφο 5.3). Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με το προϊόν αυτό, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Η rosuvastatin απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε σχέση με
την απέκκριση στο γάλα σε ανθρώπους (βλ. παράγραφο 4.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Rosuvastatin/Generics στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εντούτοις, βάσει των φαρμακοδυναμικών
του ιδιοτήτων, το Rosuvastatin/Generics είναι απίθανο να επηρεάζει αυτή την ικανότητα.
Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη
ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που παρατηρούνται με το Rosuvastatin/Generics είναι γενικά ήπια
και παροδικά. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ποσοστό μικρότερο του 4% των ασθενών που
έλαβαν θεραπεία με Rosuvastatin/Generics αποχώρησε εξαιτίας εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Με βάση τα στοιχεία από κλινικές μελέτες και εκτενή εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του
φαρμάκου, ο πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της
rosuvastatin. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω είναι ταξινομημένες
σύμφωνα με τη συχνότητα εμφάνισης και την κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC).
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομείται ως εξής: συχνές (≥1/100
έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ
σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση τα στοιχεία από κλινικές μελέτες και εμπειρία
μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου
12
Κατηγορία/
οργανικό
σύστημα
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Μη γνωστές
Διαταραχές του
αίματος και του
λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αντιδράσεις
υπερευαισθησίας
συμπεριλαμβανο-
μένου
αγγειοοιδήματος
Ενδοκρινικές
διαταραχές
Σακχαρώδης
διαβήτης
1
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία
Ζάλη
Πολυνευρο-
πάθεια
Απώλεια
μνήμης
Περιφερική
νευροπάθεια
Διαταραχές
ύπνου
(συμπεριλαμ
βανομένων
αϋπνίας και
εφιαλτών)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Βήχας
Δύσπνοια
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Δυσκοιλιό-
τητα
Ναυτία
Κοιλιακό
άλγος
Παγκρεατίτιδα Διάρροια
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Αυξημένες
ηπατικές
τρανσαμινάσες
Ίκτερος
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
Κνησμός
Εξάνθημα
Κνίδωση
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Μυαλγία Μυοπάθεια
(συμπεριλαμβανο-
μένης μυοσίτιδας)
Ραβδομυόλυση
Αρθραλγία Νεκρωτική
μυοπάθεια
ανοσολογικού
μηχανισμού
Διαταραχές
των
13
1
Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη
αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m
2
, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό
υπέρτασης
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.
Επιδράσεις στους νεφρούς:
Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick), και είναι κυρίως σωληναριακής
προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν Rosuvastatin/Generics. Μεταβολές
της πρωτεϊνουρίας από μηδέν ή ίχνη σε + + ή περισσότερο, κάποια στιγμή στη διάρκεια της
θεραπείας με 10 mg ή 20 mg ήταν <1% και περίπου 3% με 40 mg. Μια μικρή αύξηση από
μηδέν ή ίχνη σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η
πρωτεϊνουρία ελαττώνεται ή εξαφανίζεται αυτόματα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Η
ανασκόπηση των δεδομένων κλινικών δοκιμών και η εμπειρία από την κυκλοφορία του
προϊόντος μέχρι σήμερα δεν υποδηλώνουν ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ
πρωτεϊνουρίας και οξείας ή επιδεινούμενης νεφρικής νόσου.
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rosuvastatin/Generics έχει παρατηρηθεί αιματουρία και
τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η επίπτωση είναι μικρή.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
Rosuvastatin/Generics έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία,
μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και σπάνια ραβδομυόλυση με και χωρίς
οξεία νεφρική ανεπάρκεια, με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg.
Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν
rosuvastatin. Στην πλειοψηφία των περιστατικών ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική.
Εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ.
Παράγραφο 4.4).
Ηπατικές επιδράσεις: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, σε μικρό
αριθμό ασθενών που έλαβε rosuvastatin παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις
τρανσαμινάσες. Στην πλειοψηφία τους τα περιστατικά αυτά ήταν ήπια, ασυμπτωματικά και
παροδικά.
Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:
Κατάθλιψη
Σεξουαλική δυσλειτουργία
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα σε μακροχρόνια θεραπεία (βλ.
Παράγραφο 4.4).
Η συχνότητα αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και σοβαρών
ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών)
είναι μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή
αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μία κλινική μελέτη 52
εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.4). Από
άλλες απόψεις, το προφίλ ασφάλειας της rosuvastatin ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους
14
σε σύγκριση με τους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή
παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός
Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση
υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και να εφαρμόζονται
τα απαιτούμενα υποστηρικτικά μέτρα. Πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής
λειτουργίας και των επιπέδων κρεατινικής φωσφοκινάσης (CK). Η αιμοδιάλυση είναι
απίθανο να επιφέρει κάποιο όφελος.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, Αναστολείς της
HMG-CoA αναγωγάσης
Κωδικός ATC: C10A A07
Μηχανισμός δράσης
Η rosuvastatin είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA
αναγωγάσης, η οποία αποτελεί το ένζυμο που ρυθμίζει την ταχύτητα μετατροπής του 3-
υδροξυ-3 μεθυλ-γλουταρυλικού συνενζύμου Α σε μεβαλονικό εστέρα, μια πρόδρομη ουσία
της χοληστερόλης. Η κύρια περιοχή δράσης της rosuvastatin είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος
για τη μείωση της χοληστερόλης.
Η rosuvastatin αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των
κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την
ηπατική σύνθεση της VLDL, μειώνοντας έτσι τον συνολικό αριθμό των σωματιδίων VLDL
και LDL.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
To Rosuvastatin/Generics ελαττώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική
χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Επίσης, μειώνει την
απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB), τη non HDL-C, τη VLDL-C, τα VLDL-TG και αυξάνει την
ApoA-I (βλ. πίνακα 1). Το Rosuvastatin/Generics επίσης ελαττώνει τα κλάσματα LDL
-C/HDL-C, ολική C/HDL-C, μη HDL-C/HDL-C και ApoΒ/ApoA-I.
15
Πίνακας 3 Δοσολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου
IIa και IIb) (προσαρμοσθείσα μέση % μεταβολή, σε σχέση με τις τιμές έναρξης).
Δόση N LDL-C Ολική-C HDL-C TG μη HDL-C ApoB ApoA-I
Εικονικό
φάρμακο
13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι εμφανές εντός μίας εβδομάδας από την έναρξη της θεραπείας
και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη
ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες και διατηρείται με τη συνέχιση της
θεραπείας.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Το Rosuvastatin/Generics είναι αποτελεσματικό σε ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία, με ή
χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία, ανεξάρτητα από εθνικότητα, γένος ή ηλικία και σε ειδικούς
πληθυσμούς όπως οι διαβητικοί, ή οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
Από συγκεντρωτικά στοιχεία μελέτης φάσης III το Rosuvastatin/Generics αποδείχθηκε ότι
είναι αποτελεσματική θεραπεία για την πλειοψηφία των ασθενών με υπερχοληστερολαιμία
τύπου IIa και IIb (μέση τιμή LDL-C κατά την έναρξη της θεραπείας περίπου 4,8 mmol/l)
όσον αφορά τους αναγνωρισμένους στόχους των κατευθυντήριων οδηγιών της European
Atherosclerosis Society (EAS, 1998). Σε περίπου 80% των ασθενών που έλαβαν 10 mg
επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).
Σε μια μεγάλη μελέτη, 435 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έλαβαν
Rosuvastatin/Generics από 20 mg έως 80 mg σύμφωνα με ένα σχεδιασμό υποχρεωτικής
αύξησης της δόσης. Όλες οι δόσεις παρουσίασαν ευεργετική επίδραση στις λιπιδικές
παραμέτρους και στους στόχους της θεραπείας. Μετά τη ρύθμιση σε ημερήσια δόση 40 mg
(διάστημα θεραπείας 12 εβδομάδων) η LDL-C μειώθηκε κατά 53%. Σε 33% των ασθενών
επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).
Σε μία ανοιχτή μελέτη ταχείας τιτλοποίησης, 42 ασθενείς με ομόζυγη οικογενή
υπερχοληστερολαιμία, αξιολογήθηκαν για την ανταπόκρισή τους σε δόσεις
Rosuvastatin/Generics 20 - 40 mg. Στο σύνολο του πληθυσμού, η μέση ελάττωση της LDL-C
ήταν 22%.
Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, το Rosuvastatin/Generics έχει
αποδειχθεί ότι έχει αθροιστική αποτελεσματικότητα στην ελάττωση των τριγλυκεριδίων, όταν
συγχορηγείται με φαινοφιμπράτη και στην αύξηση των επιπέδων HDL-C, όταν χορηγείται
ταυτόχρονα με νιασίνη (βλ. Παράγραφο 4.4).
Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη
(METEOR), 984 ασθενείς ηλικίας 45 έως 70 ετών και με χαμηλό κίνδυνο για στεφανιαία
νόσο (οριζόμενος ως 10-ετής κίνδυνος κατά Framingham < 10%), με μέση τιμή LDL-C 4,0
mmol/L (154,5 mg/dL), αλλά με υποκλινική αθηροσκλήρωση (εντοπιζόμενη από το πάχος
του έσω μέσου χιτώνα της καρωτίδας CIMT), τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg rosuvastatin
εφάπαξ ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο για 2 έτη. Η rosuvastatin ελάττωσε σημαντικά το
ρυθμό εξέλιξης του μέγιστου CIMT για τα 12 σημεία της καρωτίδας συγκριτικά με το
16
εικονικό φάρμακο κατά -0,0145 mm / έτος [95% διάστημα εμπιστοσύνης -0,0196, -0,0093,
p< 0,0001]. Η αλλαγή από την γραμμή εκκίνησης ήταν -0,0014mm / έτος (-0,12%/έτος (μη
σημαντική)) για την rosuvastatin συγκριτικά με μία πρόοδο +0,0131mm / έτος (1,12% / έτος
(p<0,0001)) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν έχει καταδειχθεί άμεση συσχέτιση
ανάμεσα στη μείωση του CIMT και στη μείωση του κινδύνου για καρδιοαγγειακά επεισόδια.
Ο πληθυσμός που μελετήθηκε στην METEOR είναι χαμηλού κινδύνου για στεφανιαία
καρδιακή νόσο και δεν εκπροσωπεί τον πληθυσμό στόχο του Rosuvastatin/Generics 40mg. Η
δόση των 40mg πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.2).
Στη μελέτη JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An
Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), η επίδραση της rosuvastatin στην εμφάνιση των
σοβαρών καρδιαγγειακών συμβάντων αρτηριοσκληρωτικής νόσου προσδιορίστηκε σε 17.802
άντρες (≥ 50 ετών) και γυναίκες (≥60 ετών).
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη επιλέχθηκαν τυχαία για το εικονικό φάρμακο (n=8901) ή τη
rosuvastatin 20 mg μία φορά ημερησίως (n=8901) και ήταν υπό παρακολούθηση για μία μέση
διάρκεια 2 χρόνων.
Η συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης μειώθηκε κατά 45% (p<0,001) στην ομάδα της
rosuvastatin σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σε μία post-hoc ανάλυση μίας υποομάδας υψηλού κινδύνου με αρχική τιμή Framingham risk
score >20% (1558 άτομα) υπήρξε σημαντική μείωση στο σύνθετο τελικό σημείο
καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου
(p=0,028) στη θεραπεία με rosuvastatin έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η απόλυτη μείωση
κινδύνου στο ποσοστό συμβάντων ανά 1000 ανθρωποέτη ήταν 8,8. Η συνολική θνησιμότητα
ήταν αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,193). Σε μία post-hoc ανάλυση μιας
υποομάδας υψηλού κινδύνου (συνολικά 9302 άτομα) με αρχική τιμή κινδύνου SCORE ≥5%
(υπολογίστηκε να συμπεριληφθούν άτομα άνω των 65 ετών) υπήρχε σημαντική μείωση στο
σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος
του μυοκαρδίου (p=0,0003) στη θεραπεία με rosuvastatin έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η
απόλυτη μείωση κινδύνου στο ποσοστό συμβάντων ήταν 5,1 ανά 1000 ανθρωποέτη. Η
συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,076).
Στην μελέτη JUPITER υπήρξαν 6,6% ασθενείς της ομάδας της rosuvastatin και 6,2% της
ομάδας του εικονικού φαρμάκου που σταμάτησαν το φάρμακο της μελέτης λόγω κάποιου
ανεπιθύμητου συμβάντος. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν στη διακοπή
της θεραπείας ήταν: μυαλγία (0,3% rosuvastatin, 0,2% εικονικό φάρμακο), κοιλιακό άλγος
(0,03% rosuvastatin, 0,02% εικονικό φάρμακο) και εξάνθημα (0,02% rosuvastatin, 0,03%
εικονικό φάρμακο). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο με το
εικονικό φάρμακο ήταν: ουρολοίμωξη (8,7% rosuvastatin, 8,6% εικονικό φάρμακο),
ρινοφαρυγγίτιδα (7,6% rosuvastatin, 7,2% εικονικό φάρμακο), οσφυαλγία (7,6% rosuvastatin,
6,9% εικονικό φάρμακο) και μυαλγία (7,6% rosuvastatin, 6,6% εικονικό φάρμακο).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 12
εβδομάδων μελέτη (n=176, 97 άρρενες και 79 θήλεις) ακολουθούμενη από μία 40 εβδομάδων
(n=173, 96 άρρενες και 77 θήλεις), ανοιχτή, φάση τιτλοποίησης της δόσης rosuvastatin,
ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών (στάδιο κατά Tanner II-V, θήλεις τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την
εμμηναρχή) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία λάμβαναν rosuvastatin 5, 10 ή
20 mg ή εικονικό φάρμακο ημερησίως για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι λάμβαναν
rosuvastatin ημερησίως για 40 εβδομάδες. Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, περίπου το 30%
των ασθενών ήταν 10-13 ετών και περίπου το 17%, 18%, 40% και 25% ήταν σταδίου Tanner
II, III, IV και V, αντιστοίχως.
17
Η LDL-C μειώθηκε κατά 38,3%, 44,6% και 50,0% με τη rosuvastatin 5, 10 και 20 mg,
αντιστοίχως, σε σύγκριση με το 0,7% με το εικονικό φάρμακο.
Στο τέλος της διάρκειας 40 εβδομάδων, ανοιχτής φάσης, τιτλοποίησης της δόσης έως την
επίτευξη του στόχου, με αύξηση της δόσης στο μέγιστο των 20 mg μία φορά ημερησίως, 70
από τους 173 ασθενείς (40,5%) πέτυχαν τη στοχευόμενη LDL-C, η οποία ήταν λιγότερο από
2,8 mmol/l.
Μετά από 52 εβδομάδες μελέτης θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανάπτυξη, στο
βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Παράγραφο 4.4). Αυτή η μελέτη (n=176) δεν
ήταν κατάλληλη για διερεύνηση των σπάνιων ανεπιθύμητων συμβάντων.
Η rosuvastatin μελετήθηκε επίσης σε μια μελέτη 2 ετών ανοικτής σήμανσης, τιτλοποίησης
της δόσης έως την επίτευξη του στόχου, σε 198 παιδιά με ετερόζυγη οικογενή
υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6 με 17 ετών (88 άρρενες και 110 θήλεις, σταδίου Tanner < II -
V). Η δόση έναρξης για όλους τους ασθενείς ήταν 5 mg rosuvastatin μια φορά ημερησίως. Οι
ασθενείς ηλικίας 6 με 9 ετών (n=64), μπορούσαν να τιτλοποιηθούν στη μέγιστη δόση των 10
mg μία φορά ημερησίως και οι ασθενείς ηλικίας 10 με 17 ετών (n=134) στη μέγιστη δόση των
20 mg μια φορά ημερησίως.
Μετά από 24 μήνες θεραπείας με rosuvastatin, η LS μέση εκατοστιαία μείωση από την τιμή
έναρξης της LDL-χοληστερόλης ήταν -43 % (Τιμή έναρξης: 236 mg/dL, Μήνας 24: 133
mg/dL). Για κάθε ηλικιακή ομάδα , οι μέσες εκατοστιαίες μειώσεις LS από τις τιμές έναρξης
της LDL-χοληστερόλη ήταν -43% (Τιμή έναρξης: 234 mg/dL, Μήνας 24 : 124 mg/dL), -45 %
(Τιμή έναρξης: 234 mg/dL, 124 mg/dL) και -35% (Τιμή έναρξης: 241 mg/dL, Μήνας 24: 153
mg/dL) σε 6 με <10, από 10 με <14, και 14 με <18 ετών, αντίστοιχα.
Η rosuvastatin 5 mg, 10 mg και 20 mg πέτυχε επίσης στατιστικά σημαντικές μέσες μεταβολές
από την τιμή έναρξης για τις ακόλουθες δευτερεύουσες μεταβλητές λιπιδίων και
λιποπρωτεϊνών : HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non
HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Οι μεταβολές αυτές ήταν η καθεμία στην κατεύθυνση
των βελτιωμένων ανταποκρίσεων των λιπιδίων και διατηρήθηκαν για πάνω από 2 χρόνια.
Μετά από 24 μήνες θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, στο
βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση υποβολής των
αποτελεσμάτων των μελετών με rosuvastatin σε όλο το υποσύνολο του παιδιατρικού
πληθυσμού για τη θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, την πρωτοπαθή
συνδυασμένη (μικτή) δυσλιπιδαιμία και για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων
(βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση: Tα μέγιστα επίπεδα της rosuvastatin στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5
ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.
Κατανομή: Η rosuvastatin συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ που είναι η κύρια
περιοχή σύνθεσης της χοληστερόλης και κάθαρσης της LDL-C. Ο όγκος κατανομής της
rosuvastatin είναι περίπου 134 L. Περίπου το 90% της rosuvastatin είναι συνδεδεμένο με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη.
Μεταβολισμός: H rosuvastatin υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%).
Μελέτες μεταβολισμού in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων, υποδηλώνουν ότι η
rosuvastatin είναι φτωχό υπόστρωμα του μεταβολισμού που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450.
18
Το CYP2C9 ήταν το κυρίως ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6
εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που προσδιορίζονται είναι ο Ν-
απομεθυλιωμένος μεταβολίτης και οι λακτονικοί μεταβολίτες. Ο Ν-απομεθυλιωμένος
μεταβολίτης είναι κατά περίπου 50% λιγότερο δραστικός από την rosuvastatin, ενώ η
λακτονική μορφή θεωρείται κλινικά ανενεργή. Η rosuvastatin επηρεάζει περισσότερο από το
90% της ανασταλτικής δραστικότητας της κυκλοφορούσης στο αίμα HMG CoA αναγωγάσης.
Απέκκριση: Περίπου 90% της δόσης της rosuvastatin απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα
(αποτελούμενη από απορροφημένη και μη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό
αποβάλλεται στα ούρα. Ποσοστό περίπου 5% απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα ούρα. Η
ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης της rosuvastatin από το πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες.
Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. Ο γεωμετρικός
μέσος της κάθαρσης από το πλάσμα είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής
μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η
πρόσληψη της rosuvastatin από το ήπαρ εμπλέκει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Ο
μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την ηπατική απέκκριση της rosuvastatin.
Γραμμικότητα: Η συστηματική έκθεση στη rosuvastatin αυξάνει αναλογικά με τη δόση. Δεν
υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από πολλαπλές ημερήσιες
δόσεις.
Ειδικοί πληθυσμοί:
Ηλικία και φύλο: Δεν παρουσιάστηκε σχετική κλινικής σημασίας επίδραση της ηλικίας ή
του φύλου στη φαρμακοκινητική της rosuvastatin σε ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της
rosuvastatin σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν
παρόμοια με αυτή των ενήλικων εθελοντών (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).
Φυλή: Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν σχεδόν διπλασιασμό της διάμεσης AUC και
της C
max
στους Ασιάτες (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε
σύγκριση με τους Καυκάσιους. Ασιάτες - Ινδοί παρουσιάζουν περίπου 1,3 φορά αύξηση στην
διάμεση AUC και C
max
. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε κλινικά
σημαντικές διαφορές στα φαρμακοκινητικά δεδομένα μεταξύ Καυκασίων και Νέγρων.
Νεφρική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη που έγινε σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας
νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε επίδραση στα επίπεδα της
rosuvastatin ή του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (CrCl<30ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση στα επίπεδα πλάσματος και 9-
πλάσια αύξηση στη συγκέντρωση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη σε σύγκριση με τους
υγιείς εθελοντές. Τα επίπεδα πλάσματος της rosuvastatin σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε
ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιάλυση ήταν περίπου 50% υψηλότερα σε σύγκριση με αυτά
των υγιών εθελοντών.
Ηπατική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας ηπατική
δυσλειτουργία δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης έκθεσης στη rosuvastatin σε άτομα με
βαθμολόγηση Child-Pugh 7 και μικρότερη. Εντούτοις, δύο περιστατικά με βαθμολόγηση 8
και 9 κατά Child-Pugh παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια
σε σύγκριση με τα άτομα με χαμηλότερους βαθμούς Child-Pugh. Δεν υπάρχει εμπειρία σε
άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 9 και άνω.
Γενετικοί πολυμορφισμοί: Στη διαθεσιμότητα των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης
συμπεριλαμβανομένης της rosuvastatin, εμπλέκονται οι πρωτεΐνες-μεταφορείς OATP1B1 και
BCRP. Σε ασθενείς με γενετικούς πολυμορφισμούς SLCO1B1 (OATP1B1) και/ή ABCG2
(BCRP) υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη rosuvastatin. Οι ατομικοί πολυμορφισμοί
των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA συνδέονται με υψηλότερη έκθεση στη
19
rosuvastatin (AUC) συγκριτικά με τους γονότυπους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC.
Αυτός ο ειδικός γονότυπος δεν είναι τεκμηριωμένος στην κλινική πρακτική, αλλά για
ασθενείς στους οποίους είναι γνωστό πως απαντώνται αυτοί οι τύποι πολυμορφισμών
συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση Rosuvastatin/Generics.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με rosuvastatin (χορηγούμενη ως
δισκία) σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10-
17 ή 6-17 ετών (214 ασθενείς συνολικά) κατέδειξαν ότι η έκθεση στους παιδιατρικούς
ασθενείς είναι συγκρίσιμη ή μικρότερη σχετικά με την έκθεση στους ενήλικους ασθενείς. Η
έκθεση στη rosuvastatin ήταν προβλέψιμη σχετικά με την δόση και τον χρόνο σε περίοδο 2
ετών.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις
συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης
καρκινογόνου δράσης. Ειδικά τεστ για την επίδραση στο hERG δεν έχουν αξιολογηθεί.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες αλλά εμφανίστηκαν σε
ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης ήταν ως ακολούθως: Σε
μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ιστοπαθολογικές ηπατικές αλλοιώσεις που
οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της rosuvastatin παρατηρήθηκαν σε ποντίκια,
αρουραίους και σε μικρότερο βαθμό με επιδράσεις στη χοληδόχο κύστη σε σκύλους αλλά όχι
σε πιθήκους. Επιπλέον, τοξικότητα στους όρχεις παρατηρήθηκε σε πιθήκους και σκύλους σε
υψηλότερες δόσεις. Η αναπαραγωγική τοξικότητα ήταν εμφανής σε αρουραίους, με μειωμένο
μέγεθος νεογνών, μειωμένο βάρος νεογνών και μειωμένη επιβίωση των νεογνών σε τοξικές
για τη μητέρα δόσεις, όπου η συστηματική έκθεση ήταν αρκετές φορές μεγαλύτερη των
θεραπευτικών επιπέδων έκθεσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Λακτόζη μονοϋδρική
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
Κροσποβιδόνη (τύπου Α)
Μαγνησίου οξείδιο, ελαφρύ
Μαγνήσιο στεατικό
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Επικάλυψη λεπτού υμενίου
Δισκίο 5 mg:
Λακτόζη μονοϋδρική
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τριακετίνη
Quinoline yellow Aluminium Lake (E104)
Allura Red AC Aluminium Lake (E129)
Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Δισκίο 10 mg:
Λακτόζη μονοϋδρική
20
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τριακετίνη
Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Allura Red AC Aluminium Lake (E129)
Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Δισκίο 20 mg:
Λακτόζη μονοϋδρική
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τριακετίνη
Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Allura Red AC Aluminium Lake (E129)
Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Δισκίο 40 mg:
Λακτόζη μονοϋδρική
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τριακετίνη
Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Allura Red AC Aluminium Lake (E129)
Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Συσκευασίες κυψέλης (blister): 2 χρόνια
Συσκευασίες φιάλης HDPE: 2 χρόνια. Μετά το άνοιγμα χρησιμοποιήσατε εντός 3 μηνών.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 °C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για
να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλη (blister) από πολυαμίδιο/αλουμίνιο/αφυγραντικό LDPE – HDPE και σκληρής
επίστρωσης φύλλο αλουμινίου σε συσκευασίες των 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 και 98
επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Φιάλη HDPE με βιδωτό πώμα πολυπροπυλενίου και γέλη οξειδίου του πυριτίου και ενεργό
άνθρακα σε αφυγραντικό σάκο σε συσκευασίες των 28, 30, 56, 60, 84 και 90 επικαλυμμένων
με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
21
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προϊόντος & Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, 164-51 Αργυρούπολη,
τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5mg: 38740/09-05-2014
10mg: 38741/09-05-2014
20mg: 38742/09-05-2014
40mg: 38743/09-05-2014
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο.
22
