SPC :
LEVETIRACETAM/UCB C/S.SOL.IN 100MG/ML BTx10 VIALSx5ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Levetiracetam UCB 100 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml περιέχει 100 mg λεβετιρακετάμη.
Κάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 500 mg λεβετιρακετάμη.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 19 mg νατρίου
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα).
Διαυγές, άχρωμο, πυκνό διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Levetiracetam UCB ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων
εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω
με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.
Το Levetiracetam UCB ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή
για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή
γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους,παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1 μηνός με επιληψία.
για τη θεραπεία των μυοκλονικώ ν κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών
με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και
εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Levetiracetam UCB είναι μια εναλλακτική
φαρμακοτεχνική μορφή για ασθενείς στους οποίους η χορήγηση από το στόμα δεν είναι προσωρινά
δυνατή.
Δοσολογία
Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως η οποία 2 εβδομάδες αργότερα θα
πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μπορεί
να αυξηθεί περαιτέρω κατά 250 mg δύο φορές ημερησίως κάθε 2 εβδομάδες βάσει της
κλινικήςανταπόκρισης. Η μέγιστη δόση είναι 1500 mg δύο φορές την ημέρα.
Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες (≥ 18 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό
βάρος 50 kg και άνω.
2
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί
από την πρώτη ημέρα της αγωγής.
Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι
1.500 mg δύο φορές την ημέρα. Τροποποίηση της δόσης μπορεί να γίνεται με αύξηση ή μείωσή της
κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες.
Χορήγηση του Levetiracetam UCB πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση:
Δόση Χρόνος έγχυσης Συχνότητα χορήγησης Ολική ημερήσια δόση
250 mg 15 λεπτά 2 φορές/ημέρα 500 mg/ημέρα
500 mg 15 λεπτά 2 φορές/ημέρα 1.000 mg/ημέρα
1.000 mg 15 λεπτά 2 φορές/ημέρα 2.000 mg/ημέρα
1.500 mg 15 λεπτά 2 φορές/ημέρα 3.000 mg/ημέρα
Διάρκεια θεραπείας
Δεν υπάρχει εμπειρία με χορήγηση λεβετιρακετάμης ενδοφλεβίως για περίοδο μεγαλύτερη των 4
ημερών
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω)
Σε ηλικιωμένους ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης
(βλ. «Νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την νεφρική λειτουργία.
Για ενήλικες ασθενείς αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη δόση όπως ενδείκνυται.
Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης
κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον
προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) για ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg και άνω με τον
παρακάτω τύπο:
[140-ηλικία(έτη)] x βάρος (kg)
CLcr (ml/λεπτό) = ------------------------------------- (x 0,85 για γυναίκες)
72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)
Τότε, η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA) ως ακολούθως:
CLcr (ml/λεπτό)
CLcr (ml/λεπτό/1,73 m
2
) = ------------------------------------- x 1,73
BSA (επιφάνεια σώματος) του ασθενούς σε m
2
3
Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 50 kg με νεφρική
ανεπάρκεια
Ομάδα ασθενών Κάθαρση κρεατινίνης
(ml/min/1,73 m
2
)
Δόση και συχνότητα
λήψης
Φυσιολογική νεφρική λειτουργία
Ήπια νεφρική ανεπάρκεια
Μέτρια
Σοβαρή
Τελικό στάδιο νεφρικής
ανεπάρκειας υπό αιμοκάθαρση
(1)
.
> 80
50-79
30-49
< 30
-
500 - 1.500 mg δύο φορές την ημέρα
500 - 1.000 mg δύο φορές την ημέρα
250 - 750 mg δύο φορές την ημέρα
250 - 500 mg δύο φορές την ημέρα
500 - 1.000 mg μία φορά την ημέρα
(2)
(1)
Την πρώτη μέρα της θεραπείας με λεβετιρακετάμη συνιστάται δόση εφόδου 750 mg.
(2)
Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση 250-500 mg.
H δόση της λεβετιρακετάμης σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται να προσαρμόζεται με βάση
τη νεφρική λειτουργία, δεδομένου ότι η κάθαρση της λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με τη νεφρική
λειτουργία. Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια.
Η τιμή CLcr σε ml/λεπτό/1,73 m
2
μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού
(mg/dl)για τους νεαρούς εφήβουςκαι τα παιδιά χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο (τύπο
Schwartz):
Ύψος (cm) x ks
CLcr (ml/λεπτό/1,73 m
2
) = --------------------------------------
Κρεατινίνη Ορού (mg/dl)
ks = 0,55 σε Παιδιά κάτω των 13 ετών και σε έφηβες , ks= 0,7 σε εφήβους άρρενες.
Προσαρμογή της δόσης σε παιδιά και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg με
νεφρική ανεπάρκεια :
Ομάδα Κάθαρση κρεατινίνης
(ml/λεπτό/1,73 m
2
)
Δόση και συχνότητα
Παιδιά από 4 ετών και έφηβοι βάρους κάτω των
50 kg
Φυσιολογική νεφρική
λειτουργία
> 80 10 έως 30 mg/kg (0,10 έως 0,30 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Ήπια Ανεπάρκεια 50-79 10 έως 20 mg/kg (0,10 έως 0,20 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Μέτρια Ανεπάρκεια 30-49 5 έως 15 mg/kg (0,05 έως 0,15 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Σοβαρή Ανεπάρκεια < 30 5 έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια τελικού
σταδίου που
υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση
-- 10 έως 20 mg/kg (0,10 έως 0,20 ml/kg) μία φορά
την ημέρα
(1)
(2)
(1)
Δόση εφόδου 15 mg/kg (0,15 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη
λεβετιρακετάμη
(2)
Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται συμπληρωματική δοση 5 έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg)
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η νεφρική ανεπάρκεια, όταν υπολογίζεται βάσει της
κάθαρσης κρεατινίνης, ενδέχεται να υποτιμηθεί. Γι’ αυτό συνιστάται ελάττωση της δόσης συντήρησης
4
κατά 50%, όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 60 ml/λεπτό/1,73 m
2
.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακοτεχνική μορφή, συσκευασία και
περιεκτικότητα, σύμφωνα με την ηλικία, το βάρος και τη δόση.
Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Levetiracetam UCB ως μονοθεραπεία σε παιδιά και
εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Συμπληρωματική θεραπεία σε παιδιά ηλικίας από 4 έως 11 ετών και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με
σωματικό βάρος κάτω των 50 kg
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα.
Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι 30 mg/kg δύο
φορές την ημέρα. Οι δόσεις δεν πρέπει να αυξάνονται ή να μειώνονται κατά περισσότερο από 10
mg/kg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες. Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτερη
αποτελεσματική δόση.
Η δόση σε παιδιά βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων.
Δοσολογικές συστάσεις για παιδιά και εφήβους:
Βάρος Αρχική Δόση:
10 mg/kg δύο φορές την ημέρα
Ανώτατη δόση:
30 mg/kg δύο φορές την ημέρα
15kg
(1)
150 mg δύο φορές την ημέρα 450 mg δύο φορές την ημέρα
20kg
(1)
200 mg δύο φορές την ημέρα 600 mg δύο φορές την ημέρα
25kg 250 mg δύο φορές την ημέρα 750 mg δύο φορές την ημέρα
Από 50kg
(2)
500 mg δύο φορές την ημέρα 1.500 mg δύο φορές την ημέρα
(1)
Παιδιά με σωματικό βάρος 25 kg ή λιγότερο είναι προτιμότερο να αρχίζουν θεραπεία με
Levetiracetam UCB πόσιμο διάλυμα 100 mg/ml.
(2)
H δοσολογία σε παιδιά και εφήβους βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων.
Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του πυκνού διαλύματος Levetiracetam UCB για παρασκευή
διαλύματος προς έγχυση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να δοθεί
σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Έναρξη της θεραπείας με Levetiracetam UCB μπορεί να γίνει είτε με ενδοφλέβια χορήγηση είτε με
χορήγηση από το στόμα.
Η αλλαγή από την ενδοφλέβια χορήγηση στην από του στόματος και το αντίστροφο μπορεί να γίνει
αμέσως χωρίς τιτλοποίηση. Πρέπει όμως να διατηρηθεί η συνολική ημερήσια δόση και η συχνότητα
χορήγησης.
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Levetiracetam UCB προορίζεται
αποκλειστικά για ενδοφλέβια χρήση και η συνιστώμενη δόση πρέπει να αραιώνεται σε τουλάχιστον
100 ml ενός συμβατού διαλύτη και να χορηγείται ενδοφλεβίως σε 15λεπτης διάρκειας ενδοφλέβια
έγχυση (βλέπε παράγραφο 6.6)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι μιας χρήσης. Φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει σωματίδια ύλης
ή παρουσιάζει αλλοίωση χρώματος δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί.
5
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο
από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διακοπή της χορήγησης
Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Levetiracetam
UCB συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. σε ενήλικες και σε εφήβους με σωματικό βάρος άνω
των 50 kg: μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες
,
στα βρέφη ηλικίας άνω των 6 μηνών, στα παιδιά και στους εφήβους βάρους κάτω των 50 kg: η
τμηματική μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο
εβδομάδες; σε βρέφη (κάτω των 6 μηνών): η μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg
δύο φορές την ημέρα, κάθε δύο εβδομάδες).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η χορήγηση του Levetiracetam UCB σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτήσει
προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η εκτίμηση της
νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Αυτοκτονία
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της
λεβετιρακετάμης), έχουν αναφερθεί αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός και
αυτοκτονικές συμπεριφορές. Μια μετά – ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό
φάρμακο κλινικών δοκιμών σε αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξε μικρή αύξηση του
κινδύνου αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός με τον οποίον
εκδηλώνεται ο κίνδυνος αυτός δεν είναι γνωστός.
Για τον λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία κατάθλιψης και/ή για
αυτοκτονικό ιδεασμό και αυτοκτονικές συμπεριφορές και πρέπει να εξετασθεί η χορήγηση της
κατάλληλης θεραπείας. Αν εμφανισθούν σημεία κατάθλιψης και/ή αυτοκτονικού ιδεασμού ή
συμπεριφοράς, πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς (και στα άτομα που τους φροντίζουν) να ζητήσουν
τη συμβουλή του γιατρού τους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επίδραση στην ανάπτυξη και την ήβη. Ωστόσο, οι
μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη μάθηση, ευφυΐα, ανάπτυξη, ενδοκρινή λειτουργία, ήβη και
αναπαραγωγική ικανότητα στα παιδιά παραμένουν άγνωστες.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,5 mmol (ή 57 mg) νάτριο ανά μέγιστη εφάπαξ δόση (0,8
mmol (ή 19 mg) ανά φιαλίδιο. Να λαμβάνεται υπόψη στη θεραπεία ασθενών οι οποίοι βρίσκονται υπό
δίαιτα περιορισμένης πρόσληψης νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες πριν την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν
δεδομένα ότι το Levetiracetam UCB δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων
αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ,
φαινοβαρβιτάλη, λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά
φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του Levetiracetam UCB.
Όπως και σε ενήλικες, δεν υπάρχουν στοιχεία κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν λεβετιρακετάμη μέχρι 60
mg/kg/ημέρα.
6
Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε παιδιά και εφήβους με επιληψία
(4 μέχρι 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η συμπληρωματική από του στόματος αγωγή με λεβετιρακετάμη
δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του πλάσματος σε σταθερή κατάσταση των συγχρόνως
χορηγούμενων καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού. Ωστόσο, τα δεδομένα υποδηλώνουν μια αύξηση της
κάθαρσης της λεβετιρακετάμης κατά 20% στα παιδιά που ελάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα τα
οποία επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Προβενεσίδη
Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας αποκλειστής της
νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη
αλλά όχι της λεβετιρακετάμης. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν
χαμηλές. Αναμένεται ότι και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται με ενεργητική
σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να ελαττώνουν επίσης τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη. Η
επίδραση της λεβετιρακετάμης στην προβενεσίδη δεν έχει μελετηθεί και η επίδραση της
λεβετιρακετάμης σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα φαρμακευτικά προϊόντα, π.χ. ΜΣΑΦ,
σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη, είναι άγνωστη.
Αντισυλληπτικά από του στόματος και άλλες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 1.000 mg δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική των
αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές
παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δε μεταβλήθηκαν. Η λεβετιρακετάμη σε
ημερήσια δόση 2.000 mg δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι
χρόνοι προθρομβίνης δε μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από του στόματος
και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της λεβετιρακετάμης.
O ινόπνευμα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης με το οινόπνευμα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα στοιχεία για τη χρήση της λεβετιρακετάμης σε εγκύους. . Μελέτες σε
πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παρ. 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για
τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Levetiracetam UCB δεν συνιστάται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε
αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά, εκτός αν είναι απολύτως
αναγκαίο.
Όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι αλλαγές στη φυσιολογία, κατάτη
διάρκεια της κύησης, ενδέχεται να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της λεβετιρακετάμης. Έχει
παρατηρηθεί μείωση της συγκέντρωσης λεβετιρακετάμης στο πλάσμα κατάτην διάρκεια της κύησης.
Η μείωση αυτή είναι πιο έντονη το τρίτο τρίμηνο (μέχρι το 60% της βασικής προ κυήσεως
συγκέντρωσης). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί η κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση ττων εγκύων που
βρίσκονται υπό θεραπεία με λεβετιρακετάμη. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να
προκαλέσει έξαρση της νόσου, η οποία ενδέχεται να βλάψει τη μητέρα και το έμβρυο.
Θηλασμός
Η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως ο θηλασμός δε συνιστάται.
Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ο λόγος
οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί με γνώμονα την ανάγκη του θηλασμού.
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, δεν έχει ανιχνευθεί επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών.
7
Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο ευαισθησίας, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να
εμφανίσουν υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα, ειδικά
στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης. Επομένως συνιστάται προσοχή στους
ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός
μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές έως ότου
επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά τους να πραγματοποιούν τέτοιες δραστηριότητες δεν επηρεάζεται.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών, που παρατίθεται παρακάτω, στηρίζεται στην ανάλυση
συγκεντρωτικών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών, όπου συνολικά υποβλήθηκαν
σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη 3.416 ασθενείς με όλες τις ενδείξεις των μελετών. Τα δεδομένα αυτά
συμπληρώνονται από αντίστοιχες ανοικτές μελέτες παράτασης καθώς και από την εμπειρία μετά την
κυκλοφορία στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις, που αναφέρθηκαν πιο πρόσφατα ήταν
ρινοφαρυγγίτιδα, υπνηλία, κεφαλαλγία, κόπωση και ζάλη. Γενικά, το προφίλ ασφαλείας της
λεβετιρακετάμης είναι παρόμοιο ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα (ενήλικες και παιδιατρικοί
ασθενείς) και ανεξάρτητα από τις εγκεκριμένες ενδείξεις. Καθώς η έκθεση στην ενδοφλέβια χρήση
του Levetiracetam UCB ήταν περιορισμένη και το από του στόματος και ενδοφλέβιο σκεύασμα είναι
βιοϊσοδύναμα, οι πληροφορίες ασφαλείας για το ενδοφλέβια χορηγούμενο Levetiracetam UCB
στηρίζονται στην από του στόματος χρήση του Levetiracetam UCB.
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (επί ενηλίκων, εφήβων, παιδιών
και βρεφών ηλικίας > 1 μηνός) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος
ταξινομούνται στον κάτωθι πίνακα, ανά Κατηγορία/Οργάνου Συστήματος και ανά συχνότητα. H
συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000)
έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Κατηγορία/Οργάνου
Συστήματος (SOC)
MedDra
Κατηγορία Συχνότητας
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Ρινοφαρυγγίτιδ
α
Λοίμωξη
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία,
λευκοπενία
Πανκυτταροπενία
, ουδετεροπενία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Ανορεξία, Απώλεια βάρους
, αύξηση
σωματικού
βάρους
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη,
εχθρικότητα/επιθετικότητα,
άγχος, αϋπνία,
νευρικότητα/ευερεθιστότητα
,
Απόπειρα
αυτοκτονίας,
αυτοκτονικός
ιδεασμός ,
ψυχωσική
διαταραχή, μη
φυσιολογική
συμπεριφορά,
ψευδαισθήσεις,
θυμός,
κατάσταση
σύγχυσης,
κρίση πανικού,
Αυτοκτονία,
διαταραχή
προσωπικότητας,
μη φυσιολογικές
σκέψεις
8
συναισθηματική
αστάθεια /
συναισθηματικές
μεταπτώσεις,
διέγερση
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Υπνηλία,
κεφαλαλγία
Σπασμοί, διαταραχή
ισορροπίας, ζάλη, λήθαργος,
τρόμος
Αμνησία,
επηρεασμένη
μνήμη, μη
φυσιολογικός
συντονισμός /
αταξία,
παραισθησία,
διαταραχή στην
προσοχή,
Χορειοαθέτωση,
δυσκινησία,
υπερκινησία
Οφθαλμικές
διαταραχές
Διπλωπία,
θάμβος όρασης
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Κοιλιακό άλγος, διάρροια,
δυσπεψία, ναυτία, έμετος
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Μη
φυσιολογικές
τιμές
δοκιμασιών
ηπατικής
λειτουργίας
Ηπατική
ανεπάρκεια,
ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Εξάνθημα Αλωπεκία,
έκζεμα, κνησμός
Τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση,
σύνδρομο
Stevens-Johnson,
πολύμορφο
ερύθημα
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Μυϊκή
αδυναμία,
μυαλγία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Αδυναμία/κόπωση
Κακώσεις,
δηλητηριάσεις και
επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
Κάκωση
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ο κίνδυνος πρόκλησης ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η τοπιραμάτη συγχορηγείται με τη
λεβετιρακετάμη.
Σε αρκετές περιπτώσεις αλωπεκίας παρατηρήθηκε αποκατάσταση της τριχοφυΐας μετά τη διακοπή της
9
λεβετιρακετάμης.
Σε ορισμένα περιστατικά πανκυτταροπενίας εντοπίσθηκε καταστολή του μυελού των οστών
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εκατόν ενενήντα (190), συνολικά, ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών, υποβλήθηκαν
σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες
παράτασης. Εξήντα (60) από τους ασθενείς αυτούς, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την
λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Συνολικά εξακόσιοι σαράντα πέντε
(645) ασθενείς ηλικίας από 4-16 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες
με εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης. Διακόσιοι τριάντα τρεις (233) από τους
ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες. Και στα δύο αυτά εύρη παιδιατρικών ηλικιών, τα δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από την
εμπειρία με τη χρήση της λεβετιρακετάμης μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Γενικά, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της λεβετιρακετάμης είναι παρόμοιο ανεξάρτητα από την
ηλικιακή ομάδα και ανεξάρτητα από την εγκεκριμένη ένδειξη επιληψίας. Τα αποτελέσματα
ασφαλείας ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς συνάδουν
με το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρακετάμης σε ενήλικες, εκτός από τις αντιδράσεις συμπεριφοράς
και τις ψυχιατρικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, οι οποίες ήταν συχνότερες σε παιδιά απ΄ότι σε
ενήλικες. Σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 16 ετών, αναφέρθηκαν συχνότερα έμετος (πολύ
συχνός, 11,2%), διέγερση (συχνή, 3,4%), συναισθηματικές μεταπτώσεις (συχνές, 2,1%), αστάθεια
συναισθήματος (συχνή, 1,7%), επιθετικότητα (συχνή, 8,2%), μη φυσιολογική συμπεριφορά (συχνή,
5,6%), και λήθαργος (συχνός, 3,9%) , σε σύγκριση με τους ασθενείς άλλης ηλικίας ή σε σύγκριση με
το συνολικό προφίλ ασφαλείας. Στα βρέφη και στα παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών,
αναφέρθηκαν συχνότερα ευερεθιστότητα (πολύ συχνή, 11,7%) και μη φυσιολογικός συντονισμός
(συχνός, 3,3%) , σε σύγκριση με τις άλλες ηλικιακές ομάδες ή σε σύγκριση με το συνολικό προφίλ
ασφαλείας.
Μια διπλή – τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφαλείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με
σχεδιασμό για την απόδειξη μη κατωτερότητας, αξιολόγησε τις γνωσιακές και νευροψυχολογικές
επιδράσεις του Levetiracetam UCB , σε παιδιά ηλικίας 4 έως 16 ετών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής
έναρξης. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι το Levetiracetam UCB δε διέφερε (δεν υστερούσε)
έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά σε μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία της
Leiter-R Προσοχής και Μνήμης (Leiter-R Attention and Memory), και της Σύνθετης Μνήμης Οθόνης
(Memory Screen Composite), στον πληθυσμό κατά το πρωτόκολλο (per protocol population). Τα
αποτελέσματα που σχετίζονται με τη συμπεριφορά και τη συναισθηματική λειτουργία έδειξαν
επιδείνωση στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με το Levetiracetam UCB στην
παράμετρο της επιθετικής συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και συστηματικό τρόπο με
χρήση έγκυρου εργαλείου (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist, Κατάλογος Ελέγχου
Παιδικής Συμπεριφοράς Achenbach). Εντούτοις, οι ασθενείς, που πήραν το Levetiracetam UCB σε
μακροχρόνια ανοικτή μελέτη παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν επιδείνωση, κατά μέσο όρο, στη
συμπεριφορά τους και στη συναισθηματική τους λειτουργία. Συγκεκριμένα δεν επιδεινώθηκαν οι
παράμετροι επιθετικής συμπεριφοράς σε σύγκριση με την έναρξη.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Levetiracetam UCB παρατηρήθηκαν υπνηλία, διέγερση,
επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου συνείδησης, καταστολή της αναπνοής και κώμα.
Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή πρόκληση εμετού. Δεν
υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λεβετιρακετάμη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι
συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοδιύληση. Η αποτελεσματικότητα της απομάκρυνσης
10
με αιμοκάθαρση της λεβετιρακετάμης είναι 60 % και 74 % για τον κύριο μεταβολίτη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC : N03AX14.
Το δραστικό συστατικό λεβετιρακετάμη, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-εναντιομερές του α-
αιθυλο-2-οξο-πυρρολιδινο-ακεταμιδίου), το οποίο δεν έχει χημική σχέση με τις υπάρχουσες
αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες.
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρακετάμης ακόμη αναμένεται να διευκρινιστεί πλήρως, φαίνεται
όμως ότι είναι διαφορετικός από τους μηχανισμούς δράσης των γνωστών αντιεπιληπτικών φαρμάκων.
Πειράματα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η λεβετιρακετάμη δε μεταβάλλει τα βασικά
χαρακτηριστικά των κυττάρων και τη φυσιολογική νευροδιαβίβαση.
Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η λεβετιρακετάμη επηρεάζει τα επίπεδα των ιόντων ασβεστίου στο
εσωτερικό των νευρώνων, μέσω μερικής αναστολής της ροής ιόντων ασβεστίου τύπου Ν- και
ελαττώνοντας την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου από ενδοκυτταρικά αποθέματα των νευρώνων.
Επιπροσθέτως, η λεβετιρακετάμη αναστρέφει μερικώς την ελάττωση της ροής των ιόντων από τους
υποδοχείς GABA και γλυκίνης, η οποία προκαλείται από τον ψευδάργυρο και τις β-καρμπολίνες.
Περαιτέρω, η λεβετιρακετάμη έχει αποδειχθεί σε μελέτες in vitro ότι συνδέεται σε ειδική θέση
δέσμευσης στον εγκεφαλικό ιστό των τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η πρωτεΐνη 2Α των
συναπτικών κυστιδίων η οποία πιστεύεται ότι συμμετέχει στη σύντηξη του κυστιδίου και στην
εξωκυττάρωση του νευροδιαβιβαστή. Η λεβετιρακετάμη και τα συγγενή ανάλογά της επιδεικνύουν
μια κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης με την πρωτεΐνη 2Α του συναπτικού κυστιδίου, η οποία
συσχετίζεται με την ισχύ της αντιεπιληπτικής προστασίας στα ηχογενή μοντέλα επιληψίας των
ποντικών. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης και της πρωτεΐνης
2Α του συναπτικού κυστιδίου φαίνεται ότι συμβάλλει στον αντιεπιληπτικό μηχανισμό δράσης του
φαρμακευτικού προϊόντος.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η λεβετιρακετάμη παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα μοντέλων πειραματόζωων
της εστιακής και της πρωτογενώς γενικευμένης επιληψίας χωρίς να έχει προσπασμωδική δράση. Ο
πρωτογενής μεταβολίτης είναι αδρανής.
Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της λεβετιρακετάμης έχει
επιβεβαιωθεί από τη δράση της σε καταστάσεις τόσο εστιακής όσο και γενικευμένης επιληψίας
(επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση
σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας από 4 ετών με επιληψία.
Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης έχει τεκμηριωθεί με τρεις μελέτες διπλές
τυφλές, ελεγχόμενες έναντι εικονικού φαρμάκου, σε ημερήσια δοσολογία 1000 mg, 2000 mg ή 3000
mg, χορηγούμενη σε δύο ισόποσες δόσεις με συνολική διάρκεια θεραπείας μέχρι 18 εβδομάδες. Σε
συνολική ανάλυση των δεδομένων, το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη 50% ή
μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης σε σταθερή δόση
(12/14 εβδομάδες), σε σχέση με την αρχική περίοδο, ήταν 27,7%, 31,6% και 41,3% για τους ασθενείς
σε δόση 1000, 2000 ή 3000 mg λεβετιρακετάμη αντίστοιχα και 12,6% για ασθενείς σε εικονικό
φάρμακο.
11
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4-16 ετών), η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης έχει
τεκμηριωθεί σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου με τη συμμετοχή 198
ασθενών και με διάρκεια θεραπείας 14 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή, οι ασθενείς έλαβαν
λεβετιρακετάμη σε σταθερή δόση των 60 mg/kg/ημέρα (με χορήγηση δύο ισόποσων δόσεων). Το
44,6% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 19,6% των ασθενών στην ομάδα εικονικού
φαρμάκου είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής
έναρξής, σε σύγκριση με την αρχική περίοδο. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 11,4% των
ασθενών παρουσίασαν πλήρη απαλλαγή των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 7,2% για
τουλάχιστον ένα χρόνο.
Μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε
ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως μονοθεραπεία τεκμηριώθηκε σε μια διπλή τυφλή
μελέτη, παράλληλων ομάδων, με σχεδιασμό για την απόδειξη μη κατωτερότητας σε σύγκριση με
καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς ηλικίας 16 ετών ή μεγαλύτερους με
νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα διαγνωσθείσα επιληψία. Οι ασθενείς παρουσίαζαν αυτόκλητες εστιακές
κρίσεις ή γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις μόνο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν
καρβαμαζεπίνη CR 400 έως 1200 mg ανά ημέρα ή λεβετιρακετάμη 1000 έως 3000 mg ανά ημέρα,
ενώ η διάρκεια θεραπείας ήταν έως 121 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση.
Πλήρης έλεγχος των κρίσεων για 6 μήνες επετεύχθη στο 73,0% των ασθενών που έλαβαν
λεβετιρακετάμη και στο 72,8% των ασθενών που έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR. Η προσαρμοσμένη
απόλυτη διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών ήταν 0,2% (95% CI:-7.8 8.2). Περισσότεροι από τους
μισούς ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων για 12 μήνες (το 56,6% και το 58,5% των ασθενών
που έλαβαν λεβετιρακετάμη και καρβαμαζεπίνη αντίστοιχα).
Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά
φάρμακα ήταν δυνατόν να αποσυρθούν σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών που ανταποκρίθηκαν
στη λεβετιρακετάμη χορηγούμενο ως συμπληρωματική θεραπεία (36 ενήλικες ασθενείς από σύνολο
69 ασθενών).
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών
με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη
έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 16 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας από 12 ετών και άνω, που
υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις διαφορετικών συνδρόμων. Η
πλειοψηφία των ασθενών είχαν διαγνωσθεί με νεανική μυοκλονική επιληψία.
Σε αυτή τη μελέτη η λεβετιρακετάμη χορηγήθηκε σε δόση 3000 mg την ημέρα σε δύο διηρημένες
ισόποσες δόσεις. Το 58,3% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 23,3% των ασθενών που
έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά εβδομάδα με μυοκλονικές
κρίσεις. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το 28,6% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι
μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 21,0% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι
μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 1 χρόνο.
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε
ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια μελέτη διπλή τυφλή ελεγχόμενη,
έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 24 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ενήλικες, έφηβοι και
ένας περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών ασθενών που υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη
Επιληψία με πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (PGTC) διαφορετικών συνδρόμων
(νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με αφαιρέσεις, τυπικές αφαιρέσεις της παιδικής
12
ηλικίας ή σπασμούς γενικευμένης επιληψίας στην αφύπνιση).
Σε αυτή τη μελέτη η δόση της λεβετιρακετάμης ήταν 3000 mg ανά ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή
60 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις.
Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 45,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα των πρωτοπαθώς γενικευμένων
τονικοκλονικών κρίσεων ανά εβδομάδα.
Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 47,4% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι τονικοκλονικών
κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 31,5% των ασθενών παρέμειναν για τουλάχιστον 1 χρόνο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της λεβετιρακετάμης έχει περιγραφεί έπειτα από χορήγηση από το
στόμα. Εφάπαξ δόση 1.500 mg λεβετιρακετάμης, αραιωμένη σε 100 ml ενός συμβατού διαλύτη,
χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε 15 λεπτά, είναι βιοϊσοδύναμη με 1.500 mg levetiracetam που ελήφθη
από το στόμα σε μορφή τριών δισκίων των 500 mg.
Αξιολογήθηκε η ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων μέχρι 4.000 mg, αραιωμένων σε 100 ml διαλύματος
χλωριούχου νατρίου 0,9 % με έγχυση που ολοκληρώθηκε σε 15 λεπτά, καθώς και δόσεων μέχρι 2500
mg αραιωμένων σε 100 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9 % με έγχυση που ολοκληρώθηκε σε 5
λεπτά. Από την εικόνα φαρμακοκινητικής και ασφάλειας δεν προέκυψαν θέματα για την ασφάλεια
αυτής της οδού χορήγησης.
Η λεβετιρακετάμη είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι
γραμμικό με χαμηλή ενδο- και δι-ατομική διακύμανση. Δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά
από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Επιβεβαιώθηκε επίσης ότι η φαρμακοκινητική της
λεβετιρακετάμης, που χορηγήθηκε επί 4 ημέρες με ενδοφλέβια έγχυση 1.500 mg την ημέρα σε δύο
δόσεις, είναι ανεξάρτητη από το χρόνο.Δεν υπάρχουν τεκμήρια για διακύμανση που να σχετίζεται με
το φύλο, τη φυλή ή τον κιρκαδιανό ρυθμό. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι συγκρίσιμο μεταξύ
υγιών εθελοντών και ασθενών με επιληψία.
Ενήλικες και έφηβοι
Κατανομή
Οι ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) που παρατηρήθηκαν σε 17 άτομα έπειτα από εφάπαξ
ενδοφλέβια δόση 1.500 mg λεβετιρακετάμης χορηγούμενη με έγχυση σε 15 λεπτά ήταν 51 ± 19 μg/ml
(μέση αριθμητική τιμή ± σταθερή απόκλιση).
Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου.
Τόσο η λεβετιρακετάμη όσο και ο κύριος μεταβολίτης της δε συνδέονται σε σημαντικό βαθμό με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος ( < 10 %).
Ο όγκος κατανομής της λεβετιρακετάμης είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει
εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος.
Βιομετασχηματισμός
Η λεβετιρακετάμη δε μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια μεταβολική οδός (24 % της
δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου. Η παραγωγή του κύριου μεταβολίτη
ucb L057 δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος P
450
Η υδρόλυση της
ομάδας του ακεταμίδιου ήταν μετρήσιμη σε πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του
αίματος .Ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες. Ο ένας προερχόταν από υδροξυλίωση
του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της δόσης ) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού
δακτυλίου (0,9 % της δόσης).Άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 % της
δόσης.
13
In vivo, δε διαπιστώθηκε ενδομετατροπή της λεβετιρακετάμης ή του πρωτεγενούς μεταβολίτη στα
εναντιομερή τους.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η λεβετιρακετάμη και ο κύριος μεταβολίτης του δεν είναι αναστολείς των
κυριότερων ισομορφών του ηπατικού κυτοχρώματος P
450
του ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19,
2D6, 2Ε1, και 1A2), της γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6), και της εποξεικής
υδρολάσης. Επιπλέον η λεβετιρακετάμη δεν επιδρά στην in vitro γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού
οξέος.
Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρακετάμη είχε ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση
στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η λεβετιρακετάμη έκανε ήπια επαγωγή του CYP2B6 και
CYP3A4. Τα in vitro ή in vivo δεδομένα για αλληλεπιδράσεις με από το στόμα αντισυλληπτικά,
διγοξίνη ή βαρφαρίνη, έδειξαν ότι δεν αναμένεται in vivo σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως η
αλληλεπίδραση Levetiracetam UCB με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως δεν είναι πιθανή.
Αποβολή
Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 71 ώρες και δε διέφερε ανάλογα με τη δόση , την
οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν
0,96 ml/λεπτό/kg.
Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά μέσον όρον το 95 % της
δόσης (περίπου το 93 % της δόσης απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των
κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3 % της δόσης.
Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρακετάμης και του πρωτογενούς μεταβολίτη του στα ούρα τις
πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως το 66 % και το 24 % της δόσης.
H νεφρική κάθαρση της λεβετιρακετάμης και του ucb L057 είναι αντιστοίχως 0,6 και 4,2 ml/λεπτό/kg,
υποδηλώνοντας ότι η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη
σωληναριακή επαναπορρόφηση, και ότι ο κύριος μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική
σωληναριακή απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης. Η απομάκρυνση της
λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου (10-11 ώρες). Αυτή η αύξηση
σχετίζεται με την μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτό τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαινομενική κάθαρση τόσο της λεβετιρακετάμης όσο και του κύριου μεταβολίτη του από τον
οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι΄ αυτό συνιστάται προσαρμογή της ημερήσιας
δόσης συντήρησης του Levetiracetam UCB, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με
μέτριου βαθμού και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε ενήλικους ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η ημιπερίοδος ζωής ήταν
αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ συνεδριών αιμοδιύλησης και κατά τη διάρκεια της
συνεδρίας.
Η κλασματική αφαίρεση της λεβετιρακετάμης στη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης συνεδρίας
αιμοδιύλησης ήταν 51 %.
Ηπατική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή της
κάθαρσης λεβετιρακετάμης. Στα περισσότερα άτομα με βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση της
λεβετιρακετάμης ελαττώθηκε κατά > 50 % λόγω συνυπάρχουσας νεφρικής ανεπάρκειας (βλ.
παράγραφο 4.2).
14
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά (4-12 ετών)
Η φαρμακοκινιτική σε παιδιατρικούς ασθενείς μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δεν έχει μελετηθεί.
Βάσει όμως την φαρμακοκινητικών χαρακτηριστηκών του levetiracetam, της φαρμακοκινητικής σε
ενηλίκους έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση και της φαρμακοκινητικής σε παιδιά έπειτα από του
στόματος χορήγηση, η έκθεση (AUC) του levetiracetam αναμένεται να είναι παρόμοια σε
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 μέχρι 12 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και μετά την από του
στόματος χορήγηση.
Η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρακετάμης σε επιληπτικά παιδιά (6 μέχρι 12 ετών) ήταν 6,0 ώρες
έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (20 mg/kg). H φαινομενική κάθαρση προσαρμοσμένη
στο σωματικό βάρος ήταν κατά περίπου 30 % μεγαλύτερη από ότι σε επιληπτικούς ενήλικες.
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από χορήγηση επανειλημμένων δόσεων από το
στόμα (20 μέχρι 60 mg/kg/ημέρα) σε παιδιά με επιληψία 4 μέχρι 12 ετών. Ανώτατα επίπεδα
συγκέντρωσης πλάσματος παρατηρήθηκαν 0,5 μέχρι 1 ώρα έπειτα από τη λήψη. Διαπιστώθηκε
γραμμική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση των ανώτατων συγκεντρώσεων πλάσματος και της περιοχής
κάτω από την καμπύλη. Η ημιπερίοδος αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινομενική κάθαρση από
τον οργανισμό ήταν 1,1 ml/λεπτό/kg.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις
συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δράσης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εμφανίστηκαν στον
αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης
στον άνθρωπο και με ενδεχόμενη σημασία για την κλινική χρήση, ήταν ηπατικές μεταβολές που
δείχνουν μία απόκριση προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιώδης
υπερτροφία, λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα.
Όταν στους γονείς και τη γενιά F1 αρουραίων χορηγήθηκαν δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6πλάσιο
της Ανώτατης Συνιστώμενης Δόσης για τον Άνθρωπο ως mg/m
2
ή με βάση την έκθεση) δεν
παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα αντρών ή
γυναικών.
Δύο μελέτες εμβρυικής ανάπτυξης (embryo-fetal development, EFD) διεξήχθησαν σε αρουραίους με
δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα. Στη δόση των 3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2
μελέτες EFD παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στο βάρος του εμβρύου, που συσχετιζόταν με οριακή
αύξηση στις σκελετικές διακυμάνσεις / ήπιες ανωμαλίες. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη
θνησιμότητα του εμβρύου και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσμορφιών. Το
επίπεδο NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Επίπεδο ΄Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη
Ενέργεια) ήταν 3600 mg/kg/ημέρα για τους κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους (12πλάσιο της
ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον ανθρωπο σε mg/m2) και 1200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα. .
Τέσσερις μελέτες εμβρυικής ανάπτυξης διεξήχθησαν σε κουνέλια, καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800,
1200 και 1800 mg/kg/ημέρα. Το δοσολογικό επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα οδήγησε σε έντονη
τοξικότητα στη μητέρα και μείωση του βάρους του εμβρύου, που συσχετιζόταν με αυξημένη
συχνότητα εμφάνισης εμβρύων με καρδιαγγειακές / σκελετικές ανωμαλίες. Η NOAEL (No Observed
Adverse Effect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν
<200 mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα (που ισούται με την ανώτατη
συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Διεξήχθη μελέτη περι- και μετα-γεννετικής ανάπτυξης σε αρουραίους με δόσεις λεβετιρακετάμης 70,
350 and 1800 mg/kg/ημέρα. Η NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, Επίπεδο Όπου Δεν
Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν ≥ 1800 mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και για την
15
επιβίωση, την αύξηση και ανάπτυξη του F1 απογόνου μέχρι τον απογαλακτισμό. (6πλάσιο της
ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Μελέτες σε νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν ότι δε διαπιστώθηκαν
ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε κανένα από τα τυποποιημένα τελικά σημεία σε μελέτες
ανάπτυξης και ωρίμανσης, σε δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6 -17 πλάσιο της ανώτατης
συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου
Η χρήση του Levetiracetam UCB σύμφωνα με τα εγκεκριμένα στοιχεία δεν είναι πιθανόν να προκαλεί
ανεπίτρεπτη επίδραση στο περιβάλλον (βλ. παράγραφο 6.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Οξικό νάτριο
Οξικό οξύ παγόμορφο
Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός
αυτών πού αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την αραίωση.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση είναι ευθύνη του
χρήστη και δεν πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν το 24ωρο σε θερμοκρασία 2 έως 8
ο
C, εκτός αν η
αραίωση έγινε κάτω από ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες ασηψίας.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Για τις συνθήκες διατήρησης του αραιωθέντος φαρμακευτικού προϊόντος , βλέπε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινο φιαλίδιο (τύπου Ι) των 5 ml που κλείνει με γκρίζο πώμα εισχώρησης από ελαστικό
επικαλυμμένο με τεφλόν και σφραγισμένο με αποσπώμενο καπάκι από αλουμίνιο/πολυπροπυλένιο.
Κάθε κουτί από χαρτόνι περιέχει 10 φιαλίδια.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Βλέπε Πίνακα 1 για την συνιστώμενη προετοιμασία του πυκνού διαλύματος για παρασκευή
διαλύματος προς έγχυση Levetiracetam UCB .
16
Πίνακας 1. Προετοιμασία του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Levetiracetam UCB.
Δόση Όγκος πυκνού διαλύματος Όγκος διαλύτη
250 mg 2,5 ml (μισό φιαλίδιο 5 ml) 100 ml
500 mg 5 ml (ένα φιαλίδιο 5 ml) 100 ml
1.000 mg 10 ml (δύο φιαλίδια 5 ml) 100 ml
1.500 mg 15 ml (τρία φιαλίδια 5ml) 100 ml
Κάθε υπόλοιπο μη χρησιμοποιούμενου διαλύματος πρέπει να απορριφθεί.
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Levetiracetam UCB βρέθηκε φυσικώς
συμβατό και χημικώς σταθερό όταν αναμιγνύεται με τους παρακάτω διαλύτες τουλάχιστον για 24
ώρες και φυλάσσεται σε σάκους από πολυβυνιλχλωρίδιο (PVC) σε ελεγχόμενη θερμοκρασία
δωματίου 15–25
0
C.
Διαλύτες :
Χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυμα για ένεση
Διάλυμα για ένεση lactated Ringer’s
Γλυκόζη 50 mg/ml (5%) διάλυμα για ένεση
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις
κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
UCB Α.Ε.
Αγίου Δημητρίου 63
17456 Άλιμος
Τηλέφωνο: 210 99 74 000
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
17
