SPC :
TEGLUTIK ORAL.SUSP 5MG/ML BOTTLEx300ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
TEGLUTIK 5 mg/ml πόσιμο εναιώρημα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 5 mg ριλουζόλης.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: 1 ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 400 mg
σορβιτόλης Ε420 (που ισοδυναμούν με 571,43 mg υγρής σορβιτόλης (70%w/w).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πόσιμο εναιώρημα
Ελαφρώς καφέ, αδιαφανές ομοιογενές εναιώρημα έπειτα από ανακίνηση με το
χέρι.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το TEGLUTIK ενδείκνυται για την παράταση της ζωής ή του χρόνου έναρξης της
μ μ μ ηχανικής υποστήριξης της αναπνοής σε ασθενείς ε πλάγια υατροφική
( ).σκλήρυνση ΠΜΣ
μ Κλινικές ελέτες απέδειξαν ότι η ριλουζόλη μ αυξάνει την επιβίωση σε ασθενείς ε
πλάγια μυατροφική σκλήρυνση ( )ΠΜΣ ( . 5.1). βλ παράγραφο Ο όρος επιβίωση
, μ μ ορίστηκε ως ασθενείς που ήταν ζωντανοί η διασωληνω ένοι για υποστήριξη
μ μ μ μ .της αναπνοής έσω ηχανη άτων και χωρίς τραχειοτο ή
Δ εν αποδείχθηκε ότι η ριλουζόλη έχει θεραπευτική δράση στην κινητική
, μ , μ λειτουργία στη λειτουργία των πνευ όνων στην ε φάνιση ακούσιων
, μ μ μ . συσπάσεων στην ισχύ των υών και τα κινητικά συ πτώ ατα Το TEGLUTIK δεν
μ .αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσ ατικό στα τελευταία στάδια της ΠΜΣ
μ Η ασφάλεια και η αποτελεσ ατικότητα του TEGLUTIK μ μ ελετήθηκε όνο για την
μ ( ). πλάγια υατροφική σκλήρυνση ΠΜΣ Συνεπώς το TEGLUTIK δεν πρέπει να
μ μ μ χρησι οποιείται σε ασθενείς ε οποιαδήποτε άλλη ορφή νόσου του κινητικού
.νευρώνα
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη της θεραπείας με TEGLUTIK μπορεί να γίνει μόνο από εξειδικευμένους
γιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση νόσων του κινητικού νευρώνα.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση σε ενήλικους ή ηλικιωμένα άτομα είναι 100 mg
(50 mg κάθε 12 ώρες). Η χορήγηση υψηλότερων ημερήσιων δόσεων δεν
αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά το θεραπευτικό όφελος.
Συνιστάται η λήψη 10 ml εναιωρήματος δύο φορές την ημέρα (δηλαδή 10 ml
αντιστοιχούν σε 50 mg ριλουζόλης).
Ειδικές ομάδες
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η χορήγηση του TEGLUTIK δε συνιστάται σε παιδιατρικό πληθυσμό, λόγω
έλλειψης στοιχείων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα
της ριλουζόλης σε οποιαδήποτε νευροεκφυλιστική ασθένεια που
2
παρατηρείται στα παιδιά ή στους εφήβους.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:
Η χορήγηση του TEGLUTIK δε συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, καθώς δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες επαναλαμβανόμενων
δόσεων σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένα άτομα:
Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα, δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες για την
χρήση του TEGLUTIK σ’ αυτόν τον πληθυσμό.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία:
.
βλ. παράγραφο 4.3, παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2.
Τρόπος χορήγησης
μ μ μ . Το εναιώρη α πορεί να χορηγηθεί από την από στό ατος οδό χορήγησης Η
μ .αραίωση ε υγρά δεν είναι απαραίτητη
μ μ μ μ μ μ .Το εναιώρη α χορηγείται έσω βαθ ονο η ένης δοσι ετρικής σύριγγας
μ μ μ Για οδηγίες σχετικά ε το χειρισ ό του φαρ ακευτικού προϊόντος πριν από τη
, 6.6.χορήγηση βλέπε παράγραφο
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
6.1.αναφέρονται στην παράγραφο
μ μ μ Ηπατική νόσος ή βασικές τι ές τρανσα ινασών εγαλύτερες από το τριπλάσιο
. του ανώτερου ορίου των φυσιολογικών Ασθενείς κατά τη διάρκεια της κύησης
μ .ή του θηλασ ού
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ηπατική δυσλειτουργία:
Η ριλουζόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό μη
φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας ή σε ασθενείς με ελαφρώς αυξημένα
επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό του αίματος [ALT/SGPT, AST/SGOT μέχρι 3
φορές πάνω από το ανώτερο όριο της φυσιολογικής διακύμανσης, (ULN)],
χολερυθρίνης και/ή γ-γλουταμυλ-τρανσφεράσης (GGT). Οι αυξήσεις των
βασικών επιπέδων σε αρκετές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας (ειδικά
αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης) πρέπει να αποκλείουν τη χρήση της
ριλουζόλης (βλ. παράγραφο 4.8).
Εξαιτίας του κινδύνου ηπατίτιδας η μέτρηση των τρανσαμινασών του ορού,
συμπεριλαμβανομένης και της ALT, πρέπει να διεξάγεται πριν και κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με ριλουζόλη. Η ALT πρέπει να μετράται κάθε μήνα
κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τη
διάρκεια του υπολοίπου του πρώτου χρόνου και μετά περιοδικά. Σε ασθενείς
που παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα ALT, οι μετρήσεις της πρέπει να
πραγματοποιούνται συχνότερα.
Εάν τα επίπεδα της ALT αυξηθούν έως 5 φορές πάνω από τα ανώτερα
φυσιολογικά επίπεδα, πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της ριλουζόλης. Δεν
υπάρχει εμπειρία από τη μείωση της δόσης ή της επαναχορήγησης σε ασθενείς
που έχουν παρουσιάσει αύξηση της ALT έως 5 φορές πάνω από τα ανώτερα
φυσιολογικά επίπεδα. Σε αυτούς τους ασθενείς δε συνιστάται η
επαναχορήγηση του φαρμάκου.
Ουδετεροπενία:
Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται να αναφέρουν οποιαδήποτε εμπύρετη
ασθένεια στους γιατρούς τους. Η αναφορά μίας εμπύρετης ασθένειας πρέπει να
παρακινήσει τους γιατρούς να ελέγξουν τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων
και να διακόψουν τη χορήγηση της ριλουζόλης σε περίπτωση ουδετεροπενίας
3
(βλ. παράγραφο 4.8).
Διάμεση πνευμονοπάθεια:
Περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό
αγωγή με ριλουζόλη, κάποιες εκ των οποίων ήταν σοβαρές (βλ. παράγραφο
4.8). Εάν αναπτυχθούν συμπτώματα από το αναπνευστικό, όπως ξηρός βήχας
και/ή δύσπνοια, πρέπει να πραγματοποιηθεί ακτινογραφία θώρακος και στην
περίπτωση ευρημάτων που υποδηλώνουν διάμεση πνευμονοπάθεια (π.χ.
αμφοτερόπλευρες διάχυτες θολερότητες των πνευμόνων), η ριλουζόλη πρέπει
να διακοπεί αμέσως. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων που αναφέρθηκαν, τα
συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή του φαρμάκου και τη συμπτωματική
αγωγή.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ασθενείς με
νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Το προϊόν περιέχει υγρή σορβιτόλη (Ε420), ως εκ τούτου οι ασθενείς με σπάνια
προβλήματα κληρονομικότητας για δυσανεξία στη φρουκτόζη δεν πρέπει να
λάβουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων της
ριλουζόλης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
In vitro
μελέτες που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσωματικά
παρασκευάσματα υποδεικνύουν ότι το CYP 1A2 είναι το βασικό ισοένζυμο που
ενέχεται στον αρχικό οξειδωτικό μεταβολισμό της ριλουζόλης. Αναστολείς του
CYP 1A2 (π.χ. καφεΐνη, δικλοφενάκη, διαζεπάμη, νικεργκολίνη, χλωμιπραμίνη,
ιμιπραμίνη, φλουβοξαμίνη, φαινακετίνη, θεοφυλλίνη, αμιτριπτυλίνη και
κινολόνες) θα μπορούσαν πιθανότατα να μειώσουν την ταχύτητα αποβολής της
ριλουζόλης, ενώ ουσίες που επάγουν το CYP 1A2 (π.χ. κάπνισμα τσιγάρων,
τροφή καμένη στη σχάρα, ριφαμπικίνη και ομεπραζόλη) θα μπορούσαν να
αυξήσουν την ταχύτητα απέκκρισης της ριλουζόλης.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
μΕγκυ οσύνη
Το TEGLUTIK αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.3 και
5.3). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χρήση της ριλουζόλης σε έγκυες
γυναίκες.
μΘηλασ ός
To TEGLUTIK αντενδείκνυται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.3
και 5.3). Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ριλουζόλη απεκκρίνεται στο μητρικό
γάλα.
μΓονι ότητα
Μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους απεκάλυψαν ελαφρά δυσλειτουργία της
αναπαραγωγικής απόδοσης και της γονιμότητας σε δόσεις των 15 mg/kg/ημέρα
(η οποία είναι υψηλότερη από τη θεραπευτική δόση), πιθανώς λόγω
καταστολής και ληθάργου.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανή εμφάνιση ζάλης ή
ιλίγγου και σε περίπτωση εμφάνισης αυτών των συμπτωμάτων συνιστάται η
4
αποφυγή οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ οι οποίες διεξήχθησαν σε ασθενείς που
έπασχαν από ΠΜΣ και έλαβαν ριλουζόλη, οι συχνότερες ανεπιθύμητες
ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν εξασθένιση, ναυτία και μη φυσιολογικές
δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω όπως ταξινομούνται με
βάση τη συχνότητα, σύμφωνα με την εξής διάκριση: πολύ συχνές ( 1/10),
συχνές ( 1/100 έως <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες
( 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Μη γνωστές
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Αναιμία Σοβαρή
ουδετεροπενία
(βλ.
παράγραφο
4.4)
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Αναφυλακτοει
δής
αντίδραση,
αγγειοοίδημα
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία,
ζάλη,
στοματική
παραισθησία,
υπνηλία
Καρδιακές
διαταραχές
Ταχυκαρδία
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωράκι
ου
Διάμεση
πνευμονοπάθε
ια (βλ.
παράγραφο
4.4)
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
Ναυτία Διάρροια,
κοιλιακό
άλγος, έμετος
Παγκρεατίτιδ
α
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Μη
φυσιολογικές
δοκιμασίες
της ηπατικής
λειτουργίας
Ηπατίτιδα
5
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσει
ς της οδού
χορήγησης
Εξασθένιση Άλγος
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Αυξημένες τιμές αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης εμφανίστηκαν συχνότερα
εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας με ριλουζόλη. Ήταν συνήθως
παροδικές και τα επίπεδα επέστρεψαν σε τιμές δύο φορές κάτω του ULN μετά
από 2 έως 6 μήνες ενώ η θεραπεία συνεχιζόταν. Αυτές οι αυξήσεις μπορεί να
σχετίζονταν με ίκτερο. Σε ασθενείς (n=20) από κλινικές μελέτες με αυξήσεις
της ALT σε τιμές μεγαλύτερες από 5 φορές του ULN η αγωγή διεκόπη και τα
επίπεδα επανήλθαν σε χαμηλότερα από 2 φορές του ULN μέσα σε 2 έως 4 μήνες
στις περισσότερες περιπτώσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεδομένα μελετών υποδεικνύουν ότι οι Ασιάτες ασθενείς ενδέχεται να είναι
πιο ευπαθείς σε μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας – 3,2%
(194/5995) των Ασιατών ασθενών και 1,8% (100/5641) των Καυκάσιων
ασθενών.
Η συνολική έκθεση στο πόσιμο εναιώρημα και στα δισκία ριλουζόλης ήταν
βιοϊσοδύναμη, ενώ η C
max
του πόσιμου εναιωρήματος ριλουζόλης ήταν περίπου
20% υψηλότερη (βλ. παράγραφο 5.2).
Δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας ελαφρώς υψηλότερος κίνδυνος ανεπιθύμητων
ενεργειών που θεωρούνται ότι σχετίζονται είτε με τη δόση είτε με την έκθεση
στη ριλουζόλη (π.χ. ζάλη, διάρροια, εξασθένιση και αύξηση της ALT).
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του μ μ , 284, GR-15562 Εθνικού Οργανισ ού Φαρ άκων Μεσογείων
, , :Χολαργός Αθήνα Τηλ + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Νευρολογικά και ψυχιατρικά συμπτώματα, οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια με
λήθαργο, κώμα, και μεθαιμοσφαιριναιμία έχουν παρατηρηθεί σε μεμονωμένες
περιπτώσεις.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία είναι συμπτωματική και
υποστηρικτική.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος,
κωδικός ATC: Ν07ΧX02.
μ Μηχανισ ός δράσης
μ ( ) Αν και η παθογένεση της πλάγιας υατροφικής σκλήρυνσης ΠΜΣ δεν έχει
, μ ( διευκρινιστεί πλήρως πιθανολογείται ότι το γλουτα ικό ο πρωταρχικός
μ ) διεγερτικός νευροδιαβιβαστής του κεντρικού νευρικού συστή ατος παίζει ρόλο
6
μ .στη θνησι ότητα των κυττάρων που χαρακτηρίζει αυτή την ασθένεια
μ μ Ο προτεινό ενος τρόπος δράσης της ριλουζόλης είναι έσω αναστολής των
μ . μ μ .διαδικασιών που αφορούν το γλουτα ικό Ο ηχανισ ός δράσης είναι άγνωστος
μ Κλινική αποτελεσ ατικότητα και ασφάλεια
μ μ μ 155 μ 100Σε ία τυχαιοποιη ένη κλινική ελέτη ασθενείς έλαβαν η ερησίως είτε mg
(50ριλουζόλη mg μ ), μ δύο φορές την η έρα είτε εικονικό φάρ ακο και
12 21 μ . , παρακολουθήθηκαν για έως ήνες Ο χρόνος επιβίωσης όπως αυτός
4.1, μ ορίστηκε στη δεύτερη παράγραφο της ενότητας παρατάθηκε ση αντικά στους
, μ ασθενείς που έλαβαν ριλουζόλη σε σύγκριση ε τους ασθενείς που έλαβαν
μ . μ 17,7 μ εικονικό φάρ ακο Ο έσος χρόνος επιβίωσης ήταν ήνες για τους ασθενείς
14,9 μ μ που τους χορηγήθηκε ριλουζόλη έναντι ήνες για την ο άδα του εικονικού
μ .φαρ άκου
μ μ μ μ μ , 959 μ Σε ία τυχαιοποιη ένη κλινική ελέτη ε διακύ ανση δόσης οι ασθενείς ε
μ μ : 50, ΠΜΣ τυχαιοποιήθηκαν σε ία από τις τέσσερις ο άδες θεραπείας ριλουζόλη
100, 200 mg/ μ μ 18 μ . η έρα ή εικονικό φάρ ακο και παρακολουθήθηκαν για ήνες Στους
μ 100ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ε mg μ , ριλουζόλη η ερησίως η
μ μ μ επιβίωση ήταν ση αντικά εγαλύτερη σε σύγκριση ε τους ασθενείς που έλαβαν
μ . μ 50εικονικό φάρ ακο Τα αποτελέσ ατα της χορήγησης των mg ριλουζόλη
μ μ μ η ερησίως δεν ήταν στατιστικώς ση αντικά σε σύγκριση ε αυτά του εικονικού
μ μ 200φαρ άκου και τα αποτελέσ ατα της χορήγησης των mg μ η ερησίως ήταν
μ μ μ μ 100συγκρίσι α σε ση αντικό βαθ ό ε αυτά της χορήγησης των mg μ . η ερησίως Ο
μ 16,5 μ μ 100έσος χρόνος επιβίωσης πλησίασε τους ήνες για την ο άδα που έλαβε mg
μ 13,5 μ μ μ ριλουζόλη η ερησίως έναντι ήνες για την ο άδα του εικονικού φαρ άκου
.αντιστοίχως
μ μ μ μ Σε ία παράλληλη ελέτη σχεδιασ ένη να προσδιορίσει την αποτελεσ ατικότητα
μ και ασφάλεια της ριλουζόλης σε ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρη ένο
, στάδιο της ασθένειας ο χρόνος επιβίωσης και η κινητική λειτουργία δεν ήταν
μ μ μ ση αντικά υψηλότερη στην ο άδα που χορηγήθηκε ριλουζόλη σε σύγκριση ε την
μ μ . μ ο άδα που χορηγήθηκε εικονικό φάρ ακο Σε αυτή τη ελέτη η ζωτική λειτουργία
μ 60%.της πλειοψηφίας των ασθενών ήταν ικρότερη από
μ μ μ μ μ , Σε ια διπλά τυφλή ελεγχό ενη ε εικονικό φάρ ακο κλινική ελέτη η οποία
μ σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσ ατικότητα και την ασφάλεια της
, 204 ριλουζόλης σε Ιάπωνες ασθενείς ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ως προς τη
100χορήγηση mg/ μ (50η έρα ριλουζόλη mg μ ) μδύο φορές την η έρα ή εικονικό φάρ ακο
18 μ . ’ μ και τέθηκαν υπό παρακολούθηση για ήνες Σ αυτή τη ελέτη αξιολογήθηκε η
μ αποτελεσ ατικότητα ως προς την ανικανότητα του ασθενούς να περπατήσει
μ , , μ , όνος του την απώλεια της λειτουργίας των άνω άκρων την τραχειοτο ή την
μ μ μ , μ ανάγκη υποστήριξης της αναπνοής έσω ηχανη άτων τη σίτιση ε ρινογαστρικό
. μ καθετήρα ή το θάνατο Η επιβίωση χωρίς τραχειοτο ή για τους ασθενείς που
μ μ μ ελά βαναν ριλουζόλη δεν ήταν ση αντικά διαφορετική σε σχέση ε το εικονικό
μ . , μ μ φάρ ακο Ωστόσο η ισχύς της ελέτης ως προς τη διάκριση των διαφορών εταξύ
μ μ . μ - μ των θεραπευτικών ο άδων ήταν χα ηλή Η ετα ανάλυση που πραγ ατοποιήθηκε
μ μ μ συ περιλα βάνοντας αυτή τη ελέτη και αυτές που περιγράφηκαν πιο πάνω
μ έδειξε λιγότερο έντονη την επίδραση της ριλουζόλης στην επιβίωση σε σχέση ε
μ , μ μ .το εικονικό φάρ ακο αν και οι διαφορές παρέ ειναν στατιστικά ση αντικές
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της ριλουζόλης έχει μελετηθεί σε υγιείς άνδρες εθελοντές
μετά από εφάπαξ χορήγηση από το στόμα 25 έως 300 mg και μετά από
χορήγηση από το στόμα πολλαπλής δόσης 25 έως 100 mg bid. Τα επίπεδα στο
πλάσμα αυξάνονται γραμμικά με την αύξηση της δόσης και το
φαρμακοκινητικό προφίλ δεν εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση. Με τη
χορήγηση πολλαπλών δόσεων (10ήμερη θεραπεία με ριλουζόλη 50 mg b.i.d.), η
ριλουζόλη που δεν έχει μεταβολιστεί συσσωρεύεται στο πλάσμα περίπου κατά
7
2 φορές και η σταθεροποιημένη κατάσταση (steady-state) επιτυγχάνεται σε
λιγότερο από 5 ημέρες.
Απορρόφηση
Η ριλουζόλη απορροφάται ταχύτατα μετά την από του στόματος χορήγησή της
και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται μέσα σε 60 έως 90
λεπτά (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Το 90% περίπου της δόσης απορροφάται
και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριλουζόλης είναι 60 ± 18%.
Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης μειώνεται, όταν η ριλουζόλη
χορηγείται με γεύματα πλούσια σε λιπαρές ουσίες (μείωση της Cmax κατά 44%,
μείωση της AUC κατά 17%).
Σε μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας η συνολική έκθεση στα δισκία ριλουζόλης 50 mg
και στο πόσιμο εναιώρημα ριλουζόλης 5 mg/ml ήταν ισοδύναμη. (Αναλογία:
106,84%, 90% Δ.Ε.: 96,98-117,71%). Η ριλουζόλη απορροφάται ταχύτερα μετά
τη χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος (T
max
περίπου 30 λεπτά) με μία C
max
περίπου 20% υψηλότερη από εκείνη μετά τη χορήγηση δισκίων ριλουζόλης
(Αναλογία: 122,32%, 90% Δ.Ε.: 103,28-144,88%). (βλ. παράγραφο 4.8).
Κατανομή
Η ριλουζόλη κατανέμεται ευρύτατα στο σώμα και έχει αποδειχθεί ότι περνά
τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ο όγκος κατανομής της ριλουζόλης είναι
245 ± 69 l (3,4 l/kg). Η ριλουζόλη κατά περίπου 97% συνδέεται με τις
πρωτεΐνες και κυρίως δεσμεύεται από την αλβουμίνη του ορού και τις
λιποπρωτεΐνες.
μ μ μΒιο ετασχη ατισ ός
Η αμετάβλητη ριλουζόλη είναι το κύριο συστατικό στο πλάσμα και
μεταβολίζεται εκτεταμένα από το κυτόχρωμα Ρ450 και μετά υφίσταται
γλυκουρονοποίηση.
Ιn vitro
μελέτες σε παρασκευάσματα ανθρώπινου ήπατος
έδειξαν ότι το κυτόχρωμα Ρ450 1Α2 είναι το βασικό ισοένζυμο, που συμμετέχει
στο μεταβολισμό της ριλουζόλης. Οι μεταβολίτες που ταυτοποιούνται στα ούρα
είναι τρία φαινολικά παράγωγα, ένα ουρεϊδο-παράγωγο και αμετάβλητη
ριλουζόλη.
H κύρια μεταβολική οδός για τη ριλουζόλη είναι αρχικά η οξείδωση από το
κυτόχρωμα P450 1A2 μέσω της οποίας παράγεται N-hydroxy-riluzole
(RPR112512), που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της ριλουζόλης. Ο
μεταβολίτης αυτός συζεύγνυται ταχύτατα με το γλυκουρονικό οξύ
σχηματίζοντας Ο- και Ν-γλυκουρονίδια.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 9 έως 15 ώρες. Η ριλουζόλη
απεκκρίνεται κυρίως με τα ούρα.
Η συνολική απέκκριση δια των ούρων υπολογίζεται περίπου στο 90% της
χορηγούμενης δόσης. Τα συζευγμένα γλυκουρονίδια αποτελούν περισσότερο
από το 85% των μεταβολιτών στα ούρα. Μόνο το 2% μίας δόσης ριλουζόλης
ανακτάται αμετάβλητο στα ούρα.
Ειδικές ομάδες
Νεφρική δυσλειτουργία:
δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους
μεταξύ ασθενών με μέτρια ή σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση
κρεατινίνης μεταξύ 10 και 50 ml.min
-1
) και υγιών εθελοντών, στους οποίους
χορηγήθηκαν εφάπαξ από του στόματος 50 mg ριλουζόλη.
Ηλικιωμένα άτομα:
8
οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ριλουζόλης μετά από τη χορήγηση
επαναλαμβανόμενων δόσεων (4,5 ημέρες θεραπείας με 50 mg, ριλουζόλη b.i.d.)
δεν μεταβάλλονται στους ηλικιωμένους ασθενείς (> 70 ετών).
Ηπατική δυσλειτουργία:
η AUC της ριλουζόλης, μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος 50 mg,
αυξάνεται περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια χρόνια ηπατική ανεπάρκεια
και περίπου 3 φορές σε ασθενείς με μέτρια χρόνια ηπατική ανεπάρκεια.
Φυλή:
μία κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε ώστε να αξιολογηθεί η
φαρμακοκινητική της ριλουζόλης και του μεταβολίτη της Ν-υδροξυριλουζόλης
μετά από επαναλαμβανόμενη από στόματος χορήγηση δύο φορές ημερησίως για
8 ημέρες σε 16 υγιείς Ιάπωνες και 16 Καυκάσιους ενήλικες άντρες έδειξε
μικρότερη έκθεση της ριλουζόλης στην ομάδα των Ιαπώνων [Cmax 0,85 (90%
Δ.Ε. 0,68-1,08) και AUCinf 0,88 (90% Δ.Ε. 0,69-1,13)] και παρόμοια έκθεση στο
μεταβολίτη. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.
Φύλο:
έχει διεξαχθεί μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας μεταξύ του TEGLUTIK (πόσιμο
εναιώρημα) και του RILUTEK (δισκία). Τα αποτελέσματα έδειξαν
βιοϊσοδυναμία μεταξύ των δύο μορφών στις γυναίκες, ενώ στους άνδρες
παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση όσον αφορά τη C
max
και την AUC της
ριλουζόλης.
Ωστόσο, δεν αναμένεται καμία σχετική κλινική επίπτωση.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η ριλουζόλη δεν έδειξε ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση ούτε σε αρουραίους
ούτε σε ποντικούς.
Πρότυπες δοκιμασίες γονοτοξικότητας οι οποίες διεξήχθησαν με τη ριλουζόλη
ήταν αρνητικές. Θετικά αποτελέσματα προέκυψαν σε δύο
in vitro
δοκιμασίες
για τον έλεγχο του κύριου μεταβολίτη. Εκτεταμένος έλεγχος σε επτά άλλες
πρότυπες
in vitro
ή
in vivo
μελέτες δεν έδειξε δυναμικό γονοτοξικότητας για το
μεταβολίτη. Βάσει των δεδομένων αυτών και λαμβάνοντας υπόψη τα αρνητικά
αποτελέσματα των μελετών για την καρκινογένεση της ριλουζόλης στον
ποντικό και τον αρουραίο, θεωρείται ότι η γονοτοξική δράση του μεταβολίτη
αυτού δε σχετίζεται με τους ανθρώπους.
Μειώσεις των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων και/ή μεταβολές στις
ηπατικές παραμέτρους παρατηρήθηκαν σποραδικά σε μελέτες υποξείας και
χρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους και πιθήκους. Στους σκύλους
παρατηρήθηκε αιμολυτική αναιμία.
Σε μία μελέτη τοξικότητας, παρατηρήθηκε η απουσία ωχρών σωματίων, σε
μεγαλύτερο βαθμό, στις ωοθήκες των θηλυκών αρουραίων που τους
χορηγήθηκε ριλουζόλη από ότι σε αυτούς που ανήκαν στην ομάδα ελέγχου.
Αυτό το μεμονωμένο εύρημα δεν αναφέρθηκε σε καμιά άλλη μελέτη ή σε
κανένα άλλο είδος.
Όλα τα προαναφερθέντα ευρήματα σημειώθηκαν μετά από τη χορήγηση δόσεων
2-10 φορές υψηλότερων από ότι η δόση των 100 mg/ημερησίως που χορηγείται
στους ανθρώπους.
Σε αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης έχει ανιχνευθεί η μεταφορά της
14
C-ριλουζόλης μέσα από τον πλακούντα στο έμβρυο. Στους αρουραίους η
ριλουζόλη μείωσε το ρυθμό κυήσεων και τον αριθμό των εμφυτεύσεων σε
επίπεδα έκθεσης το λιγότερο διπλάσια των επιπέδων συστηματικής έκθεσης
ανθρώπων στους οποίους χορηγείται κλινική θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκαν
δυσπλασίες σε μελέτες αναπαραγωγής στα ζώα.
Σε αρουραίους που θηλάζουν, η
14
C-ριλουζόλη ανιχνεύθηκε στο γάλα.
9
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Υγρή Σορβιτόλη (E420)
Αργίλιο-μαγνήσιο πυριτικό
Ξανθάνης κόμμι
Σακχαρίνη νατριούχος
Σιμεθικόνης γαλάκτωμα 30%
Νάτριο λαουρυλοθειικό
Αιθέρας κητοστεατυλικής πολυαιθυλενογλυκόλης
Κ μεκαθαρ ένο ύδωρ
6.2 Ασυμβατότητες
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν
δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα: 15 ημέρες, χωρίς ειδικές οδηγίες διατήρησης.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δ .εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό
μ μ μ Για τις συνθήκες διατήρησης ετά το πρώτο άνοιγ α του φαρ ακευτικού
. 6.3.προϊόντος βλ παράγραφο
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
μ μ µ Το εναιώρη α διατίθεται σε ία σκουρόχρω η γυάλινη φιάλη που διαθέτει
μ μ (LDPE) προσαρ ογέα σύριγγας από χα ηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο και
μ μ κλείνει ε τη βοήθεια ενός λευκού βιδωτού πώ ατος ασφαλείας για παιδιά από
(HDPE). 300υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο Κάθε φιάλη περιέχει ml μ πόσι ου
μ 5εναιώρη ατος ριλουζόλης mg/ml μ μ και η φιάλη συσκευάζεται ε ία πλαστική
μ μ μ μ μ . βαθ ονο η ένη δοσι ετρική σύριγγα για χρήση από στό ατος Ο κύλινδρος της
μ μ μ ml 10σύριγγας είναι βαθ ονο η ένος σε έως ml.
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
μ 30 Το εναιώρη α πρέπει να ανακινείται ελαφρά χειροκίνητα επί τουλάχιστον
, 180° μ δευτερόλεπτα περιστρέφοντας τη φιάλη κατά και η ο οιογένεια πρέπει να
.επαληθεύεται οπτικά
, μ μ μ Ανοίξτε τη φιάλη προσαρ όστε τη δοσι ετρική σύριγγα στον προσαρ ογέα της
, , σύριγγας στη φιάλη αναποδογυρίστε τη φιάλη και διατηρώντας τη φιάλη στην
μμ , μ ανεστρα ένη θέση αποσύρετε αργά τον όγκο του εναιωρή ατος που αντιστοιχεί
μ ( 10στη συνιστώ ενη δόση δηλαδή ml 50αντιστοιχούν σε mg ).ριλουζόλης
μ , μ Μετά τη χορήγηση του εναιωρή ατος πλύνετε καλά τη σύριγγα ε νερό της
.βρύσης
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ITF Hellas A.E.
Άρεως 103 & Αγίας Τριάδος 36, 17562 Παλαιό Φάληρο
Τηλ.: +30 210 93 73 330
Φαξ: +30 210 93 73 339
e-mail: info@italfarmaco.gr
10
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
50320/11-6-2014 (Ορθή Επανάληψη 12-1-2015)
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
11-6-2014
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
11
