SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών SILDENAFIL/ZENTIVA F.C.TAB 50MG/TAB BTx4

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : SILDENAFIL/ZENTIVA F.C.TAB 50MG/TAB BTx4

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sildenafil/Zentiva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Sildenafil/Zentiva 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Sildenafil/Zentiva 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg σιλντεναφίλης, ως

35,12 mg κιτρικής σιλντεναφίλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Sildenafil/Zentiva 25 mg περιέχει 1,86 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg σιλντεναφίλης, ως

70,24 mg κιτρικής σιλντεναφίλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Sildenafil/Zentiva 50 mg περιέχει 3,72 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg σιλντεναφίλης, ως

140,48 mg κιτρικής σιλντεναφίλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Sildenafil/Zentiva 100 mg περιέχει 7,44 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Sildenafil/Zentiva 25 mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος μπλε, στρογγυλά, αμφίκυρτα,

διαμέτρου περίπου 7,20 mm, με εγχάραξη του αριθμού «124» στη μία πλευρά και

του γράμματος «J» στην άλλη πλευρά.

Sildenafil/Zentiva 50 mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος μπλε, στρογγυλά, αμφίκυρτα,

διαμέτρου περίπου 9 mm, με χάραξη του αριθμού «125» στη μία πλευρά και του

γράμματος «J» στην άλλη πλευρά, όπου υπάρχει εγκοπή. Το δισκίο μπορεί να

διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

Sildenafil/Zentiva 100 mg

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος μπλε, στρογγυλά, αμφίκυρτα,

διαμέτρου περίπου 12 mm, με χάραξη του αριθμού «126» στη μία πλευρά και του

γράμματος «J» στην άλλη πλευρά, όπου υπάρχει εγκοπή. Το δισκίο μπορεί να

διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Sildenafil/Zentiva ενδείκνυται σε ενήλικες άνδρες με δυσλειτουργία στύσης, η

οποία είναι η ανικανότητα να επιτύχει και να διατηρήσει ο ασθενής επαρκή

στύση ώστε να έχει ικανοποιητική σεξουαλική δραστηριότητα.

Για να είναι αποτελεσματικό το Sildenafil/Zentiva, πρέπει να υπάρχει σεξουαλική

διέγερση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg και λαμβάνεται κατά περίπτωση περίπου μία

ώρα πριν από

τη σεξουαλική δραστηριότητα. Ανάλογα με την αποτελεσματικότητα και την

ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 100 mg ή να ελαττωθεί σε 25 mg. Η

μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 100 mg. Η μέγιστη συνιστώμενη συχνότητα

λήψης του φαρμάκου είναι άπαξ την ημέρα. Όταν το Sildenafil/Zentiva λαμβάνεται

μαζί με τροφή, η έναρξη της δράσης του μπορεί να καθυστερήσει σε σχέση με

κατάσταση νηστείας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65

ετών).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η συνιστώμενη δοσολογία, που περιγράφεται στο υποκεφάλαιο «Ενήλικες»,

ισχύει και για ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια

(κάθαρση κρεατινίνης = 30 - 80 ml/min).

Δεδομένου ότι σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η κάθαρση της

σιλντεναφίλης είναι

μειωμένη (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min), πρέπει να εξετάζεται το

ενδεχόμενο χορήγησης δόσης των 25 mg. Με βάση την αποτελεσματικότητα και

την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά σε 50 mg μέχρι και 100 mg,

εφόσον είναι αναγκαίο.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεδομένου ότι σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (π.χ. κίρρωση) η κάθαρση

της σιλντεναφίλης

είναι μειωμένη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσης των 25

mg. Με βάση

την αποτελεσματικότητα και την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά σε

50 mg μέχρι και 100 mg, εφόσον είναι αναγκαίο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Sildenafil/Zentiva δε συνιστάται σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών.

SPC_3039002_3.doc

Χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Με εξαίρεση τη ριτοναβίρη για την οποία δεν ενδείκνυται η συγχορήγηση με

σιλντεναφίλη,

πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο χορήγησης μιας δόσης έναρξης των 25

mg σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς του CYP3A4 (βλ.

παράγραφο 4.4 και 4.5).

Προκειμένου να μειωθεί το ενδεχόμενο εμφάνισης ορθοστατικής υπότασης σε

ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή α-αποκλειστών, οι ασθενείς

πρέπει να σταθεροποιούνται σε θεραπεία με άλφα-αναστολείς, πριν από την

έναρξη θεραπείας με σιλντεναφίλη. Επιπλέον, πρέπει να εξετάζεται το

ενδεχόμενο έναρξης χορήγησης της σιλντεναφίλης στη δόση των 25 mg (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5).

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Σύμφωνα με τη γνωστή επίδραση της σιλντεναφίλης στη μεταβολική οδό

του μονοξειδίου του αζώτου/κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης

(cGMP) (βλ. παράγραφο 5.1), έχει αποδειχθεί

ότι ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα των νιτρικών και επομένως

αντενδείκνυται η

συγχορήγησή της με δότες μονοξειδίου του αζώτου (όπως το νιτρώδες

αμύλιο) ή νιτρικά σε

οποιαδήποτε μορφή.

 Η συγχορήγηση αναστολέων PDE5, περιλαμβανομένης της

σιλντεναφίλης, με διεγέρτες της γουανιλικής κυκλάσης, όπως η

ριοσιγουάτη, αντενδείκνυται αφού ενδέχεται δυνητικά να οδηγήσει σε

συμπτωματική υπόταση (βλ. παράγραφο 4.5).

 Τα φάρμακα για τη θεραπεία της δυσλειτουργίας στύσης,

περιλαμβανομένης της σιλντεναφίλης, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται

από άνδρες στους οποίους δε συνιστάται η

σεξουαλική δραστηριότητα (π.χ. ασθενείς με σοβαρές καρδιαγγειακές

διαταραχές, όπως

ασταθής στηθάγχη ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια).

 Η σιλντεναφίλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με απώλεια της όρασης από

τον ένα οφθαλμό λόγω μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής

νευροπάθειας (ΝΑΙΟΝ), ανεξάρτητα από το αν το συμβάν αυτό έχει

συσχετιστεί ή όχι με προηγούμενη χορήγηση ενός αναστολέα της

PDE5 (βλ. παράγραφο 4.4).

 Η ασφάλεια της σιλντεναφίλης δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες

υποκατηγορίες ασθενών και

επομένως αντενδείκνυται η χρήση της: σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια,

υπόταση (αρτηριακή πίεση <90/50 mmHg), πρόσφατο ιστορικό

εγκεφαλικού επεισοδίου ή εμφράγματος του μυοκαρδίου και γνωστές

κληρονομικές, εκφυλιστικές αμφιβληστροειδοπάθειες, όπως η

μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια (μειοψηφία των ασθενών αυτών

SPC_3039002_3.doc

παρουσιάζουν γενετικές ανωμαλίες στις αμφιβληστροειδικές

φωσφοδιεστεράσες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Πρέπει να προηγείται λήψη ιατρικού ιστορικού και φυσική εξέταση,

προκειμένου να διαγνωστεί η δυσλειτουργία στύσης και να καθοριστούν τα

πιθανά υποκείμενα αίτια, πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης

φαρμακευτικής αγωγής.

Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου

Ο ιατρός πρέπει να κάνει εκτίμηση της καρδιαγγειακής κατάστασης του

ασθενούς πριν από την

έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας για τη δυσλειτουργία στύσης, εφόσον υπάρχει

κάποια

πιθανότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε σχέση με τη σεξουαλική

δραστηριότητα. Η σιλντεναφίλη παρουσιάζει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες που

προκαλούν ήπια

και παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Πριν από τη

συνταγογράφηση της σιλντεναφίλης, οι ιατροί πρέπει να εξετάζουν με προσοχή

εάν οι ασθενείς τους με ορισμένες υποκείμενες νόσους θα μπορούσαν να

επηρεαστούν δυσμενώς από παρόμοια αγγειοδιασταλτική επίδραση του

φαρμάκου και ιδιαίτερα σε συσχετισμό με σεξουαλική δραστηριότητα. Στους

ασθενείς με αυξημένη ευαισθησία στα αγγειοδιασταλτικά περιλαμβάνονται και

αυτοί με αποφρακτικές παθήσεις του χώρου εξόδου της αριστεράς κοιλίας (π.χ.

στένωση της αορτής, υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια) ή εκείνοι με

το σπάνιο σύνδρομο ατροφίας πολλαπλών οργανικών συστημάτων, που

εκδηλώνεται με σοβαρή αδυναμία του αυτόνομου ελέγχου της αρτηριακής

πίεσης.

Η Σιλντεναφίλη ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα των νιτρικών (βλ.

παράγραφο 4.3).

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά αναφέρθηκαν σοβαρά

καρδιαγγειακά

συμβάματα, συσχετιζόμενα με ταυτόχρονη χρήση της σιλντεναφίλης,

περιλαμβανομένων

εμφράγματος του μυοκαρδίου, ασταθούς στηθάγχης, αιφνίδιου καρδιακού

θανάτου,

κοιλιακής αρρυθμίας, αγγειακής εγκεφαλικής αιμορραγίας, παροδικό ισχαιμικό

επεισόδιο,

υπέρτασης και υπότασης. Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι, από τους

συγκεκριμένους ασθενείς είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες

κινδύνου. Πολλά από τα συμβάματα αναφέρθηκε ότι συνέβησαν κατά τη

διάρκεια της σεξουαλικής επαφής ή αμέσως μετά από αυτή και μερικά

αναφέρθηκε ότι συνέβησαν μετά τη χρήση της σιλντεναφίλης, χωρίς

σεξουαλική δραστηριότητα. Δεν είναι δυνατό να προσδιοριστεί κατά πόσο τα

εν λόγω συμβάματα συσχετίζονται άμεσα με τους παράγοντες αυτούς ή με

άλλους παράγοντες.

Πριαπισμός

Οι παράγοντες για τη θεραπεία της δυσλειτουργίας στύσης, περιλαμβανομένης

της σιλντεναφίλης, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με

ανατομικές δυσμορφίες του πέους (όπως γωνίωση, ίνωση των σηραγγωδών

σωμάτων ή νόσο του Peyronie) ή σε ασθενείς, η κατάσταση των οποίων μπορεί

SPC_3039002_3.doc

να προδιαθέτει για πριαπισμό (όπως σε δρεπανοκυτταρική αναιμία, πολλαπλό

μυέλωμα ή λευχαιμία).

Παρατεταμένες στύσεις και πριαπισμός έχουν αναφερθεί με τη σιλντεναφίλη

κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Σε περιστατικό που μια

στύση επιμένει για περισσότερο από 4 ώρες, ο ασθενής πρέπει να αναζητήσει

άμεση ιατρική υποστήριξη. Εάν ο πριαπισμός δεν αντιμετωπιστεί θεραπευτικά

άμεσα, μπορεί να προκληθεί βλάβη στον πεϊκό ιστό και απώλεια σεξουαλικής

ικανότητας.

Ταυτόχρονη χρήση με άλλους αναστολείς PDE 5 ή άλλες θεραπευτικές αγωγές

για τη στυτική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιλντεναφίλης σε συνδυασμό με

άλλους Aναστολείς της PDE5, ή άλλες θεραπευτικές αγωγές που περιέχουν

σιλντεναφίλη για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ), ή άλλες

θεραπευτικές αγωγές για δυσλειτουργία στύσης, δεν έχουν μελετηθεί. Συνεπώς,

δε συνιστάται η εφαρμογή τέτοιων συνδυασμών.

Επιδράσεις στην όραση

Περιστατικά οπτικών ελλειμμάτων έχουν αναφερθεί αυθόρμητα σε σύνδεση με

τη χορήγηση της σιλντεναφίλης και άλλων αναστολέων της PDE5 (βλ.

παράγραφο 4.8). Περιστατικά μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής

νευροπάθειας, μιας σπάνιας ασθένειας, έχουν αναφερθεί αυθόρμητα και σε μία

μελέτη παρατήρησης σε σύνδεση με τη λήψη σιλντεναφίλης και άλλων

αναστολέων της PDE5 (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να

ενημερώνονται ότι σε περίπτωση οποιασδήποτε αιφνίδιας διαταραχής της

όρασης, πρέπει να διακόπτουν τη λήψη της σιλντεναφίλης και να

συμβουλεύονται άμεσα ιατρό (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση με ριτοναβίρη

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση σιλντεναφίλης με ριτοναβίρη (βλ. παράγραφο

4.5).

Ταυτόχρονη χρήση με α-αποκλειστές

Συνιστάται προσοχή, όταν η σιλντεναφίλη χορηγείται σε ασθενείς που

λαμβάνουν έναν άλφα-

αναστολέα, αφού η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε συμπτωματική

υπόταση σε ορισμένα ευαίσθητα άτομα (βλ. παράγραφο 4.5 ). Αυτό είναι

πιθανότερο να συμβεί εντός 4 ωρών μετά από τη χορήγηση της σιλντεναφίλης.

Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο εμφάνισης ορθοστατικής

υπότασης, οι ασθενείς πρέπει να είναι αιμοδυναμικά σταθεροποιημένοι στη

θεραπεία με άλφα-αναστολείς πριν από την έναρξη θεραπείας με σιλντεναφίλη.

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης χορήγησης της σιλντεναφίλης σε

δόση των 25 mg (βλ. παράγραφο 4.2). Επιπλέον, οι ιατροί πρέπει να

συμβουλεύουν τους ασθενείς τι να κάνουν σε περίπτωση που εμφανιστούν

συμπτώματα ορθοστατικής υπότασης.

Επίδραση στην αιμορραγία

Μελέτες με ανθρώπινα αιμοπετάλια υποδεικνύουν ότι η σιλντεναφίλη ενισχύει

την

αντισυγκολλητική επίδραση του νιτροπρωσσικού νατρίου

in vitro

. Δεν

υπάρχουν στοιχεία για

την ασφάλεια όσον αφορά στη χορήγηση της σιλντεναφίλης σε ασθενείς με

διαταραχές της αιμορραγίας ή με ενεργό πεπτικό έλκος. Επομένως, η

SPC_3039002_3.doc

σιλντεναφίλη πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο μετά από

προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/ κινδύνου.

Το λεπτό υμένιο που επικαλύπτει τα δισκία Sildenafil/Zentiva περιέχει λακτόζη. Το

Sildenafil/Zentiva δεν πρέπει να χορηγείται σε άνδρες με σπάνια κληρονομικά

προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή

δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.

Γυναίκες

Δεν ενδείκνυται η χρήση του Sildenafil/Zentiva από γυναίκες.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιλντεναφίλη

Μελέτες in vitro

Η σιλντεναφίλη μεταβολίζεται κυρίως μέσω των ισομορφών 3A4 (κύρια οδός)

και 2C9

(δευτερεύουσα οδός) του κυτοχρώματος P450 (CYP). Επομένως, οι αναστολείς

αυτών των ισοενζύμων μπορεί να μειώσουν την κάθαρση της σιλντεναφίλης

και οι επαγωγείς αυτών των ισοενζύμων ενδέχεται να αυξήσουν την κάθαρση

της σιλντεναφίλης.

Μελέτες in vivo

Φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων κλινικής δοκιμής σε πληθυσμό

έδειξε μείωση της κάθαρσης της σιλντεναφίλης όταν συγχορηγήθηκε με

αναστολείς του CYP3A4 (όπως κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, σιμετιδίνη). Αν

και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτούς

τους ασθενείς, όταν η σιλντεναφίλη χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς του

CYP3A4, πρέπει να εξετάζεται η έναρξη δόσης των 25 mg.

Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV, της ριτοναβίρης, που

αποτελεί ένα ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος P450, σε σταθεροποιημένη

κατάσταση (500 mg δύο φορές ημερησίως), με σιλντεναφίλη (εφάπαξ δόση 100

mg) είχε ως αποτέλεσμα μια ποσοστιαία αύξηση της C

max

της σιλντεναφίλης

ίση με 300% (4 φορές μεγαλύτερη) και της AUC της σιλντεναφίλης στο πλάσμα

ίση με 1.000% (11 φορές μεγαλύτερη). Μέσα σε 24 ώρες, τα επίπεδα της

σιλντεναφίλης στο πλάσμα παρέμειναν στα 200 ng/ml περίπου σε σύγκριση με

την τιμή των 5 ng/ml περίπου για την περίπτωση όπου η σιλντεναφίλη

χορηγείται μόνη της. Αυτό συμφωνεί με τις ισχυρές επιδράσεις της ριτοναβίρης

σε ένα μεγάλο αριθμό υποστρωμάτων του κυτοχρώματος P450. Η σιλντεναφίλη

δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της ριτοναβίρης.

Με βάση αυτά τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα, η συγχορήγηση

σιλντεναφίλης με ριτοναβίρη δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4) και σε κάθε

περίπτωση η μέγιστη δόση της σιλντεναφίλης δεν πρέπει να υπερβαίνει σε

οποιεσδήποτε συνθήκες τα 25 mg μέσα σε 48 ώρες.

Η συγχορήγηση του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV, της σακουϊναβίρης,

ενός αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (1.200 mg 3

φορές ημερησίως), με σιλντεναφίλη (εφάπαξ δόση 100 mg) είχε ως αποτέλεσμα

μια ποσοστιαία αύξηση της C

max

της σιλντεναφίλης που ανερχόταν σε 140% και

της AUC της σιλντεναφίλης που ανερχόταν σε 210%. Η σιλντεναφίλη δεν είχε

επίδραση στη φαρμακοκινητική της σακουϊναβίρης (βλ. παράγραφο 4.2).

SPC_3039002_3.doc

Ισχυρότεροι αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη

αναμενόταν να έχουν μεγαλύτερες επιδράσεις.

Όταν μια εφάπαξ δόση των 100 mg σιλντεναφίλης χορηγήθηκε με

ερυθρομυκίνη, έναν μέτριο

αναστολέα του CYP3A4, σε σταθεροποιημένη κατάσταση (500 mg δύο φορές

ημερησίως για

5 ημέρες), υπήρξε μια ποσοστιαία αύξηση της συστηματικής έκθεσης (AUC) στη

σιλντεναφίλη που ανερχόταν στο 182%. Σε φυσιολογικούς υγιείς άρρενες

εθελοντές, δεν υπήρχε ένδειξη για

οποιαδήποτε επίδραση της αζιθρομυκίνης (σε δόση 500 mg ημερησίως για 3

ημέρες) στην AUC, στη C

max

, στον t

max

, στη σταθερά του ρυθμού αποβολής ή

στον επακόλουθο χρόνο ημιζωής της σιλντεναφίλης ή των κυρίων μεταβολιτών

του. Η σιμετιδίνη (800 mg), ένας αναστολέας του κυτοχρώματος P450 και μη

ειδικός αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε 56% αύξηση των συγκεντρώσεων

της σιλντεναφίλης στο πλάσμα, όταν συγχορηγήθηκε με σιλντεναφίλη (50 mg)

σε υγιείς εθελοντές.

Ο χυμός grapefruit είναι ασθενής αναστολέας της μεταβολικής δράσης του

CYP3A4 στο τοίχωμα του εντέρου και μπορεί να προκληθούν ήπιες αυξήσεις

των επιπέδων της σιλντεναφίλης στο πλάσμα.

Χορήγηση απλών δόσεων αντιόξινων (υδροξείδιο του μαγνησίου/υδροξείδιο του

αργιλίου) δεν επηρέασαν τη βιοδιαθεσιμότητα της σιλντεναφίλης.

Αν και δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης για όλα τα

φαρμακευτικά προϊόντα, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε

κάποια επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιλντεναφίλης, όταν χορηγήθηκε

ταυτόχρονα με αναστολείς του CYP2C9 (όπως τολβουταμίδη, βαρφαρίνη,

φαινυτοΐνη), με αναστολείς του CYP2D6 (όπως εκλεκτικοί αναστολείς της

επαναπρόσληψης σεροτονίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά), με θειαζίδη και

παρόμοιας δράσης διουρητικά, διουρητικά της αγκύλης και

καλιοπροστατευτικά διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της

αγγειοτασίνης, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, β-αδρενεργικοί

ανταγωνιστές ή επαγωγείς μεταβολισμού μέσω του CYP450 (όπως η

ριφαμπικίνη και τα βαρβιτουρικά). Σε μια μελέτη υγιών αρρένων εθελοντών, η

συγχορήγηση του ανταγωνιστή της ενδοθελίνης, βοσεντάνη, [ένας επαγωγέας

του CYP3A4 (μέτριος), του CYP2C9 και πιθανώς του CYP2C19] σε

σταθεροποιημένη κατάσταση (125 mg δις την ημέρα) με τη σιλντεναφίλη σε

σταθερή κατάσταση (80 mg τρεις φορές την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα τη

μείωση στην AUC και τη C

max

της σιλντεναφίλης κατά 62,6% και 55,4%,

αντίστοιχα. Επομένως, η ταυτόχρονη χορήγηση των ισχυρών επαγωγέων

CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, αναμένεται να προκαλέσει μεγαλύτερες μειώσεις

στις συγκεντρώσεις του πλάσματος της σιλντεναφίλης.

Η νικοραντίλη είναι υβριδικός συνδυασμός ενεργοποιητή των διαύλων καλίου

και νιτρώδους.

Εξαιτίας του νιτρώδους συστατικού που περιέχει ενδέχεται να έχει ως

αποτέλεσμα μια σοβαρή αλληλεπίδραση με τη σιλντεναφίλη.

Επιδράσεις της σιλντεναφίλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Μελέτες

vitro

SPC_3039002_3.doc

Η σιλντεναφίλη αποτελεί έναν ασθενή αναστολέα των ισομορφών 1A2, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 (IC50 >150 μΜ) του κυτοχρώματος P450. Δεδομένου

ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις της σιλντεναφίλης στο πλάσμα, μετά από λήψη

των συνιστώμενων δόσεων, είναι ίσες με 1 μΜ περίπου, δεν είναι πιθανό η

σιλντεναφίλη να μεταβάλλει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των

ισοενζύμων.

Δεν υπάρχουν δεδομένα αναφορικά με την αλληλεπίδραση μεταξύ της

σιλντεναφίλης και των μη

ειδικών αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης, όπως η θεοφυλλίνη ή η

διπυριδαμόλη.

Μελέτες

vivo

Σύμφωνα με τη γνωστή επίδραση της σιλντεναφίλης στην οδό μονοξειδίου του

αζώτου/cGMP (βλ. παράγραφο 5.1), έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει το υποτασικό

αποτέλεσμα των νιτρικών και επομένως αντενδείκνυται η συγχορήγησή της με

δότες μονοξειδίου του αζώτου ή νιτρικά σε οποιαδήποτε μορφή (βλ. παράγραφο

4.3).

Ριοσιγουάτη: Προκλινικές μελέτες έδειξαν αθροιστική δράση στη μείωση της

συστηματικής αρτηριακής πίεσης όταν αναστολείς της PDE5 συνδυάστηκαν με

ριοσιγουάτη. Σε κλινικές μελέτες, η ριοσιγουάτη έδειξε ότι αυξάνει τις

υποτασικές επιδράσεις των αναστολέων της PDE5. Δεν υπήρξε ένδειξη ευνοϊκής

κλινικής επίδρασης του συνδυασμού στον πληθυσμό που μελετήθηκε. Η

ταυτόχρονη χρήση της ριοσιγουάτης με αναστολείς της PDE5,

περιλαμβανομένης της σιλντεναφίλης, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χορήγηση σιλντεναφίλης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με α-

αναστολείς, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση συμπτωματικής

υπότασης σε ορισμένα ευπαθή άτομα. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί εντός 4

ωρών μετά από τη χορήγηση της σιλντεναφίλης (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4 ).

Σε τρεις ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, ο άλφα-αναστολέας

δοξαζοσίνη (4 mg και 8 mg) και η σιλντεναφίλη (25 mg, 50 mg ή 100 mg)

χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη,

σταθεροποιημένους σε θεραπεία με δοξαζοσίνη. Στον πληθυσμό αυτών των

μελετών παρατηρήθηκαν κατά μέσον όρο μειώσεις στην πίεση του αίματος σε

ύπτια θέση κατά 7/7 mmHg, 9/5 mmHg και 8/4 mmHg και κατά μέσον όρο

επιπλέον μειώσεις στην πίεση του αίματος σε όρθια θέση κατά 6/6 mmHg, 11/4

mmHg και 4/5 mmHg, αντίστοιχα. Όταν η σιλντεναφίλη χορηγήθηκε

ταυτόχρονα με δοξαζοσίνη σε ασθενείς σταθεροποιημένους σε θεραπεία με

δοξαζοσίνη, υπήρξαν σπάνιες αναφορές ασθενών στους οποίους εμφανίστηκε

συμπτωματική ορθοστατική υπόταση. Οι αναφορές αυτές περιελάμβαναν ζάλη

και καρηβαρία, αλλά όχι συγκοπή.

Δεν βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν η σιλντεναφίλη (50 mg)

συγχορηγήθηκε με τολβουταμίδη (250 mg) ή βαρφαρίνη (40 mg), οι οποίες

μεταβολίζονται από το CYP2C9.

Η σιλντεναφίλη (50 mg) δεν επιδείνωσε την αύξηση στο χρόνο ροής του

αίματος που προκλήθηκε από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (150 mg).

Η σιλντεναφίλη (50 mg) δεν ενίσχυσε την υποτασική δράση του οινοπνεύματος

σε υγιείς εθελοντές με μέση μέγιστη τιμή οινοπνεύματος στο αίμα που

ανερχόταν σε 80 mg/dl.

SPC_3039002_3.doc

Η συγκεντρωτική ανάλυση των ακόλουθων κατηγοριών αντιυπερτασικών

φαρμάκων, διουρητικά, β-αναστολείς, αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές της

αγγειοτασίνης ΙΙ, αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα (αγγειοδιασταλτικά

και αντιυπερτασικά με κεντρική δράση), αναστολείς των αδρενεργικών

νευρώνων, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και α-αδρενεργικοί αναστολείς,

δεν έδειξε διαφορές στο προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που

έπαιρναν σιλντεναφίλη σε σύγκριση με αυτούς που βρίσκονταν υπό θεραπεία

με το εικονικό φάρμακο (placebo). Σε ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης, στην οποία

συγχορηγήθηκε σιλντεναφίλη (100 mg) μαζί με αμλοδιπίνη σε υπερτασικούς

ασθενείς, παρουσιάστηκε μια επιπρόσθετη μείωση της συστολικής πίεσης σε

ύπτια θέση κατά 8 mmHg. Η αντίστοιχη συμπληρωματική μείωση της

διαστολικής πίεσης σε ύπτια θέση ήταν 7 mmHg. Αυτές οι επιπρόσθετες

μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν παρόμοιου βαθμού με εκείνες που

παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η σιλντεναφίλη ως μονοθεραπεία σε υγιείς

εθελοντές (βλ. παράγραφο 5.1).

Η σιλντεναφίλη (100 mg) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική σε

σταθεροποιημένη κατάσταση των αναστολέων της πρωτεάσης του HIV, της

σακουϊναβίρης και της ριτοναβίρης, οι οποίοι αποτελούν υποστρώματα του

CYP3A4.

Σε υγιείς άρρενες εθελοντές, η σιλντεναφίλη σε σταθεροποιημένη κατάσταση

(80 mg τρεις φορές την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 49,8% στην

AUC της βοσεντάνης και 42% αύξηση στη C

max

της μποσεντάνης (125 mg δις

ημερησίως).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Το Sildenafil/Zentiva δεν ενδείκνυται για χρήση από γυναίκες.

Δεν υπάρχουν επαρκείς ή καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες ή

γυναίκες που θηλάζουν.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια, μετά από χορήγηση

σιλντεναφίλης από του στόματος, δεν παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες

σχετιζόμενες με το φάρμακο.

Δεν υπήρξε επίδραση στην κινητικότητα του σπέρματος ή τη μορφολογία του

μετά από άπαξ από του στόματος δόσεις 100 mg σιλντεναφίλης σε υγιείς

εθελοντές (βλ. παράγραφο 5.1).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και

χειρισμού

μηχανών.

Καθώς έχει αναφερθεί ζάλη και διαταραχές της όρασης σε κλινικές δοκιμές με

σιλντεναφίλη,

οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν πώς αντιδρούν στο Sildenafil/Zentiva, πριν

οδηγήσουν ή

χειριστούν μηχανήματα.

SPC_3039002_3.doc

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφαλείας της σιλντεναφίλης βασίζεται σε 9.570 ασθενείς σε 74,

ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κλινικές μελέτες. Οι πιο συχνά

αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς υπό

θεραπεία με σιλντεναφίλη ήταν κεφαλαλγία, έξαψη, δυσπεψία, ρινική

συμφόρηση, ζάλη, ναυτία, καυτή έξαψη, οπτική διαταραχή, κυανοψία και θαμπή

όραση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του

φαρμάκου στην αγορά έχουν συγκεντρωθεί, καλύπτοντας μια περίοδο, κατ’

εκτίμηση >10 ετών. Επειδή δεν αναφέρονται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες

στον Κάτοχο της Άδειας Κυκλοφορίας και δεν περιλαμβάνονται στη βάση

δεδομένων ασφάλειας, οι συχνότητες αυτών των αντιδράσεων δεν μπορούν να

καθοριστούν με αξιοπιστία.

Καταγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον παρακάτω πίνακα παρατίθενται όλες οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες

ενέργειες, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, με επίπτωση

μεγαλύτερη από αυτή του placebo ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και

συχνότητα (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές

(≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥10.000 έως <1/1.000).

Εντός της κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται

με φθίνουσα σειρά σημαντικότητας.

Πίνακας 1: Κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που

αναφέρθηκαν με επίπτωση μεγαλύτερη απ’ ό,τι το placebo σε

ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, καθώς και μετά την κυκλοφορία του

προϊόντος.

Κατηγορία/

οργανικό σύστημα

σύμφωνα με τη

βάση δεδομένων

MedDRA

Συχνότητα

μ Ανεπιθύ ητη ενέργεια

Λοιμώξεις και

παρασιτώσεις

Όχι συχνές Ρινίτιδα

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού

συστήματος

Όχι συχνές Υπερευαισθησία

Διαταραχές του

νευρικού

συστήματος

Πολύ συχνές Κεφαλαλγία

Συχνές Ζάλη

Όχι συχνές Υπνηλία, υπαισθησία

Σπάνιες Αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο, παροδικό

ισχαιμικό επεισόδιο,

επιληπτική κρίση*,

υποτροπή επιληπτικής

κρίσης*, συγκοπή

SPC_3039002_3.doc

Κατηγορία/

οργανικό σύστημα

σύμφωνα με τη

βάση δεδομένων

MedDRA

Συχνότητα

μ Ανεπιθύ ητη ενέργεια

Οφθαλμικές

διαταραχές

Συχνές Οπτικές χρωματικές

παραμορφώσεις**, οπτική

διαταραχή, όραση θαμπή

Όχι συχνές Διαταραχές

δακρύρροιας***, πόνος του

οφθαλμού, φωτοφοβία,

φωτοψία, υπεραιμία του

οφθαλμού, λάμπον βλέμμα,

επιπεφυκίτιδα

Σπάνιες Μη αρτηριτιδική πρόσθια

ισχαιμική οπτική

νευροπάθεια (NAION)*,

απόφραξη των

αμφιβληστροειδικών

αγγείων*, αιμορραγία του

αμφιβληστροειδούς,

αρτηριοσκληρυντική

αμφιβληστροειδοπάθεια,

διαταραχή του

αμφιβληστροειδούς,

γλαύκωμα, έλλειμμα

οπτικού πεδίου, διπλωπία,

οπτική οξύτητα μειωμένη,

μυωπία, ασθενωπία,

εξιδρώματα του

υαλοειδούς σώματος,

διαταραχή της ίριδας,

μυδρίαση, όραση δίκην

φωτοστεφάνου, οίδημα του

οφθαλμού, διόγκωση του

οφθαλμού, υπεραιμία του

επιπεφυκότα, ερεθισμός

του οφθαλμού, μη

φυσιολογικό αίσθημα στον

οφθαλμό, οίδημα

βλεφάρων,

δυσχρωματισμός του

σκληρού

Διαταραχές του

ωτός και του

λαβυρίνθου

Όχι συχνές Ίλιγγος, Εμβοές

Σπάνιες Κώφωση*

Καρδιακές

διαταραχές

Όχι συχνές Ταχυκαρδία, αίσθημα

παλμών

SPC_3039002_3.doc

Κατηγορία/

οργανικό σύστημα

σύμφωνα με τη

βάση δεδομένων

MedDRA

Συχνότητα

μ Ανεπιθύ ητη ενέργεια

Σπάνιες Αιφνίδιος καρδιακός

θάνατος*, έμφραγμα

μυοκαρδίου, κοιλιακή

αρρυθμία*, κολπική

μαρμαρυγή, ασταθής

στηθάγχη

Αγγειακές

διαταραχές

Συχνές Έξαψη, καυτή έξαψη

Όχι συχνές Υπέρταση, Υπόταση

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος, του

θώρακα και του

μεσοθωρακίου

Συχνές Ρινική συμφόρηση

Όχι συχνές Επίσταξη, συμφόρηση

κόλπων του προσώπου

Σπάνιες Συσφιγκτικό αίσθημα

λαιμού, ρινικό οίδημα,

ξηρότητα ρινικού

βλεννογόνου

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Συχνές Ναυτία, δυσπεψία

Όχι συχνές Γαστρο-οισοφαγική

παλινδρόμηση, έμετος,

άλγος άνω κοιλιακής

χώρας, ξηροστομία

Σπάνιες Υπαισθησία στόματος

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

Όχι συχνές Εξάνθημα

Σπάνιες Σύνδρομο Stevens-Johnson

(SJS)*, Tοξική Eπιδερμική

Nεκρόλυση (TEN)*

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Όχι συχνές Μυαλγία, άλγος άκρου

Διαταραχές των

νεφρών και των

ουροφόρων οδών

Όχι συχνές Αιματουρία

Διαταραχές του

αναπαραγωγικού

συστήματος και του

μαστού

Σπάνιες Αιμορραγία πέους,

πριαπισμός*,

αιματοσπερμία, στύση

αυξημένη

Γενικές διαταραχές

και καταστάσεις της

οδού χορήγησης

Όχι συχνές Θωρακικό άλγος, κόπωση,

αίσθηση θερμού

Σπάνιες Ευερεθιστότητα

Παρακλινικές

εξετάσεις

Όχι συχνές Καρδιακός ρυθμός

αυξημένος

SPC_3039002_3.doc

*Αναφέρθηκαν μόνο κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του

προϊόντος

**Οπτικές χρωματικές παραμορφώσεις: Πρασινοψία, χρωματοψία, κυανοψία,

ερυθροψία, ξανθοψία

***Διαταραχές δακρύρροιας: Ξηροφθαλμία, δακρυϊκή διαταραχή και

δακρύρροια αυξημένη

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν

οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού

συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-155 62 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ.: +30 213 2040 380/337

Φαξ: +30 210 65 49 585

Ιστότοπος: http :// www . eof . gr

Κύπρος

μ Φαρ ακευτικές Υπηρεσίες

Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία

Φαξ: + 357 22608649

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Σε μελέτες εφάπαξ δόσεων έως 800 mg, με εθελοντές, οι ανεπιθύμητες

αντιδράσεις ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν με μικρότερες

δόσεις, αλλά οι συχνότητες εμφάνισης και η σοβαρότητά τους ήταν αυξημένες.

Δόσεις των 200 mg δεν ενίσχυσαν την αποτελεσματικότητα, αλλά αυξήθηκε η

συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών (κεφαλαλγία, έξαψη, ζάλη, δυσπεψία,

ρινική συμφόρηση, διαταραχές της όρασης).

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας πρέπει να εφαρμόζονται τα συνήθη

υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να

επιταχύνει την απέκκριση της σιλντεναφίλης, επειδή δεσμεύεται σε υψηλό

ποσοστό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν αποβάλλεται με τα ούρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ουρολογικά· Φάρμακα που χρησιμοποιούνται

στη στυτική δυσλειτουργία. Κωδικός ATC: G04B E03.

SPC_3039002_3.doc

Μηχανισμός δράσης

Η σιλντεναφίλη είναι μία από του στόματος θεραπεία για τη στυτική

δυσλειτουργία. Σε φυσιολογικές συνθήκες, δηλαδή σε κατάσταση σεξουαλικής

διέγερσης, αποκαθιστά την ανεπαρκή λειτουργία της στύσης, αυξάνοντας τη

ροή του αίματος στο πέος.

Ο φυσιολογικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για τη στύση του πέους

περιλαμβάνει την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στα σηραγγώδη

σώματα κατά τα διάρκεια της

σεξουαλικής διέγερσης. Κατόπιν, το ΝΟ ενεργοποιεί το ένζυμο γουανυλική

κυκλάση, με

αποτέλεσμα να αυξάνονται τα επίπεδα της κυκλικής μονοφωσφορικής

γουανοσίνης (cGMP)

και να προκαλείται χαλάρωση των λείων μυών στο σηραγγώδες σώμα

επιτρέποντας την εισροή του αίματος.

Η σιλντεναφίλη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της cGMP,

εξειδικευμένης

φωσφωδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) στο σηραγγώδες σώμα, όπου η PDE5 είναι

υπεύθυνη για την αποδόμηση της cGMP. Η δράση της σιλντεναφίλης στη στύση

είναι περιφερική.

Η σιλντεναφίλη δεν έχει άμεση χαλαρωτική επίδραση σε ιστό που

απομονώθηκε από σηραγγώδες σώμα, αλλά ενισχύει σε μεγάλο βαθμό τη

χαλαρωτική επίδραση του ΝΟ σε αυτόν τον ιστό. Όταν η οδός ΝΟ/cGMP

ενεργοποιείται, όπως συμβαίνει με τη σεξουαλική διέγερση, η αναστολή της

PDE5 από τη σιλντεναφίλη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της

cGMP στο σηραγγώδες σώμα. Επομένως, προκειμένου η σιλντεναφίλη να

παράγει τα προσδοκώμενα φαρμακολογικά του αποτελέσματα, απαιτείται

σεξουαλική διέγερση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μελέτες

in vitro

έχουν δείξει ότι η σιλντεναφίλη δρα εκλεκτικά ως προς την

PDE5, η οποία εμπλέκεται στη διαδικασία της στύσης. Η επίδρασή της στην

PDE5 είναι περισσότερο ισχυρή σε σχέση με άλλες γνωστές

φωσφοδιεστεράσες. Παρουσιάζει 10 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς

την PDE6, που συμμετέχει στη μεταβολική οδό της φωτομετατροπής στον

αμφιβληστροειδή. Στις μέγιστες συνιστώμενες δόσεις εμφανίζεται 80 φορές

μεγαλύτερη εκλεκτικότητα ως προς την PDE1 και μεγαλύτερη από 700 φορές

ως προς τις PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 και 11. Ειδικότερα, η σιλντεναφίλη

παρουσιάζει μεγαλύτερη από 4.000 φορές εκλεκτικότητα ως προς την PDE5 σε

σχέση με την PDE3, την cAMP-εξειδικευμένη ισομορφή της φωσφοδιεστεράσης,

που συμμετέχει στον έλεγχο της καρδιακής

συσπαστικότητας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δύο κλινικές μελέτες σχεδιάστηκαν ειδικά προκειμένου να αξιολογήσουν το

χρονικό διάστημα, μετά τη χορήγηση δόσης, κατά τη διάρκεια του οποίου η

σιλντεναφίλη μπορούσε να προκαλέσει στύση σε απόκριση σεξουαλικής

διέγερσης. Σε μια μελέτη κατά την οποία χρησιμοποιήθηκε πληθυσμογραφία του

πέους (RigiScan) σε νήστεις ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος έναρξης για όσους

απέκτησαν στύση με 60% σκληρότητα (ικανοποιητική για σεξουαλική επαφή)

ήταν 25 λεπτά (διακύμανση 12 – 37 λεπτά) μετά τη σιλντεναφίλη. Σε μία

SPC_3039002_3.doc

διαφορετική RigiScan μελέτη, 4 – 5 ώρες μετά τη δόση, η σιλντεναφίλη ήταν

ακόμη ικανή να προκαλεί στύση σε ανταπόκριση σεξουαλικής διέγερσης.

Η σιλντεναφίλη προκαλεί μικρές και παροδικές μειώσεις της αρτηριακής

πίεσης, οι οποίες, στην

πλειονότητα των περιπτώσεων, δεν εμφανίζονται ως κλινικές εκδηλώσεις. Η

μέση μέγιστη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση μετά

από 100 mg από του στόματος χορηγούμενη δόση σιλντεναφίλης ήταν 8,4

mmHg. H αντίστοιχη μεταβολή στη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση

ήταν 5,5 mmHg. Οι μειώσεις αυτές στην αρτηριακή πίεση είναι σύμφωνες με

την αγγειοδιασταλτική επίδραση της σιλντεναφίλης, ενδεχομένως λόγω των

αυξημένων cGMP επιπέδων στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων. Εφάπαξ από

του στόματος χορηγούμενες δόσεις έως 100 mg σιλντεναφίλης σε υγιείς

εθελοντές δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο ΗΚΓ.

Σε μια μελέτη αναφορικά με τα αιμοδυναμικά αποτελέσματα μίας εφάπαξ από

του στόματος χορηγούμενης δόσης των 100 mg σιλντεναφίλης σε 14 ασθενείς

με σοβαρή νόσο των στεφανιαίων αγγείων (>70% στένωση τουλάχιστον μίας

στεφανιαίας αρτηρίας), η μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε

κατάσταση ηρεμίας μειώθηκε κατά 7% και 6%, αντίστοιχα, συγκριτικά με τις

τιμές αναφοράς. Η μέση πνευμονική συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά

9%. Η σιλντεναφίλη δεν έδειξε κάποια επίδραση στην καρδιακή παροχή και δεν

επηρέασε δυσμενώς τη ροή του αίματος διαμέσου των στενωμένων

στεφανιαίων αρτηριών.

Μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή άσκησης στρες

αξιολόγησε 144 ασθενείς με δυσλειτουργία στύσης και χρόνια σταθερή

στηθάγχη, οι οποίοι ελάμβαναν τακτικά αντιστηθαγχικά φαρμακευτικά

προϊόντα (εκτός από νιτρικά). Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν κλινικά σχετικές

διαφορές μεταξύ της σιλντεναφίλης και του εικονικού φαρμάκου στο χρόνο έως

την εμφάνιση περιοριστικής στηθάγχης.

Ήπιες και παροδικές διαφορές στην αντίληψη των χρωμάτων (μπλε/πράσινο)

ανιχνεύτηκαν σε κάποιους ασθενείς, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία

Farnsworth-Munsell 100 hue, 1 ώρα μετά από χορήγηση μιας δόσης των 100

mg, ενώ δεν ανιχνεύτηκε κάποια επίδραση δύο ώρες μετά τη δόση. Ο

πιθανολογούμενος μηχανισμός αυτής της διαταραχής στην αντίληψη των

χρωμάτων σχετίζεται με αναστολή του PDE6, το οποίο εμπλέκεται στις

αλυσιδωτές αντιδράσεις φωτομετατροπής στον αμφιβληστροειδή. Η

σιλντεναφίλη δεν επηρεάζει την οπτική οξύτητα και την ευαισθησία αντίθεσης.

Σε μια ελεγχόμενη με placebo μελέτη, σε μικρό πληθυσμό ασθενών με

τεκμηριωμένη πρώιμη εκφύλιση της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την

ηλικία (n = 9), η σιλντεναφίλη (εφάπαξ δόση, 100 mg) δεν εμφάνισε σημαντικές

μεταβολές στις οφθαλμολογικές εξετάσεις που διενεργήθηκαν (οπτική οξύτητα,

Amsler grid, διάκριση των χρωμάτων σε προσομοίωση των φαναριών

κυκλοφορίας, περιμετρία Humphrey και φωτοστρές).

Δεν διαπιστώθηκαν επιδράσεις στην κινητικότητα ή στη μορφολογία του

σπέρματος μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσεων 100 mg

σιλντεναφίλης σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.6).

Πρόσθετες πληροφορίες από κλινικές δοκιμές

Σε κλινικές δοκιμές, η σιλντεναφίλη χορηγήθηκε σε περισσότερους από 8.000

ασθενείς, ηλικίας

SPC_3039002_3.doc

19 - 87 ετών. Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών αντιπροσωπεύτηκαν: ηλικιωμένοι

(19,9%), ασθενείς με υπέρταση (30,9%), με σακχαρώδη διαβήτη (20,3%), με

ισχαιμική καρδιακή νόσο (5,8%), με υπερλιπιδαιμία (19,8%), με τραυματισμό

του νωτιαίου μυελού (0,6%), με κατάθλιψη (5,2%), με διουρηθρική

προστατεκτομή (3,7%), με ριζική προστατεκτομή (3,3%).

Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών αντιπροσωπεύτηκαν ανεπαρκώς ή

αποκλείστηκαν τελείως από τις κλινικές δοκιμές: ασθενείς που

χειρουργήθηκαν για παθήσεις της πυέλου, ασθενείς μετά από ακτινοθεραπεία,

ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική διαταραχή και ασθενείς με ορισμένες

καρδιαγγειακές καταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.3).

Σε μελέτες με σταθερή δόση, τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν ότι η

θεραπεία βελτίωσε τη στύση τους ήταν 62% (25 mg), 74% (50 mg) και 82%

(100 mg) σε σύγκριση με το 25% για τους ασθενείς που ελάμβαναν placebo. Σε

ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές , το ποσοστό διακοπής της σιλντεναφίλης ήταν

χαμηλό και παρόμοιο με το αντίστοιχο ποσοστό εκείνων που έπαιρναν placebo.

Στο σύνολο των κλινικών δοκιμών, τα ποσοστά των ασθενών που ανέφεραν

βελτίωση από τη σιλντεναφίλη ήταν τα ακόλουθα: ψυχογενής δυσλειτουργία

στύσης (84%), μικτή δυσλειτουργία στύσης (77%), οργανική δυσλειτουργία

στύσης (68%), ηλικιωμένοι (67%), ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (59%),

ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο (69%), ασθενείς με υπέρταση (68%),

ασθενείς με διουρηθρική προστατεκτομή (61%), ασθενείς με ριζική

προστατεκτομή (43%), ασθενείς με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού (83%),

ασθενείς με κατάθλιψη (75%). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της

σιλντεναφίλης διατηρήθηκε σταθερή κατά τη διάρκεια μακροχρόνιων μελετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την

υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη σιλντεναφίλη σε

όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπευτική

αντιμετώπιση της στυτικής δυσλειτουργίας. Βλέπε παράγραφο 4.2 για

πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η σιλντεναφίλη απορροφάται ταχέως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις που

παρατηρήθηκαν στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 30-120 λεπτά (διάμεσος

χρόνος 60 λεπτά) μετά από του στόματος χορήγηση, σε κατάσταση νηστείας. Η

μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση είναι

41% (εύρος 25 – 63%). Μετά την από του στόματος χορήγηση της

σιλντεναφίλης, η AUC και η C

max

αυξάνουν ανάλογα με τη δόση σε όλο το

συνιστώμενο εύρος δόσης (25 – 100 mg).

Όταν η σιλντεναφίλη λαμβάνεται μαζί με τροφή, ο βαθμός απορρόφησης είναι

μειωμένος, με μέση καθυστέρηση του t

max

κατά 60 λεπτά και μέση μείωση της

max

κατά 29%.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) της σιλντεναφίλης σε σταθεροποιημένη

κατάσταση είναι 105 l,

γεγονός που δεικνύει κατανομή στους ιστούς. Μετά από εφάπαξ χορηγούμενη

από του στόματος δόση 100 mg, η μέση μέγιστη συνολική συγκέντρωση της

σιλντεναφίλης στο πλάσμα είναι περίπου 440 ng/ml (CV 40%). Καθώς η

SPC_3039002_3.doc

σιλντεναφίλη (και ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης της, ο N-

απομεθυλιωμένος μεταβολίτης) δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος

σε ποσοστό 96%, αυτó έχει ως αποτέλεσμα η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο

πλάσμα της ελεύθερης σιλντεναφίλης να είναι 18 ng/ml (38 nM). Η δέσμευση

από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τις συνολικές

συγκεντρώσεις του φαρμάκου.

Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν σιλντεναφίλη (100 mg εφάπαξ δόση), ποσοστό

μικρότερο από

0,0002% (μέσος όρος 188 ng) της χορηγηθείσας δόσης βρέθηκε στο σπερματικό

υγρό 90

λεπτά μετά από τη δόση.

Βιομετασχηματισμός

Η σιλντεναφίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω των ισοενζύμων των ηπατικών

μικροσωμάτων

CYP3A4 (κύρια οδός) και CYP2C9 (δευτερεύουσα οδός). Ο κύριος κυκλοφορών

μεταβολίτης της σιλντεναφίλης προέρχεται από τη Ν-απομεθυλίωσή της. Ο

μεταβολίτης αυτός έχει εκλεκτικότητα ως προς τις φωσφοδιεστεράσες ανάλογη

αυτής της σιλντεναφίλης και εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 50%

in vitro

δραστικότητα ως προς την PDE5 σε σχέση με την αρχικό φάρμακο. Οι

συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη στο πλάσμα αποτελούν το 40% περίπου

των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν για τη σιλντεναφίλη. Ο Ν-

απομεθυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περαιτέρω, με τελικό χρόνο

ημίσειας ζωής περίπου 4 ώρες.

Αποβολή

Η ολική κάθαρση της σιλντεναφίλης από τον οργανισμό ανέρχεται σε 41 l/ώρα,

με επακόλουθο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 3 – 5 ώρες. Μετά την από του

στόματος ή την ενδοφλέβια χορήγηση, η σιλντεναφίλη απεκκρίνεται με τη

μορφή μεταβολιτών κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 80% της δόσης που

χορηγήθηκε από το στόμα) και σε μικρότερο βαθμό στα ούρα (περίπου το 13%

της χορηγηθείσας από του στόματος δόσης).

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Ηλικιωμένοι

Υγιείς ηλικιωμένοι εθελοντές (65 ετών και άνω) εμφάνισαν μειωμένη κάθαρση

της σιλντεναφίλης, με αποτέλεσμα την εμφάνιση υψηλότερων συγκεντρώσεων

της σιλντεναφίλης κατά 90% περίπου και του ενεργού Ν-απομεθυλιωμένου

μεταβολίτη στο πλάσμα σε σύγκριση με εκείνες που εμφανίζονται σε νεότερους

υγιείς εθελοντές (18 – 45 ετών). Λόγω των διαφορών στο βαθμό δέσμευσης από

τις πρωτεΐνες του πλάσματος, που οφείλονται στην ηλικία, η αντίστοιχη

αύξηση στη συγκέντρωση της ελεύθερης σιλντεναφίλης στο πλάσμα ήταν

περίπου 40%.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση

κρεατινίνης = 30 – 80 ml/min), η φαρμακοκινητική της σιλντεναφίλης δε

μεταβλήθηκε μετά από χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης των 50

mg. Η μέση AUC και η C

max

του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη αυξήθηκε μέχρι

126% και μέχρι 73%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους εθελοντές της ίδιας

ηλικίας χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, λόγω της υψηλής διαφοροποίησης

μεταξύ των ατόμων, οι διαφορές αυτές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Σε

SPC_3039002_3.doc

εθελοντές με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min), η

κάθαρση της σιλντεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως αποτέλεσμα μέσες

αυξήσεις των AUC και C

max

κατά 100% και 88%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με

τους εθελοντές ίδιας ηλικίας χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, οι τιμές

AUC και C

max

για το Ν-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη αυξήθηκαν σημαντικά και

ανέρχονταν σε 200% και 79%, αντίστοιχα.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε εθελοντές με ήπιου έως μέτριου βαθμού κίρρωση του ήπατος (στάδιο Α και Β

κατά Child-Pugh), η κάθαρση της σιλντεναφίλης ήταν μειωμένη και είχε ως

αποτέλεσμα αυξήσεις της AUC (84%) και της C

max

(47%) σε σύγκριση με τους

εθελοντές της ίδιας ηλικίας χωρίς ηπατική ανεπάρκεια. Η φαρμακοκινητική της

σιλντεναφίλης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της

ηπατικής λειτουργίας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με

βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας

επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου

δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Όξινο φωσφορικό ασβέστιο (άνυδρο)

Νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη

Λακτόζη μονοϋδρική

Υπρομελλόζη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τριακετίνη

Λάκα αλουμινίου ινδικοκαρμίνιου (E132)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή

του.

SPC_3039002_3.doc

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Sildenafil/Zentiva 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κυψέλες PVC/αλουμινίου σε κουτιά των 1, 2, 4, 8, 12 ή 24 επικαλυμμένων με

λεπτό υμένιο δισκίων.

Sildenafil/Zentiva 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κυψέλες PVC/αλουμινίου σε κουτιά των 1, 2, 4, 8, 12, 24, 2×24 επικαλυμμένων

με λεπτό υμένιο δισκίων.

Sildenafil/Zentiva 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κυψέλες PVC/αλουμινίου σε κουτιά των 1, 2, 4, 8, 12, 24, 2×24 επικαλυμμένων

με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να

απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sanofi-Aventis AEBE

Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α

176 74 Καλλιθέα – Αθήνα

Τηλ.: +30 210 90 01 600

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sildenafil

Zentiva

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

38723/9-5-2014

Sildenafil

Zentiva

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

38724/9-5-2014

Sildenafil

Zentiva

100

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

38725/9-5-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09 Μαΐου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

SPC_3039002_3.doc