SPC :
AGGRAFIBAN C/S.SOL.IN 0.25MG/ML BOTTLEx50ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ
ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
ΑGGRAFIBAN® *250mcg/ml (μικρογραμμάρια /ml) Πυκνό διάλυμα
για Παρασκευή διαλύματος προς ενδοφλέβια έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
AGGRAFIBAN®
Πυκνό διάλυμα για Παρασκευή διαλύματος προς
ενδοφλέβια έγχυση
1ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει
281 μικρογραμμάρια Tiro!ban hydrochloride monohydrate, που είναι
ισοδύναμο με 250 μικρογραμμάρια Tiro!ban.
50ml πυκνού διαλύματος για Παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει
14.05mg Τiro!ban hydrochloride monohydrate, το οποίος ισοδυναμεί με
12,5mg Tiro!ban.
Aυτό το ιδιοσκεύασμα περιέχει λιγότερο από 1mmol νατρίου (23mg) ανά
φιαλίδιο (50ml), ήτοι είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παρ.6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
AGGRAFIBAN
: Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Διαφανές, άχρωμο πυκνό διάλυμα
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το AGGRAFIBAN® ενδείκνυται για την πρόληψη στην πρώιμο φάση του
εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς που προσέρχονται με ασταθή
στηθάγχη ή έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς έπαρμα-Q με το τελευταίο
επεισόδιο θωρακικού άλγους να έχει συμβεί στις προηγούμενες 12 ώρες,
με αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα και/ή με αύξηση των καρδιακών
ενζύμων.
Οι ασθενείς που, πιθανότατα, ωφελούνται από την θεραπεία με
ΑGGRAFIBAN®, είναι εκείνοι που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο να
υποστούν έμφραγμα του μυοκαρδίου τις πρώτες 3 – 4 ημέρες μετά την
έναρξη οξέων συμπτωμάτων στηθάγχης, περιλαμβανομένων για
παράδειγμα αυτών που πιθανόν να υποβληθούν σε πρώιμη αγγειοπλαστική
(PTCA) (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.1).
Το AGGRAFIBAN® προορίζεται για χορήγηση μαζί με ακετυλοσαλυκιλικό
οξύ και μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη.
4.2. Δοσολογία και Τρόπος χορήγησης
Το φάρμακο αυτό είναι μόνο για νοσοκομειακή χρήση, από
εξειδικευμένους ιατρούς, που έχουν εμπειρία στην θεραπεία οξέων
στεφανιαίων συνδρόμων.
Το ΑGGRAFIBAN® πυκνό διάλυμα για Παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
πρέπει να αραιωθεί πριν από την χρήση.
Δοσολογία
Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με πρόωρο επεμβατικό πρόγραμμα για
ΝSTE-ACS αλλά οι οποίοι δεν πρόκειται να υποβληθούν σε
στεφανιογραφία για τουλάχιστον 4 ώρες και μέχρι 48 ώρες μετά την
διάγνωση, το ΑGGRAFIBAN® χορηγείται ενδοφλέβια με αρχικό ρυθμό
έγχυσης 0.4 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό, για 30 λεπτά. Στο τέλος της
αρχικής έγχυσης, η χορήγηση του ΑGGRAFIBAN® πρέπει να συνεχιστεί με
έγχυση συντήρησης και ρυθμό 0,1 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό. Το
ΑGGRAFIBAN® πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη (συνήθως ενδοφλέβια ώση (bolus) 5000
μονάδες (U) με την έναρξη της θεραπείας με AGGRAFIBAN®, έπειτα
περίπου 1000 U ανά ώρα, που ρυθμίζεται με βάση τον ενεργοποιημένο
χρόνο θρομβοπλαστίνης (ΑPTT), ο οποίος θα πρέπει να είναι περίπου
διπλάσιος της φυσιολογικής τιμής ) και με από του στόματος
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων και του
ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ΑSA) (βλέπε παράγραφο 5.1), εκτός και εάν
αντενδείκνυται.
Σε ασθενείς , οι οποίοι υπόκεινται σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση
(PCI ) έδειξαν κλινική αποτελεσματικότητα κατά την αγωγή με tiro!ban,
με την χορήγηση μιας αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων
χορηγούμενα σε διάστημα μεγαλύτερο των 3 λεπτών, ακολουθούμενης
από συνεχή έγχυση με ρυθμό 0,15 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό για 18-24 και
μέχρι 48 ώρες. Η Tiro!ban πρέπει να χορηγείται συγχρόνως με μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη και μία αντιαιμοπεταλιακή αγωγή από το
στόμα, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων και του ASA (βλέπε
παράγραφο 5.1), εκτός και εάν αντενδείκνυται.
Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας στους
ηλικιωμένους (βλέπε παράγραφο 4.4.).
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30ml/min), η δόση
του AGGRAFIBAN® θα πρέπει να ελαττώνεται κατά 50% (βλέπε επίσης
παράγραφο 4.4. και παράγραφο 5.2)
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Τiro!ban σε παιδιά ηλικίας <
18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία.
Ο ακόλουθος πίνακας δίδεται σαν οδηγός για την ρύθμιση της δόσης με
βάση το βάρος :
Το AGGRAFIBAN® concentrate πρέπει πρώτα να αραιωθεί στην
ίδια συγκέντρωση όπως το πρααναμεμειγμένο AGGRAFIBAN®
Διάλυμα, όπως αναφέρεται στην παράγραφο Οδηγίες για την
χρήση.
0,4
μικρογραμμάρια/kg
/ min
0,4
μικρογραμμάρια/
kg / min
25
μικρογραμμάρια/k
g Δόση
Δόση εφόδου
έγχυσης για τους
περισσότερους
ασθενείς
Δόση εφόδου
έγχυσης για
ασθενείς με
σοβαρής μορφής
νεφρική
ανεπάρκεια
Δοσολογία Bolus
για τους
περισσότερους
ασθενείς
Βάρος
σώματο
ς
ασθενο
ύς (kg)
30 min
Ρυθμός
έγχυσης
εφόδου
(ml/hr)
Ρυθμός
έγχυσης
συντήρη
σης
(ml/hr)
30 min
ρυθμό
ς
έγχυσ
ης
εφόδο
υ
(ml/hr
)
Ρυθμός
έγχυσης
συντήρη
σης
(ml/hr)
Bolus
(ml)
Ρυθμός
έγχυσης
συντήρησ
ης (ml/hr)
30-37 16 4 8 2 17 6
38-45 20 5 10 3 21 7
46-54 24 6 12 3 25 9
56-62 28 7 14 4 29 11
63-70 32 8 16 4 33 12
71-79 36 9 18 5 38 14
80-87 40 10 20 5 42 15
88-95 44 11 22 6 46 16
96-104 48 12 24 6 50 18
105-112 52 13 26 7 54 20
113-120 56 14 28 7 58 21
121-128 60 15 30 8 62 22
129-137 64 16 32 8 67 24
138-145 68 17 34 9 71 25
146-153 72 18 36 9 75 27
25 microgram / kg Δοσολογικό σχήμα Βolus
Σοβαρή Νεφρική Ανεπάρκεια
Bolus (ml) Ρυθμός έγχυσης συντήρησης (ml/hr)
8 3
10 4
13 5
15 5
17 6
19 7
21 8
23 8
25 9
27 10
29 10
31 11
33 12
35 13
37 13
Έναρξη και διάρκεια της θεραπείας με AGGRAFIBAN ®
Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με πρόωρο επεμβατικό πρόγραμμα για
ΝSTE-ACS και δεν προβλέπεται να υποβληθούν σε στεφανιογραφία για
τουλάχιστον 4 ώρες και μέχρι 48 ώρες μετά την διάγνωση, η αγωγή με
δόση εφόδου του AGGRAFIBAN® 0,4 μικρογραμμάρια /Kg/min πρέπει να
ξεκινήσει μόλις γίνει η διάγνωση. Η συνιστώμενη διάρκεια της έγχυσης
πρέπει να είναι τουλάχιστον 48 ώρες. Η έγχυση του AGGRAFIBAN® και
της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης μπορεί να συνεχισθεί κατά την
διάρκεια της στεφανιογραφίας και πρέπει να διατηρηθεί για 12
τουλάχιστον ώρες και όχι περισσότερο από 24 ώρες μετά την
αγγειοπλαστική / αθηρωματεκτομή. Όταν ο ασθενής σταθεροποιείται
κλινικά και δεν προγραμματίζεται από τον θεράποντα ιατρό κάποια
στεφανιαία παρεμβατική διαδικασία η έγχυση πρέπει να διακόπτεται . Η
συνολική διάρκεια της θεραπείας δεν πρέπει να ξεπεράσει τις 108 ώρες.
Εάν ο ασθενής ο οποίος διαγνώσθηκε με NSTE-ACS και αντιμετωπίστηκε
με επεμβατικό πρόγραμμα, υποβληθεί σε στεφανιογραφία εντός των 4
πρώτων ωρών μετά την διάγνωση, η αγωγή με δόση bolus AGGRAFIBAN®
25 μικρογραμμάρια/kg, πρέπει να ξεκινήσει στην αρχή της PCI με την
έγχυση να συνεχίζεται από 18 – 24 ώρες και μέχρι 48 ώρες.
Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου που πρόκειται να
υποβληθούν σε πρωτογενή PCI , η δόση αρχικής ώσης (bolus) των 25
μικρογραμμαρίων/kg πρέπει να ξεκινήσει όσο το δυνατόν γρηγορότερα
μετά την διάγνωση.
Ταυτόχρονη θεραπεία (μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, από του στόματος
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή)
Η θεραπεία με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη αρχίζει με ενδοφλέβια (i.v.)
bolus 5000U και συνεχίζεται με έγχυση συντήρησης 1000U την ώρα. Η
δόση της ηπαρίνης ρυθμίζεται ώστε το ΑPTT να διατηρείται σε τιμή
περίπου διπλάσια της φυσιολογικής.
Όλοι οι ασθενείς, εκτός εάν αντενδείκνυται, πρέπει να λάβουν από το
στόμα αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ των
άλλων και του ακετυλοσαλικυλικό οξέως (ASA) πριν την έναρξη της
χορήγησης του AGGRAFIBAN® (βλέπε παράγραφο 5.1.). Η χορήγηση του
φάρμακου αυτού πρέπει να συνεχίζεται καθ΄όλη την διάρκεια της έγχυσης
του ΑGGRAFIBAN®
Στις περισσότερες μελέτες που διερευνούν την χορήγηση του Tiro!ban
επικουρικά στην PCI έχει χρησιμοποιηθεί ΑSA σε συνδυασμό με clopidogrel
ως από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.
Εάν χρειασθεί αγγειοπλαστική (PTCA), η χορήγηση της ηπαρίνης πρέπει
να διακοπεί μετά την PTCA και τα θηκάρια του καθετηριασμού να
αφαιρεθούν μόλις η πηκτικότητα του αίματος επανέλθει στο φυσιολογικό,
πχ όταν ο ενεργοποιημένος χρόνος πήξης (ATC) είναι μικρότερος από 180
δευτερόλεπτα (συνήθως 2-6 ώρες μετά την διακοπή της ηπαρίνης).
Οδηγίες χρήσης
ΑGGRAFIBAN® concentrate
To AGGRAFIBAN ® πυκνό διάλυμα προς έγχυση, πρέπει να αραιωθεί πριν
την χρήση.
Για τις οδηγίες διάλυσης πριν την χορήγηση του ιδιοσκευάσματος , βλέπε
παράγραφο 6.6.
Όπου το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν, τα παρεντερικώς
χορηγούμενα φάρμακα πρέπει να ελέγχονται, πριν από την χρήση, για
ορατά σωματίδια ή αποχρωματισμό.
Το ΑGGRAFIBAN® πρέπει να χρησιμοποιείται ενδοφλέβια και μπορεί να
χορηγηθεί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη μέσω του ιδίου σωλήνα
έγχυσης.
Συνιστάται να χορηγείται το AGGRAFIBAN® με ρυθμιζόμενη συσκευή
έγχυσης χρησιμοποιώντας αποστειρωμένο εξοπλισμό
Πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλιστεί ότι δεν θα παραταθεί η
έγχυση της αρχικής δόσης και ότι θα αποφευχθούν λάθος υπολογισμοί
στους ρυθμούς έγχυσης για την δόση συντήρησης με βάση το σωματικό
βάρος του ασθενούς.
4.3. Αντενδείξεις
Το ΑGGRAFIBAN® αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει
υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία του διαλύματος και αναφέρονται
στην παράγραφο 6.1. ή σε αυτούς που αναπτύσσουν θρομβοκυττοπενία
κατά την διάρκεια της προηγούμενης χρήσης ενός ανταγωνιστή του
υποδοχέα GB IIb/IIIa
Δεδομένου ότι η αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων αυξάνει
τον κίνδυνο για αιμορραγία, το AGGRAFIBAN® αντενδείκνυται σε
ασθενείς με :
Ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου τις προηγούμενες 30 ημέρες ή
οποιοδήποτε ιστορικό αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου.
Γνωστό ιστορικό ενδοκρανιακής νόσου (πχ νεόπλασμα,
αρτηριοφλεβική δυσπλασία, ανεύρυσμα)
Ενεργό ή πρόσφατη ( εντός των προηγούμενων 30 ημερών από την
θεραπεία), κλινικά σημαντική αιμορραγία (πχ γαστρεντερική
αιμορραγία).
Κακοήθη υπέρταση
Σοβαρό τραύμα ή μείζονα χειρουργική επέμβαση μέσα στις
τελευταίες έξι εβδομάδες.
Θρομβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <100.000/mm
3
),
διαταραχές της λειτουργίας των αιμοπεταλίων.
Διαταραχές στην πήξη του αίματος ( πχ. Χρόνος προθρομβίνης >
1,3 φορές του φυσιολογικού ή INR (International Normalized Ratio)
> 1,5).
Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις
κατά τη χρήση
Η χορήγηση του AGGRAFIBAN® ως μονοθεραπεία, χωρίς μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη δεν συνιστάται. Υπάρχει περιορισμένη
εμπειρία με την ταυτόχρονη χορήγηση ΑGGRAFIBAN® και enoxoparin
(βλέπε παράγραφο 5.1. και παράγραφο 5.2.). Η ταυτόχρονη χορήγηση
AGGRAFIBAN® και enoxoparin σχετίζεται με υψηλότερης συχνότητας
επεισόδια αιμορραγίας από το δέρμα και το στόμα, αλλά όχι με
αιμορραγίες λόγω θρομβόλυσης κατά το έμφραγμα του μυοκαρδίου
(ΤΙΜΙ**), σε σύγκριση με την ταυτόχρονη χορήγηση του AGGRAFIBAN® με
μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Αυξημένος κίνδυνος σοβαρών επεισοδίων
αιμορραγίας, που σχετίζεται με την ταυτόχρονη χορήγηση του
AGGRAFIBAΝ® και enoxoparin δεν μπορεί να αποκλεισθεί, ιδιαίτερα σε
ασθενείς στους οποίους χορηγείται επιπλέον μη κλασματοποιημένη
ηπαρίνη σε συνδυασμό με αγγειογραφία και / ή PCI. Η
αποτελεσματικότητα του AGGRAFIBAN® σε συνδυασμό με enoxoparin δεν
έχει τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του
AGGRAFIBAN® με άλλες ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, δεν έχει
διερευνηθεί.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την χρήση του Tiro!ban hydrochloride
στις ακόλουθες ασθένειες και καταστάσεις, αν και υπάρχει υποψία για
αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία. Επομένως το Tiro!ban hydrochloride
δεν συνιστάται σε:
Τραυματική ή παρατεταμένη καρδιοπνευμονική ανάνηψη, βιοψία
οργάνου ή λιθοτριψία εντός των τελευταίων 2 εβδομάδων.
Σοβαρό τραυματισμό ή μείζονα χειρουργική επέμβαση > 6
εβδομάδες αλλά < 3 μήνες πριν.
Ενεργό πεπτικό έλκος εντός των τελευταίων 3 μηνών
Μη ελεγχόμενη υπέρταση (180/110mmHg)
** Μέγιστες αιμορραγίες κατά ΤΙΜΙ ορίζονται ως μία σταγόνα αιμοσφαιρίνης <50g/l με ή χωρίς ένα
καθορισμένο σημείο αιμορραγίας, ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ή καρδιακός επιπωματισμός. Ήσσονος
σημασίας αιμορραγίες κατά ΤΙΜΙ ορίζονται ως μία σταγόνα αιμοσφαιρίνης >30g/l αλλά <50g/l με
αιμορραγία σε΄ένα καθορισμένο σημείο ή αυθόρμητη διάχυτη αιματουρία, αιματεμεσία ή αιμόπτυση.
Αιμορραγία κατά ΤΙΜΙ «χωρίς κάποιο σημείο» ορίζονται ως μία σταγόνα αιμοσφαιρίνης > 40g/l αλλά
<50g/l χωρίς ένα καθορισμένο σημείο αιμορραγίας.
Oξεία παγκρεατίτιδα
Ενεργό ή με γνωστό ιστορικό αγγειίτιδα
Πιθανολογούμενο αορτικό διαχωρισμό
Αιμορραγική αμφιβληστροπάθεια
Λανθάνουσα αιμορραγία στα κόπρανα ή αιματουρία
Θρομβολυτική θεραπεία (βλέπε παράγραφος 4.5)
Ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που αυξάνουν τον κίνδυνο για
αιμορραγία σε σημαντικό βαθμό (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σχετικά με την χορήγηση tirofban
hydrochloride σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται θρομβολυτική
θεραπεία (πχ οξύ διατοιχωματικό έμφραγμα μυοκαρδίου με νέα
παθολογικά κύματα –Q ή ανάσπαση του διαστήματος ST, αποκλεισμό του
αριστερού σκέλους στο ΗΚΓ). Ως εκ τούτου η χρήση του Tiro!ban
hydrochloride δεν συνιστάται σε αυτές τις περιπτώσεις.
Η έγχυση του AGGRAFIBAN® πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε
περιστάσεις που κάνουν απαραίτητη την θρομβολυτική θεραπεία
(συμπεριλαμβανομένης της οξείας απόφραξης στεφανιαίας αρτηρίας
κατά την διάρκεια PTCA) ή σε περίπτωση που ο ασθενής πρέπει να
υποβληθεί σε επείγουσα επέμβαση παράκαμψης των στεφανιαίων αγγείων
(CABG) ή απαιτείται ενδοαρτηριακή αντλία με μπαλόνι.
Παιδιατρική χορήγηση
Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με το ΑGGRAFIBAN® σε παιδιά, ως εκ
τούτου το AGGRAFIBAN® δεν συνιστάται σε αυτή την ομάδα των
ασθενών.
Άλλες προληπτικές επισημάνσεις και μέτρα
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σχετικά με την επαναχορήγηση του
AGGRAFIBAN®
Oι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση
αιμορραγίας κατά την διάρκεια της θεραπείας με AGGRAFIBAN®. Εάν
είναι απαραίτητη θεραπεία για την αιμορραγία, θα πρέπει να εξετάζεται
το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης του φάρμακου (βλέπε επίσης
παράγραφο 4.9). Σε περιπτώσεις σοβαρής ή μη ελεγχόμενης αιμορραγίας,
το Tiro!ban hydrochloride πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Το ΑGGRAFIBAN® πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις ακόλουθες
καταστάσεις και ομάδες ασθενών :
Πρόσφατη κλινικώς σημαντική αιμορραγία (λιγότερο από ένα έτος
πριν)
Παρακέντηση σε μη συμπιεστό αγγείο 24 ώρες πριν την χορήγηση
του AGGRAFIBAN®
Πρόσφατη επισκληρίδιος διαδικασία (περιλαμβάνονται οσφυϊκή
παρακέντηση και ραχιαία αναισθησία)
Σοβαρή οξεία ή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια
Καρδιογενές σοκ
Ήπια ως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια
Αριθμός αιμοπεταλίων <150.000/mm3, γνωστό ιστορικό
παθολογικής πήξης του αίματος ή διαταραχή της λειτουργίας των
αιμοπεταλίων ή θρομβοκυτοπενία.
Συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 11g/dl ή
αιματοκρίτη < 34%
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την διάρκεια της
ταυτόχρονης χορήγησης με ticlopidine, clopidogrel, adenosine,
dipyridamole, sul!npyrazone και prostacyclin.
A ποτελεσματικότητα σε σχέση με τη δόση
Η χορήγηση ενός δοσολογικού σχήματος bolus 10 μικρογραμμάρια /kg
Tiro!ban απέτυχε να δείξει μη κατωτερότητα σε κλινικώς σημαντικά
τελικά σημεία σε διάστημα 30 ημερών συγκρινόμενο με την χορήγηση
abciximab (βλέπε παράγραφο 5.1)
Ηλικιωμένοι ασθενείς, γυναίκες και ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και / ή γυναίκες είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα
αιμορραγικών επιπλοκών από νεώτερους ή άνδρες ασθενείς αντιστοίχως.
Ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα για
εμφάνιση αιμορραγίας από ότι ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος.
Για τους λόγους αυτούς το AGGRAFIBAN® πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και να παρακολουθείται προσεκτικά η
επίδραση της ηπαρίνης.
Επιβαρυμένη Νεφρική Λειτουργία
Υπάρχει ένδειξη από κλινικές μελέτες ότι ο κίνδυνος για αιμορραγία
αυξάνεται με τη μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης που επίσης οδηγεί
σε μειωμένη απομάκρυνση του Tiro!ban από το πλάσμα. Ασθενείς με
επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60ml/min)
πρέπει επομένως να παρακολουθούνται προσεκτικά για αιμορραγία κατά
την διάρκεια της θεραπείας με AGGRAFIBAN® και πρέπει να
παρακολουθείται προσεκτικά η επίδραση της ηπαρίνης. Σε σοβαρή
νεφρική ανεπάρκεια η δόση του AGGRAFIBAN® πρέπει να μειώνεται
(βλέπε παράγραφο 4.2)
Καθετηριασμός μηριαίας αρτηρίας
Κατά την διάρκεια της θεραπείας με AGGRAFIBAN® υπάρχει σημαντική
αύξηση στις αιμορραγίες, ειδικά στην περιοχή της μηριαίας αρτηρίας,
όπου εισάγεται το θηκάρι του καθετηριασμού. Πρέπει να δίνεται προσοχή
ώστε να διασφαλίζεται η παρακέντηση μόνο του πρόσθιου τμήματος της
μηριαίας αρτηρίας. Τα αρτηριακά θηκάρια μπορούν να αφαιρεθούν όταν η
πηκτικότητα του αίματος έχει επανέλθει στο φυσιολογικό, πχ όταν ο
ενεργοποιημένος χρόνος πήξης του αίματος (ACT) είναι μικρότερος από
180 δευτερόλεπτα (συνήθως 2 – 6 ώρες μετά την διακοπή της ηπαρίνης).
Μετά την απομάκρυνση του θηκαρίου, πρέπει να εξασφαλίζεται
προσεκτική αιμόσταση κάτω από στενή παρακολούθηση.
Γενική Νοσηλευτική Φροντίδα
Ο αριθμός των αρτηριακών και φλεβικών παρακεντήσεων καθώς και των
ενδομυϊκών ενέσεων θα πρέπει να περιορισθούν κατά την διάρκεια της
θεραπείας με AGGRAFIBAN®. Όταν γίνεται i.v. χορήγηση ή παρακέντηση
πρέπει να γίνεται σε συμπιεστά μέρη του σώματος. Όλα τα αρτηριακά
τμήματα που διατρυπούνται θα πρέπει να καταγράφονται και να
παρακολουθούνται στενά. Η χρήση των ουροκαθετήρων, ρινοτραχειακών
διασωληνώσεων και ρινογαστρικών σωλήνων πρέπει να αποφασίζεται με
προσοχή.
Παρακολούθηση των εργαστηριακών τιμών
Ο αριθμός των αιμοπεταλίων, τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης και του
αιματοκρίτη πρέπει να προσδιορίζονται πριν την θεραπεία με
AGGRAFIBAN® καθώς και εντός 2 – 6 ωρών μετά την έναρξη της
θεραπείας με AGGRAFIBAN® και ακολούθως τουλάχιστον μία φορά την
ημέρα ενώ ο ασθενής βρίσκεται σε θεραπεία (ή πιο συχνά εάν υπάρχει
ένδειξη σημαντικής μείωσης αυτών). Στους ασθενείς που έλαβαν
προηγουμένως ανταγωνιστές των υποδοχέων GP IIb/IIIa (είναι δυνατόν να
εμφανιστεί διασταυρούμενη αντίδραση) θα πρέπει ο αριθμός των
αιμοπεταλίων να παρακολουθείται αμέσως, για παράδειγμα κατά την
πρώτη ώρα της χορήγησης μετά την επανέκθεση (βλέπε παράγραφο 4.8).
Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειωθεί κατά 90.000/mm
3
πρέπει να
διεξαχθούν περαιτέρω μετρήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων ώστε να
αποκλεισθεί η περίπτωση ψευδοθρομβοκυτταροπενίας. Εάν επιβεβαιωθεί
θρομβοκυτοπενία, το AGGRAFIBAN® και η ηπαρίνη θα πρέπει να
διακοπούν. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση
αιμορραγίας και να ακολουθούν αγωγή εάν είναι απαραίτητο (βλέπε
επίσης παράγραφο 4.9)
Επιπρόσθετα, ο ενεργοποιημένος χρόνος θρομβοπλαστίνης (ΑPTT) θα
πρέπει να προσδιορίζεται πριν την θεραπεία, και οι αντιπηκτικές
ιδιότητες της ηπαρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά,
επαναλαμβάνοντας τους προσδιορισμούς του APTT και η δόση να
προσαρμόζεται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.2). Είναι πιθανόν να
εμφανισθεί τυχόν αιμορραγία απειλητική για την ζωή, ειδικά όταν η
ηπαρίνη χορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την
αιμόσταση, όπως οι ανταγωνιστές του
υποδοχέα GP IIb/IIIa.
Περιεχόμενο νατρίου
AGGRAFIBAN ® concentrate
To ιδιοσκεύασμα αυτό περιέχει λιγότερο από 1mmol νατρίου (sodium),
(23mg) ανά φιαλίδιο (50ml), ήτοι θεωρείται ουσιαστικά «ότι δεν περιέχει
αλάτι».
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες ασθενείς
Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλών αναστολέων συγκόλλησης των
αιμοπεταλίων αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας, όπως και ο συνδυασμός
τους με ηπαρίνη, βαρφαρίνη και θρομβολυτικά. Θα πρέπει να
παρακολουθούνται τακτικά όλες οι κλινικές και βιολογικές παράμετροι
της αιμόστασης.
Η ταυτόχρονη χορήγηση AGGRAFIBAN® και ASA (ακετυλοσαλικυλικό οξύ
ή ασπιρίνη) αυξάνει την αναστολή συγκόλλησης των αιμοπεταλίων σε
μεγαλύτερο βαθμό σε σύγκριση με την χορήγηση ASA μόνο, όταν
μετράται με την ex vivo επαγόμενη από την διφοσφωρική αδενοσίνη (ADP)
συνάθροιση των αιμοπεταλίων. Η ταυτόχρονη χορήγηση του
AGGRAFIBAN® και μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης παρατείνει τον
χρόνο ροής σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με την χορήγηση μη
κλασματοποιημένης ηπαρίνης μόνο.
Με την ταυτόχρονη χορήγηση AGGRAFIBAN® , μη κλασματοποιημένης
ηπαρίνης, ΑSA, και clopidogrel υπήρχε συγκρίσιμη επίπτωση αιμορραγιών
από όταν χρησιμοποιήθηκαν μόνο μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ASA και
clopidogrel μαζί (βλέπε παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8)
Η χορήγηση του AGGRAFIBAN® παρέτεινε τον χρόνο αιμορραγίας,
ωστόσο η συνδυασμένη χορήγηση του AGGRAFIBAN® με ticlopidine δεν
μετέβαλε το χρόνο αιμορραγίας.
Η ταυτόχρονη χορήγηση βαρφαρίνης με AGGRAFIBAN® και ηπαρίνη
συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Το AGGRAFIBAN® δεν συνιστάται να χορηγείται με θρομβολυτική
θεραπεία, ταυτόχρονα ή λιγότερο από 48 ώρες πριν την χορήγηση του
Tiro!ban hydrochloride ή ταυτόχρονα με φάρμακα που αυξάνουν τον
κίνδυνο αιμορραγίας σε σημαντικό βαθμό (όπως πχ τα αντιπηκτικά από το
στόμα, άλλοι παρεντερικοί αναστολείς GP IIb/IIIa και διαλύματα
δεξτράνης). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία με τη χορήγηση του Tiro!ban
hydrochloride υπό αυτές τις συνθήκες , παρότι υπάρχει πιθανότητα
αυξημένου κινδύνου για αιμορραγία.
4.6. Γονιμότητα , Κύηση και Γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για εγκυμοσύνες από έκθεση σε
Tiro!ban hydrochloride. Οι μελέτες με πειραματόζωα παρέχουν
περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις στην εγκυμοσύνη,
εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό και την ανάπτυξη μετά την
γέννηση. Το AGGRAFIBAN® δεν πρέπει να χορηγείται κατά την διάρκεια
της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν το Tiro!ban hydrochloride εκκρίνεται στο μητρικό
γάλα αλλά είναι γνωστό ότι εκκρίνεται στο γάλα αρουραίων. Λόγω της
πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος που
θηλάζει, πρέπει να αποφασισθεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή το
φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σπουδαιότητα του φάρμακου για την
μητέρα.
Γονιμότητα
Η γονομότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάσθηκαν σε
μελέτες με αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν
διαφορετικές δόσεις Tiro!ban hydrochloride (βλέπε παράγραφο 5.3.).
Ωστόσο οι μελέτες σε ζώα δεν επαρκούν για την εξαγωγή συμπερασμάτων
σχετικά με την αναπαραγωγική τοξικότητα στους ανθρώπους.
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για το εάν το AGGRAFIBAN® επιδρά
αρνητικά στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ο Πίνακας 2 περιέχει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν
αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή κατά την εμπειρία μετά την πώληση του
προϊόντος. Λαμβάνοντας υπόψη την ταξινόμηση κατά σύστημα του
οργανισμού, οι ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφονται κατά σειρά
συχνότητας, ως εξής : πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 έως <1/10),
όχι συχνή (>1/1.000 έως <1/100), σπάνια (> 1/10.000 έως <1/1.000),
πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθούν βάσει
των δεδομένων). Δεδομένου ότι τα συμβάματα μετά την κυκλοφορία
προέρχονται από αυθόρμητες αναφορές από ένα πληθυσμό μη
συγκεκριμένου μεγέθους, δεν είναι δυνατόν να καθοριστεί η ακριβής
συχνότητα εμφάνισής τους. Για τον λόγο αυτό, η συχνότητα αυτών των
ανεπιθύμητων ενεργειών κατηγοριοποιείται ως «μη γνωστές».
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνή Συχνή Όχι συχνή Μη γνωστή
Διαταραχές
αίματος και
λεμφικού
συστήματος
Οξεία και
σοβαρή
(<20.000/mm
3
)
μείωση του
αριθμού των
αιμοπεταλίων
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Σοβαρές
αλλεργικές
αντιδράσεις,
περιλαμβανομέν
ων και των
αναφυλλακτικών
αντιδράσεων
Διαταραχές
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία Ενδοκρανιακή
αιμορραγία,
νωτιαίο
επισκληρίδιο
αιμάτωμα
Καρδιακές
διαταραχές
Αιμοπερικάρδιο
Αγγειακές
διαταραχές
Αιμάτωμα
Διαταραχές
αναπνευστικού
συστήματος,
θώρακα και
μεσοθωράκιου
Αιμόπτυση,
Επίσταξη
Πνευμονική,
κυψελιδική
αιμορραγία.
Διαταραχές του Ναυτία Αιμορραγία Γαστρεντερική Οπισθοπεριτοναϊ
γαστρεντερικού
συστήματος
από το
στόμα ,
αιμορραγία
των ούλων
αιμορραγία,
Αιματέμεση
κή αιμορραγία.
Διαταραχές
δέρματος και
υποδορίου ιστού
Εκχυμώσεις
Διαταραχές των
νεφρών και του
Ουροποιητικού
συστήματος
Αιματουρία
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Πυρετός
Κακώσεις,
δηλητηριάσεις και
επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
Μετεγχειρητική
αιμορραγία
Αιμορραγία
στην
περιοχή των
σημείων των
αγγειακών
παρακεντήσ
εων
Εργαστηριακοί
έλεγχοι
Λανθάνουσα
αιμορραγία στα
ούρα ή στα
κόπρανα
Μείωση του
αιματοκρίτη
και των
επιπέδων
αιμοσφαιρίν
ης αριθμός
αιμοπεταλίω
ν <
90.000mm
3
Αριθμός
αιμοπεταλίων
< 50.000mm
3
Eμπειρία από κλινικές μελέτες
Αιμορραγία
Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια αιτιολογικά σχετιζόμενη
με τη θεραπεία με ΑGGRAFIBAN® (χρησιμοποιούμενο ταυτόχρονα με μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη και ASA), ήταν αιμορραγία, η οποία ήταν
συνήθως ήπιας μορφής.
Το ΑGGRAFIBAN® όταν δόθηκε με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και ASA
συνδέθηκε με γαστρεντερική, αιμορροϊδική και μετεγχειρητική
αιμορραγία, επίσταξη, αιμορραγίες ούλων και επιφανειακή
δερματορραγία όπως και αιμορραγία διαπίδυσης στην περιοχή των
σημείων των ενδοαγγειακών παρακεντήσεων (π.χ με καρδιακό καθετήρα)
αξιοσημείωτα πιο συχνά σε σύγκριση με τη μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη
και την ASA μόνο.
Με την αγωγή έγχυσης AGGRAFIBAN 0,4 μικρογραμμάρια/kg /min καθώς
και με την αγωγή με δόση bolus 25 μικρογραμμάρια/kg, οι ρυθμοί
σημαντικών αιμορραγικών επιπλοκών είναι χαμηλοί και δεν αυξάνονται
σημαντικά.
Στη μελέτη PRISM-PLUS, με τη χρήση της αγωγής έγχυσης AGGRASTAT
0,4 microgram/kg/min, η επίπτωση μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ ήταν 1,4%
για το AGGRASTAT σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 0,8% μόνο με ηπαρίνη. Η
επίπτωση εμφάνιση ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ ήταν 10,5% για το
AGGRASTAT σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 8,0% μόνο με ηπαρίνη. Το
ποσοστό ασθενών που έλαβε μετάγγιση ήταν 4,0% για το AGGRASTAT σε
συνδυασμό με ηπαρίνη και 2,8% μόνο με ηπαρίνη
.
Με την αγωγή με δόση bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg, τα δεδομένα
από τη μελέτη ADVANCE υποδεικνύουν πως ο αριθμός των αιμορραγικών
επεισοδίων είναι χαμηλός και δεν φαίνεται να αυξάνεται σημαντικά σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν μείζονες αιμορραγίες ΤΙΜΙ
ούτε μεταγγίσεις σε καμία από τις δύο ομάδες. Η επίπτωση ελάσσονος
αιμορραγίας ΤΙΜΙ με αγωγή δόσης bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg
ήταν 4% σε σύγκριση με 1% με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,19).
Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές περιπτώσεις θρομβοκυτοπενίας και τα
ποσοστά εμφάνισης μέτριας θρομβοκυτοπενίας ήταν της τάξεως του 4%
στην ομάδα που θεραπεύετο με Tiro!ban bolus 25mcg/kg έναντι 1% στην
ομάδα του placebo.
Σε σύγκριση με το abciximab, έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες
που περιλαμβάνουν 1200 ασθενείς, και οι οποίες έδειξαν αιμορραγικά
επεισόδια σε συγκρίσιμα ποσοστά της τάξης από 0% έως 0,5% με το
Tiro!ban έναντι 0% έως 3,2% με το abciximab για μείζονες αιμορραγίες
σύμφωνα με τα κριτήρια ΤΙΜΙ και δεν έδειξαν επεισόδια
θρομβοκυτοπενίας.
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις μη συνδεόμενες με αιμορραγία
Οι περισσότερο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του
φαρμάκου (ποσοστό μεγαλύτερο από 1 %) συνδεόμενες με το
ΑGGRAFIBAN® όταν χορηγείται μαζί με ηπαρίνη, εκτός της αιμορραγίας,
ήταν ναυτία (1,7 %), πυρετός (1,5 %) και κεφαλαλγία (1,1 %). Ναυτία,
πυρετός και κεφαλαλγία εμφανίσθηκαν σε ποσοστά 1,4 %, 1,1 % και 1,2
%, αντιστοίχως, στην ομάδα ελέγχου.
Το ποσοστό των μη-σχετιζόμενων με αιμορραγία ανεπιθύμητων ενεργειών
ήταν υψηλότερο στις γυναίκες (σε σύγκριση με τους άνδρες) και σε
μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς (σε σύγκριση με μικρότερους σε ηλικία
ασθενείς). Ωστόσο, τα ποσοστά των μη σχετιζόμενων με αιμορραγία
ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτούς τους ασθενείς ήταν συγκρίσιμα για
την ομάδα “AGGRAFIBAN® με ηπαρίνη” και την ομάδα “ηπαρίνη μόνο”.
E ργαστηριακός έλεγχος
Οι πιο συχνές αλλαγές στις εργαστηριακές παραμέτρους σχετιζόμενες με
το AGGRAFIBAN® και σχετιζόμενες με αιμορραγία ήταν: μείωση των
επιπέδων αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και αύξηση στην εμφάνιση
μικροσκοπικής αιμορραγίας στα ούρα και στα κόπρανα.
Περιστασιακά κατά τη διάρκεια θεραπείας με ΑGGRAFIBAN® συνέβη
απότομη πτώση στον αριθμό των αιμοπεταλίων ή θρομβοκυτοπενία. Το
επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών στους οποίους ο αριθμός των
αιμοπεταλίων μειώθηκε κάτω από 90.000/mm
3
ήταν 1,5 %. Το ποσοστό
των ασθενών στους οποίους ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειώθηκε κάτω
από 50.000/mm
3
ήταν 0,3 %. Οι μειώσεις αυτές ήταν αναστρέψιμες με τη
διακοπή του AGGRAFIBAN®. Αιφνίδιες και σοβαρές μειώσεις των
αιμοπεταλίων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς χωρίς κανένα προηγούμενο
ιστορικό θρομβοκυτοπενίας με την επαναχορήγηση των ανταγωνιστών
των υποδοχέων GP IIb/IIIa
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί
σπάνια κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος
:προέρχονται από αυθόρμητες αναφορές για τις οποίες η ακριβής
συχνότητα εμφάνισης δεν μπορεί να προσδιορισθεί :
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Ενδοκρανιακή αιμορραγία, οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία,
αιμοπερικάρδιο, πνευμονική (κυψελιδική ) αιμορραγία, και επισκληρίδιο
αιμάτομα στην περιοχή της σπονδυλικής στήλης. Θανατηφόρες
αιμορραγίες έχουν αναφερθεί σπάνια.
Οξεία και/ή σοβαρή (< 20,000/mm
3
) μείωση του αριθμού των
αιμοπεταλίων , η οποία μπορεί να σχετίζεται με ρίγη, χαμηλού βαθμού
πυρετό ή αιμορραγικές επιπλοκές (βλέπε λήμμα Έρευνες).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ βρογχόσπασμος, κνίδωση )
συμπεριλαμβανομένων των αλλεργικών αντιδράσεων. Τα περιστατικά που
έχουν αναφερθεί συνέβησαν κατά την αρχική θεραπεία (επίσης και κατά
την πρώτη ημέρα) και κατά την επαναχορήγηση του tiro!ban. Μερικές
περιπτώσεις έχουν συσχετισθεί με σοβαρή θρομβοκυτοπενία (αριθμός
αιμοπεταλίων < 10.000/ mm
3
).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, http :// www . eof . gr .
4.9 Υπερδοσολογία
Ακούσια υπερδοσολογία με tiro!ban hydrochloride συνέβη σε κλινικές
μελέτες με χορηγηθείσα δόση μέχρι 50 microgram/kg ως ώση (bolus) 3
λεπτών ή 1,2 microgram/kg/min ως έγχυση έναρξης. Επίσης συνέβη
υπερδοσολογία με χορηγηθείσα δόση μέχρι 1,47 microgram/kg/min ως
ρυθμός έγχυσης συντήρησης.
α) Συμπτώματα υπερδοσολογίας
Το πιο συχνά αναφερόμενο σύμπτωμα υπερδοσολογίας ήταν αιμορραγία,
συνήθως αιμορραγία στό βλεννογόνο και εντοπισμένη αιμορραγία στο
σημείο παρακέντησης της αρτηρίας, για καρδιακό καθετηριασμό αλλά
επίσης και μεμονωμένες περιπτώσεις ενδοκρανιακών αιμορραγιών και
οπισθοπεριτοναϊκών αιμορραγιών (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και
παράγραφο 5.1).
β) Μέτρα
Η υπερδοσολογία με tiro!ban hydrochloride πρέπει να αντιμετωπίζεται
σύμφωνα με την κατάσταση του ασθενούς και την κρίση του θεράποντα
ιατρού. Εάν είναι απαραίτητο να ληφθούν θεραπευτικά μέτρα για την
αντιμετώπιση της αιμορραγίας, η έγχυση του AGGRAFIBAN® πρέπει να
διακοπεί. Μετάγγιση αίματος και/ή αιμοπεταλίων θα πρέπει επίσης να
εξετάζεται. Το AGGRAFIBAN® μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : αναστολείς της συγκόλλησης των
αιμοπεταλίων εξαιρουμένης της ηπαρίνης. ATC Code : B01A C17
To tiro!ban hydrochloride είναι ένας μη πεπτιδικός ανταγωνιστής του
υποδοχέα GP IIb/IIIa, ενός σημαντικού επιφανειακού υποδοχέα των
αιμοπεταλίων που εμπλέκεται στη συνάθροιση των αιμοπεταλίων. Το
tiro!ban hydrochloride εμποδίζει το ινωδογόνο να συνδεθεί με τον
υποδοχέα GP IIb/IIIa και έτσι εμποδίζει τη συνάθροιση των αιμοπεταλίων.
To tiro!ban hydrochloride οδηγεί σε αναστολή της λειτουργίας των
αιμοπεταλίων, που τεκμηριώνεται από την ικανότητα του να αναστέλει,
ex-vivo,
την επαγόμενη από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) συνάθροιση
των αιμοπεταλίων και να παρατείνει το χρόνο ροής (BT). Η λειτουργία
των αιμοπεταλίων επανέρχεται στην αρχική εντός 8 ωρών μετά τη
διακοπή της χορήγησης. Η έκταση αυτής της αναστολής προχωρά
παράλληλα με τη συγκέντρωση του tiro!ban hydrochloride στο πλάσμα.
Σε πληθυσμούς όπου χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση δόση 0,4
μικρογραμμάρια/kg/min Tiro!ban , παρουσία μη κλασματοποιημένης
ηπαρίνης και ASA, οδήγησε σε περισσότερο από 70 % (διάμεση τιμή 89 %)
αναστολή της
ex-vivo
ADP-επαγόμενης συνάθροισης των αιμοπεταλίων σε
ποσοστό 93 % των ασθενών και σε παράταση του χρόνου αιμορραγίας
κατά έναν παράγοντα 2,9 κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Η αναστολή
επιτεύχθηκε γρήγορα με την έγχυση έναρξης των 30-λεπτών και
διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της έγχυσης.
Η χορήγηση Tiro!ban σε δόση ώσης (bolus) 25 μικρογραμμάρια/kg
(ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης για 18-24 ώρες με 0,15
μικρογραμμάρια/kg/min), παρουσία μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης και
από του στόματος αντιαιμοπεταλιακής αγωγής, προκάλεσε κατά μέσο
όρο αναστολή μέγιστης συσσώρευσης επαγόμανης από ADP 15 έως 60
λεπτά μετά την έναρξη της θεραπείας σε ποσοστό από 92% έως 95%,
όπως μετρήθηκε με μέτρηση συσσώρευσης με μετάδοση φωτός (Light
Transmission Aggregometry).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Mελέτη PRISM PLUS
Κατά τη διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη PRISM PLUS έγινε
σύγκριση της αποτελεσματικότητας του Tiro!ban με τη μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη (n=773) έναντι μη κλασματοποιημένης
ηπαρίνης (n=797), σε ασθενείς με μη ασταθή στηθάγχη ή οξύ, χωρίς Q-
έπαρμα, έμφραγμα του μυοκαρδίου (NQWMI), με παρατεταμένο,
επαναλαμβανόμενο στηθαγχικό πόνο ή μετεμφραγματική στηθάγχη,
συνοδευόμενη από νέες παροδικές ή επιμένουσες αλλαγές του ST-T ή
αυξημένα καρδιακά ένζυμα.
Σε αυτήν τη μελέτη οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν
− είτε σε Τiro!ban (έγχυση φόρτισης 0.4 microgram/kg/min για 30
λεπτά, ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης 0.10
microgram/kg/min) και ηπαρίνη (bolus 5.000 μονάδων (U)
ακολουθούμενος από έγχυση 1.000 U/hr τιτλοποιημένη, ώστε να
διατηρηθεί χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤΤ)
περίπου διπλάσιος του ελέγχου),
− ή σε ηπαρίνη μόνον
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ASA, εκτός εάν αντενδείκνυτο. Η έναρξη
χορήγησης του φαρμάκου της μελέτης γινόταν εντός 12 ωρών μετά το
τελευταίο επεισόδιο στηθάγχης. Οι ασθενείς ακολουθούσαν αγωγή για 48
ώρες και μετά υποβάλλονταν σε αγγειογραφία και πιθανόν
αγγειοπλαστική/ αθηρωματεκτομή εφόσον ενδείκνυτο, ενώ το tiro!ban
hydrochloride συνεχιζόταν. Το tiro!ban hydrochloride χορηγήθηκε με
έγχυση για μέσο χρονικό διάστημα 71,3 ώρες.
Ο πρωταρχικός συνδυασμένος τελικός στόχος της μελέτης ήταν η
εμφάνιση ανθιστάμενης στη θεραπεία ισχαιμίας, εμφράγματος
μυοκαρδίου ή θανάτου σε 7 ημέρες μετά την έναρξη του tiro!ban
hydrochloride.
Στις 7 ημέρες, στον πρωταρχικό τελικό στόχο, υπήρχε 32 % μείωση του
κινδύνου (ΜΚ) (12,9% vs. 17,9 %) στην ομάδα του tiro!ban hydrochloride
για το συνδυασμένο στόχο (ρ=0,004). Αυτό αντιπροσωπεύει περίπου 50
αποφευχθέντα περιστατικά για 1.000 ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία.
Μετά από 30 ημέρες η ΜΚ για το συνδυασμένο τελικό στόχο
(θάνατος/έμφραγμα του μυοκαρδίου/ανθεκτικά στη θεραπεία ισχαιμικά
επεισόδια /επαναεισαγωγή λόγω ασταθούς στηθάγχης) ήταν 22 % (18.5 %
έναντι 22.3 %, (p=0,029).
Μετά από 6 μήνες ο κίνδυνος για τον συνδυασμένο τελικό
στόχο(θάνατος/έμφραγμα του μυοκαρδίου/ ανθεκτικά στη θεραπεία
ισχαιμικά επεισόδια /επαναεισαγωγή λόγω ασταθούς στηθάγχης)
μειώθηκε κατά 19 % (27.7 % έναντι 32.1 %, p=0,024).
Σχετικά με τον πλέον συνήθη χρησιμοποιούμενο διπλό συνδυασμένο
τελικό στόχο, θάνατο ή έμφραγμα μυοκαρδίου, τα αποτελέσματα σε 7
ημέρες, 30 ημέρες και 6 μήνες ήταν ως ακολούθως: σε 7 ημέρες για την
ομάδα με tiro!ban η ΜΚ ήταν 43 % (4.9 % έναντι 8.3 %, p=0,006), σε 30
ημέρες η ΜΚ ήταν 30 % (8.7 % έναντι 11.9 %, p=0,027) και σε 6 μήνες η
ΜΚ ήταν 23 % (12.3 % έναντι 15.3 %, p=0,063).
Η μείωση της συχνότητας εμφραγμάτων του μυοκαρδίου σε ασθενείς που
ελάμβαναν Τiro!ban παρουσιάσθηκε νωρίς κατά τη διάρκεια της
θεραπείας (μέσα στις πρώτες 48 ώρες) και αυτή η μείωση διατηρήθηκε
για 6 μήνες. Στο 30 % των ασθενών που υποβλήθησαν σε αγγειοπλαστική/
αθηρωματεκτομή κατά τη διάρκεια της αρχικής νοσηλείας, υπήρχε 46 %
ΜΚ (8,8 % vs. 15,2 %) για τον πρωταρχικό συνδυασμένο στόχο στις 30
ημέρες όπως και 43 % ΜΚ (5,9 % vs. 10,2 %) για «έμφραγμα του
μυοκαρδίου ή θάνατο».
Bάσει μίας μελέτης ασφάλειας, η ταυτόχρονη χορήγηση του Tiro!ban
(μετά από μία δόση εφόδου 0,4 μικρογραμμάρια/kg/min διάρκειας 30
λεπτών, χορηγήθηκε έγχυση συντήρησης 0,1 μικρογραμμαρια/kg/min σε
διάστημα 108 ωρών) με enoxoparin (n=315) συγκρίθηκε με την
ταυτόχρονη χορήγηση Tiro!ban με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη
(n=210) σε ασθενείς που προσέρχονται με ασταθή στηθάγχη και
έμφραγμα του μυοκαρδίου. .Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην
ομάδα enoxaparin , έλαβαν υποδορρίως ενέσιμο enoxaparin 1.0
microgram/kg κάθε 12 ώρες για διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών και για
μέγιστη διάρκεια χορήγησης 96 ώρες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν
στην ομάδα με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη έλαβαν ενδοφλέβια ώση
(bolus) 5000 μονάδες (U) μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και στη συνέχεια
έγχυση συντήρησης 1000 μονάδων (U) την ώρα για 24 ώρες τουλάχιστον
και για μέγιστη διάρκεια 108 ώρες.
Το συνολικό εύρος αιμορραγιών , κατά τα κριτήρια TIMI, ήταν 3.5% για
την ομάδα tiro!ban/ enoxaparin και 4.8 % για την ομάδα tiro!ban / μη
κλασματοποιημένη ηπαρίνη.
Αν και υπάρχει μία σημαντική διαφορά στο εύρος αιμορραγιών από το
δέρμα μεταξύ των δύο ομάδων (το 29.2% στην ομάδα με enοxaparin
μεταφέρθηκε στην ομάδα με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και 15.2%
στην ομάδα με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη) δεν υπήρξαν μέγιστης
σημασίας αιμορραγίες κατά ΤΙΜΙ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4) και στις δύο
ομάδες . Η αποτελεσματικότητα του Τiro!ban σε συνδυασμό με
enoxaparin δεν έχει τεκμηριωθεί.
H μελέτη PRISM PLUS διεξήχθη σε μία εποχή όπου τα βασική αγωγή
αντιμετώπισης των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων ήταν διαφορετική από
ότι ισχύει σήμερα, κυρίως σε ότι αφορά την χρήση από του στόματος
χορηγουμένων ανταγωνιστών των ADP-υποδοχέων των αιμοπεταλίων
(P2Y 12) και την συστηματική χρήση των ενδοστεφανιαίων stents.
Μελέτη ADVANCE
Η μελέτη ADVANCE προσδιόρισε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα
της δόσης bolus Tiro!ban hydrochloride 25 microgram/kg σε σύγκριση με
εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επιλεκτική ή επείγουσα
PCI και οι οποίοι έχουν χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου, περιλαμβανομένης
της παρουσίας τουλάχιστον μιας στεφανιαίας στένωσης ≥70% και διαβήτη,
ανάγκη για επέμβαση σε πολλαπλές αρτηρίες, ή NSTE-ACS. Όλοι οι ασθενείς
έλαβαν μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) και
μια δόση εφόδου με θειενοπυριδίνη ακολουθούμενη από θεραπεία
συντήρησης. Ένα σύνολο 202 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν είτε στο Tiro!ban
hydrochloride (25 microgram/kg bolus ενδοφλέβια κατά τη διάρκεια 3
λεπτών ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 0,15
microgram/kg/min επί 24-48 ώρες) είτε σε εικονικό φάρμακο που
χορηγήθηκε αμέσως πριν από την PCI.
Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο θανάτου, μη θανατηφόρου
εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), επείγουσας επαναγγείωσης του
στοχευόμενου αγγείου (uTVR), ή θεραπείας διάσωσης με αναστολέα GP
IIb/IIIa με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 180 ημέρες μετά τη
συγκεκριμένη διαδικασία. Τα τελικά σημεία ασφαλείας μείζονος και
ελάσσονος αιμορραγίας ορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια ΤΙΜΙ. Στον
πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ), η αθροιστική επίπτωση του
πρωταρχικού τελικού σημείου ήταν 35% και 20% για τις ομάδες εικονικού
φαρμάκου και Tiro!ban, αντίστοιχα (λόγος κινδύνου [ΛΚ] 0,51 [95%
διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 0,29 έως 0,88], p=, 0,01). Σε σύγκριση με τo
εικονικό φάρμακο, υπήρξε σημαντική μείωση στο σύνθετο θανάτου, ΕΜ και
uTVR στην ομάδα Tiro!ban (31% έναντι 20%, ΛΚ, 0,57 [95% CI, 0,99-0,33],
p=0,048.
Μελέτη EVEREST
Η τυχαιοποιημένη δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης EVEREST σύγκρινε τη δόση
εφόδου 0,4 microgram/kg/min που ξεκίνησε στο θάλαμο στεφανιαίας
φροντίδας (upstream) με θεραπεία δόσης bolus Tiro!ban hydrochloride 25
microgram/kg ή αμπσιξιμάμπης 0,25 milligram/kg που ξεκίνησε 10 λεπτά
πριν από την PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συμπληρωματικά ASA και
θειενοπυριδίνη. Οι 93 συμμετέχοντες ασθενείς NSTE-ACS υποβλήθηκαν σε
αγγειογραφία και PCI, όπως απαιτείτο, εντός 24-48 ωρών από την εισαγωγή
τους.
Σε σχέση με τα πρωταρχικά τελικά σημεία της διάχυσης σε επίπεδο ιστού
και της απελευθέρωσης τροπονίνης I, τα αποτελέσματα της EVEREST
προσδιόρισαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά για TMPG 0/1 (βαθμίδα
μυοκαρδιακής διάχυσης κατά TIMI) μετά από PCI (6,2% έναντι 20% έναντι
35,5%, αντίστοιχα, p=0,015), και βελτιωμένο δείκτη βαθμολογίας σε MCE
(ηχοκαρδιογράφημα αντίθεσης μυοκαρδίου) μετά από PCI (0,88% ± 0,18
έναντι 0,77 ± 0,32 έναντι 0,71± 0,30, αντίστοιχα, p<0,05).
Η επίπτωση της ανύψωσης καρδιακής Troponin (cTnI) μετά τη διαδικασία
ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που έλαβαν upstream θεραπεία
AGGRASTAT σε σύγκριση με PCI δόση bolus 25 microgram/kg Tiro!ban
hydrochloride ή αμπσιξιμάμπης (9,4% έναντι 30% έναντι 38,7%
αντίστοιχα, p=0,018). Τα επίπεδα cTnI μετά την PCI μειώθηκαν επίσης
σημαντικά με upstream θεραπεία Tiro!ban hydrochloride σε σύγκριση με
PCI Tiro!ban hydrochloride T (3,8 ± 4,1 έναντι 7,2 ± 12, p=0,015) και
αμπσιξιμάμπης (3,8 ± 4,1 έναντι 9 ± 13,8, p=0,0002). Η σύγκριση μεταξύ
των θεραπειών PCI bolus Tiro!ban hydrochloride 25 microgram/kg και
αμπσιξιμάμπης δεν υπέδειξε σημαντικές διαφορές στο ποσοστό TMPG 0/1
μετά την PCI (20% έναντι 35%, p=NS).
Αρκετές περαιτέρω κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σχετικές με την
σύγκριση της χορήγησης Tiro!ban σε δόση εφόδου (bolus) 25
μικρογραμμάρια / kg με χορήγηση abciximab, οι οποίες περιελάμβαναν
πάνω από 1.100 ασθενείς με NSTE-ACS και οι οποίες έδειξαν μη
σημαντικές διαφορές σε σχέση με το σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο
της MACE σε 30 ημέρες, οι οποίες κυμαίνονται από 5,8% έως 6,9% για το
Τirofiban και από 7,1% έως 8,8% για το abciximab.
Σε μία μελέτη που χρησιμοποίησε μια δόση bolus 10 microgram/kg
ακολουθούμενη από έγχυση Tiro!ban hydrochloride 0,15
microgram/kg/min, το Tiro!ban hydrochloride απέτυχε να δείξει μη
κατωτερότητα έναντι της αμπσιξιμάμπης: η επίπτωση του σύνθετου
πρωταρχικού τελικού σημείου (θάνατος, ΕΜ ή uTVR στις 30 ημέρες) έδειξε
ότι η αμπσιξιμάμπη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική σε κλινικώς
σημαντικά τελικά σημεία, με 7,6% στην ομάδα του Tiro!ban hydrochloride
και 6,0% στην ομάδα αμπσιξιμάμπης (p=0,038), γεγονός που οφείλεται
κυρίως σε σημαντική αύξηση στην επίπτωση ΕΜ στις 30 ημέρες (6,9%
έναντι 5,4%, αντίστοιχα, p=0,04).
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατανομή
To tiro!ban δεν συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η
σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση σε
εύρος από 0,01-25 microgram/ml. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα στο
ανθρώπινο πλάσμα είναι 35 %.
Ο όγκος κατανομής του tiro!ban στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι
περίπου 30 λίτρα
Βιομετατροπή
Πειράματα με Tiro!ban σημασμένο με 14C έδειξαν ότι η ραδιενέργεια
στα ούρα και τα κόπρανα αποδίδεται κυρίως στο αμετάβλητο tiro!ban. Η
ραδιενέργεια στο πλάσμα προέρχεται κυρίως από αμετάβλητο tiro!ban
(έως 10 ώρες μετά τη χορήγηση). Τα στοιχεία αυτά δείχνουν
περιορισμένο μεταβολισμό του tiro!ban.
Απομάκρυνση
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση Tiro!ban σημασμένου με
14
C σε υγιή
άτομα, 66 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, 23 % στα
κόπρανα. Η ολική ανάκτηση της ραδιενέργειας ήταν περίπου 91 %. Η
νεφρική και ηπατική απέκκριση συμμετέχουν σημαντικά στην
απομάκρυνση του tiro!ban.
Σε υγιή άτομα η απομάκρυνση του tiro!ban από το πλάσμα είναι περίπου
250 ml/min. Η νεφρική κάθαρση είναι 39-69 % της κάθαρσης στο πλάσμα.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 1,5 ώρες.
Γένος
Η απομάκρυνση του Tiro!ban από το πλάσμα σε ασθενείς με στεφανιαία
νόσο είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η απομάκρυνση του Tiro!ban από το πλάσμα είναι περίπου 25%
μικρότερη σε ηλικιωμένους (> 65 ετών) ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε
σύγκριση με αυτή σε νεώτερους (<65 ετών) ασθενείς.
Εθνικότητα
Δεν βρέθηκε διαφορά στην απομάκρυνση μέσω του πλάσματος μεταξύ
ασθενών διαφορετικών εθνικοτήτων.
Στεφανιαία νόσος
Σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή NQWMI (χωρίς έπαρμα Q έμφραγμα
του μυοκαρδίου) η απομάκρυνση από το πλάσμα ήταν περίπου 200 ml/min,
η νεφρική απομάκρυνση 39 % της απομάκρυνσης μέσω του πλάσματος. Ο
χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 2 ώρες.
Επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία
Σε κλινικές μελέτες ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία εμφάνισαν
μειωμένη απομάκρυνση του tiro!ban από το πλάσμα εξαρτώμενη από το
βαθμό μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης. Σε ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min, συμπεριλαμβανομένων των
ασθενών σε αιμοδιάλυση, η απομάκρυνση του tiro!ban από το πλάσμα
είναι μειωμένη κατά ένα κλινικά σημαντικό βαθμό (πάνω από 50 %)
(βλέπε επίσης παράγραφο 4.2). Το Tiro!ban απομακρύνεται με
αιμοδιάλυση.
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν υπάρχει κάποιο στοιχείο όσον αφορά κάποια κλινικά σημαντική
μείωση της απομάκρυνσης του Tiro!ban από το πλάσμα σε ασθενείς με
ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Επιδράσεις με άλλα φάρμακα
Η αποβολή του Tiro!ban μέσω του πλάσματος σε ασθενείς που ελάμβαναν
ένα από τα ακόλουθα φάρμακα ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε ασθενείς που
δεν ελάμβαναν τέτοιο φάρμακο σε μία υπο-ομάδα ασθενών (n=762) της
μελέτης PRISM. Δεν υπάρχουν ουσιαστικές (> 15%) επιδράσεις αυτών των
φαρμάκων στην κάθαρση του Tiro!ban από το πλάσμα: acebutolol,
alprazolam, amlodipine, aspirin preparations, atenolol, bramazepam,
captopril, diazepam, digoxin, diltiazem, docusate sodium, enalapril,
furosemide, glibenclamide, unfractionated heparin, insulin, isosorbide,
lorazepam, lovastatin, metoclopramide, metoprolol, morphine, nifedipiine,
nitrate preparations, oxazepam, paracetamol, potassium chloride,
propranolol, ranitidine, simvastatin, sucralfate and temazepam.
Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του Tiro!ban έχουν
μελετηθεί ,όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με enoxaparin (1mg/kg
υποδορρίως κάθε 12 ώρες; ) και συγκρίθηκε με τον συνδυασμό του
Τirofiban με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη .Δεν υπήρξε διαφορά ως προς
την κάθαρση του Tiro!ban μεταξύ των δύο ομάδων.
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά στοιχεία δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες ασφάλειας του φάρμακου,
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας
Η γονιμότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάστηκαν σε
μελέτες με αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες, στους οποίους χορηγήθηκαν
ενδοφλέβιες δόσεις υδροχλωρικής tiro!ban έως 5 mg / kg / ημέρα. Αυτές
οι δόσεις είναι περίπου 22-φορές υψηλότερες από τη μέγιστη
συνιστώμενη ημερήσια δόση σε ανθρώπους.
Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς για την εξαγωγή
συμπερασμάτων όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα στον
άνθρωπο.
Το Tirofiban διαπερνά τον πλακούντα σε επίμυες και κουνέλια.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος με τα έκδοχα
AGGRAFIBAN® Πυκνό διάλυμα
Sodium dihydrogen phosphate dehydrate, Mannitol (E 421), Water for
injection, Hydrochloric acid and/or Sodium hydroxide (for pH adjustment).
6.2. Ασυμβατότητες
Ασυμβατότητα έχει βρεθεί με την διαζεπάμη. Για τον λόγο αυτό το
AGGRAFIBAN® και το diazepam δεν πρέπει να χορηγούνται από την ίδια
ενδοφλέβια οδό.
6.3. Διάρκεια ζωής
AGGRAFIBAN® Πυκνό διάλυμα: 36 μήνες
Έχει αποδειχθεί ότι το αραιωμένο, σε 0.9% στείρο ισότονο διάλυμα
χλωριούχου νατρίου ή 5% δεξτρόζη, προϊόν είναι φυσικώς και χημικώς
σταθερό για 24 ώρες σε θερμοκρασία 25°C.
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός αν η μέθοδος αποσφράγισης
/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το αραιωμένο
διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν
χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι συνθήκες φύλαξης και ο χρόνος φύλαξης μετά
το άνοιγμα είναι ευθύνη του χρήστη.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
AGGRAFIBAN® Πυκνό διάλυμα: Να μην καταψύχεται. Να φυλάσσεται ο
περιέκτης στο εξωτερικό κουτί για να προφυλάσσεται από το φως.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
AGGRAFIBAN® Πυκνό διάλυμα: Φιαλίδιο των 50ml από γυαλί Τύπου Ι.
6.6. Οδηγίες χρήσης, χειρισμού και διάθεσης (εάν είναι
απαραίτητο)
AGGRAFIBAN® Πυκνό διάλυμα
Το πυκνό διάλυμα για Παρασκευή διαλύματος προς έγχυση AGGRAFIBAN®
πρέπει να αραιώνεται πριν από την χρήση :
1. Από τον περιέκτη 250ml ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου
0,9% ή γλυκόζης 5% αφαιρούνται 50ml. Προστίθενται 50ml
ΑGGRAFIBAN® (από το φιαλίδιο των 50ml με πώμα που
διατρυπάται) ώστε να φτιαχτεί διάλυμα AGGRAFIBAN®
συγκέντρωσης 50μικρογραμμάρια / ml. Πρέπει να αναμιγνύεται
καλά πριν από την χρήση.
2. Το διάλυμα χρησιμοποιείται σύμφωνα με τον πίνακα δοσολογίας
στην παράγραφο 4.2.
Το διάλυμα που δεν χρησιμοποιείται πρέπει να απορρίπτεται.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Win Medica Pharmaceuticals Ltd
Παπαδιαμαντοπούλου 41
11528 Ιλίσσια
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
