SPC :
TELMISARTAN+HCT/MYLAN TAB (80+12.5)MG/TAB BTx28 σε OPA/Alu/PVC//
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/12,5 mg δισκία
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/25 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/12,5 mg
δισκί
>
Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg telmisartan και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 100,0 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/25 mg
δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg telmisartan και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 100,0 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/12,5
mg
δισκία
Κόκκινα και λευκά προς υπόλευκα, επιμήκη, μη επικαλυμμένα, αμφίκυρτα δισκία δύο
στρωμάτων, τα οποία φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά ‘TH2M’ στην κόκκινη όψη τους
και είναι κενά στην άλλη όψη τους. Το λευκό προς υπόλευκο στρώμα μπορεί κάποιες
φορές να περιέχει κόκκινα στίγματα. Οι διαστάσεις του δισκίου είναι περίπου 8 mm x
16 mm.
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/25
mg
δισκία
Κίτρινα και λευκά προς υπόλευκα, επιμήκη, μη επικαλυμμένα, αμφίκυρτα δισκία δύο
στρωμάτων, τα οποία φέρουν ανάγλυφα τα διακριτικά ‘TH3M’ στην κίτρινη όψη τους
και είναι κενά στην άλλη όψη τους. Το λευκό προς υπόλευκο στρώμα μπορεί κάποιες
φορές να περιέχει κίτρινα στίγματα. Οι διαστάσεις του δισκίου είναι περίπου 8 mm x
16 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/12,5 mg
δισκία
Ως σταθερός συνδυασμός δόσεων, το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan (80 mg telmisartan
/12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης) ενδείκνυται σε ενήλικες των οποίων η αρτηριακή πίεση
δεν ρυθμίζεται επαρκώς με μονοθεραπεία telmisartan.
2
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/25 mg
δισκία
Ως σταθερός συνδυασμός δόσεων, το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan (80 mg telmisartan
/25 mg υδροχλωροθειαζίδης) ενδείκνυται σε ενήλικες των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν
ρυθμίζεται επαρκώς με Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/ 12,5 (80 mg telmisartan /
12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης) ή σε ενήλικες που έχουν προηγουμένως σταθεροποιηθεί σε
telmisartan και υδροχλωροθειαζίδη που δίδονται χωριστά.
4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan θα πρέπει να λαμβάνεται από ασθενείς των
οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται επαρκώς με μονοθεραπεία telmisartan.
Εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης με καθένα από τα δύο συστατικά συστήνεται
πριν την αλλαγή στο σταθερό συνδυασμό δόσεων. Όταν ενδείκνυται κλινικά, μπορεί
να εξετασθεί απευθείας αλλαγή από τη μονοθεραπεία στους σταθερούς συνδυασμούς.
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/12,5 mg
δισκία
• Το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 40 mg /12,5 mg μπορεί να χορηγηθεί μία
φορά την ημέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται
επαρκώς με δισκία telmisartan 40 mg.
• Το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/12,5 mg μπορεί να χορηγηθεί μία
φορά την ημέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται
επαρκώς με δισκία telmisartan 80 mg.
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg/25 mg
δισκία
Το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 80 mg /25 mg μπορεί να χορηγηθεί μία φορά την
ημέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται επαρκώς με
telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη 80 mg / 12,5 mg ή σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως
σταθεροποιηθεί σε telmisartan και υδροχλωροθειαζίδη που δίδονται χωριστά. Το
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan διατίθεται επίσης σε περιεκτικότητες 40 mg /12,5
mg και 80 mg /12,5 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ταυτόχρονη χρήση telmisartan με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία η δοσολογία δεν θα πρέπει να
υπερβαίνει το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan 40 mg/12,5 mg, μία φορά την ημέρα.
Το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan δεν ενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά ηπατική
δυσλειτουργία. Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς
με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
3
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan σε
παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα στοιχεία.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan είναι για εφάπαξ ημερήσια χορήγηση
από του στόματος και θα πρέπει να λαμβάνονται με υγρό, με ή χωρίς τροφή.
4.3Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία σε κάποια από τις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Υπερευαισθησία σε άλλες ουσίες παράγωγα σουλφοναμιδών (εφόσον η
υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρμακευτικό προϊόν παράγωγο σουλφοναμίδης).
• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κυήσεως (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
• Χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων
• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)
• Εμμένουσα υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία.
Η ταυτόχρονη χρήση telmisartan με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται
σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κύηση
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δε θα πρέπει να δίδονται κατά
τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής με ανταγωνιστές
των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που
προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση
κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η αγωγή με
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται
αμέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με
χολόσταση, αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
(βλ. παράγραφο 4.3), εφόσον το telmisartan απεκκρίνεται κυρίως από τη χολή. Αυτοί οι
ασθενείς αναμένεται να έχουν μειωμένη ηπατική κάθαρση για το telmisartan.
Επιπροσθέτως, το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή
σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόμενη ηπατική νόσο,
καθώς μικρές αλλαγές στο ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών μπορεί να προκαλέσουν
ηπατικό κώμα. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη σε
ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφραγγειακή υπέρταση
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας σε
ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας
4
με μονήρη λειτουργικό νεφρό όταν αυτοί υποβάλλονται σε θεραπεία με φάρμακα που
επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης.
Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού
Το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με
σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ. παράγραφο
4.3). Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με χορήγηση telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης σε
ασθενείς που υποβλήθηκαν πρόσφατα σε μεταμόσχευση νεφρού. Η εμπειρία με το
telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
νεφρική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου, συστήνεται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων
καλίου, κρεατινίνης και ουρικού οξέος. Αζωθαιμία σχετιζόμενη με θειαζιδικά
διουρητικά μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία.
Ενδοαγγειακή υποογκαιμία
Συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά την πρώτη δόση, μπορεί να εμφανιστεί σε
ασθενείς με υποογκαιμία και/ή νατριοπενία, που οφείλεται σε έντονη διουρητική
θεραπεία, διαιτητικό περιορισμό του άλατος, διάρροια ή έμετο. Τέτοιες καταστάσεις
πρέπει να διορθωθούν πριν την χορήγηση του telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης ( RAAS )
Υπάρχουν στοιχεία για το ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών
των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης,
υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της
οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ο διπλός αποκλεισμός του RAAS μέσω συνδυασμένης
χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή
αλισκιρένης συνεπώς δε συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν θεωρείται απολύτως απαραίτητη, η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θα πρέπει να
εφαρμόζεται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και να υπόκειται σε συχνή και στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής
πίεσης.
Οι υποδοχείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δε θα
πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η χρήση telmisartan σε συνδυασμό με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (βλ.
παράγραφο 4.3).
Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης
Σε ασθενείς στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται
κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-
αλδοστερόνης (όπως ασθενείς με βαριά συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή
υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανόμενης της στένωσης της νεφρικής
αρτηρίας), θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει συσχετισθεί
με οξεία υπόταση, υπεραζωθαιμία, ολιγουρία, ή σπάνια με οξεία νεφρική ανεπάρκεια
(βλ. παράγραφο 4.8).
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε
αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-
5
αγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου η χρήση του telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη δεν
συνιστάται.
Αορτική και μιτροειδής βαλβιδική στένωση, υπερτροφική αποφρακτική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως και με άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συστήνεται ιδιαίτερη προσοχή
σε ασθενείς που πάσχουν από αορτική ή μιτροειδή βαλβιδική στένωση, ή υπερτροφική
αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις
Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την ανοχή
γλυκόζης ενώ μπορεί να εμφανιστεί υπογλυκαιμία σε διαβητικούς ασθενείς υπό
θεραπεία με ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά φάρμακα και αγωγή με telmisartan. Ως εκ
τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται παρακολούθηση της
γλυκόζης αίματος. Μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση της δόσης της ινσουλίνης ή των
αντιδιαβητικών όταν ενδείκνυται. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει
έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.
Μια αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχει συσχετισθεί με τη
θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά. Εν τούτοις, στη δόση των 12,5 mg που περιέχεται
στο Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan έχουν αναφερθεί ελάχιστες ή καθόλου
επιδράσεις.
Υπερουριχαιμία ή συμπτωματική ουρική αρθρίτιδα μπορεί να προκληθεί σε
ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
Όπως και με οποιοδήποτε ασθενή που λαμβάνει διουρητική θεραπεία, θα πρέπει να
διενεργείται περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών ορού σε κατάλληλα
χρονικά διαστήματα.
Οι θειαζίδες, περιλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορούν να προκαλέσουν
διαταραχές υγρών ή ηλεκτρολυτών (περιλαμβανομένης της υποκαλιαιμίας,
υπονατριαιμίας και υποχλωραιμικής αλκάλωσης). Προειδοποιητικά σημεία
διαταραχών υγρών ή ηλεκτρολυτών είναι ξηροστομία, δίψα, εξασθένηση, λήθαργος,
υπνηλία, ανησυχία, μυαλγίες ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία,
ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έμετος (βλ. παράγραφο
4.8).
Υποκαλιαιμία
Αν και υποκαλιαιμία μπορεί να αναπτυχθεί με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών,
ταυτόχρονη θεραπεία με telmisartan μπορεί να μειώσει την επαγόμενη από το διουρητικό
υποκαλιαιμία. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση
ήπατος, σε ασθενείς που βρίσκονται σε φάση έντονης διούρησης, σε ασθενείς με
ανεπαρκή από του στόματος πρόσληψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή Αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH) (βλ.
παράγραφο 4.5).
Υπερκαλιαιμία
Αντιστρόφως, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί λόγω του ανταγωνισμού των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ
1
) από το συστατικό telmisartan του telmisartan /
υδροχλωροθειαζίδη. Αν και κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία δεν έχει
στοιχειοθετηθεί με το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη, παράγοντες κινδύνου για την
ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν τη νεφρική ανεπάρκεια και/ή την καρδιακή
6
ανεπάρκεια και το σακχαρώδη διαβήτη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, θα πρέπει να
συγχορηγούνται με προσοχή με το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπονατριαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη θα μείωνε ή θα εμπόδιζε
την ανάπτυξη υπονατριαιμίας, που οφείλεται σε διουρητικά. Το έλλειμμα χλωρίου
είναι γενικά ήπιο και συνήθως δεν απαιτείται θεραπεία.
Υπερασβεστιαιμία
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώνουν τη νεφρική απέκκριση ασβεστίου και να
προκαλέσουν ελαφρά και διακεκομμένη αύξηση ασβεστίου ορού, χωρίς την παρουσία
γνωστής μεταβολικής διαταραχής του ασβεστίου. Έντονη υπερασβεστιαιμία μπορεί
να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να
διακόπτονται πριν από την εκτέλεση των δοκιμασιών λειτουργίας των
παραθυρεοειδών.
Υπομαγνησιαιμία
Οι θειαζίδες έχει δειχθεί ότι αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση μαγνησίου, το οποίο
μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υπομαγνησιαιμία (βλ. παράγραφο 4.5).
Λακτόζη μονοϋδρική
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς με σπάνια
προβλήματα κληρονομικής δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή
δυσαπορρόφησης γλυκόζης - γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το
φάρμακο.
Φυλετικές διαφορές
Όπως και με όλους τους άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ,
το telmisartan φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικό στην ελάττωση της
αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς της μαύρης φυλής από ότι σε μη μαύρους, πιθανώς
λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού των καταστάσεων χαμηλής ρενίνης στον
υπερτασικό πληθυσμό μαύρων.
Άλλα
Όπως και με οποιοδήποτε άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της
αρτηριακής πιέσεως σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική
καρδιαγγειακή νόσο μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό
επεισόδιο.
Γενικά
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να εμφανιστούν σε
ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος, αλλά είναι
πιθανότερες σε ασθενείς με τέτοιο ιστορικό.
Έξαρση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδους λύκου έχει αναφερθεί με τη
χρήση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης.
Περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί με τα θειαζιδικά
διουρητικά (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν μια αντίδραση φωτοευαισθησίας παρουσιαστεί
κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η
επαναχορήγηση του διουρητικού κριθεί απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των
εκτεθειμένων στον ήλιο περιοχών ή στις τεχνητές ακτίνες UVA.
7
Οξεία μυωπία και γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μία
ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε οξεία παροδική μυωπία και οξύ
γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης
οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και συνήθως εμφανίζονται μέσα στις πρώτες
ώρες ή έως τις πρώτες εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου. Εάν δεν χορηγηθεί
αγωγή, το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της
όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν
πιο άμεσα. Μπορεί να χρειαστεί να εξετασθεί ταχεία ιατρική ή χειρουργική θεραπεία
εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμείνει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την
ανάπτυξη γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό
αλλεργίας σε σουλφοναμίδες ή πενικιλλίνες.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης
(RAAS)
Τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών έδειξαν ότι ο διπλός αποκλεισμός του
συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω συνδυασμένης
χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή
αλισκιρένης συνδέεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως
υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας
(συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός
μόνο παράγοντα που δρα στο RAAS (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Ο συνδυασμός telmisartan με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) και δεν συνιστάται σε
άλλους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4).
Λίθιο
Κατά τη συγχορήγηση λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτενσίνης έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου
στον ορό και τοξικότητα. Σπάνιες περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί με
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (περιλαμβανομένου και του
telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη). Η συγχορήγηση λιθίου και telmisartan /
υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αυτός ο συνδυασμός
αποδειχθεί απαραίτητος, συστήνεται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων
λιθίου στον ορό κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με απέκκριση καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ.
άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αμφοτερικίνη,
καρβενοξολόνη, νατριούχος πενικιλλίνη G, σαλικυλικό οξύ και παράγωγα)
Εάν οι ουσίες αυτές συνταγογραφηθούν με το συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης-
telmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα. Αυτά τα
φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να ενισχύσουν τη δράση της υδροχλωροθειαζίδης στα
επίπεδα καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου ή να
προκαλέσουν υπερκαλιαιμία (π.χ. αναστολείς ΜΕΑ, καλιοσυντηρητικά διουρητικά,
8
συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, κυκλοσπορίνη ή
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα όπως η νατριούχος ηπαρίνη)
Εάν συνταγογραφηθούν αυτά τα φάρμακα με το συνδυασμό υδροχλωροθειαζίδης-
telmisartan, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα. Βάσει της
εμπειρίας από τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επιβραδύνουν το
σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης, συγχορήγηση των παραπάνω φαρμακευτικών
προϊόντων μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση στα επίπεδα καλίου του ορού και για αυτό
δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού
Περιοδικός έλεγχος του καλίου ορού και ΗΚΓ συστήνεται όταν το Telmisartan +
Hydrochlorothiazide / Mylan χορηγείται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα που
επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού (π.χ. καρδιακές γλυκοσίδες,
αντιαρρυθμικά) και τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου - torsades de pointes - (τα οποία περιλαμβάνουν ορισμένα
αντιαρρυθμικά), ενώ η υποκαλιαιμία είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας για
κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου.
- Αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ια (π.χ. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
- Αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide)
- Μερικά αντιψυχωσικά (π.χ. thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine,
trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol,
droperidol)
- Άλλα (π.χ. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin,
pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine IV.)
Καρδιακές γλυκοσίδες
Υποκαλιαιμία επαγόμενη από θειαζίδες ή υπομαγνησιαιμία ευνοούν την ανάπτυξη
αρρυθμιών, που προκαλούνται από τις καρδιακές γλυκοσίδες (βλ. παράγραφο 4.4).
Διγοξίνη
Όταν η τελμισαρτάνη συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, παρατηρήθηκαν διάμεσες αυξήσεις
στη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της διγοξίνης (49%) και στην κατώτερη
συγκέντρωση (20%). Κατά την έναρξη, προσαρμογή και διακοπή του telmisartan,
συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων διγοξίνης, προκειμένου να διατηρηθούν
τα επίπεδα εντός του θεραπευτικού εύρους.
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
Το telmisartan μπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση άλλων αντιυπερτασικών
παραγόντων.
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (από του στόματος και ινσουλίνη)
Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών
προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.4).
Μετφορμίνη
Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή: υπάρχει κίνδυνος
γαλακτικής οξέωσης από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με την
υδροχλωροθειαζίδη.
9
Χολεστυραμίνη και ρητίνες χολεστιπόλης
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παραβλάπτεται παρουσία ρητινών
ανταλλαγής ανιόντων.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα
ΜΣΑΦ (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δοσολογικά σχήματα ως αντιφλεγμονώδες,
αναστολείς της COX-2 και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ) μπορεί να ελαττώσουν τις
διουρητικές, νατριουρητικές και αντιυπερτασικές δράσεις των θειαζιδικών
διουρητικών και τις αντιυπερτασικές δράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα της
αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Σε κάποιους ασθενείς με επιβαρημένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένοι
ασθενείς ή ηλικιωμένοι ασθενείς με επιβαρημένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση
των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και παραγόντων που
αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω
επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, περιλαμβανομένης και πιθανής οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Οπότε, ο συνδυασμός θα πρέπει να
χορηγείται με προσοχή, κυρίως στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να
λαμβάνουν ικανοποιητική ποσότητα υγρών και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της συγχορηγούμενης
αγωγής και στη συνέχεια κατά περιόδους.
Σε μια μελέτη η συγχορήγηση telmisartan και ramipril οδήγησε σε μια αύξηση έως 2,5
φορές στην AUC
0-24
και C
max
του ramipril και του ramiprilat. Η κλινική σχέση αυτής της
παρατήρησης δεν είναι γνωστή.
Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη)
Η επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αμινών μπορεί να ελαττωθεί.
Μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά των σκελετικών μυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)
Η επίδραση των μη αποπολωτικών μυοχαλαρωτικών των σκελετικών μυών μπορεί να
ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ουρικής αρθρίτιδας
(π.χ. προβενεσίδη, σουλφοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Προσαρμογή της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρμάκων μπορεί να είναι
απαραίτητη καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού
οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της
σουλφοπυραζόνης. Η συγχορήγηση θειαζιδικού διουρητικού μπορεί να αυξήσει τη
συχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Άλατα ασβεστίου
Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου ορού λόγω
ελαττωμένης απέκκρισης. Εάν πρέπει να χορηγηθούν συμπληρώματα ασβεστίου, τα
επίπεδα ασβεστίου ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δοσολογία ασβεστίου
να προσαρμόζεται ανάλογα.
β-αποκλειστές και διαζοξίδη
Η υπεργλυκαιμική επίδραση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης μπορεί να
ενισχυθεί από τις θειαζίδες.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, biperiden)
10
Μπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των θειαζιδικού - τύπου διουρητικών μέσω
ελάττωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ταχύτητας κένωσης του
στομάχου.
Αμανταδίνη
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ανεπιθύμητων ενεργειών της
αμανταδίνης.
Κυτταροτοξικά φάρμακα (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών
φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις
τους.
Με βάση τα φαρμακολογικά τους χαρακτηριστικά θα πρέπει να αναμένεται ότι τα
παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να ενισχύσουν τις αντιυπερτασικές
δράσεις όλων των αντιυπερτασικών, συμπεριλαμβανομένου και του telmisartan:
Βακλοφένη, αμιφοστίνη.
Επίσης, η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί από τη χρήση αλκοόλης,
βαρβιτουρικών, ναρκωτικών ή αντικαταθλιπτικών.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν συνιστάται
κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των
ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη
διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη σε
έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική
ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση
σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν
έδωσαν σαφή συμπεράσματα, παρ' όλα αυτά μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί
να αποκλεισθεί. Εφόσον δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα όσον
αφορά στον κίνδυνο με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ,
παρόμοιος κίνδυνος μπορεί να υπάρχει και για αυτή τη θεραπευτική κατηγορία
φαρμάκων. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής με ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη
θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν
διαπιστωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν
διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η αγωγή με ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο
πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.
Έκθεση σε αγωγή με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, κατά τη
διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί
εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοΰδράμνιο,
επιβράδυνση οστέωσης του κρανίου) και τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια,
υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).
11
Εάν η έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει γίνει το
δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται έλεγχος με υπερήχους για τη νεφρική
λειτουργία και το κρανίο.
Νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους
4.3 και 4.4).
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά την κύηση, ειδικά
κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς. Η
υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρμακολογικό μηχανισμό
δράσης της υδροχλωροθειαζίδης η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο
μπορεί να επηρεάσει την εμβρυο-πλακουντική αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει
επιδράσεις στο έμβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχή της ηλεκτρολυτικής
ισορροπίας και θρομβοπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε οίδημα κατά την κύηση,
υπέρταση κυήσεως ή προεκλαμψία εξαιτίας του κινδύνου μειωμένου όγκου του
πλάσματος και πλακουντική υποαιμάτωση, χωρίς ωφέλιμη επίδραση στην πορεία της
νόσου.
Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε
έγκυες γυναίκες εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί
άλλη αγωγή.
Θηλασμός
Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του telmisartan /
υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το telmisartan /
υδροχλωροθειαζίδη δε συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα
αποδεδειγμένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι προτιμητέες,
ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογνών ή πρόωρα γεννημένων βρεφών.
Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι
θειαζίδες σε μεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να αναστείλουν
την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης κατά το
θηλασμό δε συνιστάται. Εάν το telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη χρησιμοποιείται κατά
το θηλασμό, οι δόσεις πρέπει να διατηρούνται όσο πιο χαμηλές γίνεται.
Γονιμότητα
Σε προκλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις του telmisartan και της
υδροχλωροθειαζίδης στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα.
4.7Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Κατά τη διάρκεια οδήγησης οχημάτων ή χειρισμού μηχανών θα πρέπει να λαμβάνεται
υπ' όψιν ότι υπάρχει η πιθανότητα περιστασιακής εμφάνισης αισθήματος ζάλης ή
υπνηλίας κατά τη διάρκεια αντιυπερτασικής θεραπείας όπως το telmisartan /
υδροχλωροθειαζίδη.
4.8Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ζάλη. Σπάνια μπορεί να
συμβεί σοβαρό αγγειοοίδημα (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).
12
Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκε με το
telmisartan / υδροχλωροθειαζίδη ήταν συγκρίσιμη με αυτή που αναφέρθηκε για τη
μονοθεραπεία telmisartan σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που περιέλαβαν
1471 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκε να λαμβάνουν telmisartan μαζί με
υδροχλωροθειαζίδη (835) ή μονοθεραπεία telmisartan (636). Συσχέτιση δόσης και
ανεπιθύμητων ενεργειών δεν αποδείχθηκε και οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν
παρουσίασαν συσχέτιση με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή των ασθενών.
Δισκία
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/25
mg
μόνο
Η συνολική συχνότητα και το είδος των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν
με τα δισκία telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης 80 mg/ 25 mg ήταν συγκρίσιμα με τα
δισκία telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης 80 mg/ 12,5 mg. Συσχέτιση δόσης και
ανεπιθύμητων ενεργειών δεν αποδείχθηκε και οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν
παρουσίασαν συσχέτιση με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή των ασθενών.
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές μελέτες και
παρουσιάζονται πιο συχνά (p ≤ 0,05) με telmisartan μαζί με υδροχλωροθειαζίδη παρά με
το placebo αναγράφονται παρακάτω ανάλογα με το οργανικό σύστημα. Οι
ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με κάθε δραστικό
συστατικό όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, αλλά οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί σε
κλινικές μελέτες μπορεί να εμφανιστούν κατά τη θεραπεία με telmisartan /
υδροχλωροθειαζίδη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταξινομηθεί σε κατηγορίες συχνότητας βάσει της
ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές
(≥ 1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000),
μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Σπάνιες: Βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες: Παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηματικού
ερυθηματώδους λύκου
1
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές: Υποκαλιαιμία
Σπάνιες: Υπερουριχαιμία, υπονατριαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: Άγχος
Σπάνιες: Κατάθλιψη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Ζάλη
Όχι συχνές: Συγκοπή, παραισθησία
Σπάνιες: Αϋπνία, διαταραχές ύπνου
13
Οφθαλμικές διαταραχές
Σπάνιες: Οπτική διαταραχή, όραση θαμπή
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές: Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές: Ταχυκαρδία, αρρυθμίες
Αγγειακές διαταραχές
Όχι συχνές: Υπόταση, ορθοστατική υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Όχι συχνές: Δύσπνοια
Σπάνιες: Αναπνευστική δυσχέρεια (περιλαμβανομένων
πνευμονίτιδας και πνευμονικού οιδήματος)
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές: Διάρροια, ξηροστομία, μετεωρισμός
Σπάνιες: Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, έμετος,
γαστρίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Σπάνιες: Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία / ηπατική
διαταραχή
2
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Σπάνιες: Αγγειοοίδημα (συμπεριλαμβανομένης της μοιραίας
έκβασης), ερύθημα, κνησμός, εξάνθημα, υπεριδρωσία,
κνίδωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών
Όχι συχνές: Οσφυαλγία, μυϊκοί σπασμοί, μυαλγία
Σπάνιες: Αρθραλγία, μυϊκές κράμπες, πόνος σε άκρο
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Όχι συχνές: Στυτική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: Θωρακικό άλγος
Σπάνιες: Γριππώδης συνδρομή, άλγος
Παρακλινικές εξετάσεις
Όχι συχνές: Αυξημένο ουρικό οξύ αίματος
Σπάνιες: Αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη
κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, αύξηση ηπατικού
ενζύμου
1: Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία
2: Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υπο-παράγραφο
«Περιγραφή των επιλεγμένων
ανεπιθύμητων ενεργειών»
14
Επιπρόσθετες πληροφορίες για τα μεμονωμένα συστατικά
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί προηγουμένως για κάποιο από τα
μεμονωμένα συστατικά μπορεί να αποτελούν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες για το
Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan, ακόμη και εάν δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές
μελέτες.
Telmisartan :
Ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίσθηκαν με παρόμοια συχνότητα σε ασθενείς που
έλαβαν placebo και telmisartan.
Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκε με το
telmisartan (41,4%) ήταν συνήθως συγκρίσιμη με το placebo (43,9%) σε μελέτες
ελεγχόμενες με placebo. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που ταξινομούνται
παρακάτω έχουν αθροιστεί από όλες τις κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν
αγωγή με telmisartan για υπέρταση ή σε ασθενείς 50 ετών ή μεγαλύτερους σε υψηλό
κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Όχι συχνές: Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος,
λοίμωξη
ουροποιητικού συμπεριλαμβανομένης της κυστίτιδας
Σπάνιες: Σήψη συμπεριλαμβανομένης μοιραίας έκβασης
3
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές: Αναιμία
Σπάνιες: Ηωσινοφιλία, θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες: Υπερευαισθησία, αναφυλακτικές αντιδράσεις
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές: Υπερκαλιαιμία
Σπάνιες: Υπογλυκαιμία (σε διαβητικούς ασθενείς)
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές: Βραδυκαρδία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Σπάνιες: Υπνηλία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Όχι συχνές: Βήχας
Πολύ σπάνιες: Διάμεση πνευμονοπάθεια
3
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Σπάνιες: Δυσφορία στομάχου
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Σπάνιες: Έκζεμα, φαρμακευτικό εξάνθημα, τοξικό εξάνθημα
δέρματος
15
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών
Σπάνιες: Αρθροπάθεια, άλγος τενόντων
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία (περιλαμβανομένης οξείας
νεφρικής ανεπάρκειας)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: Εξασθένηση
Παρακλινικές εξετάσεις
Σπάνιες: Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
3: Για περαιτέρω περιγραφή, δείτε την υποπαράγραφο
«Περιγραφή των επιλεγμένων
ανεπιθύμητων ενεργειών»
Υδροχλωροθειαζίδη :
Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να προκαλέσει ή να επιτείνει την υποογκαιμία, το οποίο
μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανεπιθύμητες ενέργειες με μη γνωστή συχνότητα που έχουν αναφερθεί με τη χρήση
υδροχλωροθειαζίδης μεμονωμένα περιλαμβάνουν:
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Μη γνωστές: Σιαλαδενίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Μη γνωστές: Απλαστική αναιμία, αιμολυτική αναιμία, ανεπάρκεια
του μυελού των οστών, λευκοπενία, ουδετεροπενία,
ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές: Αναφυλακτικές αντιδράσεις, υπερευαισθησία
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος
Μη γνωστές: Ανεπαρκής ρύθμιση σακχαρώδους διαβήτη
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μη γνωστές: Ανορεξία, μείωση της όρεξης, ηλεκτρολυτικές
διαταραχές, υπερχοληστερολαιμία, υπεργλυκαιμία,
υποογκαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Μη γνωστές: Ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Μη γνωστές: Αίσθημα ελαφράς κεφαλής
Οφθαλμικές διαταραχές
Μη γνωστές: Ξανθοψία, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωμα
κλειστής γωνίας
Αγγειακές διαταραχές
16
Μη γνωστές: Νεκρωτική αγγειίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Μη γνωστές: Παγκρεατίτιδα, δυσφορία του στομάχου
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές: Ίκτερος ηπατοκυτταρικός, ίκτερος
χολοστατικός
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μη γνωστές: Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο, αντιδράσεις
φωτοευαισθησίας, δερματική αγγειίτιδα, τοξική
επιδερμική νεκρόλυση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών
Μη γνωστές: Αδυναμία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές: Διάμεση νεφρίτιδα, νεφρική δυσλειτουργία,
γλυκοζουρία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Μη γνωστές: Πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
Μη γνωστές: Αυξημένα τριγλυκερίδια
Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία/ ηπατική διαταραχή
Οι περισσότερες περιπτώσεις μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας/ ηπατικής
διαταραχής από εμπειρία μετά την κυκλοφορία με telmisartan συνέβησαν σε Ιάπωνες
ασθενείς. Οι Ιάπωνες ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν αυτές τις
ανεπιθύμητες ενέργειες.
Σήψη
Στη μελέτη PRoFESS, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση σήψης με telmisartan σε
σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Το συμβάν μπορεί να είναι τυχαίο εύρημα ή να
σχετίζεται με μηχανισμό προς το παρόν άγνωστο (βλ. παράγραφο 5.1).
Διάμεση Πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας κατά την εμπειρία μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου σε χρονική συσχέτιση με λήψη τελμισαρτάνης. Ωστόσο,
δεν έχει τεκμηριωθεί μία αιτιολογική συσχέτιση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή
παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-
17
15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχει περιορισμένος αριθμός στοιχείων υπερδοσολογίας του telmisartan σε
ανθρώπους. Δεν έχει τεκμηριωθεί ο βαθμός κατά τον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη
απομακρύνεται με την αιμοδιάλυση.
Συμπτώματα
Οι πιο σημαντικές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας με telmisartan ήταν υπόταση και
ταχυκαρδία, ενώ βραδυκαρδία, ζάλη, έμετος, αύξηση της κρεατινίνης ορού και οξεία
νεφρική ανεπάρκεια έχουν επίσης αναφερθεί. Υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη
σχετίζεται με ένδεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία) και υποογκαιμία,
ως αποτέλεσμα υπερβολικής διούρησης. Τα πιο συνήθη σημεία και συμπτώματα
υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει
μυϊκούς σπασμούς και/ή να επιτείνει αρρυθμία, που σχετίζεται με την ταυτόχρονη
χρήση καρδιακών γλυκοσιδών ή συγκεκριμένων αντι-αρρυθμικών φαρμακευτικών
προϊόντων.
Θεραπεία
Το telmisartan δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση. Ο ασθενής θα πρέπει να
παρακολουθείται στενά και η αγωγή θα πρέπει να είναι συμπτωματική και
υποστηρικτική. Η αντιμετώπιση εξαρτάται από το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε
από τη λήψη και από τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Προτεινόμενα μέτρα
περιλαμβάνουν πρόκληση εμέτου και/ή πλύση στομάχου. Ενεργός άνθρακας μπορεί να
είναι χρήσιμος στη θεραπεία από υπερδοσολογία. Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη
ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εμφανιστεί υπόταση ο ασθενής θα
πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα υγρών
και ηλεκτρολυτών.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικά,
κωδικός ATC: C09DΑ07.
Το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan είναι συνδυασμός ενός ανταγωνιστή των
υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, του telmisartan και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της
υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασμός αυτών των επιμέρους ουσιών έχει αθροιστικό
αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο
βαθμό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά. Το Telmisartan + Hydrochlorothiazide / Mylan
χορηγούμενο μία φορά την ημέρα προκαλεί αποτελεσματική και ομαλή πτώση της
αρτηριακής πίεσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος.
Το telmisartan είναι αποτελεσματικός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων
υποτύπου 1 (AT1) της αγγειοτενσίνης ΙΙ για από του στόματος λήψη. Το telmisartan
εκτοπίζει την αγγειοτενσίνη ΙΙ με πολύ ισχυρή χημική συγγένεια από τη θέση
σύνδεσής της στον υπότυπο AT1 του υποδοχέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τις
γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Το telmisartan δεν επιδεικνύει καμμία
δραστηριότητα μερικού αγωνιστή στον υποδοχέα AT1. To telmisartan συνδέεται
18
εκλεκτικά με τον AT1 υποδοχέα. Η σύνδεση αυτή διαρκεί για μεγάλο χρονικό
διάστημα. Το telmisartan δεν έχει σχετική χημική συγγένεια με άλλους υποδοχείς,
περιλαμβάνοντας τους AT2 και άλλους λιγότερο χαρακτηρισμένους ΑΤ υποδοχείς. Ο
λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων δεν είναι γνωστός αλλά ούτε και το
αποτέλεσμα πιθανής υπερδιέγερσής τους από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, τα επίπεδα της
οποίας αυξάνονται από το telmisartan. Τα επίπεδα αλδοστερόνης του πλάσματος
μειώνονται από το telmisartan. Το telmisartan δεν αναστέλλει την ανθρώπινη ρενίνη
πλάσματος και δεν αποκλείει τους διαύλους ιόντων. Το telmisartan δεν αναστέλλει το
μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (κινινάση ΙΙ), το ένζυμο που διασπά επίσης
την βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται ανεπιθύμητες ενέργειες
σχετιζόμενες με μεσολάβηση της βραδυκινίνης.
Η δόση 80 mg telmisartan χορηγούμενη σε υγιείς εθελοντές αναστέλλει σχεδόν εξ'
ολοκλήρου την αύξηση της πίεσης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η
ανασταλτική δράση διατηρείται για 24 ώρες και είναι ανιχνεύσιμη μέχρι 48 ώρες.
Μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης του telmisartan, η αντιυπερτασική δραστηριότητα
αρχίζει σταδιακά εντός 3 ωρών. Η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης
παρατηρείται γενικά 4 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της χορήγησης και
διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Το αντιυπερτασικό
αποτέλεσμα διατηρείται συνεχώς για 24 ώρες μετά τη λήψη και περιλαμβάνει τις
τελευταίες 4 ώρες πριν την επόμενη χορήγηση όπως αποδείχθηκε από συνεχείς
μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης περιπατητικών ασθενών. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί
από μετρήσεις που έγιναν στο χρονικό σημείο μέγιστης επίδρασης και ακριβώς πριν
από τη χορήγηση της επόμενης δόσης (στις ελεγχόμενες με placebo κλινικές μελέτες ο
λόγος βάσεως προς κορυφή ήταν διαρκώς άνω του 80% μετά από χορήγηση δόσεων 40
και 80 mg telmisartan).
Σε ασθενείς με υπέρταση το telmisartan ελαττώνει τόσο τη συστολική όσο και τη
διαστολική αρτηριακή πίεση χωρίς να επηρεάζει τη συχνότητα παλμών. Η
αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα του telmisartan είναι συγκρίσιμη με τη γνωστή
αποτελεσματικότητα αντιπροσωπευτικών ουσιών από άλλες κατηγορίες
αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων (αυτό αποδείχθηκε σε κλινικές δοκιμές
που συνέκριναν το telmisartan με αμλοδιπίνη, ατενολόλη, εναλαπρίλη,
υδροχλωροθειαζίδη και λισινοπρίλη).
Δισκία
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/25
mg
μόνο
Σε μία διπλή - τυφλή ελεγχόμενη κλινική μελέτη (n=687 ασθενείς στους οποίους
εξετάστηκε η αποτελεσματικότητα) αυτοί που δεν ανταποκρίθηκαν στο συνδυασμό 80
mg/ 12,5 mg, παρουσίασαν μία αυξητική δράση μείωσης της αρτηριακής πίεσης με το
συνδυασμό των 80 mg/ 25 mg σε σύγκριση με τη συνεχιζόμενη αγωγή με το συνδυασμό
των 80 mg/ 12,5 mg κατά 2,7/ 1,6 mm Hg (ΣΑΠ/ ΔΑΠ) (διαφορά μετά από προσαρμογή
των μέσων τιμών των μεταβολών από τις αρχικές τιμές). Σε μια επακόλουθη μελέτη
με το συνδυασμό των 80 mg/ 25 mg, η αρτηριακή πίεση μειώθηκε περαιτέρω (με
αποτέλεσμα ως γενική μείωση 11,5/ 9,9 mm Hg (ΣΑΠ/ ΔΑΠ).
Σε μία συνολική ανάλυση δύο παρόμοιων 8 εβδομάδων διπλών - τυφλών ελεγχόμενων
με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών έναντι των valsartan/ υδροχλωροθειαζίδης 160
mg/ 25 mg (n= 2121 ασθενείς στους οποίους εξετάστηκε η αποτελεσματικότητα)
παρατηρήθηκε μία σημαντικά μεγαλύτερη δράση της μείωσης της αρτηριακής πίεσης
κατά 2,2/ 1,2 mm Hg (ΣΑΠ/ ΔΑΠ) (διαφορά μετά από προσαρμογή των μέσων τιμών
19
των μεταβολών από τις αρχικές τιμές, αντίστοιχα) υπέρ του συνδυασμού telmisartan/
υδροχλωροθειαζίδης 80 mg/ 25 mg.
Σε απότομη διακοπή της θεραπείας με telmisartan η αρτηριακή πίεση επιστρέφει
σταδιακά σε προ - θεραπείας τιμές σε χρονικό διάστημα μερικών ημερών χωρίς
ενδείξεις αντιδραστικής υπέρτασης.
Σε κλινικές δοκιμές απευθείας σύγκρισης η συχνότητα εμφάνισης ξηρού βήχα ήταν
σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε telmisartan σε σύγκριση με
αυτούς που χορηγήθηκαν αναστολείς ΜΕΑ.
Στη μελέτη «Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes - Αγωγή Προφύλαξης
για Αποτελεσματική Πρόληψη Δεύτερων Εγκεφαλικών Επεισοδίων» (PRoFESS) σε
ασθενείς ηλικίας 50 ετών και άνω, οι οποίοι πρόσφατα υπέστησαν αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, σημειώθηκε αυξημένη επίπτωση σήψης με το telmisartan σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, 0,70 % σε σύγκριση με 0,49 % [σχετικός κίνδυνος
1,43 (95 % διάστημα εμπιστοσύνης 1,00 - 2,06)]· η επίπτωση των θανατηφόρων
περιστατικών σήψης ήταν αυξημένη για ασθενείς που λαμβάνουν τελμισαρτάνη (0,33
%) σε σχέση με ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν εικονικό φάρμακο (0,16 %) [σχετικός
κίνδυνος 2,07 (95 % διάστημα εμπιστοσύνης 1,14 - 3,76)]. Το παρατηρούμενο
αυξανόμενο ποσοστό εμφάνισης σήψης σε σχέση με τη χρήση της τελμισαρτάνης
μπορεί να είναι είτε τυχαίο εύρημα ή σχετιζόμενο με έναν προς το παρόν άγνωστο
μηχανισμό.
Οι επιδράσεις του telmisartan στη θνησιμότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι
μέχρι στιγμής άγνωστες.
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (ONTARGET («ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») και η VA NEPHRON-D («The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes»)) διερεύνησαν τη χρήση του συνδυασμού ενός
αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή αγγειοεγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με
συνοδές ενδείξεις βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Οι μελέτες αυτές έδειξαν απουσία σημαντικής ευεργετικής επίδρασης στις νεφρικές
και/ή τις καρδιαγγειακές εκβάσεις και στη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε
αυξημένος κίνδυνος για υπερκαλιαιμία, οξεία νεφρική βλάβη και/ή υπόταση σε
σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Επειδή οι φαρμακοδυναμικές τους ιδιότητες είναι
παρόμοιες, τα παραπάνω αποτελέσματα αφορούν επίσης και άλλους αναστολείς ΜΕΑ
καθώς και τους αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II δε θα
πρέπει για το λόγο αυτό να χορηγούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints»)
ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε για τη διερεύνηση του οφέλους από την προσθήκη
αλισκιρένης σε καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή
του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και
χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε
20
πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Η συχνότητα εμφάνισης
καρδιαγγειακού θανάτου και εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν αριθμητικά υψηλότερη
στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του placebo και τα συσχετιζόμενα
ανεπιθύμητα συμβάντα και σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (υπερκαλιαιμία, υπόταση
και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης
από ότι στην ομάδα του placebo.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της
αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι
θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά
σωληνάρια, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε περίπου
ισοδύναμα ποσά. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης έχει ως αποτέλεσμα τη
μείωση του όγκου του πλάσματος, την αύξηση της δραστηριότητας ρενίνης
πλάσματος, αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης, με ταυτόχρονη αύξηση της δια των
ούρων αποβολής καλίου και διττανθρακικών και μείωση του καλίου ορού. Πιθανώς
μέσω του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης -αλδοστερόνης η
συγχορήγηση telmisartan τείνει να αντιστρέψει την απώλεια καλίου, που σχετίζεται με
αυτά τα διουρητικά. Με την υδροχλωροθειαζίδη, η έναρξη της διούρησης εμφανίζεται
σε 2 ώρες και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζεται περίπου στις 4 ώρες, ενώ η
διάρκεια δράσης είναι περίπου 6-12 ώρες.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακροχρόνια θεραπεία με
υδροχλωροθειαζίδη ελαττώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας και
νοσηρότητας.
Οι επιδράσεις του συνδυασμού σταθερών δόσεων telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης στη
θνησιμότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και telmisartan δεν φαίνεται να έχει επίδραση στη
φαρμακοκινητική επιμέρους ουσιών σε υγιείς εθελοντές.
Aπορρόφηση
Telmisartan
Μετά από του στόματος χορήγηση οι μέγιστες συγκεντρώσεις του telmisartan
επιτυγχάνονται μισή έως μιάμιση ώρα μετά τη χορήγηση. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα του telmisartan 40 mg και 160 mg ήταν 42 % και 58 %, αντίστοιχα. Η
τροφή μειώνει ελαφρώς τη βιοδιαθεσιμότητα του telmisartan με μείωση της περιοχής
κάτω από την καμπύλη συγκεντρώσεως πλάσματος - χρόνου (AUC) περίπου 6 %, στην
περίπτωση του δισκίου με 40 mg και περίπου 19 % μετά από δόση 160 mg. 3 ώρες μετά
τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις πλάσματος είναι παρόμοιες είτε το telmisartan
λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας είτε με τροφή. Η μικρή μείωση στην AUC δεν
αναμένεται να προκαλέσει μείωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Η
φαρμακοκινητική του από του στόματος χορηγούμενου telmisartan είναι μη γραμμική σε
εύρος δόσεων 20 - 160 mg, με μεγαλύτερες από αναλογικές αυξήσεις στις
συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax και AUC) με την αύξηση των δόσεων. Το telmisartan
δεν αθροίζεται αξιοσημείωτα στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Υδροχλωροθειαζίδη
Μετά από του στόματος χορήγηση telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης οι μέγιστες
συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης επιτυγχάνονται περίπου 1,0 - 3,0 ώρες μετά τη
21
χορήγηση. Με βάση την αθροιστική νεφρική απέκκριση της υδροχλωροθειαζίδης η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 60 %.
Κατανομή
Το telmisartan δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος με υψηλό βαθμό (> 99,5%),
κυρίως με την αλβουμίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Ο φαινόμενος όγκος
κατανομής για το telmisartan είναι περίπου 500 λίτρα, υποδηλώνοντας επιπρόσθετη
δέσμευση στους ιστούς.
Η υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται κατά 68 % στις πρωτεΐνες πλάσματος και ο
φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 0,83 - 1,14 l/kg.
Βιομετασχηματισμός
Το telmisartan μεταβολίζεται μέσω σύζευξης για να σχηματίσει ένα φαρμακολογικά
ανενεργό ακυλ-γλυκουρονίδιο. Το γλυκουρονίδιο της μητρικής ουσίας είναι ο
μοναδικός μεταβολίτης που έχει αναγνωρισθεί στους ανθρώπους. Μετά από εφάπαξ
δόση επισημασμένου με
14
C telmisartan, το γλυκουρονίδιο αντιπροσωπεύει περίπου 11 %
της μετρούμενης ραδιενέργειας στο πλάσμα. Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450
δεν εμπλέκονται στο μεταβολισμό του telmisartan.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο.
Αποβολή
Τelmisartan: Μετά από ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση επισημασμένου με
14
C
telmisartan, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγηθείσας δόσης (> 97 %) αποβλήθηκε στα
κόπρανα μέσω απέκκρισης δια της χολής. Μόνο ελάχιστα ποσά ανιχνεύτηκαν στα
ούρα. Η ολική κάθαρση πλάσματος του telmisartan μετά την από του στόματος χορήγηση
είναι > 1500 ml/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν > 20 ώρες.
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται σχεδόν εξ' ολοκλήρου ως αμετάβλητη ουσία στα
ούρα. Περίπου 60 % της από του στόματος δόσης αποβάλλεται εντός 48 ωρών. Η
νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250 - 300 ml/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για
την απομάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10 - 15 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική του telmisartan δεν διαφέρει μεταξύ των ηλικιωμένων και των
νεοτέρων από 65 ετών.
Φύλο
Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του telmisartan είναι γενικά 2 - 3 φορές υψηλότερες στις
γυναίκες από τους άνδρες. Εν τούτοις, στις κλινικές μελέτες δεν βρέθηκε σημαντικά
αυξημένη ανταπόκριση στην αρτηριακή πίεση ή στη συχνότητα ορθοστατικής
υπότασης στις γυναίκες. Δεν ήταν απαραίτητη τροποποίηση της δοσολογίας. Υπήρχε
μία τάση για υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος υδροχλωροθειαζίδης στις
γυναίκες από ότι στους άνδρες. Αυτό δε θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική απέκκριση δεν συνεισφέρει στην κάθαρση του telmisartan. Με βάση μία
μετρίου βαθμού εμπειρία σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/min, μέση τιμή περίπου 50 ml/min) δεν απαιτείται
τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Το
22
telmisartan δεν απομακρύνεται από το αίμα με αιμοκάθαρση. Σε ασθενείς με μειωμένη
νεφρική λειτουργία ο ρυθμός αποβολής της υδροχλωροθειαζίδης είναι ελαττωμένος.
Σε μια τυπική μελέτη σε ασθενείς με μέση κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min, ο χρόνος
ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης ήταν αυξημένος. Σε
λειτουργικά ανεφρικούς ασθενείς ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση είναι
περίπου 34 ώρες.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μελέτες φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία έδειξαν αύξηση
στην απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έως σχεδόν 100 %. Ο χρόνος ημιζωής της
απομάκρυνσης δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Δισκία
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/12,5
mg
μόνο
Σε προκλινικές μελέτες ασφάλειας, που διεξήχθησαν με συγχορήγηση telmisartan και
υδροχλωροθειαζίδης σε νορμοτασικούς αρουραίους και σκύλους, δόσεις που
προκαλούν έκθεση συγκρίσιμη με αυτή του κλινικού θεραπευτικού εύρους δεν
προκάλεσαν επιπρόσθετα ευρήματα που να μην έχουν ήδη παρατηρηθεί με τη
χορήγηση κάθε ουσίας χωριστά. Τα τοξικολογικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν
φαίνεται να μην έχουν σημασία στη θεραπευτική χρήση σε ανθρώπους.
Δισκία
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/25
mg
μόνο
Για το προϊόν με Σταθερό Συνδυασμό Δόσεων 80 mg/ 25 mg δεν διενεργήθηκαν
επιπρόσθετες προκλινικές μελέτες. Σε προηγούμενες προκλινικές μελέτες ασφάλειας,
που διεξήχθησαν με συγχορήγηση telmisartan και υδροχλωροθειαζίδης σε
νορμοτασικούς αρουραίους και σκύλους, δόσεις που προκαλούν έκθεση συγκρίσιμη με
αυτή του κλινικού θεραπευτικού εύρους δεν προκάλεσαν επιπρόσθετα ευρήματα που
να μην έχουν ήδη παρατηρηθεί με τη χορήγηση κάθε ουσίας χωριστά. Τα τοξικολογικά
ευρήματα που παρατηρήθηκαν φαίνεται να μην έχουν σημασία στη θεραπευτική χρήση
σε ανθρώπους.
Τοξικολογικά ευρήματα επίσης καλώς αναγνωρισμένα από προκλινικές μελέτες με
αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και ανταγωνιστές του
υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ ήταν: μείωση στις παραμέτρους της ερυθράς σειράς
των κυττάρων του αίματος (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), μεταβολές
στην αιμοδυναμική των νεφρών (αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης στο αίμα),
αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος, υπερτροφία/υπερπλασία των
παρασπειραματικών κυττάρων και βλάβη του γαστρικού βλεννογόνου. Οι βλάβες του
γαστρικού βλεννογόνου μπορούσαν να προβλεφθούν/ μειωθούν με τη χορήγηση από
του στόματος φυσιολογικού ορού και την ομαδική συγκατοίκηση των πειραματοζώων.
Στους σκύλους παρατηρήθηκε διάταση και ατροφία των νεφρικών σωληναρίων. Αυτά
τα ευρήματα θεωρείται ότι οφείλονται σε φαρμακολογική δραστηριότητα του
telmisartan.
Δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία τερατογόνου δράσης, αλλά σε τοξικά επίπεδα telmisartan
παρατηρήθηκε επίδραση στη μετεμβρυϊκή ανάπτυξη των απογόνων, όπως χαμηλότερο
σωματικό βάρος και καθυστέρηση στη διάνοιξη των οφθαλμών.
To telmisartan δεν παρουσίασε ένδειξη για δημιουργία μετάλλαξης και σχετική μιτωτική
δραστηριότητα σε in
vitro μελέτες, καθώς και καμία ένδειξη δυναμικού
καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντίκια. Μελέτες με υδροχλωροθειαζίδη έχουν
δείξει αμφίβολα αποτελέσματα για γονοτοξικές ή καρκινογενετικές επιδράσεις σε
23
μερικά πειραματικά μοντέλα. Εν τούτοις, η εκτεταμένη εμπειρία χρήσης της
υδροχλωροθειαζίδης στους ανθρώπους δεν έχει δείξει συσχέτιση μεταξύ της χρήσης
της και της αύξησης των νεοπλασμάτων. Για την πιθανή εμβρυοτοξικότητα του
συνδυασμού telmisartan / υδροχλωροθειαζίδης βλ. παράγραφο 4.6.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Δισκία
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/12,5
mg
Λακτόζη μονοϋδρική
Μαγνήσιο στεατικό
Άμυλο αραβοσίτου
Μαννιτόλη
Μεγλουμίνη
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Ποβιδόνη (K30)
Νατρίου υδροξείδιο
Άμυλο γλυκολικό νατριούχο (Tύπου A)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Δισκία
Telmisartan
+
Hydrochlorothiazide
/
Mylan
80
mg
/25
mg
Λακτόζη μονοϋδρική
Μαγνήσιο στεατικό
Άμυλο αραβοσίτου
Μαννιτόλη
Μεγλουμίνη
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Ποβιδόνη (K30)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Νατρίου υδροξείδιο
Άμυλο γλυκολικό νατριούχο (Tύπου A)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Διάρκεια ζωής μετά από το πρώτο άνοιγμα της φιάλης
3 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
24
Συσκευασίες κυψέλης (blister) οι οποίες αποτελούνται από μεμβράνη OPA/Al/PVC στη
μία όψη τους και ενισχυμένο φύλλο αλουμινίου με επικάλυψη θερμοκολλητικής λάκας
στην άλλη όψη τους. Τα blisters συσκευάζονται σε χάρτινα κουτιά που περιέχουν 14,
28, (28 x 1), 30, (30 x 1), 56, (56 x 1), 90, (90 x 1), 98, (98 x 1) και 100 δισκία.
Συσκευασίες φιάλης που περιέχουν λευκή φιάλη από υψηλής πυκνότητας
πολυαιθυλένιο (HDPE):
με λευκό αδιαφανές βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) με ενσωματωμένο
αφυγραντικό μέσο, που συσκευάζεται σε χάρτινο κουτί και περιέχει 14, 28, 56 και
98 δισκία.
που περιέχει αφυγραντικό φακελλίσκο, με λευκό αδιαφανές βιδωτό πώμα από
πολυπροπυλένιο (PP), που συσκευάζεται σε χάρτινο κουτί και περιέχει 500 δισκία.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας
Δικαιούχος Προϊόντος: Mylan S.A.S., 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, France
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας
Generics Pharma Hellas EΠΕ , 577A Vouliagmenis Avenue, GR 164 51, Argyroupoli, Athens,
Greece
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
25
