SPC :
ETEFACIN PD.I.S.INF 40MG/VIAL BTx10 VIALS
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Etefacin
®
40mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα για έγχυση.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 40 mg esomeprazole (ως άλας νατρίου).
Κάθε φιαλίδιο περιέχει <1mmol νάτριο.
Για τα έκδοχα βλέπε 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για ενέσιμο διάλυμα/διάλυμα για έγχυση.
Λευκή έως υπόλευκη πλάκα (cake) ή κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Τo Etefacin
®
ως ενέσιμο διάλυμα και διάλυμα για έγχυση ενδείκνυται ως:
Ενήλικες
• Γαστρική αντιεκκριτική θεραπεία, όταν η από του στόματος χορήγηση του
φαρμάκου δεν είναι εφικτή όπως:
- γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος (ΓΟΠΝ) σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα
και/ή σοβαρά συμπτώματα
παλινδρόμησης
- επούλωση γαστρικών ελκών που σχετίζονται με τη χρήση Μη Στεροειδών
Αντιφλεγμονωδών
Φαρμάκων
- πρόληψη γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών που σχετίζονται με τη
χρήση Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων σε ασθενείς που
βρίσκονται σε κίνδυνο.
• Πρόληψη επαναιμορραγίας μετά από θεραπευτική ενδοσκόπηση για οξεία
αιμορραγία γαστρικών ή δωδεκαδακτυλικών ελκών.
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 1-18 ετών
• γαστρική αντιεκκριτική θεραπεία, όταν η από του στόματος χορήγηση του
φαρμάκου δεν είναι εφικτή όπως:
- γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος (ΓΟΠΝ) σε ασθενείς με διαβρωτική
οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση και/ή σοβαρά συμπτώματα παλινδρόμησης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες
Γαστρική αντιεκκριτική θεραπεία όταν δεν είναι εφικτή η από του στόματος
χορήγηση
Σε ασθενείς στους οποίους δεν είναι εφικτή η από του στόματος χορήγηση του
φαρμάκου μπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά σε δόση 20 - 40 mg μία φορά την ημέρα.
Σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση πρέπει να χορηγούνται 40 mg μία
1
φορά την ημέρα. Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται συμπτωματικά για
παλινδρόμηση πρέπει να χορηγούνται 20 mg μία φορά την ημέρα.
Για την επούλωση των γαστρικών ελκών που σχετίζονται με τη χρήση Μη
Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων η δόση είναι 20 mg μία φορά την ημέρα.
Για την πρόληψη γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών που σχετίζονται με τη
χρήση Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων, οι ασθενείς που βρίσκονται σε
κίνδυνο πρέπει να λαμβάνουν 20 mg μία φορά την ημέρα.
Συνήθως η διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας είναι μικρή και η μετάβαση στην από
του στόματος χορήγηση πρέπει να γίνεται το συντομότερο δυνατόν.
Πρόληψη επαναιμορραγίας γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών
Μετά από θεραπευτική ενδοσκόπηση για οξεία αιμορραγία γαστρικών ή
δωδεκαδακτυλικών ελκών, πρέπει να χορηγούνται 80 mg ως δόση εφόδου σε 30
λεπτά έγχυσης, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 8 mg/h για 3 ημέρες
(72 ώρες). Η περίοδος της παρεντερικής θεραπείας πρέπει να ακολουθείται με από
του στόματος θεραπεία για καταστολή του οξέος.
Τρόπος χορήγησης
Για την προετοιμασία του ανασυσταθέντος διαλύματος, βλέπε παράγραφο 6.6.
Ένεση
Δόση 40 mg
Τα 5 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος (8 mg/ml) πρέπει να χορηγούνται με
ενδοφλέβια ένεση σε τουλάχιστον 3 λεπτά.
Δόση 20 mg
Τα 2,5 ml ή το ήμισυ του ανασυσταθέντος διαλύματος (8 mg/ml) πρέπει να
χορηγούνται με ενδοφλέβια ένεση σε τουλάχιστον 3 λεπτά. Το διάλυμα που δεν έχει
χρησιμοποιηθεί πρέπει να απορρίπτεται.
Έγχυση
Δόση 40 mg
Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση μεταξύ 10 και
30 λεπτών.
Δόση 20 mg
Το ήμισυ του ανασυσταθέντος διαλύματος πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια
έγχυση μεταξύ 10 και 30 λεπτών. Το διάλυμα που δεν έχει χρησιμοποιηθεί πρέπει να
απορρίπτεται.
Δόση εφόδου 80 mg
Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χορηγείται ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση σε 30
λεπτά.
Δόση 8 mg/h
Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χορηγείται ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση σε
71,5 ώρες (υπολογιζόμενος ρυθμός έγχυσης 8 mg/h. Βλέπε λήμμα 6.3 για διάρκεια
ζωής του ανασυσταθέντος διαλύματος).
Χορήγηση σε νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια καθώς υπάρχει
περιορισμένη εμπειρία (βλέπε λήμμα 5.2).
2
Χορήγηση σε ηπατική ανεπάρκεια
ΓΟΠΝ: Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια δεν χρειάζεται
προσαρμογή της δοσολογίας. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια η μέγιστη
ημερήσια δοσολογία δεν πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg Etefacin
®
(βλέπε λήμμα 5.2).
Αιμορραγικά έλκη
: Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια δεν
χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια,
μετά την αρχική δόση εφόδου 80 mg Etefacin
®
για έγχυση, μπορεί να είναι επαρκής η
συνεχής ενδοφλέβια έγχυση 4 mg/h για 71,5 ώρες (βλέπε λήμμα 5.2).
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δοσολογία
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 1-18 ετών
Γαστρική αντιεκκριτική θεραπεία όταν δεν είναι εφικτή η από του στόματος
χορήγηση
Σε ασθενείς στους οποίους δεν είναι εφικτή η από του στόματος χορήγηση του
φαρμάκου μπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά μία φορά την ημέρα, ως μέρος της
πλήρους θεραπευτικής περιόδου για ΓΟΠΝ (βλέπε δόσεις στον πίνακα παρακάτω).
Συνήθως η διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας είναι μικρή και η μετάβαση στην από
του στόματος χορήγηση πρέπει να γίνεται το συντομότερο δυνατόν.
Συνιστώμενες ενδοφλέβιες δόσεις της εσομεπραζόλης
Ηλικιακή
Ομάδα
Θεραπεία Διαβρωτικής οισοφαγίτιδας
από παλινδρόμηση
Συμπτωματική
Θεραπεία της
ΓΟΠΝ
1-11 Ετών Βάρος<20Kg: 10 mg μία φορά την ημέρα
Βάρος ≥20 kg: 10 mg ή 20 mg μία φορά την
ημέρα
10 mg μία φορά την
ημέρα
12-18 Ετών 40 mg μία φορά την ημέρα 20 mg μία φορά την
ημέρα
Τρόπος χορήγησης
Για την προετοιμασία του ανασυσταθέντος διαλύματος, βλέπε παράγραφο 6.6.
Ένεση
Δόση 40 mg
Τα 5 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος (8 mg/ml) πρέπει να χορηγούνται με
ενδοφλέβια ένεση σε τουλάχιστον 3 λεπτά.
Δόση 20 mg
Τα 2,5 ml ή το ήμισυ του ανασυσταθέντος διαλύματος (8 mg/ml) πρέπει να
χορηγούνται με ενδοφλέβια ένεση σε τουλάχιστον 3 λεπτά. Το διάλυμα που δεν έχει
χρησιμοποιηθεί πρέπει να απορρίπτεται.
Δόση 10
mg
3
Τα 1,25 ml ή το ήμισυ του ανασυσταθέντος διαλύματος (8 mg/ml) πρέπει να
χορηγούνται με ενδοφλέβια ένεση σε τουλάχιστον 3 λεπτά. Το διάλυμα που δεν έχει
χρησιμοποιηθεί πρέπει να απορρίπτεται.
Έγχυση
Δόση 40 mg
Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση μεταξύ 10 και
30 λεπτών.
Δόση 20 mg
Το ήμισυ του ανασυσταθέντος διαλύματος πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια
έγχυση μεταξύ 10 και 30 λεπτών. Το διάλυμα που δεν έχει χρησιμοποιηθεί πρέπει να
απορρίπτεται.
Δόση 10 mg
Το ένα τέταρτο του ανασυσταθέντος διαλύματος πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια
έγχυση μεταξύ 10 και 30 λεπτών. Το διάλυμα που δεν έχει χρησιμοποιηθεί πρέπει να
απορρίπτεται.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία εσομεπραζόλη ή σε άλλες υποκατεστημένες
βενζιμιδαζόλες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η εσομεπραζόλη δεν πρέπει να συγχορηγείται με νελφιναβίρη (βλέπε λήμμα 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επί παρουσίας ανησυχητικών συμπτωμάτων (π.χ. σημαντική, μη επιδιωκόμενη
απώλεια βάρους, επαναλαμβανόμενοι έμετοι, δυσφαγία, αιματέμεση ή μέλαινα) και
όταν πιθανολογείται ή έχει διαγνωσθεί γαστρικό έλκος, θα πρέπει να αποκλείεται η
ύπαρξη κακοήθειας, αφού η θεραπεία με Etefacin
®
μπορεί να ανακουφίσει από τα
συμπτώματα, καθυστερώντας έτσι την διάγνωση.
Η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί να οδηγήσει σε μικρή
αύξηση του κινδύνου γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως από
Salmonella
και
Campylobacter
(βλέπε λήμμα 5.1).
Δεν συνιστάται συγχορήγηση εσομεπραζόλης με αταζαναβίρη (βλέπε λήμμα 4.5). Εάν
ο συνδυασμός αταζαναβίρης με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων κρίνεται
αναπόφευκτος, συνιστάται προσεκτικός κλινικός έλεγχος σε συνδυασμό με μία
αύξηση της δόσης της αταζαναβίρης στα 400 mg με 100 mg ριτοναβίρη,
εσομεπραζόλη 20 mg δεν πρέπει να υπερβαίνεται.
Η εσομεπραζόλη, όπως όλα τα φάρμακα που καταστέλλουν την παραγωγή οξέων,
μπορούν να μειώσουν την απορρόφηση της βιταμίνης Β12 (κυανοκοβαλαμίνης) λόγω
της υπο-ή αχλωρυδρίας. Αυτό θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς υπό μακροχρόνια
θεραπεία με μειωμένες αποθήκες του οργανισμού ή παράγοντες κινδύνου για
μειωμένη απορρόφηση βιταμίνης Β12.
Η εσομεπραζόλη είναι αναστολέας του CYP2C19. Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της
θεραπείας με εσομεπραζόλη, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα
αλληλεπίδρασης με φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του CYP2C19. Αλληλεπίδραση
παρατηρείται μεταξύ κλοπιδογρέλης και ομεπραζόλης (βλέπε παράγραφο 4.5). Η
κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης είναι αμφίβολη. Προληπτικά, η
ταυτόχρονη χρήση εσομεπραζόλης και κλοπιδογρέλης πρέπει να αποθαρρύνεται.
4
Σοβαρή υπομαγνησιαιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως η εσομεπραζόλη για τουλάχιστον τρεις
μήνες, και στις περισσότερες περιπτώσεις για ένα χρόνο. Μπορεί να εμφανιστούν
σοβαρές εκδηλώσεις υπομαγνησιαιμίας όπως κόπωση, τέτανος, παραλήρημα,
σπασμοί, ίλιγγος και κοιλιακή αρρυθμία, αλλά μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά κατά
την έναρξή τους. Στους περισσότερους ασθενείς, η υπομαγνησιαιμία βελτιώθηκε
μετά την υποκατάσταση του μαγνησίου και τη διακοπή του αναστολέα της αντλίας
πρωτονίων.
Για τους ασθενείς που αναμένεται να λάβουν παρατεταμένη θεραπεία ή που
λαμβάνουν αναστολείς της αντλίας πρωτονίων με διγοξίνη ή φάρμακα που μπορεί να
προκαλέσουν υπομαγνησιαιμία (π.χ. διουρητικά), οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει
να εξετάσουν τη μέτρηση των επιπέδων μαγνησίου πριν την έναρξη της θεραπείας με
αναστολείς της αντλίας πρωτονίων καθώς και περιοδικά κατά τη διάρκεια της
θεραπείας.
Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ειδικά αν χρησιμοποιούνται σε υψηλές
δόσεις και για μεγάλη διάρκεια (>1 έτους), μπορεί να αυξήσουν ελαφρώς τον
κίνδυνο κατάγματος του ισχίου, του καρπού και της σπονδυλικής στήλης, κυρίως
στους ηλικιωμένους ή σε παρουσία αναγνωρισμένων παραγόντων κινδύνου. Μελέτες
παρατήρησης υποδεικνύουν ότι οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί να
αυξήσουν τον συνολικό κίνδυνο κατάγματος κατά 10-40%. Μέρος αυτής της αύξησης
μπορεί να οφείλεται σε άλλους παράγοντες κινδύνου. Ασθενείς με κίνδυνο
οστεοπόρωσης πρέπει να λαμβάνουν φροντίδα σύμφωνα με τις κλινικές
κατευθυντήριες γραμμές και να έχουν επαρκή πρόσληψη βιταμίνης D και ασβεστίου.
Επίδραση στις εργαστηριακές εξετάσεις
Τα αυξημένα επίπεδα CgA μπορεί να επηρεάσουν τις εξετάσεις για
νευροενδοκρινικούς όγκους. Για να αποφευχθεί αυτή η επιρροή, θα πρέπει η θεραπεία
με εσομεπραζόλη να σταματά τουλάχιστον πέντε ημέρες πριν από τη μέτρηση CgA.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Επίδραση της εσομεπραζόλης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων
Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η απορρόφηση εξαρτάται από το pH
Η καταστολή της γαστρικής οξύτητας κατά τη διάρκεια θεραπείας με εσομεπραζόλη
ή άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει την
απορρόφηση κάποιων φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απορρόφηση
επηρεάζεται από το γαστρικό pH. Όπως συμβαίνει και με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα τα οποία μειώνουν την ενδογαστρική οξύτητα, η απορρόφηση
φαρμακευτικών προϊόντων όπως η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη και η ερλοτινίμπη
μπορεί να μειωθεί και η απορρόφηση της διγοξίνης μπορεί να αυξηθεί κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με εσομεπραζόλη. Ταυτόχρονη θεραπεία με ομεπραζόλη (20
mg την ημέρα) και διγοξίνη σε υγιή άτομα αύξησε την βιοδιαθεσιμότητα της
διγοξίνης κατά 10% (μέχρι 30% σε δύο από τα δέκα άτομα). Σπάνια έχει αναφερθεί
τοξικότητα διγοξίνης. Εντούτοις, συνίσταται προσοχή όταν χορηγείται
εσομεπραζόλη σε υψηλές δόσεις σε ηλικιωμένους ασθενείς. Στην περίπτωση αυτή,
πρέπει να ενισχύεται η θεραπευτική παρακολούθηση της διγοξίνης.
Έχει αναφερθεί ότι η ομεπραζόλη αλληλεπιδρά με κάποιους αναστολείς της
πρωτεάσης. Η κλινική σημασία και οι μηχανισμοί πίσω από αυτές τις αναφερθείσες
αλληλεπιδράσεις δεν είναι πάντα γνωστά. Αυξημένο γαστρικό ρΗ κατά τη διάρκεια
θεραπείας με ομεπραζόλη μπορεί να μεταβάλλει την απορρόφηση των αναστολέων
της πρωτεάσης. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί αλληλεπίδρασης είναι μέσω του CYP
5
2C19. Για την αταζαναβίρη και την νελφιναβίρη έχουν αναφερθεί μειωμένα επίπεδα
στον ορό όταν χορηγούνται μαζί με την ομεπραζόλη και έτσι δεν συνιστάται η
συγχορήγηση. Η συγχορήγηση ομεπραζόλης (40 mg εφάπαξ ημερησίως) με
αταζαναβίρη 300 mg/ριτοναβίρη 100 mg σε υγιείς εθελοντές είχε σαν αποτέλεσμα
σημαντική
μείωση της έκθεσης στην αταζαναβίρη (περίπου 75% μείωση της AUC, Cmax και
Cmin). Αύξηση της δόσης της αταζαναβίρης σε 400 mg δεν αντιστάθμισε την
επίπτωση της ομεπραζόλης στην έκθεση στην αταζαναβίρη. Η συγχορήγηση
ομεπραζόλης (20 mg qd) με αταζαναβίρη 400 mg/ριτοναβίρη 100 mg σε υγιείς
εθελοντές είχε σαν αποτέλεσμα μία μείωση περίπου 30% της έκθεσης της
αταζαναβίρης σε σύγκριση με την έκθεση που παρατηρήθηκε με αταζαναβίρη 300
mg/ριτοναβίρη 100 mg qd χωρίς ομεπραζόλη 20 mg qd. Η συγχορήγηση ομεπραζόλης
(40 mg qd) με νελφιναβίρη μείωσε τη μέση AUC, Cmax και Cmin της νελφιναβίρης
κατά 36-39% και η μέση AUC, Cmax και Cmin του φαρμακολογικά δραστικού
μεταβολίτη Μ8 μειώθηκε κατά 75-92%. Για τη σακουιναβίρη (ταυτόχρονα με
ριτοναβίρη) αναφέρθηκε αύξηση των επιπέδων ορού (80-100%) κατά τη διάρκεια
συγχορήγησης με θεραπεία ομεπραζόλης (40 mg qd).
Η θεραπεία με ομεπραζόλη 20 mg qd δεν είχε καμμία επίδραση στην έκθεση της
νταρουναβίρης (ταυτόχρονα με ριτοναβίρη) και της αμπρεναβίρης (ταυτόχρονα με
ριτοναβίρη). Η θεραπεία με εσομεπραζόλη 20 mg qd δεν είχε καμμία επίδραση στην
έκθεση της αμπρεναβίρης (με ή χωρίς ριτοναβίρη). Η θεραπεία με ομεπραζόλη 40 mg
qd δεν είχε καμμία επίδραση στην έκθεση της λοπιναβίρης (ταυτόχρονα με
ριτοναβίρη). Λόγω των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών δράσεων και
φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της ομεπραζόλης και της εσομεπραζόλης η
συγχορήγηση εσομεπραζόλης με αταζαναβίρη δεν συνιστάται και η συγχορήγηση
εσομεπραζόλης με νελφιναβίρη αντενδείκνυται.
Φάρμακα τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2C19
Η εσομεπραζόλη αναστέλλει το CYP2C19, το κύριο ένζυμο που μεταβολίζει την
εσομεπραζόλη. Έτσι, στις περιπτώσεις που η εσομεπραζόλη συνδυάζεται με φάρμακα
που μεταβολίζονται από το CYP2C19, όπως η διαζεπάμη, σιταλοπράμη, ιμιπραμίνη,
κλομιπραμίνη, φαινυτοΐνη κ.λ.π., μπορεί να αυξηθεί η συγκέντρωση αυτών των
φαρμάκων στο πλάσμα και να χρειαστεί μείωση της δόσης τους. Η ταυτόχρονη από
του στόματος χορήγηση 30 mg εσομεπραζόλης είχε σαν αποτέλεσμα την κατά 45%
μείωση της κάθαρσης της διαζεπάμης που είναι υπόστρωμα του CYP2C19. Η
ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση 40mg εσομεπραζόλης και φαινυτοΐνης σε
επιληπτικούς ασθενείς είχε σαν αποτέλεσμα την κατά 13% αύξηση των χαμηλότερων
επιπέδων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Συνιστάται ο έλεγχος των συγκεντρώσεων
της φαινυτοΐνης στο πλάσμα όταν αρχίζει ή σταματά η θεραπεία με εσομεπραζόλη. Η
ομεπραζόλη (40 mg εφάπαξ ημερησίως) αυξάνει την Cmax και την AUCτ της
βορικοναζόλης (υπόστρωμα του CYP2C19) κατά 15% και 41% αντίστοιχα.
Σε μία κλινική μελέτη η ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση 40 mg
εσομεπραζόλης σε ασθενείς που ελάμβαναν βαρφαρίνη έδειξε ότι ο χρόνος πήξεως
ήταν μέσα στα αποδεκτά όρια. Εντούτοις, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, κατά
τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης αναφέρθηκαν μεμονωμένες περιπτώσεις
αύξησης του INR, κλινικά σημαντικές. Συνιστάται, επομένως έλεγχος κατά την
έναρξη και τη λήξη της συγχορήγησης εσομεπραζόλης κατά τη διάρκεια θεραπείας με
βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα κουμαρίνης.
Η ομεπραζόλη όπως και η εσομεπραζόλη δρουν ως αναστολείς του CYP2C19. Σε μια
διασταυρούμενη μελέτη η ομεπραζόλη χορηγούμενη σε υγιείς εθελοντές σε δόσεις
των 40 mg αύξησε την C
max
και την AUC της σιλοσταζόλης κατά 18% και 26%
αντίστοιχα και ενός από τους δραστικούς μεταβολίτες της κατά 29% και 69%
αντίστοιχα.
Η ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση 40 mg εσομεπραζόλης και σιζαπρίδης σε
υγιείς εθελοντές είχε σαν αποτέλεσμα την κατά 32% αύξηση της επιφάνειας κάτω
6
από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα ως προς τον χρόνο (AUC) και την
κατά 31% παράταση του χρόνου ημιζωής της σιζαπρίδης, αλλά δεν αύξησε
σημαντικά τα υψηλότερα επίπεδα της σιζαπρίδης στο πλάσμα. Το ελαφρά
παρατεταμένο διάστημα QTc που παρατηρείται μετά τη χορήγηση της σιζαπρίδης ως
μονοθεραπεία, δεν παρουσίασε περαιτέρω παράταση όταν η σιζαπρίδη χορηγήθηκε σε
συνδυασμό με εσομεπραζόλη.
Έχει αποδειχθεί ότι η εσομεπραζόλη δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην
φαρμακοκινητική της αμοξικιλλίνης ή της κινιδίνης.
Δεν έχει διεξαχθεί καμία in vivo μελέτη αλληλεπίδρασης με το υψηλό ενδοφλέβιο
δοσολογικό σχήμα (80mg+8mg/h). Η επίδραση της εσομεπραζόλης στα φάρμακα που
μεταβολίζονται από το CYP2C19 μπορεί να είναι πιο έντονη κατά τη διάρκεια αυτού
του σχήματος και οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για ανεπιθύμητες
ενέργειες κατά τη διάρκεια της 3ήμερης ενδοφλέβιας θεραπείας.
Αποτελέσματα μελετών σε υγιείς εθελοντές έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική
(ΦΚ)/φαρμακοδυναμική (ΦΔ) αλληλεπίδραση κλοπιδογρέλης (300 mg δόση εφόδου/75
mg δόση συντήρησης) και εσομεπραζόλης (40 mg από του στόματος καθημερινά) είχε
ως αποτέλεσμα μειωμένη έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης κατά
μέσο όρο 40% και μειωμένη μέγιστη αναστολή (προκαλούμενη από το ADP)
συσσώρευσης των αιμοπεταλίων κατά μέσο όρο 14%.
Σε μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η έκθεση στον δραστικό μεταβολίτη της
κλοπιδογρέλης μειώθηκε κατά σχεδόν 40% όταν κλοπιδογρέλη και σταθερός
συνδυασμός εσομεπραζόλης 20 mg + ΑΣΟ 81 mg χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε
σύγκριση με τη χορήγηση μόνο κλοπιδογρέλης. Ωστόσο, τα μέγιστα επίπεδα
αναστολής (προκαλούμενης από το ADP) συσσώρευσης των αιμοπεταλίων σε αυτούς
τους εθελοντές ήταν ίδια στην ομάδα κλοπιδογρέλης και στην ομάδα κλοπιδογρέλης
+ συνδυασμού (εσομεπραζόλη + ΑΣΟ).
Αντιφατικά δεδομένα έχουν αναφερθεί από μελέτες παρατήρησης και κλινικές
μελέτες ως προς τις κλινικές επιπλοκές της Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής
αλληλεπίδρασης της εσομεπραζόλης αναφορικά με τα μείζονα καρδιαγγειακά
συμβάματα. Προληπτικά, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης πρέπει να
αποθαρρύνεται.
Άγνωστος μηχανισμός
Έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση εσομεπραζόλης αυξάνει τα επίπεδα ορού
του tacrolimus.
Σε ορισμένους ασθενείς έχει αναφερθεί αύξηση των επιπέδων της μεθοτρεξάτης όταν
συγχορηγείται μαζί με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Σε χορήγηση υψηλών
δόσεων μεθοτρεξάτης μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί μια παροδική διακοπή της
εσομεπραζόλης.
Επίδραση άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της εσομεπραζόλης
Η εσομεπραζόλη μεταβολίζεται από το CYP2C19 και το CYP3A4. Η ταυτόχρονη από
του στόματος χορήγηση της εσομεπραζόλης με έναν αναστολέα του CYP3A4, την
κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα), είχε σαν αποτέλεσμα την έκθεση σε
διπλάσια ποσότητα (AUC) εσομεπραζόλης.
Η ταυτόχρονη χορήγηση εσομεπραζόλης και ενός αναστολέα τόσο του CYP2C19 όσο
και του CYP3A4, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον διπλασιασμό και πλέον των
συγκεντρώσεων της εσομεπραζόλης. Η βορικοναζόλη, αναστολέας των CYP2C19 και
CYP3A4 αυξάνει την AUCτ της εσομεπραζόλης κατά 280%. Κανονικά δεν απαιτείται
προσαρμογή της δοσολογίας της εσομεπραζόλης σε καμία από αυτές τις
7
καταστάσεις. Ωστόσο, προσαρμογή της δοσολογίας πρέπει να εξετάζεται σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και όπου απαιτείται μακρόχρονη θεραπεία.
Δραστικές ουσίες που είναι γνωστό ότι διεγείρουν το CYP2C19 ή το CYP3A4 ή και τα
δύο (όπως η ριφαμπικίνη και το St John’s wort) μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένα
επίπεδα εσομεπραζόλης στον ορό αυξάνοντας το ρυθμό μεταβολισμού της
εσομεπραζόλης.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χορήγηση της εσομεπραζόλης στην κύηση.
Οι μελέτες σε ζώα με την εσομεπραζόλη δεν έχουν δείξει άμεση ή έμμεση βλαπτική
επίδραση στην ανάπτυξη του εμβρύου. Μελέτες σε ζώα με το ρακεμικό μίγμα δεν
έδειξαν άμεση ή έμμεση βλαπτική επίδραση όσον αφορά την κύηση, τον τοκετό ή την
ανάπτυξη του νεογνού. Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται Etefacin
®
σε
εγκύους.
Δεν είναι γνωστό αν η εσομεπραζόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν έχουν
γίνει μελέτες σε γυναίκες που θηλάζουν. Για το λόγο αυτό το Etefacin
®
δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης & χειρισμού μηχανών
Το Etefacin
®
δεν αναμένεται να επηρεάσει στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Από τις κλινικές μελέτες χορήγησης της εσομεπραζόλης από το στόμα ή ενδοφλέβια
καθώς και μετά την κυκλοφορία της εσομεπραζόλης, χορηγούμενης από το στόμα,
διαπιστώθηκαν ή συσχετίσθηκαν με την εσομεπραζόλη οι ακόλουθες ανεπιθύμητες
ενέργειες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται σύμφωνα με την συχνότητα: πολύ συχνές
≥1/10, συνήθεις >1/100 έως <1/10, ασυνήθεις >1/1000 έως <1/100, σπάνιες
>1/10.000 έως <1/1000, πολύ σπάνιες <1/10.000, μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες:
Λευκοπενία, θρομβοπενία
Πολύ σπάνιες:
Ακοκκιοκυτταραιμία, πανκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες:
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας π.χ. πυρετός, αγγειοοίδημα και
αναφυλακτικές αντιδράσεις/καταπληξία (shock)
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Ασυνήθεις:
Περιφερικό οίδημα
Σπάνιες:
Υπονατριαιμία
Μη γνωστές: Υπομαγνησιαιμία (βλέπε λήμμα 4.4), σοβαρή υπομαγνησιαιμία μπορεί
να συσχετιστεί με υπασβαιστιαιμία.
Η υπομαγνησιαιμία μπορεί επίσης να συσχετιστεί με υποκαλιαιμία.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Ασυνήθεις:
Αϋπνία
Σπάνιες:
Διέγερση, σύγχυση, κατάθλιψη
8
Πολύ σπάνιες:
Επιθετικότητα, ψευδαισθήσεις
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συνήθεις:
Κεφαλαλγία
Ασυνήθεις:
Ζάλη, παραισθησίες, υπνηλία
Σπάνιες:
Διαταραχές της γεύσης
Οφθαλμικές διαταραχές
Ασυνήθης:
Θάμβος οράσεως
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Ασυνήθεις:
Ίλιγγος
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Σπάνιες:
Βρογχόσπασμος
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συνήθεις:
Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, μετεωρισμός, ναυτία/έμετος
Ασυνήθεις:
Ξηροστομία
Σπάνιες:
Στοματίτιδα, γαστρεντερική καντιντίαση
Μη γνωστές: Μικροσκοπική κολίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Ασυνήθεις:
Αύξηση των ηπατικών ενζύμων
Σπάνιες:
Ηπατίτιδα με ή χωρίς ίκτερο
Πολύ σπάνιες:
Ηπατική ανεπάρκεια, εγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς με προϋπάρχουσα
ηπατική νόσο
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού
Συνήθεις:
Αντιδράσεις στη θέση χορήγησης*
Ασυνήθεις:
Δερματίτις, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση
Σπάνιες:
Αλωπεκία, φωτοευαισθησία
Πολύ σπάνιες:
Πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική
επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Ασυνήθεις: Κάταγμα του ισχίου, του καρπού ή της σπονδυλικής στήλης (βλέπε λήμμα
4.4)
Σπάνιες:
Αρθραλγίες, μυαλγίες
Πολύ σπάνιες:
Μυϊκή αδυναμία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Πολύ σπάνιες:
Διάμεσος νεφρίτις, σε μερικούς ασθενείς έχει αναφερθεί ταυτόχρονα
νεφρική ανεπάρκεια
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Πολύ σπάνιες:
Γυναικομαστία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Σπάνιες:
Αίσθημα κακουχίας, αυξημένη εφίδρωση
* Αντιδράσεις στη θέση χορήγησης παρατηρήθηκαν κυρίως σε μια μελέτη με
έκθεση σε υψηλή δοσολογία για 3 ημέρες (72 ώρες) Βλέπε λήμμα 5.3.
Μη αναστρέψιμη βλάβη της όρασης, χωρίς όμως να εξακριβωθεί αιτιολογική
συσχέτιση με την ομεπραζόλη (ρακεμικό άλας), έχει αναφερθεί σε μεμονωμένες
περιπτώσεις ασθενών ευρισκομένων σε κρίσιμη κατάσταση, στους οποίους
χορηγήθηκε το φάρμακο ενδοφλεβίως, και ειδικότερα σε υψηλές δόσεις.
9
Παδιατρικός
πληθυσμός
Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυεθνική μελέτη αξιολογήθηκε η
φαρμακοκινητική επαναλαμβανόμενων ενδοφλέβιων δόσεων εσομεπραζόλης μία
φορά την ημέρα για 4 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 0 έως 18 ετών
(βλέπε λήμμα 5.2). Συνολικά 57 ασθενείς (8 παιδιά με ηλικία 1-5 ετών)
περιελήφθησαν για την αξιολόγηση της ασφάλειας. Τα αποτελέσματα σχετικά με την
ασφάλεια είναι σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της εσομεπραζόλης και
δεν εντοπίστηκε κανένα νέο θέμα ασφάλειας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό
Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: +30 21
32040380/337, Φαξ.: +30 21 06549585, Ιστότοπος: www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Η μέχρι σήμερα εμπειρία από την σκόπιμη λήψη υπερβολικής δόσης είναι πολύ
περιορισμένη. Μετά από του στόματος λήψη 280 mg αναφέρθησαν συμπτώματα από
το γαστρεντερικό και αδυναμία. Εφάπαξ από του στόματος δόσεις 80 mg
εσομεπραζόλης και ενδοφλέβιες δόσεις 308 mg εσομεπραζόλης σε 24 ώρες δεν
προκάλεσαν κανένα πρόβλημα. Δεν είναι γνωστό κάποιο ειδικό αντίδοτο για το
φάρμακο. Η εσομεπραζόλη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες και γιαυτό
δεν υπόκειται εύκολα σε αιμοδιύλιση. Όπως σε κάθε
περίπτωση υπερδοσολογίας η αγωγή πρέπει να είναι συμπτωματική και να
χρησιμοποιούνται γενικά υποστηρικτικά μέτρα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας της αντλίας πρωτονίων
ATC κατάταξη: Α02Β C05
Η εσομεπραζόλη είναι το S-ισομερές της ομεπραζόλης και ελαττώνει τη γαστρική
έκκριση οξέος μέσω ενός συγκεκριμένου μηχανισμού δράσης. Είναι ένας εκλεκτικός
αναστολέας της αντλίας πρωτονίων στα τοιχωματικά κύτταρα. Το R- και το S-
ισομερές της ομεπραζόλης έχουν παρόμοια φαρμακοδυναμική δράση.
Θέση και μηχανισμός δράσης
Η εσομεπραζόλη είναι μια ασθενής βάση, που συγκεντρώνεται και μετατρέπεται σε
δραστική μορφή στο πολύ όξινο περιβάλλον των εκκριτικών σωληναρίων του
τοιχωματικού κυττάρου, όπου και αναστέλλει το ένζυμο Η+, Κ+-ΑΤΡάση, δηλ. την
αντλία πρωτονίων, με αποτέλεσμα την αναστολή τόσο της βασικής, όσο και της μετά
από διέγερση έκκρισης οξέος.
Δράση στην έκκριση γαστρικού οξέος
Μετά από πέντε ημέρες από του στόματος χορήγηση δόσης 20 mg και 40 mg
εσομεπραζόλης σε ασθενείς με συμπτωματική γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,
τιμές ενδογαστρικού pH μεγαλύτερες από 4 διατηρήθηκαν για διάστημα 13 ωρών και
17 ωρών, κατά μέσο όρο, αντίστοιχα, στη διάρκεια του 24ώρου. Η δράση είναι
παρόμοια ανεξάρτητα από το αν η εσομεπραζόλη χορηγείται από το στόμα ή
ενδοφλέβια.
10
Χρησιμοποιώντας την AUC ως παράμετρο για την εκτίμηση της συγκέντρωσης του
φαρμάκου στο πλάσμα, καταδεικνύεται μία σχέση μεταξύ της αναστολής της
έκκρισης του γαστρικού οξέος και της έκθεσης στο φάρμακο μετά από per os
χορήγηση της εσομεπραζόλης.
Κατά τη διάρκεια ενδοφλέβιας χορήγησης 80 mg εσομεπραζόλης ως δόση εφόδου σε
30 λεπτά έγχυση ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 8 mg/h για 23,5
ώρες, τιμές ενδογαστρικού pH μεγαλύτερες από 4 και pH μεγαλύτερες από 6
διατηρήθηκαν για διάστημα 21 ώρες και 11-13 ώρες, κατά μέσο όρο, αντίστοιχα για
24 ώρες σε υγιή άτομα.
Θεραπευτική δράση στην έκκριση γαστρικού οξέος
Η επούλωση της οισοφαγίτιδας από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση με 40mg
εσομεπραζόλης per os επιτυγχάνεται στο 78% περίπου των ασθενών μετά από
τέσσερις εβδομάδες και στο 93% μετά από οκτώ εβδομάδες θεραπείας.
Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική
μελέτη, οι ασθενείς με αιμορραγία πεπτικού έλκους επιβεβαιωμένου ενδοσκοπικά και
χαρακτηριζόμενο ως Forrest Ia, Ib, IIa ή IIb (9%, 43%, 38% και 10% αντίστοιχα)
τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εσομεπραζόλη διάλυμα για έγχυση (n=375) ή
εικονικό φάρμακο (n=389). Μετά από ενδοσκοπική αιμόσταση, οι ασθενείς έλαβαν
είτε 80 mg εσομεπραζόλης ως ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά ακολουθούμενη από
συνεχή έγχυση 8 mg ανά ώρα ή εικονικό φάρμακο για 72 ώρες. Μετά την αρχική
περίοδο των 72 ωρών, όλοι οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος 40 mg
εσομεπραζόλη για 27 ημέρες για καταστολή του οξέος. H εμφάνιση επαναιμορραγίας
μέσα σε 3 ημέρες ήταν 5,9% στην ομάδα που χορηγήθηκε εσομεπραζόλη, σε σύγκριση
με 10,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στις 30 ημέρες μετά την θεραπεία, η
εμφάνιση επαναιμορραγίας στην ομάδα που χορηγήθηκε εσομεπραζόλη έναντι της
ομάδας του εικονικού φαρμάκου ήταν 7,7% έναντι 13,6%.
Άλλες δράσεις που σχετίζονται με την αναστολή έκκρισης του οξέος
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιεκκριτικά φάρμακα τα επίπεδα της
γαστρίνης στον ορό αυξάνονται ως απάντηση στη μειωμένη έκκριση οξέος. Η
χρωμογρανίνη Α (CgA) αυξάνεται επίσης λόγω της μειωμένης γαστρικής οξύτητας.
Τα αυξημένα επίπεδα CgA μπορεί να επηρεάσουν τη διερεύνηση νευροενδοκρινών
όγκων. Οι βιβλιογραφικές αναφορές υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με αναστολείς της
αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 5 ημέρες πριν τη μέτρηση της
CgA. Εάν τα επίπεδα CgA και τα επίπεδα γαστρίνης δεν ομαλοποιηθούν μετά από 5
ημέρες, οι μετρήσεις θα πρέπει να επαναληφθούν 14 ημέρες μετά τη διακοπή της
θεραπείας με εσομεπραζόλη.
Αύξηση στον αριθμό των ECL-κυττάρων που πιθανά σχετίζεται με την αύξηση των
επιπέδων της γαστρίνης στον ορό έχει παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς, κατά τη
διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με εσομεπραζόλη χορηγούμενης από του
στόματος. Τα ευρήματα θεωρούνται άνευ κλινικής σημασίας.
Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με αντιεκκριτικά φάρμακα έχει
αναφερθεί η εμφάνιση κυστικής διάτασης των γαστρικών αδένων, με κάπως
αυξημένη συχνότητα. Οι αλλαγές αυτές είναι ένα φυσιολογικό επακόλουθο της
έντονης αναστολής της έκκρισης οξέος, είναι καλοήθεις και φαίνεται ότι είναι
αναστρέψιμες.
Μειωμένη γαστρική οξύτητα για κάθε λόγο συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων
της αντλίας πρωτονίων, αυξάνει τον αριθμό των γαστρικών βακτηρίων που
φυσιολογικά υπάρχουν στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με αναστολείς της
αντλίας πρωτονίων μπορεί να οδηγήσει σε μικρή αύξηση του κινδύνου
γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως από
Salmonella
και
Campylobacter.
11
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (98 ασθενείς ηλικίας 1-11 μηνών)
αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε ασθενείς με σημεία και
συμπτώματα ΓΟΠΝ. Χορηγήθηκε εσομεπραζόλη από του στόματος 1 mg/kg μια φορά
την ημέρα για 2 εβδομάδες (ανοικτή φάση) και 80 ασθενείς συμπεριελήφθησαν για 4
επιπλέον εβδομάδες (διπλά τυφλή, θεραπεία-φάση απόσυρσης). Δεν υπήρξε
σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας της εσομεπραζόλης και του εικονικού
φαρμάκου ως προς το κύριο σημείο του χρόνου διακοπής λόγω επιδείνωσης των
συμπτωμάτων.
Σε μια ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο (52 ασθενείς ηλικίας <1 μηνός)
αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε ασθενείς με συμπτώματα
ΓΟΠΝ. Χορηγήθηκε εσομεπραζόλη 0,5 mg/kg από του στόματος μια φορά την ημέρα το
λιγότερο για 10 ημέρες. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας της
εσομεπραζόλης και του εικονικού φαρμάκου ως προς το κύριο τελικό σημείο, την
αλλαγή από την αρχική τιμή του αριθμού των περιστατικών των συμπτωμάτων της
ΓΟΠΝ.
Τα αποτελέσματα από τις παιδιατρικές μελέτες έδειξαν εξάλλου ότι 0,5 mg/kg και 1,0
mg/kg εσομεπραζόλης σε ηλικίες βρεφών <1 μηνός και 1 έως 11 μηνών, αντίστοιχα,
μείωσε το μέσο ποσοστό του χρόνου με ενδο-οισοφαγικό pH<4.
Το προφίλ ασφάλειας εμφανίστηκε να είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε
στους ενήλικες.
Σε μια μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσο
(<1 έως 17 ετών) που ελάμβαναν μακροχρόνια θεραπεία με αναστολείς της αντλίας
πρωτονίων, το 61% των παιδιών ανέπτυξε μικρού βαθμού υπερπλασία των ECL-
κυττάρων με άγνωστη κλινική σημασία και χωρίς ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας
ή καρκινοειδών όγκων.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιή άτομα
είναι περίπου 0,22 L/Kg βάρους σώματος. Η εσομεπραζόλη συνδέεται με τις
πρωτεΐνες σε ποσοστό 97%.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η εσομεπραζόλη μεταβολίζεται εξ ολοκλήρου από το ενζυμικό σύστημα του
κυτοχρώματος P450 (CYP). Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης κατά το μεγαλύτερο
μέρος, εξαρτάται από το πολυμορφικό CYP2C19, που είναι υπεύθυνο για τον
σχηματισμό των υδρόξυ- και δεσμεθυλ- μεταβολιτών της εσομεπραζόλης. Το
υπόλοιπο μέρος του μεταβολισμού εξαρτάται από μια άλλη ειδική ισομορφή, το
CYP3C4, που είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό της σουλφονικής εσομεπραζόλης,
κυρίου μεταβολίτη στο πλάσμα.
Οι ακόλουθες παράμετροι απεικονίζουν κυρίως τη φαρμακοκινητική σε άτομα με
λειτουργικό CYP2C19 ένζυμο, δηλαδή άτομα με δυνατότητα εκτεταμένου
μεταβολισμού.
Η ολική κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 17 L/h μετά από μία εφάπαξ δόση και
περίπου 9 L/h μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις. Ο χρόνος ημιζωής της
εσομεπραζόλης είναι περίπου 1,3 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ
ημερησίως χορηγήσεις. Η ολική έκθεση (AUC) αυξάνει μετά από επαναλαμβανόμενες
χορηγήσεις. Η αύξηση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη και έχει σαν αποτέλεσμα μία μη
γραμμική σχέση δόσης-AUC μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις. Αυτή η χρονο-
δοσο-εξάρτηση οφείλεται στη μείωση του μεταβολισμού πρώτης διόδου και της
12
συστηματικής κάθαρσης που πιθανά προκαλείται από την αναστολή του ενζύμου
CYP2C19 από την εσομεπραζόλη και/ή τον σουλφονικό μεταβολίτη της.
Η εσομεπραζόλη απομακρύνεται εξ ολοκλήρου από το πλάσμα μεταξύ των δόσεων,
χωρίς να εμφανίζεται τάση συσσώρευσης σε εφάπαξ ημερήσια χορήγηση. Μετά από
επαναλαμβανόμενες δόσεις 40 mg χορηγούμενες με ενδοφλέβιες ενέσεις η μέγιστη
συγκέντρωση στο πλάσμα είναι περίπου 13,6 micromol/L. Η μέγιστη συγκέντρωση
στο πλάσμα μετά από αντίστοιχες από του στόματος δόσεις είναι περίπου 4,6
micromol/L. Μία μικρότερη αύξηση (περίπου 30%) της ολικής έκθεσης μπορεί να
εμφανισθεί, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση συγκριτικά με από του στόματος
χορήγηση.
Υπάρχει μία γραμμική αύξηση σε σχέση με τη δόση της ολικής έκθεσης μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση εσομεπραζόλης με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών (40 mg, 80 mg
ή 120 mg) ακολουθούμενη από μία συνεχή έγχυση (4 mg/h ή 8 mg/h) για 23,5 ώρες.
Οι κύριοι μεταβολίτες της εσομεπραζόλης δεν έχουν καμιά δράση στην έκκριση
γαστρικού οξέος. Το 80% περίπου της από του στόματος χορηγούμενης δόσης της
εσομεπραζόλης αποβάλλεται υπό τη μορφή μεταβολιτών στα ούρα και το υπόλοιπο
στα κόπρανα. Λιγότερο από 1% της αρχικής ουσίας βρίσκεται στα ούρα.
Ειδικές ομάδες ασθενών
Περίπου 2,9±1,5% του πληθυσμού παρουσιάζει έλλειψη λειτουργικού CYP2C19
ενζύμου είναι δηλαδή άτομα με μικρή δυνατότητα μεταβολισμού. Στα άτομα αυτά
πιθανώς η εσομεπραζόλη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από
επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις 40 mg εσομεπραζόλης εφάπαξ ημερησίως, η μέση
ολική έκθεση ήταν περίπου 100% μεγαλύτερη σε άτομα με μικρή δυνατότητα
μεταβολισμού από ότι σε άτομα που έχουν λειτουργικό CYP2C19 ένζυμο (άτομα με
δυνατότητα εκτεταμένου μεταβολισμού). Η μέση τιμή των μέγιστων συγκεντρώσεων
στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου 60%.Παρόμοιες διαφορές έχουν παρατηρηθεί σε
ενδοφλέβια χορήγηση εσομεπραζόλης. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν καμιά επίπτωση
στη δοσολογία της εσομεπραζόλης.
Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης δεν αλλάζει σημαντικά στους ηλικιωμένους (71-
80 ετών).
Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 40 mg εσομεπραζόλης η μέση
συνολική έκθεση είναι περίπου 30% μεγαλύτερη στις γυναίκες από τους άντρες. Δεν
έχει παρατηρηθεί διαφορά μεταξύ των δύο φύλων μετά από επαναλαμβανόμενες
χορηγήσεις. Παρόμοιες διαφορές έχουν παρατηρηθεί σε ενδοφλέβια χορήγηση
εσομεπραζόλης. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν καμιά επίπτωση στη δοσολογία της
εσομεπραζόλης.
Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης μπορεί να επηρεαστεί σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Ο ρυθμός μεταβολισμού μειώνεται σε ασθενείς με
σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια με αποτέλεσμα το διπλασιασμό της συνολικής έκθεσης
στην εσομεπραζόλη. Για τον λόγο αυτό, σε ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια που
πάσχουν από ΓΟΠΝ δεν πρέπει να χορηγείται δόση μεγαλύτερη από 20 mg. Σε
ασθενείς με αιμορραγία πεπτικού έλκους και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, μετά από
μία αρχική δόση εφόδου 80 mg, μπορεί να είναι επαρκής μία μέγιστη δόση για
συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 4 mg/h για 71,5 ώρες. Η εσομεπραζόλη ή οι κύριοι
μεταβολίτες της δεν παρουσιάζουν τάση συσσώρευσης, όταν χορηγούνται εφάπαξ
ημερησίως
.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Καθώς οι
νεφροί είναι υπεύθυνοι για την απέκκριση των μεταβολιτών της εσομεπραζόλης,
αλλά όχι για την απομάκρυνση της αρχικής ουσίας, ο μεταβολισμός της
13
εσομεπραζόλης δεν αναμένεται να αλλάξει σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική
λειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυεθνική, μελέτη με επαναλαμβανόμενες δόσεις,
χορηγήθηκε εσομεπραζόλη εφάπαξ ημερησίως ως 3-λεπτη ένεση σε διάστημα
τεσσάρων ημερών. Η μελέτη περιλάμβανε συνολικά 59 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίς
0-18 ετών, εκ των οποίων οι 50 ασθενείς (7 παιδιά στην ηλικιακή ομάδα 1 έως 5
ετών) ολοκλήρωσαν τη μελέτη και αξιολογήθηκαν ως προς τη φαρμακοκινητική της
εσομεπραζόλης.
Ο παρακάτω πίνακας περιγράφει τη συστηματική έκθεση στην εσομεπραζόλη μετά
από ενδοφλέβια χορήγηση ως 3-λεπτη ένεση σε παιδιατρικούς ασθενείς και υγιείς
ενήλικες εθελοντές. Οι τιμές στον πίνακα αντιστοιχούν στους γεωμετρικούς μέσους
(έυρος). Η δόση των 20 mg για ενήλικες χορηγήθηκε ως έγχυση 30 λεπτών. Το C
ss
,
max
μετρήθηκε 5 λεπτά μετά τη δόση σε όλες τις παιδικές ομάδες και 7 λεπτά μετά τη
δόση σε ενήλικες για τη δόση των 40 mg, και μετά τη διακοπή της έγχυσης σε
ενήλικες για τη δόση 20 mg.
Ηλικιακή
ομάδα
Ομάδα δόσης AUC (μmol*h/l) C
ss
,
max
(μmol/l)
0-1 μηνών* 0,5 mg/kg (n=6) 7,5 (4,5-20,5) 3,7 (2,7-5,8)
1-11 μηνών* 1,0 mg/kg (n=6) 10,5 (4,5-22,2) 8,7 (4,5-14,0)
1-5 ετών 10 mg (n=7) 7,9 (2,9-16,6) 9,4 (4,4-17,2)
6-11 ετών
10 mg (n=8) 6,9 (3,5-10,9) 5,6 (3,1-13,2)
20 mg (n=8)
20 mg (n=6)**
14,4 (7,2-42,3)
10,1 (7,2-13,7)
8,8 (3,4-29,4)
8,1 (3,4-29,4)
12-17 ετών 20 mg (n=6) 8,1 (4,7-15,9) 7,1 (4,8-9,0)
40 mg (n=8) 17,6 (13,1-19,8) 10,5 (7,8-14,2)
Ενήλικες 20 mg (n=22) 5,1 (1,5-11,8) 3,9 (1,5-6,7)
40 mg (n=41) 12,6 (4,8-21,7) 8,5 (5,4-17,9)
*Ένας ασθενής στην ηλικιακή ομάδα 0 έως 1 μηνός ορίστηκε ως ένας ασθενής με
διορθωμένη ηλικία ≥32 πλήρων εβδομάδων και <44 πλήρων εβδομάδων, όπου
διορθωμένη ηλικία ήταν το άθροισμα της ηλικίας κύησης και της ηλικίας μετά τη
γέννηση σε πλήρεις εβδομάδες. Ένας ασθενής στην ηλικιακή ομάδα ηλικίας 1 έως 11
μηνών είχε μια διορθωμένη ηλικία ≥44 πλήρων εβδομάδων.
**Δύο ασθενείς αποκλείστηκαν, ένας πιθανώς με μικρή δυνατότητα μεταβολισμού του
CYP2C19 και ένας σε ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα του CYP3A4.
Προβλέψεις βασισμένες σε μοντέλο δείχνουν ότι οι C
ss, max
μετά από ενδοφλέβια
χορήγηση εσομεπραζόλης ως 10-λεπτες, 20-λεπτες και 30-λεπτες εγχύσεις θα
μειωθούν κατά μέσο όρο 37% έως 49%, 54% έως 66% και 61% έως 72%, αντίστοιχα,
σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και τις ομάδες δόσεων συγκριτικά με τις τιμές που
προκύπτουν μετά από δόση χορηγούμενη ως 3-λεπτη ένεση.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οι προκλινικές μελέτες δεν έδειξαν κάποιο ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο,
βάσει των συμβατικών μελετών τοξικότητας μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη
χορήγηση, εμβρυοτοξικότητας και μεταλλαξιογόνου δράσης. Μελέτες
καρκινογένεσης σε αρουραίους με το ρακεμικό μίγμα, χορηγούμενο από του
στόματος, έδειξαν υπερπλασία των γαστρικών ECL-κυττάρων και καρκινοειδή. Οι
δράσεις αυτές στο γαστρικό είναι αποτέλεσμα της παρατεταμένης και έντονης
υπεργαστριναιμίας ως επακόλουθο της μειωμένης έκκρισης του γαστρικού οξέος και
παρατηρούνται μετά από μακρόχρονη θεραπεία σε αρουραίους με αναστολείς της
14
έκκρισης γαστρικού οξέος. Στο μη κλινικό πρόγραμμα της ενδοφλέβιας μορφής της
εσομεπραζόλης δεν υπήρξε ένδειξη για ερεθισμό των αγγείων, αλλά παρατηρήθηκε
μία μικρή ιστική φλεγμονώδης αντίδραση στο σημείο της ένεσης μετά από υποδόρια
χορήγηση (παραφλεβικά). Βλέπε λήμμα 4.8.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος των εκδόχων
Disodium edetate
Sodium hydroxide
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
Διάρκεια ζωής μετά την ανασύσταση
Η χημική και φυσική σταθερότητα του ανασυσταθέντος διαλύματος κατά τη χρήση
έχει αποδειχθεί για 12 ώρες στους 30
ο
C. Από μικροβιολογική άποψη το προϊόν πρέπει
να χρησιμοποιείται αμέσως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι συνθήκες και ο χρόνος φύλαξης του
ανασυσταθέντος διαλύματος παραμένουν στην υπευθυνότητα του χρήστη.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη ούτως ώστε να προστατεύεται από το φως.
Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25
ο
C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιαλίδια από άχρωμο γυαλί, τύπου Ι.
Πώμα από ελαστικό, καπάκι από αλουμίνιο και πλαστική ασφάλεια.
Συσκευασίες
: 1 φιαλίδιο ή 10 φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Το ανασυσταθέν διάλυμα πριν την χρήση πρέπει να ελέγχεται οπτικά για την ύπαρξη
σωματιδίων ή εμφάνισης χρωματισμού. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή
διαλύματα. Μόνο για εφάπαξ χρήση.
Όταν χορηγείται δόση 20 mg πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο το ήμισυ του
ανασυσταθέντος διαλύματος. Το διάλυμα που δεν χρησιμοποιήθηκε πρέπει να
απορρίπτεται.
Ένεση
Το ενέσιμο διάλυμα παρασκευάζεται προσθέτοντας στο φιαλίδιο με την
εσομεπραζόλη 5 ml χλωριούχου νατρίου 0,9% για ενδοφλέβια χρήση. Το
ανασυσταθέν διάλυμα για ένεση είναι διαυγές και άχρωμο έως πολύ ανοιχτό
κίτρινο.
Έγχυση
15
Το διάλυμα για έγχυση παρασκευάζεται διαλύοντας το περιεχόμενο ενός φιαλιδίου
με εσομεπραζόλη σε ποσότητα μέχρι 100 ml χλωριούχου νατρίου 0,9% για
ενδοφλέβια χρήση. Το ανασυσταθέν διάλυμα για ένεση είναι διαυγές και άχρωμο έως
πολύ ανοιχτό κίτρινο.
Έγχυση 80 mg
Το διάλυμα για έγχυση παρασκευάζεται διαλύοντας το περιεχόμενο δύο φιαλιδίων
με εσομεπραζόλη 40 mg σε ποσότητα μέχρι 100 ml χλωριούχου νατρίου 0,9% για
ενδοφλέβια χρήση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ELPEN ΑΕ Φαρμακευτική Βιομηχανία
Λεωφ. Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής, Τηλ.: 210 6039326-9
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
10. HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
16
