SPC :
VILIMEN F.C.TAB 10MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Vilimen 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg μεμαντίνης
υδροχλωρικής ισοδύναμα με 8,31 mg μεμαντίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων , βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Λευκό, σε σχήμα καψακίου, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο, με διαστάσεις 9,8 mm x 4,9 mm, γραμμή θραύσης και χαραγμένη
την ένδειξη «Μ10» πάνω στην σημαδεμένη πλευρά.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Alzheimer.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται και να επιβλέπεται από γιατρό με
εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της άνοιας του Alzheimer. Η θεραπεία
πρέπει να ξεκινά μόνο αν υπάρχει διαθέσιμο άτομο που φροντίζει τον
ασθενή και που θα ελέγχει συστηματικά τη λήψη του φαρμακευτικού
προϊόντος από τον ασθενή. Η διάγνωση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με
τις τρέχουσες οδηγίες. Η ανεκτικότητα και δοσολογία της μεμαντίνης
πρέπει να επανελέγχεται σε τακτά χρονικά διαστήματα, προτιμότερο
εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Ακολούθως, το
κλινικό όφελος της μεμαντίνης και η ανεκτικότητα του ασθενούς σε
αυτό, πρέπει να επανελέγχονται σε τακτά χρονικά διαστήματα,
σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η
διατήρηση της θεραπείας μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα υπάρχει
θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή και για όσο διάστημα ο ασθενής
παρουσιάζει ανεκτικότητα στην θεραπεία με μεμαντίνη. Η διακοπή της
θεραπείας με μεμαντίνη πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχουν πλέον
στοιχεία θεραπευτικής δράσης ή εάν ο ασθενής δεν παρουσιάζει
ανεκτικότητα στη θεραπεία.
1
Το Vilimen πρέπει να χορηγείται μια φορά την ημέρα και πρέπει να
λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς φαγητό.
Ενήλικες:
Τιτλοδότηση δόσης
Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 20 mg την ημέρα. Για να μειωθεί ο
κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, η δόση συντήρησης επιτυγχάνεται με
ανoδική τιτλοδότηση με 5 mg ανά εβδομάδα στη διάρκεια των 3 πρώτων
εβδομάδων ως ακολούθως:
Για ανοδική τιτλοδότηση είναι διαθέσιμες άλλες δυνάμεις δισκίων.
Εβδομάδα 1 (ημέρα 1-7)
Ο/H ασθενής πρέπει να λάβει μισό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
των 10 mg (5 mg) την ημέρα για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 2 (ημέρα 8-14):
Ο/H ασθενής πρέπει να λάβει ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
των 10 mg (10 mg) την ημέρα για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 3 (ημέρες 15-21)
Ο/H ασθενής πρέπει να λάβει ένα και μισό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο
δισκίο των 10 mg (15 mg) την ημέρα για 7 ημέρες.
Εβδομάδα 4
Ο/H ασθενής πρέπει να λάβει δυο επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
των 10 mg (20 mg) την ημέρα.
Δόση συντήρησης
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 20 mg την ημέρα.
Ηλικιωμένοι:
Με βάση τις κλινικές μελέτες η προτεινόμενη δόση για
ασθενείς άνω των 65 ετών είναι 20 mg ημερησίως (δυο δισκία των 10mg
μια φορά την ημέρα) όπως περιγράφεται ανωτέρω.
Παιδιά και έφηβοι:
Δεν συνιστάται η χρήση της μεμαντίνης σε παιδιά
ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω της έλλειψης στοιχείων ασφάλειας και
αποτελεσματικότητας.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/min) δεν απαιτείται προσαρμογή της
δόσης. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση
κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) η ημερήσια δόση πρέπει να είναι 10 mg
ημερησίως. Εάν παρατηρείται καλή ανεκτικότητα μετά από τουλάχιστον
7 ημέρες θεραπείας, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως τα 20mg/ημέρα
2
σύμφωνα με το καθιερωμένο σχήμα τιτλοδότησης. Σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 5-29 ml/min) η ημερήσια
δόση πρέπει να είναι 10mg την ημέρα.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία (Child-Pugh A και Child- Pugh Β) δεν απαιτείται προσαρμογή
της δόσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την χρήση της
μεμαντίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η χορήγηση
της μεμαντίνης, δεν συνίσταται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Συνίσταται προσοχή στους ασθενείς με επιληψία, προηγούμενο ιστορικό
σπασμών ή ασθενείς με προδιαθετικούς παράγοντες για επιληψία.
Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών N-methyl-D-
aspartate (NMDA) όπως η αμανταδίνη, η κεταμίνη ή η δεξτρομεθορφάνη.
Αυτά τα σκευάσματα ενεργούν στο ίδιο σύστημα υποδοχέων όπως και η
μεμαντίνη, και επομένως οι ανεπιθύμητες ενέργειες (σχετιζόμενες
κυρίως με το κεντρικό νευρικό σύστημα ) ενδέχεται να είναι πιο συχνές ή
πιο έντονες (βλ. επίσης παρ. 4.5).
Μερικοί παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν το pH των ούρων (βλ.
παρ. 5.2 ‘Αποβολή’) πιθανόν να καταστήσουν αναγκαία την προσεκτική
παρακολούθηση του ασθενή. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν
δραστικές αλλαγές της διατροφής, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας
σε χορτοφαγική διατροφή, ή μαζική πρόσληψη ρυθμιστικών διαλυμάτων
γαστρικής ουδετεροποίησης. Επίσης, το pH των ούρων μπορεί να αυξάνει
εξαιτίας περιπτώσεων οξέωσης του νεφρικού σωληναρίου (RTA) ή
σοβαρών μολύνσεων της ουροφόρου οδού από το βακτήριο Proteus.
Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με
πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη-αντιρροπούμενη συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV), ή ανεξέλεγκτη υπέρταση. Ως
συνέπεια αυτού, υπάρχει μόνο περιορισμένος αριθμός διαθέσιμων
στοιχείων και πρέπει οι ασθενείς που πάσχουν από αυτές τις παθήσεις
να επιτηρούνται στενά.
Ασθενείς µε σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη
γαλακτόζη, µε ανεπάρκεια λακτάσης του Lapp ή δυσαπορρόφηση της
γλυκόζης-γαλακτόζης δε πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
3
Εξαιτίας των φαρμακολογικών επιδράσεων και του μηχανισμού δράσης
της μεμαντίνης ενδέχεται να παρατηρηθούν οι ακόλουθες
αλληλεπιδράσεις:
- Ο τρόπος δράσης υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα του L-dopa, των
ντοπαμινεργικών αγωνιστών, και των αντιχολινεργικών μπορούν να
ενισχύονται με ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με ανταγωνιστές-
NMDA όπως η μεμαντίνη. Η δράση των βαρβιτουρικών και των
νευροληπτικών ενδέχεται να μειώνεται. Η ταυτόχρονη χορήγηση
μεμαντίνης με τους αντισπασμωδικούς παράγοντες, δαντρολένιο και
βακλοφαίνη, μπορεί να τροποποιήσει τη δράση τους και πιθανόν να
απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας.
- Η ταυτόχρονη χρήση μεμαντίνης και αμανταδίνης πρέπει να
αποφεύγεται, εξαιτίας του κινδύνου φαρμακοτοξικής ψύχωσης. Και
τα δύο σκευάσματα είναι χημικώς συγγενείς ανταγωνιστές-NMDA. Το
ίδιο μπορεί να ισχύει και για την κεταμίνη και τη δεξτρομεθορφάνη
(βλ. επίσης παρ. 4.4). Υπάρχει μία δημοσιευμένη αναφορά περίπτωσης
πιθανού κινδύνου σχετικά με το συνδυασμό μεμαντίνης και
φαινυτοΐνης.
- Υπάρχει πιθανότητα και άλλες δραστικές ουσίες όπως η σιμετιδίνη,
ρανιτιδίνη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, κινίνη και νικοτίνη οι οποίες
χρησιμοποιούν το ίδιο νεφρικό κατιονικό σύστημα μεταφοράς όπως
και η αμανταδίνη να αλληλεπιδρούν με τη μεμαντίνη οδηγώντας σε
ενδεχόμενο κίνδυνο αυξημένων επιπέδων πλάσματος.
- Μπορεί να υπάρξει πιθανότητα μειωμένων επιπέδων
υδροχλωροθειαζίδης (HCT) στον ορό όταν η μεμαντίνη συγχορηγείται
με HCT ή οποιοδήποτε συνδυασμό με HCT.
- Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν καταγραφεί
μεμονωμένα περιστατικά αύξησης του INR (international normalised ratio)
σε ασθενείς που ταυτόχρονα λάμβαναν θεραπεία με βαρφαρίνη.
Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση,
συνιστάται τακτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης ή του INR σε
ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με χορηγούμενα από
τους στόματος αντιπηκτικά.
Σε φαρμακοκινητικές (ΦK) μελέτες μιας δόσης σε υγιή νεαρά άτομα δεν
παρατηρήθηκε σχετική αλληλεπίδραση δραστικής ουσίας με δραστική
ουσία της μεμαντίνης με τις γλυμπουρίδη/μετφορμίνη ή δονεπεζίλη.
Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή νεαρά άτομα δεν παρατηρήθηκε σχετική
επίδραση της μεμαντίνης στην φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης.
Η μεμαντίνη δεν ανέστειλε τα CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, τη
φλαβίνη που περιείχε μονοξυγενάση, το εποξείδιο υδρολάσης ή τη
σουλφούρωση in
vitro.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
4
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για τη χρήση της μεμαντίνης
κατά την κύηση. Οι μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν κάποια πιθανότητα
μείωσης της ενδομήτριας ανάπτυξης σε επίπεδα έκθεσης, τα οποία είναι
όμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από την ανθρώπινη έκθεση (βλ. παρ. 5.3). Ο
ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Δε πρέπει να
γίνεται χρήση της μεμαντίνης κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός και αν
αυτό είναι απολύτως αναγκαίο.
Δεν είναι γνωστό εάν η μεμαντίνη απεκκρίνεται στο γάλα του
ανθρώπινου μαστού, αλλά αυτό είναι πιθανό να συμβαίνει λαμβάνοντας
υπόψη τη λιποφιλικότητα της ουσίας. Οι γυναίκες που λαμβάνουν
μεμαντίνη δε πρέπει να θηλάζουν.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Η νόσος του Alzheimer σε μέτριο έως σοβαρό βαθμό συνήθως προκαλεί
χειροτέρευση της απόδοσης στην οδήγηση και της ικανότητας χειρισμού
μηχανών. Επιπλέον, η μεμαντίνη έχει ήπιες ή μέτριες επιδράσεις στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, ώστε οι εξωτερικοί
ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται να λαμβάνουν ιδιαίτερη προσοχή .
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε κλινικές δοκιμές στην μέτρια και σοβαρή άνοια, στις οποίες έλαβαν
μέρος 1784 ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη και 1595 ασθενείς σε
θεραπεία με εικονικό φάρμακο, η συνολική συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών με την μεμαντίνη δεν διέφερε από εκείνη του
εικονικού φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας έως
μέτριας σοβαρότητας. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα της
μεμαντίνης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν η ζάλη
(6.3% έναντι 5.6% αντίστοιχα), κεφαλαλγία (5.2% έναντι 3.9%),
δυσκοιλιότητα (4.6% έναντι 2.6% ), υπνηλία (3.4% έναντι 2.2%) και
υπέρταση (4,1% έναντι 2,8%).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες καταγράφονται στον
παρακάτω πίνακα αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες με μεμαντίνη και
μετά από την εισαγωγή της στην αγορά. Σε κάθε ταξινόμηση ανά
συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με σειρά φθίνουσας
σοβαρότητας.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν κατηγοριοποιηθεί με βάση το σύστημα
ταξινόμησης ανά σύστημα ή όργανο του οργανισμού, χρησιμοποιώντας
την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
≤1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως ≤1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
≤1/1.000), πολύ σπάνιες (≤1/10.000), άγνωστες (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία).
5
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Όχι συχνές Μυκητιασικές λοιμώξεις
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Συχνές Υπερευαισθησία στα φάρμακα
Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές Υπνηλία
Όχι συχνές Σύγχυση
Όχι συχνές Ψευδαισθήσεις
1
Άγνωστες Ψυχωτικές αντιδράσεις
2
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές Ζάλη
Συχνές Διαταραχές ισορροπίας
Όχι συχνές Μη φυσιολογικό βάδισμα
Πολύ
σπάνιες
Επιληπτικές κρίσεις
Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπέρταση
Όχι συχνές Φλεβική
θρόμβωση/θρομβοεμβολή
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου.
Συχνές Δύσπνοια
Γαστρεντερικές
διαταραχές
Συχνές Δυσκοιλιότητα
Όχι συχνές Έμετος
Άγνωστες Παγκρεατίτιδα
2
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
Συχνές Αυξημένες τιμές ηπατικής
λειτουργίας
Άγνωστες Ηπατίτιδα
6
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές Κεφαλαλγία
Όχι συχνές Κόπωση
1
Οι ψευδαισθήσεις παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή νόσο
Alzheimer.
2
Μεμονωμένα περιστατικά τα οποία καταγράφηκαν μετά την κυκλοφορία
του προϊόντος στην αγορά.
Η νόσος Alzheimer έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, τον αυτοκτονικό
ιδεασμό και την αυτοκτονία. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην
αγορά τέτοια περιστατικά έχουν καταγραφεί σε ασθενείς που λάμβαναν
θεραπεία με μεμαντίνη.
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία για υπερδοσολογία από τις κλινικές
μελέτες και την εμπειρία από την κυκλοφορία στην αγορά.
Συμπτώματα:
Σχετικά μεγάλες υπερδοσολογίες (200 mg και 105 mg/ημέρα
για 3 ημέρες αντίστοιχα) έχουν συσχετισθεί είτε μόνο με συμπτώματα
κόπωσης, αδυναμίας και/ή διάρροιας είτε με απουσία συμπτωμάτων.
Στις παρακάτω περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 140mg ή με άγνωστη
δόση οι ασθενείς εμφάνισαν συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό
σύστημα (σύγχυση, ζαλάδα, υπνηλία, ίλιγγο, διέγερση, επιθετικότητα,
ψευδαισθήσεις και μη φυσιολογικό βάδισμα) και/ή από το γαστρεντερικό
(έμετος και διάρροια).
Στην πιο ακραία περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής επέζησε μετά
από λήψη 2000mg μεμαντίνης από το στόμα με επιδράσεις στο κεντρικό
νευρικό σύστημα (κώμα για 10 ημέρες και αργότερα διπλωπία και
διέγερση). Ο ασθενής υποβλήθηκε σε συμπτωματική θεραπεία και
πλασμαφαίρεση. Ο ασθενής ανένηψε χωρίς μόνιμες συνέπειες.
Σε μια άλλη περίπτωση μεγάλης υπερδοσολογίας, ο ασθενής επίσης
επέζησε και ανένηψε. Ο ασθενής είχε λάβει 400mg μεμαντίνης από το
στόμα,. Ο ασθενής εμφάνισε συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό όπως
ανησυχία, ψύχωση, οπτικές ψευδαισθήσεις, μείωση του επιληπτικού
ουδού, υπνηλία, λήθαργο και απώλεια συνείδησης.
Θεραπεία:
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, η θεραπεία πρέπει να είναι
συμπτωματική. Δεν υπάρχει διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο για την
δηλητηρίαση ή την υπερδοσολογία. Οι τυπικές κλινικές διαδικασίες για
την απομάκρυνση της δραστικής ουσίας π.χ γαστρική πλύση,
φαρμακευτικός άνθρακας (διακοπή της ενδεχόμενης εντερο-ηπατικής
επανακυκλοφορίας), όξυνση των ούρων, υποχρεωτική διούρηση, πρέπει
να χρησιμοποιούνται ανάλογα με τις ανάγκες.
7
Σε περίπτωση που υπάρχουν σημεία και συμπτώματα γενικής
υπερδιέγερσης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), πρέπει να
εξετάζεται η εφαρμογή προσεκτικής συμπτωματικής κλινικής θεραπείας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα κατά
της άνοιας, κωδικός ATC: Ν06DX01.
Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία ότι η δυσλειτουργία της
γλουταμινεργικής νευροδιαβίβασης, ιδιαίτερα στους υποδοχείς-NMDA,
συνεισφέρει τόσο στην έκφραση συμπτωμάτων όσο και στην εξέλιξη της
ασθένειας στην περίπτωση της νευροεκφυλιστικής άνοιας.
Η μεμαντίνη είναι ένας εξαρτώμενος από την τάση, μη ανταγωνιστικός
μέτριας χημικής συγγένειας ανταγωνιστής υποδοχέος-NMDA. Ρυθμίζει τη
δράση των παθολογικώς αυξημένων τονικών επιπέδων γλουταμινικού
που μπορούν να οδηγήσουν σε νευρωνική δυσλειτουργία.
Κλινικές μελέτες:
Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας σε ασθενείς που
έπασχαν από μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία
ΜΜSE, mini mental state examination, στην βασική επίσκεψη από 3-14)
συμπεριλήφθηκαν 252 εξωτερικοί ασθενείς. Η μελέτη έδειξε ευεργετικά
αποτελέσματα της θεραπείας με μεμαντίνη σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο στους 6 μήνες (ανάλυση περιπτώσεων υπό παρατήρηση για τη
κλίμακα clinician´s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0.025; τη
κλίμακα Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-
ADLsev): p=0.003; και τη κλίμακα severe impairment battery (SIB): p=0.002).
Σε μια βασική μελέτη μονοθεραπείας με μεμαντίνη σε ασθενείς που
έπασχαν από ήπια έως μέτρια νόσο Αlzheimer (συνολική βαθμολογία
ΜΜSE στην βασική επίσκεψη από 10 έως 22) συμπεριλήφθηκαν 403
ασθενείς. Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με μεμαντίνη
παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα από τους
ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις κύριες μεταβλητές: κλίμακα
Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) και CIBICplus
(p=0.004) κατά την εβδομάδα 24 (ανάλυση last observation carried forward
LOCF). Σε μια άλλη μελέτη μονοθεραπείας σε ήπια έως μέτρια νόσο
Αlzheimer τυχαιοποιήθηκαν στο σύνολό τους 470 ασθενείς (συνολική
βαθμολογία ΜΜSE στην βασική επίσκεψη από 11-23). Στην προοπτικώς
καθορισμένη πρωταρχική ανάλυση δεν επιτεύχθηκε στατιστική
σημαντικότητα στο τελικό χρονικό σημείο ανάλυσης της
αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24.
Μια μετανάλυση ασθενών με μέτρια έως σοβαρή νόσο Αlzheimer (συνολική
βαθμολογία ΜΜSE <20) από έξι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες φάσης ΙΙΙ διάρκειας 6 μηνών (συμπεριλαμβανομένων μελετών
8
μονοθεραπείας και μελετών με ασθενείς σε θεραπεία με σταθερή δόση
αναστολέων ακετυλχολινεστεράσης) έδειξε στατιστικά σημαντική
διαφορά υπέρ της θεραπείας με μεμαντίνη για την γνωστική κατάσταση,
την γενική κλινική εικόνα και τη λειτουργική ικανότητα. Στους ασθενείς
στους οποίους παρατηρήθηκε ταυτόχρονη επιδείνωση όλων των
ανωτέρων τριών παραμέτρων, τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά
σημαντική επίδραση της μεμαντίνης στην πρόληψη της επιδείνωσης,
διπλάσιοι ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε σχέση με τους
ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη παρουσίασαν επιδείνωση και στις
τρεις παραμέτρους (21% έναντι 11%, p<0.0001).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Η μεμαντίνη έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%.
Το Τ
max
είναι μεταξύ 3 και 8 ωρών. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η τροφή
επηρεάζει την απορρόφηση της μεμαντίνης.
Κατανομή:
Οι ημερήσιες δόσεις των 20 mg οδηγούν σε συγκεντρώσεις
πλάσματος της μεμαντίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση που
ποικίλλουν από 70 έως 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol) και μεγάλες διακυμάνσεις
μεταξύ των ασθενών. Όταν χορηγήθηκαν ημερήσιες δόσεις 5 έως 30 mg, η
μέση τιμή του λόγου εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF)/ορού υπολογίστηκε
στο 0,52. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 10 l/kg. Το 45% περίπου της
μεμαντίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός:
Στον άνθρωπο, το 80% περίπου του
κυκλοφορούντος υλικού σχετικού με τη μεμαντίνη εμφανίζεται με τη
μορφή της μητρικής ουσίας. Οι κυριότεροι ανθρώπινοι μεταβολίτες είναι
το Ν-3,5-dimethyl-gludantan, το ισομερές μίγμα του 4- και 6-hydroxy-memantine
και το 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. Κανένας από αυτούς τους
μεταβολίτες δεν παρουσιάζει δραστηριότητα ανταγωνιστή-NMDA. Σε
συνθήκες in
vitro δεν ανιχνεύτηκε καταλυόμενος μεταβολισμός από το
κυτόχρωμα P 450.
Σε μία μελέτη όπου χορηγήθηκε
14
C-μεμαντίνη από στόματος,
επανακτήθηκε κατά μέσο όρο το 84% της δόσης εντός 20 ημερών, με
περισσότερο από το 99% να απεκκρίνεται από τα νεφρά.
Αποβολή:
Η μεμαντίνη αποβάλλεται κατά τρόπο μονοεκθετικό με τελικό
t
½
από 60 έως 100 ώρες. Σε εθελοντές με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία, η ολική κάθαρση (Cl
tot
) ανέρχεται στα 170 ml/min/1,73 m
2
και
μέρος της ολικής νεφρικής κάθαρσης επιτυγχάνεται με σωληνώδη
έκκριση.
Η νεφρική διεργασία περιλαμβάνει επίσης σωληναριακή
επαναπορρόφηση, πιθανώς με τη μεσολάβηση πρωτεϊνών μεταφοράς
κατιόντων. Ο ρυθμός νεφρικής αποβολής της μεμαντίνης σε συνθήκες
αλκαλικών ούρων μπορεί να μειωθεί κατά 7 έως 9 φορές (βλ. παρ. 4.4).
Η αλκαλοποίηση των ούρων μπορεί να είναι αποτέλεσμα δραστικών
9
αλλαγών στη διατροφή, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας σε
χορτοφαγική διατροφή, ή εξαιτίας μαζικής πρόσληψης ρυθμιστικών
διαλυμάτων γαστρικής ουδετεροποίησης.
Γραμμικότητα:
Οι μελέτες με εθελοντές έδειξαν γραμμική
φαρμακοκινητική δραστηριότητα εντός του εύρους δοσολογίας 10 - 40
mg.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση:
Με δόση μεμαντίνης 20 mg
ημερησίως τα επίπεδα του CSF ταιριάζουν με την τιμή-ki (ki = σταθερά
αναστολής) της μεμαντίνης, η οποία είναι 0,5 μmol στο μετωπικό φλοιό
του εγκεφάλου.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε βραχυχρόνιες μελέτες με αρουραίους η μεμαντίνη όπως και άλλοι
ανταγωνιστές-NMDA προκάλεσαν κενοτοπιώδη κατάσταση και νέκρωση
των νευρώνων (αλλοίωση Olney) μόνο μετά από χορήγηση δόσεων που
οδηγούν σε πολύ υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις ορού. Προηγήθηκε
αταξία και άλλα προκλινικά σημεία πριν από την κενοτοπιώδη
κατάσταση και νέκρωση. Καθώς η δράση αυτή δεν παρατηρήθηκε σε
μακροχρόνιες μελέτες τρωκτικών ούτε μη τρωκτικών, η κλινική σημασία
αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Παρατηρήθηκαν ασυμβίβαστες οφθαλμικές αλλοιώσεις σε μελέτες
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε τρωκτικά και σκύλους,
αλλά όχι σε μαϊμούδες. Οι ειδικές οφθαλμοσκοπικές εξετάσεις των
κλινικών μελετών με τη μεμαντίνη δεν αποκάλυψαν καμία οφθαλμική
αλλοίωση.
Σε τρωκτικά παρατηρήθηκε φωσφολιπίδωση σε πνευμονικά μακροφάγα
εξαιτίας της συσσώρευσης της μεμαντίνης στα λυσοσωμάτια. Αυτή η
δράση είναι γνωστή από άλλες δραστικές ουσίες με κατιονικές
αμφιφιλικές ιδιότητες. Υπάρχει ενδεχόμενη σχέση μεταξύ αυτής της
συσσώρευσης και της κενoτοπιώδης κατάστασης που παρατηρήθηκε
στους πνεύμονες. Αυτή η δράση παρατηρήθηκε μόνο στα τρωκτικά στα
οποία χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις. Η κλινική σημασία αυτών των
ευρημάτων είναι άγνωστη.
Δεν παρατηρήθηκε γονιδιοτοξικότητα μετά τη δοκιμή της μεμαντίνης σε
συμβατικές αναλύσεις. Δεν υπήρχε κανένα στοιχείο ενδεχόμενης
καρκινογόνου δράσης σε ισόβιες μελέτες ποντικών και αρουραίων. Η
μεμαντίνη δεν παρουσίασε τερατογόνο δράση σε αρουραίους και
κουνέλια, ακόμη και σε μητρικώς τοξικές δόσεις, και δεν παρατηρήθηκαν
ανεπιθύμητες ενέργειες της μεμαντίνης στην αναπαραγωγική ικανότητα.
Στους αρουραίους, παρατηρήθηκε μείωση της αύξησης του εμβρύου σε
επίπεδα έκθεσης, τα οποία είναι όμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από το
επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου.
10
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Κροσποβιδόνη Τύπου Α
Τάλκη
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη δισκίου:
Opadry
II
White
33
G
28435:
Υπρομελλόζη 6cP
Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171)
Μονοϋδρική λακτόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τριακετίνη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες PVC/PVDC-Al σε χάρτινο κουτί
Φιάλη HDPE
Μεγέθη συσκευασίας:
Σε κυψέλες: 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100, 112, 980 και 1000
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Σε φιάλη: 30, 50, 100, 200 και 250 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Terix Labs Ltd,
Αγίας Ελένης 6,
Μέγαρο Αγίας Ελένης, Γρ. 43,
11
1060 Λευκωσία,
Κύπρος
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
12
