SPC :
SINGODEM CHW.TAB 4MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
SINGODEM
Montelukast
4 mg μασώμενα δισκία
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Singodem
4 mg μασώμενα δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
μ μ μ , μ μ 4Ένα ασώ ενο δισκίο περιέχει νατριούχο οντελουκάστη ισοδύνα η ε
mg μ .οντελουκάστης
μ : μ ( 951) 1,6 Έκδοχο ε γνωστή δράση Ασπαρτά η Ε mg ανά δισκίο
, . 6.1.Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
μ .Μασώ ενο δισκίο
Δ , , μ μ μ ισκία ροζ οβάλ α φίκυρτου σχή ατος ε τις εγχάρακτες ενδείξεις MOK 4
μ στη ια πλευρά και PHD471 . από την άλλη
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το
Singodem
ενδείκνυται για τη θεραπεία του άσθματος ως
συμπληρωματική θεραπεία για τα παιδιά ηλικίας από 2 έως 5 ετών με
ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα, τα οποία δεν ελέγχονται επαρκώς με
εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και στα οποία η "κατ’ επίκληση" χρήση β-
2-αγωνιστών βραχείας δράσης δεν παρέχει επαρκή κλινικό έλεγχο του
άσθματος.
Το
Singodem
μπορεί επίσης να αποτελέσει εναλλακτική θεραπευτική
επιλογή έναντι χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών για
παιδιά ηλικίας από 2 έως 5 ετών με ήπιο επιμένον άσθμα, που δεν έχουν
πρόσφατο ιστορικό σοβαρών κρίσεων άσθματος λόγω του οποίου να
απαιτήθηκε χρήση από του στόματος κορτικοστεροειδών, και που έχουν
δείξει ότι αδυνατούν να χρησιμοποιήσουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή
(βλέπε παράγραφο 4.2).
Το
Singodem
ενδείκνυται επίσης για την προφύλαξη από άσθμα παιδιών
ηλικίας 2 ετών και άνω, στο οποίο το προεξάρχον χαρακτηριστικό είναι
βρογχόσπασμος προκαλούμενος από άσκηση.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
1
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν προορίζεται για χορήγηση σε παιδί υπό την
επίβλεψη ενήλικα. Η δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2-5
ετών είναι ένα μασώμενο δισκίο των 4 mg ημερησίως που λαμβάνεται το
βράδυ. Εάν λαμβάνεται σε σχέση με το γεύμα, το
Singodem
πρέπει να
λαμβάνεται 1 ώρα προ του γεύματος ή δύο ώρες μετά από το γεύμα. Δεν
απαιτείται κάποια προσαρμογή της δοσολογίας για τις ηλικίες αυτές. Η
μορφή των μασώμενων δισκίων
Singodem
4 mg δεν συνιστάται σε
ηλικίες κάτω των 2 ετών.
Γενικές συστάσεις:
Η θεραπευτική επίδραση του
Singodem
στον έλεγχο των παραμέτρων του
άσθματος εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Πρέπει να συνιστάται στους
ασθενείς να συνεχίζουν τη λήψη του
Singodem
ακόμη και αν το άσθμα
τους είναι υπό έλεγχο, καθώς και στις περιόδους έξαρσης του άσθματος.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια ή ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Δεν
υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η
δοσολογία είναι η ίδια τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες
ασθενείς.
Το Singodem ως εναλλακτική θεραπευτική επιλογή έναντι των χαμηλών
δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών για ήπιο, επιμένον άσθμα:
Η μοντελουκάστη δεν συνιστάται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με
μέτριο επιμένον άσθμα. Η χρήση της μοντελουκάστης ως εναλλακτική
θεραπευτική επιλογή έναντι των χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων
κορτικοστεροειδών σε παιδιά με ήπιο, επιμένον άσθμα πρέπει να
εξετάζεται μόνον για ασθενείς, οι οποίοι δεν έχουν πρόσφατο ιστορικό
σοβαρών κρίσεων άσθματος όπου να απαιτήθηκε χρήση από στόματος
κορτικοστεροειδών, και που έχουν δείξει ότι αδυνατούν να
χρησιμοποιήσουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.1). Το
ήπιο επιμένον άσθμα ορίζεται ως συμπτώματα άσθματος περισσότερο
από μια φορά την εβδομάδα αλλά λιγότερο από μία φορά την ημέρα,
συμπτώματα κατά τη νύκτα περισσότερο από δύο φορές το μήνα αλλά
λιγότερο από μια φορά την εβδομάδα, και φυσιολογική λειτουργία των
πνευμόνων μεταξύ των επεισοδίων. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός
έλεγχος του άσθματος κατά την παρακολούθηση (συνήθως εντός ενός
μηνός), πρέπει να αξιολογηθεί η ανάγκη χορήγησης μιας πρόσθετης ή
διαφορετικής αντιφλεγμονώδους θεραπείας, με βάση το σύστημα
σταδιακής θεραπευτικής αντιμετώπισης του άσθματος. Οι ασθενείς
πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για τον έλεγχο του άσθματος τους.
Το Singodem ως προφύλαξη από άσθμα σε παιδιά ηλικίας 2 έως 5 ετών,
στο οποίο το προεξάρχον χαρακτηριστικό είναι βρογχόσπασμος
προκαλούμενος από άσκηση
Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, ο προκαλούμενος από άσκηση
βρογχόσπασμος μπορεί να είναι η προεξάρχουσα εκδήλωση επίμονου
άσθματος, που απαιτεί θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή,. Οι
ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται μετά από 2 έως 4 εβδομάδες
θεραπείας με τη μοντελουκάστη. Εάν δεν επιτυγχάνεται ικανοποιητική
ανταπόκριση, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση πρόσθετης ή
διαφορετικής θεραπείας.
2
Θεραπεία με Singodem σε σχέση με άλλες θεραπείες για το άσθμα
Όταν η θεραπεία με
Singodem
χρησιμοποιείται ως προστιθέμενη
θεραπεία στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, το
Singodem
δεν πρέπει να
υποκαταστήσει απότομα τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε λήμμα
4.4.)
Διατίθενται επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10mg για
ενήλικες ηλικίας 15 ετών και άνω.
Διατίθενται μασώμενα δισκία των 5 mg για παιδιατρικούς ασθενείς
ηλικίας 6 έως 14 ετών.
4.3 Αντενδείξεις
.Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
μ μ μ Οι ασθενείς πρέπει να ενη ερώνονται ώστε να η χρησι οποιούν ποτέ
μ μ οντελουκάστη από του στό ατος για τη θεραπεία των οξέων κρίσεων
μ μ μ άσθ ατος και να έχουν ά εσα διαθέσι η τη συνήθη κατάλληλη θεραπεία
. μ , διάσωσης για την περίπτωση αυτή Εάν ε φανισθεί οξεία κρίση πρέπει να
μ μ - . χρησι οποιηθεί ένας εισπνεό ενος β αγωνιστής βραχείας δράσης Οι
μ ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν τη συ βουλή του γιατρού τους το
μ συντο ότερο δυνατόν εφόσον χρειασθούν περισσότερες από τις συνήθεις
- . εισπνοές β αγωνιστή βραχείας δράσης
μ Η οντελουκάστη δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα τα εισπνεόμενα
ή από του στόματος κορτικοστεροειδή.
Δ μ μεν υπάρχουν δεδο ένα που να υποδεικνύουν ότι τα από του στό ατος
μ μ μ χορηγού ενα κορτικοστεροειδή πορούν να ειωθούν όταν χορηγείται
μ . ταυτόχρονα οντελουκάστη
, μ μΣε σπάνιες περιπτώσεις ασθενείς υπό θεραπεία ε αντιασθ ατικούς
παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της μοντελουκάστης, είναι δυνατόν
να εμφανίσουν συστηματική ηωσινοφιλία, η οποία μερικές φορές
εκδηλώνεται με τα κλινικά χαρακτηριστικά αγγειίτιδας συμβατής με το
σύνδρομο Churg-Strauss, μια πάθηση η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται
με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Οι περιπτώσεις αυτές
συνήθως, αλλά όχι πάντοτε, έχουν συσχετιστεί με τη μείωση ή τη
διακοπή της από του στόματος θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Η
πιθανότητα να συσχετίζονται οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των
λευκοτριενίων με την εμφάνιση του συνδρόμου Churg-Strauss δεν μπορεί
ούτε να αποκλειστεί ούτε να τεκμηριωθεί. Οι γιατροί πρέπει να είναι σε
εγρήγορση για την εμφάνιση ηωσινοφιλίας, εξανθήματος λόγω
αγγειίτιδας, επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακών
επιπλοκών και/ή νευροπάθειας στους ασθενείς τους. Οι ασθενείς που
αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να επανεκτιμηθούν και να
αξιολογηθούν τα θεραπευτικά τους σχήματα.
Το
Singodem
μ , .περιέχει ασπαρτά η η οποία είναι πηγή φαινυλανίνης
μ ( μ )Μπορεί να είναι βλαβερό για άτο α στη συγκεκρι ένη περίπτωση παιδιά
3
μ .ε φαινυλκετονουρία μ Ασθενείς ε φαινυλκετονουρία θα πρέπει να
μ μ μ 4 mg λα βάνουν υπόψη ότι κάθε ασώ ενο δισκίο των περιέχει
μ 0,898 mg φαινυλαλανίνη σε ποσότητα αντίστοιχη ε φαινυλαλανίνης σε
.κάθε δόση
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το
Singodem
μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλες συνήθεις
θεραπείες που χρησιμοποιούνται για την προφύλαξη και τη θεραπεία του
χρόνιου άσθματος. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η
συνιστώμενη κλινική δόση της μοντελουκάστης δεν είχε κλινικά
σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των ακόλουθων φαρμάκων:
θεοφυλλίνη, πρεδνιζόνη, πρεδνιζoλόνη, από του στόματος
αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη/νορεθινδρόνη 35/1), τερφεναδίνη,
διγοξίνη και βαρφαρίνη.
Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (ΑUC) της συγκέντρωσης της
μοντελουκάστης στο πλάσμα μειώθηκε κατά προσέγγιση 40% σε
ασθενείς υπό συγχορήγηση με φαινοβαρβιτάλη. Επειδή η μοντελουκάστη
μεταβολίζεται από το CYP 3A4, απαιτείται προσοχή, ιδιαίτερα στα
παιδιά, όταν το
Singodem
συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4,
όπως η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη και η ριφαμπικίνη.
Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι η μοντελουκάστη είναι ισχυρός αναστολέας
του CYP 2C8. Ωστόσο, τα στοιχεία μιας κλινικής μελέτης
αλληλεπίδρασης φαρμάκων που περιελάμβανε μοντελουκάστη και
ροσιγλιταζόνη (δοκιμαστικό υπόστρωμα αντιπροσωπευτικό των
φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP 2C8) έδειξαν ότι η
μοντελουκάστη δεν αναστέλλει το σύστημα CYP 2C8
in vivo
. Επομένως,
η μοντελουκάστη δεν αναμένεται να μεταβάλλει σημαντικά το
μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω
αυτού του ενζύμου (π.χ. πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη και ρεπαγλινίδη).
4.6 Κύηση και γαλουχία
Χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με
επιδράσεις στην κύηση ή την πρώιμη/όψιμη εμβρυική ανάπτυξη.
Τα περιορισμένα δεδομένα από διαθέσιμες βάσεις δεδομένων
εγκυμοσύνης δεν υποδεικνύουν αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της
μοντελουκάστης και δυσπλασιών (π.χ. ελλειμμάτων άκρων), που έχουν
σπάνια αναφερθεί στο πλαίσιο της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου στην παγκόσμια αγορά.
Το
Singodem
μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης μόνον εφόσον κρίνεται ως απολύτως απαραίτητο.
Χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού
Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η μοντελουκάστη απεκκρίνεται
στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η μοντελουκάστη
4
απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Το
Singodem
μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε θηλάζουσες μητέρες μόνον
εφόσον κρίνεται ως απολύτως απαραίτητο.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Η μοντελουκάστη δεν αναμένεται να επηρεάσει την ικανότητα του
ασθενούς στην οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων. Ωστόσο,
σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί από άτομα υπνηλία ή ζάλη.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η μοντελουκάστη έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες ως ακολούθως:
Τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία των 10 mg σε 4.000 περίπου
ενήλικες ασθενείς, ηλικίας 15 ετών και άνω.
Τα μασώμενα δισκία των 5 mg σε περίπου 1.750 περίπου
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών και
Τα μασώμενα δισκία των 4 mg σε 851 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας
2 έως 5 ετών.
Οι ακόλουθες σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες σε
κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν συχνά (>1/100 έως < 1/10 ) σε ασθενείς
που έλαβαν θεραπεία με μοντελουκάστη και με μεγαλύτερη συχνότητα
από ότι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο:
Κατηγορία
οργάνου
συστήματος
Ενήλικες
Ασθενείς
ηλικίας 15
ετών και άνω
(δύο μελέτες 12
εβδομάδων,
n=795)
Παιδιατρικοί
Ασθενείς
ηλικίας 6 έως 14
ετών (μια μελέτη
8 εβδομάδων,
n=201) (δύο
μελέτες 56
εβδομάδων,
n=615)
Παιδιατρικοί
Ασθενείς
ηλικίας 2 έως 5
ετών (μια μελέτη
12 εβδομάδων,
n=461) (μια
μελέτη 48
εβδομάδων,
n=278)
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
κεφαλαλγία κεφαλαλγία
Γαστρεντερικές
διαταραχές
κοιλιακό άλγος
κοιλιακό άλγος
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
δίψα
Μετά από παρατεταμένη θεραπεία σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο
αριθμό ασθενών διάρκειας έως 2 ετών για ενήλικες και έως 12 μηνών
για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών, δεν μεταβλήθηκε το
προφίλ ασφαλείας.
Αθροιστικά, 502 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών έλαβαν
5
μοντελουκάστη για τουλάχιστον 3 μήνες, 338 για 6 μήνες ή περισσότερο
και 534 ασθενείς για 12 μήνες ή περισσότερο. Μετά από παρατεταμένη
θεραπεία, το προφίλ ασφαλείας δεν μεταβλήθηκε ούτε γι' αυτές τις
ομάδες ασθενών.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση
του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του:
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού
συστήματος.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
αυξημένη αιμορραγική διάθεση.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: αντιδράσεις
υπερευαισθησίας περιλαμβανομένων αναφυλαξίας, ηπατικής
ηωσινοφιλικής διήθησης.
Ψυχιατρικές διαταραχές: αφύσικα όνειρα περιλαμβανομένων
εφιαλτών, ψευδαισθήσεις, αϋπνία, υπνοβασία, ευερεθιστότητα, άγχος,
ανησυχία, διέγερση περιλαμβανομένης επιθετικής συμπεριφοράς ή
εχθρότητας, τρόμος, κατάθλιψη, αυτοκτονική σκέψη και συμπεριφορά
(αυτοκτονικότητα) σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: ζάλη, υπνηλία,
παραισθησία/υπαισθησία, σπασμός.
Καρδιακές διαταραχές: αίσθημα παλμών.
Διαταραχές μ , του αναπνευστικού συστή ατος του θώρακα και του
μεσοθωράκιου: .επίσταξη
Γαστρεντερικές διαταραχές: διάρροια, ξηροστομία, δυσπεψία,
ναυτία, έμετος.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: αυξημένα επίπεδα
τρανσαμινασών ορού (ALT, AST), ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης
χολοστατικής, ηπατοκυτταρικής και μικτού τύπου ηπατικής βλάβης).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: αγγειοοίδημα,
μώλωπες, κνίδωση, κνησμός, εξάνθημα, οζώδες ερύθημα.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού: αρθραλγία, μυαλγία περιλαμβανομένων μυϊκών κραμπών.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
εξασθένηση/κόπωση, αίσθημα κακουχίας, οίδημα, πυρεξία.
Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά του συνδρόμου Churg-
Strauss (CSS) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοντελουκάστη σε
ασθματικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.9 Υπερδοσολογία
6
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας με μοντελουκάστη. Σε μελέτες χρόνιου άσθματος, η
μοντελουκάστη έχει χορηγηθεί σε δόσεις έως 200 mg/ημέρα σε ενήλικες
ασθενείς επί 22 εβδομάδες και σε βραχείας διάρκειας μελέτες έως 900
mg/ημέρα σε ασθενείς για περίπου μια εβδομάδα, χωρίς να
παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Υπάρχουν αναφορές οξείας υπερδοσολογίας στο πλαίσιο της χρήσης του
φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά και σε κλινικές μελέτες
με μοντελουκάστη. Αυτές περιλαμβάνουν αναφορές σε ενήλικες και
παιδιά με δόση έως και 1.000 mg (περίπου 61 mg/kg σε παιδί ηλικίας 42
μηνών). Τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν
ήταν σύμφωνα με το προφίλ ασφαλείας σε ενήλικες και παιδιατρικούς
ασθενείς. Δεν υπήρχαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην πλειονότητα των
αναφορών υπερδοσολογίας. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφαλείας της μοντελουκάστης
και περιελάμβαναν κοιλιακό άλγος, υπνηλία, δίψα, κεφαλαλγία, έμετο
και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα.
Δεν είναι γνωστό εάν η μοντελουκάστη απομακρύνεται με περιτοναϊκή- ή
αιμο-διύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
μ Φαρ ακοθεραπευτική κατηγορία: ΑΛΛΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
, ΓΙΑ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ Ανταγωνιστές
υποδοχέων λευκοτριενίων
ATCΚωδικός : R03D C03
Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
), είναι ισχυρά
φλεγμονώδη εικοσανοειδή που απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα,
περιλαμβανομένων των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων. Αυτοί οι
σημαντικοί προ-ασθματικοί διαμεσολαβητές συνδέονται με τους
κυστεϊνυλικούς υποδοχείς των λευκοτριενίων (CysLT) που βρίσκονται
στους ανθρώπινους αεραγωγούς και προκαλούν αντιδράσεις από τους
αεραγωγούς, περιλαμβανομένων βρογχόσπασμου, έκκρισης βλέννας,
αγγειακής διαπερατότητας και συσσώρευσης ηωσινόφιλων.
Η μοντελουκάστη είναι μια από του στόματος χορηγούμενη δραστική
ένωση που συνδέεται με υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα στον
υποδοχέα CysLT
1
. Σε κλινικές μελέτες η μοντελουκάστη αναστέλλει το
βρογχόσπασμο που προκαλείται από εισπνοή LTD
4
σε δόσεις τόσο
χαμηλές όσο 5 mg. Παρατηρήθηκε βρογχοδιαστολή εντός δύο ωρών μετά
την από του στόματος χορήγηση. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση που
προκλήθηκε από β-αγωνιστή ήταν επιπρόσθετη εκείνης που προκλήθηκε
από τη μοντελουκάστη. H θεραπεία με μοντελουκάστη ανέστειλε τόσο
την πρώιμη όσο και την όψιμη φάση του εκλυόμενου από αντιγόνο
βρογχόσπασμου. Η μοντελουκάστη συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο
μείωσε τα περιφερικά ηωσινόφιλα αίματος ενήλικων και παιδιατρικών
ασθενών. Σε μια άλλη μελέτη, η θεραπεία με μοντελουκάστη μείωσε
7
σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους αεραγωγούς (όπως μετρήθηκαν σε
πτύελα). Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως14 ετών,
η μοντελουκάστη συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, μείωσε τα
περιφερικά ηωσινόφιλα αίματος, ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του
άσθματος.
Σε μελέτες με ενήλικες, η μοντελουκάστη 10 mg εφάπαξ ημερησίως
συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις
στον πρωινό FEV
1
(μεταβολή από την αρχική τιμή 10,4% έναντι 2,7%),
την ΠΜ μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) (μεταβολή από την αρχική τιμή
24,5 L/min έναντι 3,3 L/min) και σημαντική μείωση της συνολικής
χρήσης β-αγωνιστών (μεταβολή από την αρχική τιμή -26,1% έναντι
-4,6%). Η βελτίωση της βαθμολογίας των αναφερόμενων από τους
ασθενείς ασθματικών συμπτωμάτων κατά την ημέρα και τη νύχτα ήταν
σημαντικά μεγαλύτερη έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Μελέτες σε ενήλικες επέδειξαν την ικανότητα της μοντελουκάστης να
επαυξάνει την κλινική επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών
(% μεταβολή από την αρχική τιμή για εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη με
μοντελουκάστη έναντι βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για τον FEV
1
: 5,43%
έναντι 1,04%, χρήση β-αγωνιστών: -8,70% έναντι 2,64%). Συγκρινόμενη
με την εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη (200 μg δύο φορές την ημέρα
χορηγούμενη με δοσιμετρική συσκευή), η μοντελουκάστη επέδειξε
ταχύτερη αρχική ανταπόκριση, παρόλο που κατά τη διάρκεια της μελέτης
των 12 εβδομάδων, η βεκλομεθαζόνη παρείχε μεγαλύτερη μέση
θεραπευτική επίδραση (% μεταβολή από την αρχική τιμή για τη
μοντελουκάστη έναντι της βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για τον FEV
1
:
7,49% έναντι 13,3%, χρήση β-αγωνιστή: -28,28% έναντι -43,89%).
Ωστόσο, σε σύγκριση με τη βεκλομεθαζόνη, ένα υψηλό ποσοστό ασθενών
που έλαβαν μοντελουκάστη πέτυχαν παρόμοιες κλινικές ανταποκρίσεις
(π.χ. 50% των ασθενών που έλαβαν βεκλομεθαζόνη πέτυχαν βελτίωση
του FEV
1
από την αρχική τιμή κατά 11% περίπου ή και περισσότερο, ενώ
περίπου 42% των ασθενών που έλαβαν μοντελουκάστη πέτυχαν την ίδια
ανταπόκριση).
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων σε
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, η μοντελουκάστη 4 mg
εφάπαξ ημερησίως βελτίωσε τις παραμέτρους ελέγχου του άσθματος
συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη
θεραπεία ελέγχου (εισπνεόμενα/χορηγούμενα με εκνεφωτή
κορτικοστεροειδή ή εισπνεόμενο/χορηγούμενο με εκνεφωτή
χρωμογλυκικό νάτριο). Το εξήντα τοις εκατό των ασθενών δεν λάμβαναν
άλλη θεραπεία ελέγχου. Η μοντελουκάστη βελτίωσε τα συμπτώματα
κατά τη διάρκεια της ημέρας (περιλαμβανομένων του βήχα, του
συριγμού, της δυσκολίας στην αναπνοή και της περιορισμένης
δραστηριότητας) και τα νυκτερινά συμπτώματα σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο. Η μοντελουκάστη επίσης μείωσε σημαντικά την "κατ’
επίκληση" χορήγηση β-αγωνιστών και τη θεραπεία διάσωσης με
κορτικοστεροειδή κατά την επιδείνωση του άσθματος, συγκρινόμενη με
το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που έλαβαν μοντελουκάστη δεν είχαν
άσθμα για περισσότερες ημέρες έναντι εκείνων που έλαβαν εικονικό
φάρμακο. Επιτεύχθηκε θεραπευτική δράση μετά την πρώτη δόση.
Σε μία μελέτη 12-μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε
8
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών με ήπιο άσθμα και
επεισοδιακές εξάρσεις, η μοντελουκάστη 4 mg μια φορά ημερησίως
μείωσε σημαντικά (p ≤0,001) την ετήσια συχνότητα των επεισοδίων
έξαρσης του άσθματος (ΕΕ) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (ΕΕ
1,60 έναντι ΕΕ 2,34, αντίστοιχα), [ΕΕ ορίζεται ως ≥3 συνεχόμενες
ημέρες με ημερήσια συμπτώματα για τα οποία απαιτήθηκε χρήση β-
αγωνιστών ή κορτικοστεροειδών (από του στόματος ή εισπνεόμενων) ή
εισαγωγή σε νοσοκομείο για το άσθμα]. Η ποσοστιαία μείωση της
ετήσιας συχνότητας ΕΕ ήταν 31,9%, με 95 % CI 16,9%, 44,1%.
Σε μια μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14
ετών, η μοντελουκάστη 5mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενη με
εικονικό φάρμακο, βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική λειτουργία
(μεταβολή από την αρχική τιμή FEV
1
8,71% έναντι 4,16%, μεταβολή από
την αρχική τιμή ΠΜ PEFR 27,9 L/min έναντι 17,8 L/min) και μείωσε την
"κατ’ επίκληση" χρήση β-αγωνιστών (μεταβολή από την αρχική τιμή
-11,7% έναντι +8,2%).
Σε μια μελέτη 12-μηνών που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της
μοντελουκάστης έναντι της εισπνεόμενης φλουτικαζόνης στον έλεγχο
του άσθματος σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών με ήπιο
επιμένον άσθμα, η μοντελουκάστη δεν ήταν κατώτερη της φλουτικαζόνης
ως προς την αύξηση του ποσοστού των ημερών χωρίς θεραπεία διάσωσης
(ΗΧΘΔ) για το άσθμα, που ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο. Κατά μέσο
όρο, στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 12 μηνών, το ποσοστό των
ΗΧΘΔ για το άσθμα αυξήθηκε από 61,6 σε 84,0 στην ομάδα της
μοντελουκάστης και από 60,9% σε 86,7% στην ομάδα της
φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς το μέσο όρο
ελαχίστων τετραγώνων (LS) της αύξησης του ποσοστού των ΗΧΘΔ για το
άσθμα ήταν στατιστικά σημαντική (-2,8 με CI 95 % -4.7, -0,9), ωστόσο
εντός του προκαθορισμένου ορίου για την κλινική μη κατωτερότητα.
Τόσο η μοντελουκάστη όσο και η φλουτικαζόνη βελτίωσαν επίσης τον
έλεγχο του άσθματος ως προς τους δευτερεύοντες παράγοντες που
αξιολογήθηκαν κατά την περίοδο θεραπείας των 12 μηνών:
• Ο FEV
1
αυξήθηκε από 1,83 L σε 2,09 L στην ομάδα της μοντελουκάστης
και από 1,85 L σε 2,14 L στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Η διαφορά
μεταξύ των ομάδων ως προς το μέσο όρο LS της αύξησης του FEV
1
ήταν
-0,02 L με CI 95% -0,06, 0,02. Η μέση αύξηση από την αρχική τιμή στον %
προβλεπόμενο FEV
1
ήταν 0,6% στην ομάδα θεραπείας με μοντελουκάστη
και 2,7 % στην ομάδα θεραπείας με φλουτικαζόνη. Η διαφορά στις μέσες
τιμές LS ως προς τη μεταβολή σε σύγκριση με την αρχική τιμή στον %
προβλεπόμενο FEV
1
ήταν -2,2% με CI 95% -3.6, -0,7.
• Το ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστών μειώθηκε από 38,0 σε
15,4 στην ομάδα της μοντελουκάστης και από 38,5% σε 12,8% στην
ομάδα της φλουτικαζόνης. Η διαφορά στις μέσες τιμές LS μεταξύ των
ομάδων ως προς το ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστών ήταν
2,7% με 95% CI 0,9, 4,5.
• Το ποσοστό των ασθενών με ένα ασθματικό επεισόδιο (ασθματικό
επεισόδιο ορίζεται ως η περίοδος επιδείνωσης του άσθματος, κατά την
οποία απαιτήθηκε θεραπεία με από του στόματος στεροειδή,
απρογραμμάτιστη επίσκεψη στο ιατρείο του γιατρού, επίσκεψη σε τμήμα
9
επειγόντων περιστατικών ή νοσηλεία) ήταν 32,2 στην ομάδα της
μοντελουκάστης και 25,6 στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Η αναλογία
πιθανοτήτων (95% CI) ήταν σημαντική: ίση με 1,38 (1,04, 1,84).
• Το ποσοστό των ασθενών με συστηματική (κυρίως από του στόματος)
χρήση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 17,8% στην
ομάδα της μοντελουκάστης και 10,5% στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Η
διαφορά μεταξύ των ομάδων στις μέσες τιμές LS ήταν 7,3% με 95% CI
2,9, 11,7.
Σημαντική μείωση στον εκλυόμενο από άσκηση βρογχόσπασμο (ΕΙΒ)
αποδείχθηκε σε μια μελέτη 12 εβδομάδων σε ενήλικες (μέγιστη πτώση
του FEV
1
22,33% για τη μοντελουκάστη έναντι 32,40% για το εικονικό
φάρμακο, χρόνος επαναφοράς εντός 5% από τις αρχικές τιμές του FEV
1
44,22 min έναντι 60,64 min). Αυτή η επίδραση ήταν σταθερή σε όλη τη
διάρκεια των 12 εβδομάδων της μελέτης. Η μείωση στον ΕΙΒ
καταδείχθηκε επίσης σε μια μελέτη βραχείας διάρκειας σε παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 6 έως 14 ετών (μέγιστη πτώση του FEV
1
18,27% έναντι
26,11%, χρόνος επαναφοράς εντός 5% από τις αρχικές τιμές του FEV
1
17,76 min έναντι 27,98 min). Σε αμφότερες τις μελέτες η επίδραση
εκδηλώθηκε στο τέλος του διαστήματος της εφάπαξ ημερήσιας δόσης.
Σε ευαίσθητους στην ασπιρίνη ασθματικούς ασθενείς που έλαβαν
ταυτόχρονα εισπνεόμενα και/ή από του στόματος κορτικοστεροειδή, η
θεραπεία με μοντελουκάστη συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο,
επέφερε σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (μεταβολή από
την αρχική τιμή FEV
1
8,55% έναντι -1,74% και μείωση στη συνολική
χρήση β-αγωνιστών: μεταβολή από την αρχική τιμή -27,78% έναντι
2,09%).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η μοντελουκάστη απορροφάται ταχέως μετά από του στόματος
χορήγηση. Για το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10mg, η
μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) επιτυγχάνεται 3 ώρες
(Τ
max
) μετά τη χορήγηση σε ενήλικες σε κατάσταση νηστείας. Η μέση από
του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 64%. Η από του στόματος
βιοδιαθεσιμότητα και η C
max
δεν επηρεάζονται από ένα τυπικό γεύμα. Η
ασφάλεια και αποτελεσματικότητα καταδείχθηκαν σε κλινικές μελέτες
όπου το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10 mg χορηγήθηκε
ανεξαρτήτως του χρόνου πρόσληψης της τροφής.
Για το μασώμενο δισκίο των 5 mg, η C
max
επιτυγχάνεται εντός 2 ωρών
από τη χορήγηση σε ενήλικες σε κατάσταση νηστείας. Η μέση από του
στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 73%, και μειώνεται σε 63% μετά από
ένα τυπικό γεύμα.
Μετά από χορήγηση του μασώμενου δισκίου των 4 mg σε παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών σε κατάσταση νηστείας, η C
max
επιτυγχάνεται εντός 2 ωρών από τη χορήγηση. Η μέση C
max
είναι 66%
υψηλότερη ενώ η μέση C
min
είναι χαμηλότερη από τους ενήλικες που
λαμβάνουν δισκίο των 10 mg.
10
Κατανομή
Η μοντελουκάστη συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99% με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής της μοντελουκάστης σε
σταθερή κατάσταση είναι κατά μέσο όρο 8 - 11 λίτρα. Μελέτες σε
αρουραίους με ραδιοσημασμένη μοντελουκάστη έδειξαν ελάχιστη
κατανομή διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον,
συγκεντρώσεις του ραδιοσημασμένου υλικού 24 ώρες μετά τη χορήγηση
της δόσης, ήταν ελάχιστες σε όλους τους υπόλοιπους ιστούς.
Βιομετασχηματισμός
Η μοντελουκάστη υπόκειται σε εκτενή μεταβολισμό. Σε μελέτες με
χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της
μοντελουκάστης στο πλάσμα δεν ανιχνεύονται στη σταθερή κατάσταση
σε ενήλικες και παιδιά.
Ιn vitro
μελέτες στις οποίες χρησιμοποιούνται μικροσώματα από
ανθρώπινο ήπαρ, υποδεικνύουν ότι τα κυτοχρώματα Ρ450 3Α4,2Α6 και
2C9 εμπλέκονται στο μεταβολισμό της μοντελουκάστης. Σύμφωνα με
περαιτέρω
in vitro
μελέτες σε μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος, οι
θεραπευτικές συγκεντρώσεις της μοντελουκάστης στο πλάσμα δεν
αναστέλλουν τα κυτοχρώματα P450 3A4, 2C9, 1Α2, 2A6, 2C19 ή 2D6. Η
συμβολή των μεταβολιτών στη θεραπευτική επίδραση της
μοντελουκάστης είναι ελάχιστη.
Αποβολή
Η κάθαρση της μοντελουκάστης από το πλάσμα κυμαίνεται στα
45ml/min για υγιείς ενήλικες. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης
ραδιοσημασμένης μοντελουκάστης, 86% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε
σε συλλογές κοπράνων διάρκειας 5 ημερών και ποσοστό <0,2%
ανακτήθηκε στα ούρα. Σε συνδυασμό με εκτιμήσεις της από του
στόματος βιοδιαθεσιμότητας της μοντελουκάστης, αυτό υποδεικνύει ότι
η μοντελουκάστη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται σχεδόν
αποκλειστικά μέσω της χολής.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς
Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους
ασθενείς ή για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.
Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν πραγματοποιηθεί.
Επειδή η μοντελουκάστη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται μέσω
της χοληφόρου οδού, δεν αναμένεται να είναι απαραίτητη κάποια
προσαρμογή στη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Δεν
υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της μοντελουκάστης σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh>9).
Με υψηλές δόσεις μοντελουκάστης (20 και 60 φορές τη συνιστώμενη
δοσολογία ενηλίκων), παρατηρήθηκε μείωση στη συγκέντρωση της
θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Η επίδραση αυτή δεν παρατηρήθηκε με τη
συνιστώμενη δοσολογία των 10 mg εφάπαξ ημερησίως.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, παρατηρήθηκαν
ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές στην ALT, τη γλυκόζη, το φωσφόρο και
τα τριγλυκερίδια, που ήταν παροδικές. Τα σημεία τοξικότητας στα ζώα,
11
εκδηλώθηκαν με αυξημένη έκκριση σιέλου, συμπτώματα από το
γαστρεντερικό, υδαρή κόπρανα και διαταραχή ιόντων. Αυτά
εκδηλώθηκαν σε δόσεις που παρείχαν >17 φορές τη συστηματική έκθεση
που παρατηρείται με την κλινική δόση. Σε πιθήκους, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες εμφανίστηκαν σε δόσεις από 150 mg/kg/ημέρα (>232 φορές τη
συστηματική έκθεση που παρατηρείται με την κλινική δόση). Σε μελέτες
με ζώα, η μοντελουκάστη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα ή την
αναπαραγωγική ικανότητα κατά τη συστηματική έκθεση που υπερέβη την
κλινική συστηματική έκθεση περισσότερο από 24 φορές. Μια μικρή
μείωση στο σωματικό βάρος των νεογνών παρατηρήθηκε σε μελέτη
γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους με δόση 200 mg/kg/ημέρα (>69
φορές την κλινική συστηματική έκθεση). Σε μελέτες με κουνέλια, ένα
μεγαλύτερο ποσοστό ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση ταυτόχρονα με
πειραματόζωα ελέγχου, παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση >24 φορές
από την κλινική συστηματική έκθεση που παρατηρείται με την κλινική
δόση. Δεν παρατηρήθηκαν οποιεσδήποτε ανωμαλίες σε αρουραίους. Έχει
δειχθεί ότι η μοντελουκάστη διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό και
εκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.
Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μετά από εφάπαξ χορήγηση της νατριούχου
μοντελουκάστης σε δόσεις έως και 5.000 mg/kg σε ποντικούς και
αρουραίους (15.000 mg/m
2
και 30.000 mg/m
2
στους ποντικούς και τους
αρουραίους, αντίστοιχα), που συνιστά τη μέγιστη δόση που μελετήθηκε.
Αυτή η δόση είναι ισοδύναμη με 25.000 φορές τη συνιστώμενη ημερήσια
δόση για τους ενήλικες ανθρώπους (με βάση βάρος 50 kg ενός ενήλικα
ασθενή).
Η μοντελουκάστη προσδιορίστηκε ως μη φωτοτοξική σε ποντικούς για
τις UVA, UVΒ ή για ορατό φάσμα φωτός σε δόσεις έως 500 mg/kg/ημέρα
(περίπου >200 φορές με βάση τη συστηματική έκθεση).
Η μοντελουκάστη δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνος σε
in vitro
και
in vivo
δοκιμές, ούτε ογκογόνος σε δοκιμές με είδη τρωκτικών.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
( 421)Μαννιτόλη Ε
, μΚυτταρίνη ικροκυσταλλική
Δ μ μ ιασταυρού ενη καρ ελλόζη νατριούχος
μ ( 463)Χα ηλής Υποκατάστασης Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Ε
μ ( 951)Ασπαρτά η Ε
( 172)Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό Ε
Άρωμα κερασιού (Ε1518 – τριοξεικός εστέρας γλυκερόλης, Ε1450 –
οκτενυλοηλεκτρικό νάτριο)
Μαγνήσιο Στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δ μ .εν εφαρ όζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
12
4 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και
.την υγρασία
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
μ Συσκευασία σε κυψέλες αλου ινίου oPA/Al/PVC μ τοποθετη ένες σε χάρτινα
.κουτιά
Συσκευασίες των 14, 20, 28, 30, 50, 98 100 μ μ .και ασώ ενων δισκίων
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
μ .Κα ία ειδική υποχρέωση
μ μ μμ Κάθε αχρησι οποίητο φαρ ακευτικό προϊόν ή υπόλει α πρέπει να
μ μ .απορρίπτεται σύ φωνα ε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
DEMO ΑΒΕΕ
ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
21 μ. - μο χλ Εθνικής οδού Αθηνών Λα ίας
14568 , Κρυονέρι Αθήνα
. 2108161802, Fax. 2108161587Τηλ
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
12497/28-5-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:
28-5-2012
Ημερομηνία ανανέωσης:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
13
