SPC :
CANDESARTAN/MINERVA TAB 32MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΕΜΠΟΡΙKΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Candesartan/Minerva 8 mg δισκία
Candesartan/Minerva 16 mg δισκία
Candesartan/Minerva 32 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 8 mg candesartan cilexetil.
Κάθε δισκίο περιέχει 16 mg candesartan cilexetil.
Κάθε δισκίο περιέχει 32 mg candesartan cilexetil.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Κάθε δισκίο 8 mg περιέχει 89,4 mg λακτόζη μονοϋδρική.
Κάθε δισκίο 16 mg περιέχει 81,4 mg λακτόζη μονοϋδρική.
Κάθε δισκίο 32 mg περιέχει 163 mg λακτόζη μονοϋδρική.
To προϊόν περιέχει λακτόζη. Για τον πλήρη κατάλογο εκδόχων βλ.
παρ. 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία
8 mg: Ροζ, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία διαμέτρου 8.6 mm έως 9.0
mm, που φέρουν εγκοπή στη μια πλευρά.
16mg: Ροζ, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία, μήκους 7.9 mm έως 8.3 mm
και πλάτους 3.9 mm έως 4.3 mm, που φέρουν εγκοπή στη μια πλευρά.
32mg: Ροζ, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία, μήκους 12.9 mm έως 13.3 mm
και πλάτους 6.9 mm έως 7.3 mm που φέρουν εγκοπή στις δύο πλευρές
Τα δισκία μπορούν να διαχωριστούν σε ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Candesartan/Minerva ενδείκνυται για τη:
• Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες.
• Θεραπεία ενήλικων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και
μειωμένη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα
εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤ 40%) ως προσθήκη σε θεραπεία με
αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (α-
ΜΕΑ) ή σε ασθενείς με δυσανεξία στους α-ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο
5.1).
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία στην υπέρταση
Η συνιστώμενη αρχική δόση και η συνήθης δόση συντήρησης του
Candesartan/Minerva είναι 8 mg μια φορά ημερησίως. Το
μεγαλύτερο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μέσα σε
τέσσερις εβδομάδες. Σε ορισμένους ασθενείς των οποίων η
αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται ικανοποιητικά, η δόση μπορεί να
αυξηθεί σε 16 mg μια φορά ημερησίως και στην μέγιστη δόση των
32 mg μια φορά ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται
σύμφωνα με την απόκριση της αρτηριακής πίεσης του ασθενή.
Το Candesartan/Minerva μπορεί επίσης να χορηγηθεί με άλλους
αντιυπερτασικούς παράγοντες. Έχει αποδειχθεί ότι προσθήκη
υδροχλωροθειαζίδης έχει προσθετικά αντιυπερτασικά
αποτελέσματα με ποικιλία δόσεων candesartan.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης στους ηλικιωμένους
ασθενείς.
Ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου
Αρχική δόση των 4 mg θα πρέπει να εξετάζεται για τους ασθενείς με
κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, όπως είναι οι ασθενείς με πιθανή
μείωση του ενδοαγγειακού όγκου (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η δόση έναρξης της θεραπείας για τους ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοδιύλιση
είναι 4 mg. Η δόση πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με την απόκριση.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από ασθενείς με πολύ σοβαρή ή
τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία (Clcreatinine< 15 ml/min)
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Συνιστάται αρχική δόση των 4 mg μια φορά ημερησίως σε ασθενείς
με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση πρέπει να
ρυθμίζεται ανάλογα με την απόκριση. Το candesartan
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή
χολόσταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).
Μαύροι ασθενείς
Η αντιυπερτασική δράση του candesartan είναι λιγότερο έντονη σε
μαύρους ασθενείς σε σύγκριση με τους ασθενείς των άλλων φυλών.
Συνεπώς, μπορεί να χρειάζεται συχνότερα τιτλοποίηση προς
μεγαλύτερη δόση του candesartan και χορήγηση συμπληρωματικής
θεραπείας για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς της
μαύρης φυλής σε σύγκριση με ασθενείς των άλλων φυλών (βλέπε
παράγραφο 5.1).
2
Δοσολογία στην καρδιακή ανεπάρκεια
Η συνήθης συνιστώμενη αρχική δόση του candesartan είναι 4 mg
μια φορά ημερησίως. Ρύθμιση της δόσης προς μεγαλύτερες δόσεις
έως τη δόση-στόχο των 32 mg (μέγιστη δόση) ή έως τη μεγαλύτερη
ανεκτή δόση επιτυγχάνεται με διπλασιασμό της δόσης σε
διαστήματα τουλάχιστον 2 εβδομάδων (βλέπε παράγραφο 4.4). Η
αξιολόγηση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να
περιλαμβάνει πάντα εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας
συμπεριλαμβανομένης παρακολούθησης της κρεατινίνης του ορού
και του καλίου. Το candesartan μπορεί να συγχορηγηθεί με άλλες
θεραπείες για καρδιακή ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των
αναστολέων ΜΕΑ, β-αποκλειστών, διουρητικών και δακτυλίτιδας ή
συνδυασμών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Ο συνδυασμός
ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός καλιοσυντηρητικού διουρητικού (π.χ.
σπειρονολακτόνη) και candesartan δε συνιστάται και πρέπει να
εξετάζεται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση του δυνητικού
οφέλους και του κινδύνου (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης στους ηλικιωμένους
ασθενείς ή σε ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου ή
νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του candesartan σε παιδιά
ηλικίας έως 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί για τη θεραπεία της
υπέρτασης και της καρδιακής ανεπάρκειας. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα δεδομένα.
Μέθοδος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Το Candesartan/Minerva πρέπει να λαμβάνεται μία φορά ημερησίως
με ή χωρίς τροφή.
Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από τη λήψη
τροφής.
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στο candesartan cilexetil ή σε κάποιο από τα
έκδοχα.
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και
4.6).
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση.
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Νεφρική δυσλειτουργία
Όπως με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μεταβολές στην νεφρική λειτουργία
3
είναι πιθανώς αναμενόμενες σε νεφροπαθείς ασθενείς που
λαμβάνουν candesartan.
Όταν το candesartan χορηγείται σε υπερτασικούς ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων
του καλίου και της κρεατινίνης του ορού. Υπάρχει περιορισμένη
εμπειρία σε ασθενείς με πολύ σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική
δυσλειτουργία (Clcreatinine< 15 ml/min). Σε αυτούς τους ασθενείς
η ρύθμιση της δόσης του candesartan πρέπει να γίνεται με προσοχή και
συνεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.
Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να
περιλαμβάνει περιοδικούς ελέγχους της νεφρικής λειτουργίας,
ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω,
και στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Κατά την περίοδο της
ρύθμισης της δόσης του candesartan, συνιστάται παρακολούθηση της
κρεατινίνης και του καλίου του ορού. Οι κλινικές μελέτες στην
καρδιακή ανεπάρκεια δεν συμπεριέλαβαν ασθενείς με κρεατινίνη
ορού > 265 μmοl/l (>3 mg/dl).
Συγχορήγηση με α-ΜΕΑ στην καρδιακή ανεπάρκεια
Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα νεφρικής
δυσλειτουργίας και υπερκαλιαιμίαs, μπορεί να αυξηθεί όταν το
candesartan χορηγείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ (βλέπε
παράγραφο 4.8). Ασθενείς που λαμβάνουν μια τέτοια θεραπεία
πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά και με προσοχή.
Αιμοδιύλιση
Κατά την διάρκεια της αιμοδιύλισης η αρτηριακή πίεση μπορεί να
παρουσιάσει ιδιαίτερη ευαισθησία στην αναστολή των υποδοχέων
ΑΤ1, ως αποτέλεσμα του μειωμένου όγκου πλάσματος και της
ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης. Συνεπώς, σε ασθενείς υπό αιμοδιύλιση, η ρύθμιση
της δόσης του candesartan πρέπει να γίνεται με προσοχή και συνεχή
παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Φαρμακευτικά προϊόντα που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένων των
ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs), μπορεί
να αυξήσουν τα επίπεδα της ουρίας στο αίμα και της κρεατινίνης
στον ορό, σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής
αρτηρίας ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας επί μονήρους νεφρού.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση candesartan σε ασθενείς
που έχουν πρόσφατα υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.
Υπόταση
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με candesartan σε ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να παρατηρηθεί υπόταση. Αυτό μπορεί
επίσης να συμβεί σε υπερτασικούς ασθενείς με μείωση του
ενδοαγγειακού όγκου, όπως αυτοί που λαμβάνουν υψηλές δόσεις
4
διουρητικών. Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται με προσοχή
και να επιχειρείται διόρθωση της υποογκαιμίας.
Αναισθησία και χειρουργικές επεμβάσεις
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της
αγγειοτασίνης ΙΙ μπορεί να παρουσιαστεί υπόταση κατά τη διάρκεια
της αναισθησίας ή της χειρουργικής επέμβασης, εξ αιτίας του
αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Πολύ σπάνια
η υπόταση μπορεί να είναι τόσο σοβαρή που να δικαιολογεί τη
χρήση ενδοφλέβιων υγρών και/ή αγγειοσυσπαστικών ουσιών.
Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας (αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια)
Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, ιδιαίτερη προσοχή
απαιτείται σε πάσχοντες από αιμοδυναμικά σχετιζόμενη στένωση
της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενεiς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν
ανταποκρίνονται στα αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν
ανασταλτικά στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασiνης-αλδοστερόνης.
Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται η χρήση του candesartan σε αυτόν
τον πληθυσμό.
Υπερκαλιαιμία
Ταυτόχρονη χορήγηση του candesartan με καλιοσυντηρητικά
διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα μαγειρικού
άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που
μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (π.χ. ηπαρίνη) ενδέχεται να
οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων του καλίου στο πλάσμα σε
υπερτασικούς ασθενείς. Παρακολούθηση του καλίου πρέπει να
γίνεται ανάλογα με την περίπτωση.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν candesartan
μπορεί να παρατηρηθεί υπερκαλιαιμία. Συνιστάται περιοδικός
έλεγχος του καλίου στο πλάσμα. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα
ΜΕΑ, καλιοσυντηρητικού διουρητικού (π.χ. σπειρονολακτόνη) και
candesartan δε συνιστάται και πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από
προσεκτική αξιολόγηση του δυνητικού οφέλους και του κινδύνου.
Γενικά
Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική
λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δραστικότητα του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με
σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική
νόσο, συμπεριλαμβανόμενης της στένωσης νεφρικής αρτηρίας),
θεραπεία με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα αυτό έχει
συσχετισθεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρiα ή, σπάνια,
οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η πιθανότητα παρόμοιας δράσης με τους
ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) δεν
μπορεί να αποκλεισθεί. Όπως και με κάθε άλλον αντιυπερτασικό
παράγοντα, υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς
με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική αγγειακή εγκεφαλική νόσο
5
μπορεί να καταλήξει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό
επεισόδιο.
Η αντιυπερτασική δράση του candesartan μπορεί να ενισχυθεί από
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με ιδιότητα να χαμηλώνουν την
αρτηριακή πίεση, είτε αν συνταγογραφηθούν ως αντιυπερτασικά
είτε για άλλες ενδείξεις.
Το Candesartan/Minerva περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη
λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν
πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Κύηση
Δεν πρέπει να αρχίζει θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων
της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός
εάν η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης
ΙΙ (AIIRAs) θεωρείται ουσιώδης, οι ασθενείς που σχεδιάζουν
εγκυμοσύνη πρέπει να μετατάσσονται σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ
ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαπιστωθεί η
εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) πρέπει να διακόπτεται άμεσα και, αν
κρίνεται κατάλληλο, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία (βλέπε
παραγράφους 4.3 και 4.6).
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Στις ουσίες που έχουν μελετηθεί σε κλινικές φαρμακοκινητικές
μελέτες περιλαμβάνονται η υδροχλωροθειαζίδη, η βαρφαρίνη, η
διγοξίνη, τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (π.χ.
αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), η γλιβενκλαμίδη, η
νιφεδιπίνη και η εναλαπρiλη. Δεν έχουν διαπιστωθεί κλινικώς
σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με αυτά τα
φαρμακευτικά προϊόντα.
Ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών,
συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων μαγειρικού άλατος που
περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. ηπαρίνη)
μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου. Πρέπει να λαμβάνονται
κατάλληλα μέτρα για την παρακολούθηση του καλίου (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του
λιθίου στο πλάσμα και της τοξικότητας κατά την ταυτόχρονη
χορήγηση λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ. Παρόμοια δράση μπορεί να
παρατηρηθεί με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs). Δε συνιστάται η χρήση candesartan μαζί
με λίθιο. Εάν ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, συνιστάται
προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων του λιθίου στο πλάσμα.
6
Όταν ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs)
χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
(ΜΣΑΦ) (πχ: εκλεκτικοί αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ
(>3g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να συμβεί εξασθένηση
της αντιυπερτασικής δράσης.
Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, ταυτόχρονη χρήση
ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) και
ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της
νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας
νεφρικής ανεπάρκειας καθώς και σε αύξηση του καλίου του ορού,
ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ανεπαρκή νεφρική λειτουργία.
Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους
ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται αρκετά και να
δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας
κατά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά, στη
συνέχεια.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία.
Κύηση
Η χρήση ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs)
δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης
(βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση ανταγωνιστών του υποδοχέα της
αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και
τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης
μετά την έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του
πρώτου τριμήνου της κύησης δεν ήταν καθοριστικά. Ωστόσο, δεν
μπορεί να αποκλειστεί μία μικρή αύξηση του κινδύνου. Ενώ δεν
υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με
τους ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs),
μπορεί να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτήν την τάξη
φαρμάκων. Ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να
μετατάσσονται σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία για την
οποία έχει αποδειχθεί το προφίλ ασφάλειας για χρήση στην
εγκυμοσύνη, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές
του υποδοχέα της αγγειοτασίνης θεωρείται ουσιώδης. Εάν
επιβεβαιωθεί η εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ανταγωνιστές του
υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) πρέπει να διακοπεί άμεσα
και, αν απαιτείται, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ
(AIIRAs) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της
κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στους
ανθρώπους (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο,
καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα
(νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλέπε παράγραφο
5.3).
7
Σε περίπτωση έκθεσης σε ανταγωνιστές του υποδοχέα της
αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης,
συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και
του κρανίου.
Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ανταγωνιστές του
υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs) πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και
4.4).
Γαλουχία
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία αναφορικά με την χρήση
του candesartan κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, το candesartan δε
συνιστάται και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα
αποδεδειγμένα προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια της γαλουχίας,
ειδικά κατά τη γαλουχία νεογνού ή πρόωρου βρέφους.
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών.
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του
candesartan στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να
παρατηρηθεί ζάλη ή κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
candesartan.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Θεραπεία της υπέρτασης
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν
ήπιες και παροδικές. Συνολικά, η συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών δεν φάνηκε να έχει σχέση με τη δόση ή την
ηλικία. Οι περιπτώσεις διακοπής της θεραπείας εξαιτίας
ανεπιθύμητων ενεργειών με το candesartan cilexetil (3,1%) ήταν
ανάλογες με αυτές του placebo (3, 2%).
Κατά την ανάλυση δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από κλινικές
μελέτες σε υπερτασικούς ασθενείς, τα ανεπιθύμητα συμβάντα με το
candesartan cilexetil, ορίστηκαν βάσει συχνότητας εμφάνισης του
ανεπιθύμητου συμβάντος με το candesartan cilexetil κατά
τουλάχιστον 1% μεγαλύτερης από την συχνότητα εμφάνισης που
παρατηρείται με το εικονικό φάρμακο. Με αυτόν τον ορισμό, οι πιο
συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ζάλη/ίλιγγος,
κεφαλαλγία και λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος.
Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες
από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
1
Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στους πίνακες της
παραγράφου 4.8 είναι: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
1
8
<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Κατηγορία/οργανικ
ό σύστημα
Συχνότητα Ανεπιθύμητη
ενέργεια
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Συχνές Λοίμωξη του
αναπνευστικού
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Πολύ σπάνιες Λευκοπενία,
ουδετεροπενία και
ακοκκιοκυτταραιμία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ σπάνιες Υπερκαλιαιμία,
υπoνατριαιμία
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Συχνές Ζάλη/ίλιγγος,
κεφαλαλγία
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ σπάνιες Βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Πολύ σπάνιες Ναυτία
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Πολύ σπάνιες Αυξημένα ηπατικά
ένζυμα, μη
φυσιολογική ηπατική
λειτουργία ή
ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ σπάνιες Αγγειοοίδημα,
εξάνθημα, κνίδωση,
κνησμός
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Πολύ σπάνιες Οσφυαλγία,
αρθραλγία, μυαλγία
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Πολύ σπάνιες Νεφρική
δυσλειτουργία,
συμπεριλαμβανομένης
νεφρικής ανεπάρκειας
σε επίνοσους ασθενείς
(βλέπε παράγραφο 4.4)
Εργαστηριακά ευρήματα
Γενικά, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις του candesartan
στις συνήθεις εργαστηριακές παραμέτρους. Όπως και με άλλους
αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, έχουν
παρατηρηθεί μικρές μειώσεις της τιμής της αιμοσφαιρίνης. Για τους
ασθενείς που παίρνουν candesartan συνήθως δεν είναι απαραίτητοι οι
έλεγχοι ρουτίνας των εργαστηριακών παραμέτρων. Εν τούτοις, σε
ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδικός έλεγχος των
επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης στο πλάσμα.
9
Θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας
Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του candesartan σε ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια ήταν σε συμφωνία με τις φαρμακολογικές
επιδράσεις του φαρμάκου και την κατάσταση της υγείας του ασθενή. Στο
κλινικό πρόγραμμα CHARM που συνέκρινε το candesartan σε δόσεις έως
32 mg (n=3.803) με εικονικό φάρμακο (n=3.796), 21% των ασθενών της
ομάδας του candesartan cilexetil και 16,1% της ομάδας του εικονικού
φαρμάκου διέκοψε τη θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων συμβάντων. Οι
πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπερκαλιαιμία,
υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία.
Αυτά τα συμβάματα ήταν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70
ετών, διαβητικούς ή άτομα που λάμβαναν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
τα οποία επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης,
συγκεκριμένα αναστολέα του ΜΕΑ και/ή σπειρονολακτόνη.
Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από
κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία.
Κατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητη
ενέργεια
Διαταραχές του αιμοποιητικού
και του λεμφικού συστήματος
Πολύ
σπάνιες
Λευκοπενία,
ουδετεροπενία και
ακοκκιοκυτταραιμία
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
Συχνές Υπερκαλιαιμία
Πολύ
σπάνιες
Υπονατριαιμία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Πολύ
σπάνιες
Ζάλη, κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ
σπάνιες
Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ
σπάνιες
Ναυτία
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Πολύ
σπάνιες
Αυξημένα ηπατικά
ένζυμα, μη φυσιολογική
ηπατική λειτουργία ή
ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ
σπάνιες
Αγγειοοίδημα,
εξάνθημα, κνίδωση,
κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Πολύ
σπάνιες
Οσφυαλγία, αρθραλγία,
μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Συχνές Νεφρική δυσλειτουργία,
συμπεριλαμβανομένης
νεφρικής ανεπάρκειας
σε επιρρεπείς ασθενείς
(βλέπε παράγραφο 4.4)
10
Εργαστηριακά ευρήματα
Η υπερκαλιαιμία και η νεφρική δυσλειτουργία είναι συχνές σε
ασθενείς στους οποίους χορηγείται candesartan για την ένδειξη της
καρδιακής ανεπάρκειας. Συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος των
επιπέδων κρεατινίνης και καλίου στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από
τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος
είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9. Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Με βάση τα φαρμακολογικά δεδομένα, η κύρια εκδήλωση
υπερδοσολογίας πιθανόν να είναι συμπτωματική υπόταση και ζάλη.
Σε μεμονωμένα περιστατικά υπερδοσολογίας (με δόση candesartan
cilexetil έως 672 mg) η ανάνηψη των ασθενών επιτεύχθηκε χωρίς
επιπλοκές.
Αντιμετώπιση
Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπότασης, πρέπει να εφαρμοστεί
συμπτωματική αντιμετώπιση και παρακολούθηση των ζωτικών
σημείων. Ο ασθενής πρέπει να τοποθετείται ύπτιος με τα πόδια σε
υψηλότερο επίπεδο. Επί ανεπαρκούς αποτελέσματος, πρέπει να
αυξηθεί ο όγκος του πλάσματος, π.χ. με την έγχυση ισότονου
διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Αν τα προαναφερόμενα μέτρα δεν
είναι επαρκή, μπορεί να δοθούν συμπαθητικομιμητικά φάρμακα.
Το candesartan δεν αποβάλλεται με την αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:
Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, απλοί, κωδικός ATC: C09CA06
11
Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει ρόλο
στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας
και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών. Παίζει επίσης ρόλο στην
παθογένεση της υπερτροφίας και βλάβης των τελικών οργάνων -
στόχων της υπέρτασης. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της
αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως αγγειοσύσπαση, διέγερση παραγωγής
αλδοστερόνης, ρύθμιση της ομοιοστασίας άλατος/ύδατος και
διέγερση της αύξησης των κυττάρων, πραγματοποιούνται μέσω των
υποδοχέων τύπου 1 (ΑΤ1).
Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο κατάλληλο για από
του στόματος χορήγηση. Μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία,
candesartan, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της
απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το candesartan είναι
ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων ΑΤ1 της
αγγειοτασινης ΙΙ, με ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από
τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση διεγέρτη.
Το candesartan δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, το οποίο ένζυμο μετατρέπει
την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και διασπά την βραδυκινίνη.
Δεν υπάρχει καμία δράση στο ΜΕΑ ούτε ενίσχυση της δράσης της
βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που
συγκρίθηκε το candesartan με αναστολείς του ΜΕΑ, η συχνότητα
εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έπαιρναν
candesartan cilexetil. Το candesartan δεν συνδέεται, ούτε αποκλείει
άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστό
ότι παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του
καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων ΑΤ1,
της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει σαν αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη αύξηση
των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτασίνης Ι και αγγειοτασίνης ΙΙ
και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.
Υπέρταση
Στην υπέρταση, το candesartan προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς
διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος. Η
αντιυπερτασική του δράση οφείλεται στη μείωση των συστηματικών
περιφερικών αντιστάσεων, χωρίς αντανακλαστική αύξηση του
καρδιακού ρυθμού. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για σοβαρή ή
υπερβολικού βαθμού υπόταση "πρώτης δόσης" ή φαινόμενο rebound
μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Μετά από χορήγηση μιας μεμονωμένης δόσης candesartan cilexetil,
η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται κατά κανόνα
εντός 2 ωρών. Με την συνεχιζόμενη θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση
της αρτηριακής πίεσης, επιτυγχάνεται γενικά, με κάθε δοσολογικό
σχήμα, εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται σ' όλη τη
διάρκεια της μακρόχρονης χορήγησης. Σύμφωνα με τα
αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης, το μέσο επιπρόσθετο
αντιυπερτασικό αποτέλεσμα από την αύξηση της δόσης από 16 mg
σε 32 mg μια φορά ημερησίως ήταν μικρό. Λαμβάνοντας υπόψη τη
διαφορά ανταπόκρισης από άτομο σε άτομο, σε κάποιους ασθενείς
αναμένεται αποτέλεσμα μεγαλύτερο του μέσου όρου. Το
candesartan cilexetil χορηγούμενο μία φορά ημερησίως εξασφαλίζει
12
αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για
διάστημα 24 ωρών με μικρή διαφορά μεταξύ του μέγιστου και
ελάχιστου αποτελέσματος μεταξύ των δόσεων. Η αντιυπερτασική
δράση και η ανεκτικότητα του candesartan και του losartan
συγκρίθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές μελέτες σε
σύνολο 1.268 ασθενών με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Η ελάχιστη
μείωση της αρτηριακής πίεσης (συστολική/διαστολική) ήταν
13,1/10,5 mmHg με το candesartan cilexetil 32 mg χορηγούμενο μια
φορά ημερησίως και 10,0/8,7 mmHg με το μετά καλίου άλας του
losartan 100 mg χορηγούμενο μία φορά ημερησίως (διαφορά στην
μείωση της αρτηριακής πίεσης 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Όταν το candesartan cilexetil χορηγείται μαζί με
υδροχλωροθειαζίδη, η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι
αθροιστική. Παρατηρείται, επίσης, αύξηση της αντιυπερτασικής
δράσης όταν το candesartan cilexetil συνδυάζεται με αμλοδιπίνη ή
φελοδιπίνη.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης έχουν λιγότερο έντονη
αντιυπερτασική δράση σε ασθενείς της μαύρης φυλής (πληθυσμός
με συνήθως χαμηλά επίπεδα ρενίνης) σε σύγκριση με τους ασθενείς
των άλλων φυλών. Το ίδιο συμβαίνει και με το candesartan. Σε μια
ανοικτή μελέτη κλινικής εμπειρίας σε 5.156 ασθενείς με διαστολική
υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη θεραπεία με
candesartan ήταν σημαντικά μικρότερη σε ασθενείς της μαύρης
φυλής από ό,τι σε ασθενείς των άλλων φυλών (14,4/10,3 mmHg vs
19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Το candesartan αυξάνει τη νεφρική αιματική ροή και διατηρεί ή
αυξάνει το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης, ενώ οι νεφρικές
αγγειακές αντιστάσεις και το κλάσμα διήθησης μειώνονται. Σε μια
κλινική μελέτη διάρκειας 3 μηνών σε υπερτασικούς ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η
αντιυπερτασική αγωγή με candesartan cilexetil μείωσε την
απέκκριση πρωτεϊνών από τα ούρα (μέση αναλογία
πρωτεΐνης/κρεατινίνης 30%, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 15-42%).
Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του
candesartan στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας.
Η επίδραση του candesartan cilexetil σε δόσεις 8-16 mg (μέση δόση
12 mg) εφάπαξ ημερησίως, στην νοσηρότητα και θνησιμότητα από
καρδιαγγειακά συμβάματα αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη
κλινική μελέτη σε 4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70-89
ετών, 21% ηλικίας 80 ετών ή και μεγαλύτερης) με ήπια έως μέτρια
υπέρταση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 3,7 έτη
(Study on CΟgnition and Ρrοgnosis in the Elderly). Οι ασθενείς
έλαβαν candesartan cilexetil ή εικονικό φάρμακο μαζί με άλλη
αντιυπερτασική θεραπεία, που προστέθηκε όταν ήταν αναγκαίο. Η
αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα
του candesartan και από 167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα
ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο
καταληκτικό σημείο, μείζον καρδιαγγειακό σύμβαμα (θνησιμότητα
από καρδιαγγειακά συμβάματα, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό
13
επεισόδιο, μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Υπήρξαν 26,7
περιστατικά ανά 1000 έτη-ασθένειας (patient-years) στην ομάδα του
candesartan cilexetil σε σύγκριση με 30,0 περιστατικά ανά 1000
έτη-ασθένειας (patient-years) στην ομάδα ελέγχου (σχετικός
κίνδυνος 0.89%, 95% CI 0,75 έως 1,06, p=0,19).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η θεραπεία με το candesartan cilexetil μειώνει τη θνησιμότητα,
μειώνει τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και βελτιώνει τα
συμπτώματα σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της
αριστερής κοιλίας όπως αποδεικνύεται από το κλινικό πρόγραμμα
Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality
and mοrbidity (CHARM).
Αυτό το διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο, κλινικό
πρόγραμμα σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας
II-IV κατά ΝΥΗΑ αποτελείτο από τρεις ξεχωριστές μελέτες: CHARM
- Αlternatiνe (Εναλλακτική αγωγή) (n=2.028) σε ασθενείς με
κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤40% που δεν έλαβαν
αναστολέα ΜΕΑ λόγω δυσανεξίας (κυρίως εξαιτίας του βήχα, 72%),
CHARM-Added (Προστιθέμενη αγωγή) (n=2.548) σε ασθενείς με
κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤40% που έλαβαν
αναστολέα ΜΕΑ και την CHARM-Preserνed (Διατηρημένη
λειτουργία αριστερής κοιλίας) (n=3.023) σε ασθενείς με κλάσμα
εξώθησης (LVEF) >40%. Ασθενείς σε βέλτιστη θεραπεία για την
χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό
φάρμακο ή candesartan cilexetil (με ρύθμιση της δόσης από 4 mg ή 8
mg μια φορά ημερησίως σε 32 mg μία φορά ημερησίως ή έως τη
μέγιστη ανεκτή δόση, μέση δόση 24 mg) και παρακολουθήθηκαν για
μια μέση διάρκεια 37,7 μήνες. Μετά από 6 μήνες θεραπείας το 63%
των ασθενών που εξακολουθούσε να λαμβάνει candesartan cilexetil
(89%) ελάμβανε τη δόση-στόχο των 32 mg.
Στην μελέτη CHARM-Alternative το σύνθετο τελικό σημείο, θάνατος
καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας
καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), μειώθηκε σημαντικά με το
candesartan σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αναλογία
σχετικού κινδύνου (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). Αυτό
αντιστοιχεί σε μια μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 23%. Από
τους ασθενείς υπό candesartan 33,0% (95%CI: 30,1-36,0) και από
τους ασθενείς υπό το εικονικό φάρμακο 40,0% (95%CI: 37,0-43,1)
υπήρξε απόλυτη διαφορά 7,0% (95%CI: 11,2-2,8) όσον αφορά το
τελικό σημείο. Δεκατέσσερις ασθενείς χρειάστηκε να λάβουν
θεραπεία για όλη τη διάρκεια της μελέτης, ώστε να προληφθεί ένας
θάνατος από καρδιαγγειακή αιτιολογία ή νοσηλεία για θεραπεία
καρδιακής ανεπάρκειας ενός ασθενούς. Το σύνθετο τελικό σημείο,
θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή η πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας
καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), μειώθηκε επίσης σημαντικά με το
candesartan αναλογία σχετικού κινδύνου (HR) 0,80 (95%CI: 0,70-
0,92, p=0,001). Από τους ασθενείς υπό candesartan 36,6% (95%CI:
33,7-39,7) και από τους ασθενείς υπό το εικονικό φάρμακο 42,7%
(95%CI: 39,6-45,8) υπήρξε απόλυτη διαφορά 6,0% (95%CI: 10,3-1,8)
όσον αφορά αυτό το τελικό σημείο. Και οι δύο παράμετροι του
14
σύνθετου τελικού σημείου, η θνησιμότητα και η νοσηρότητα
(νοσηλεία λόγω της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας) συντελούν
στα θετικά αποτελέσματα του candesartan. Η θεραπεία με
candesartan cilexetil επέφερε βελτίωση της κατηγορίας κατά ΝΥΗΑ
(p=0,008).
Στη μελέτη CHARM-Added το σύνθετο τελικό σημείο, θάνατος
καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας
καρδιακής ανεπάρκειας, μειώθηκε σημαντικά με το candesartan σε
σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αναλογία σχετικού κινδύνου
0,85, (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). Αυτό αντιστοιχεί σε σχετική
μείωση του κινδύνου 15%. Από τους ασθενείς υπό candesartan
37,9% (95%CI: 35,2-40,6) και από τους ασθενείς υπό το εικονικό
φάρμακο 42,3% (95%CI: 39,6-45,1) υπήρξε απόλυτη διαφορά 4,4%
(95%CI: 8,2-0,6) όσον αφορά το τελικό αυτό σημείο. Είκοσι τρείς
ασθενείς χρειάστηκε να λάβουν θεραπεία για όλη τη διάρκεια της
μελέτης, ώστε να προληφθεί ένας θάνατος από καρδιαγγειακή
αιτιολογία ή νοσηλεία για θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας ενός
ασθενούς. Το σύνθετο τελικό σημείο, θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας
ή η πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας,
μειώθηκε επίσης σημαντικά με το candesarian, αναλογία σχετικού
κινδύνου 0,87 (95%CI: 0,78-0,98, p=0,021). Από τους ασθενείς υπό
candesartan 42,2% (95%CI: 39,5-45,0) και από τους ασθενείς υπό το
εικονικό φάρμακο 46,1% (95%CI: 43,4-48,9) υπήρξε απόλυτη
διαφορά 3,9% (95%CI: 7,8-0,1). όσον αφορά το τελικό αυτό σημείο.
Και οι δύο παράμετροι του σύνθετου τελικού σημείου, η
θνησιμότητα και η νοσηρότητα, συντελούν στα θετικά
αποτελέσματα του candesartan. Η θεραπεία με candesartan cilexeti1
επέφερε βελτίωση της κατηγορίας κατά ΝYΗΑ (p=0,020).
Στην CHARM-Preserνed το σύνθετο τελικό σημείο, θάνατος
καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας
καρδιακής ανεπάρκειας δεν μειώθηκε στατιστικώς σημαντικά,
αναλογία σχετικού κινδύνου 0,89 (95%CI: 0,77-1,03, p=0,118).
Η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας δεν ήταν στατιστικώς σημαντική,
όταν εξετάστηκε σε κάθε μία από τις τρεις υπομελέτες του κλινικού
προγράμματος CHARM. Εντούτοις, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας
αξιολογήθηκε επίσης στο σύνολο των ασθενών από τις CHARM-
Alternative και CHARM-Added, αναλογία σχετικού κινδύνου 0,88
(95%CI: 0,79-0,98, p=0,018) καθώς και από τις τρεις υπομελέτες,
αναλογία σχετικού κινδύνου 0,91 (95%CI: 0,83-1,00, p=0,055).
Η ευεργετική δράση του candesartan ήταν σταθερή, ανεξάρτητα από
ηλικία, φύλο και συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. Το
candesartan ήταν επίσης αποτελεσματικό σε ασθενείς που
ελάμβαναν συγχρόνως β-αποκλειστές και αναστολείς ΜΕΑ, και το
όφελος επετεύχθη είτε οι ασθενείς ελάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ στις
δόσεις που συστήνονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες, είτε όχι.
Σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) και μειωμένη
συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης
αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤40%), το candesartan ελαττώνει τις
συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις και την πίεση εσφήνωσης των
15
πνευμονικών τριχοειδών, ενισχύει τη δράση της ρενίνης στο
πλάσμα, αυξάνει τη συγκέντρωση της αγγειοτασίνης ΙΙ και μειώνει
τα επίπεδα της αλδοστερόνης.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και κατανομή
Μετά την από του στόματος χορήγηση το candesartan cilexetil
μετατρέπεται στην δραστική ουσία candesartan. Μετά από τη λήψη
πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα του candesartan είναι περίπου 40%. Η σχετική
βιοδιαθεσιμότητα του candesartan υπό την μορφή δισκίων
συγκριτικά με το πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34%, με πολύ μικρή
μεταβλητότητα. Συνεπώς, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του δισκίου
εκτιμάται 14%. Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax ) στον ορό
επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Οι
συγκεντρώσεις του candesartan στον ορό αυξάνουν γραμμικά με
την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν
παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική του candesartan που
να σχετίζονται με το γένος (φύλο). Το εμβαδόν κάτω από την
καμπύλη των συγκεντρώσεων του candesartan στο πλάσμα σε
σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή.
Το candesartan συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινομενικός όγκος
κατανομής του candesartan είναι 0,1-1/kg.
Η βιοδιαθεσιμότητα του candesarten δεν επηρεάζεται από τη λήψη
τροφής.
Βιομετασχηματισμός και απομάκρυνση
Το candesartan αποβάλλεται αμετάβλητο κυρίως με τα ούρα και τη
χολή και σε μικρό μόνο ποσοστό αποβάλλεται μέσω ηπατικού
μεταβολισμού (CYP2C9). Υπάρχουσες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν
δείχνουν κάποια δράση στα CYP2C9 και CYP3A4. Συμφωνα με
in
vitro
δεδομένα, δεν αναμένεται να παρατηρηθεί
in vivo
αλληλεπίδραση με δραστικές ουσίες των οποίων ο μεταβολισμός
εξαρτάται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4. Ο τελικός
χρόνος ημιζωής του candesartan είναι περίπου 9 ώρες. Δεν υπάρχει
συσσώρευση του φαρμάκου μετά από επανειλημμένη χορήγηση.
Η συνολική κάθαρση του candesartan από το πλάσμα είναι περίπου
0,37 ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg
.
Η νεφρική απέκκριση του candesartan πραγματοποιείται τόσο με
σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική σωληναριακή έκκριση.
Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan
cilexetil ραδιοσημασμένου με 14C, το 26% περίπου της δόσης
16
απεκκρίνεται στα ούρα σαν candesartan και 7% υπό τη μορφή
ανενεργού μεταβολίτη, ενώ το 56% περίπου της δόσης ανιχνεύεται
στα κόπρανα σαν candesartan και 10% υπό τη μορφή ανενεργού
μεταβολίτη.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές ομάδες πληθυσμού
Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών) η Cmax και η AUC του
candesartan είναι αυξημένες περίπου κατά 50% και 80%
αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η
ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών, για μία δεδομένη δόση candesartan, είναι
παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο
4.2).
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία η
Cmax και η AUC του candesartan αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση
επαναλαμβανόμενων δόσεων περίπου 50% και 70%, αντίστοιχα,
αλλά ο χρόνος ημίσειας ζωής (t½) παρέμεινε αμετάβλητος, σε
σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι
ανάλογες αλλαγές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
ήταν περίπου 50% και 110%, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος
ημίσειας ζωής του candesartan ήταν περίπου διπλάσιος σε ασθενείς
με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η AUC του candesartan σε
ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με των
ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.
Σε δύο μελέτες, που περιλαμβάνουν και οι δύο ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση της μέσης AUC του
candesartan περίπου κατά 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη
μελέτη (βλέπε παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία από ασθενείς
με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
5.3. Προκλινικά Δεδομένα για την Ασφάλεια
Κατά την χορήγηση συνήθων κλινικά δόσεων δεν υπήρξε ένδειξη
συστηματικής τοξικότητας ή τοξικότητας στα όργανα στόχους. Σε
προ κλινικές μελέτες για την ασφάλεια το candesartan χορηγούμενο
σε υψηλές δόσεις παρουσίασε επιδράσεις στους νεφρούς και στα
χαρακτηριστικά των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε ποντικούς,
αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Το candesartan προκάλεσε
μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (αριθμός των
ερυθρών αιμοσφαιρίων, αιμοσφαιρίνη αιματοκρίτης). Το
candesartan είχε επίδραση στους νεφρούς (όπως διάμεσος νεφρίτις,
διάταση σωληναρίων, βασεοφιλική απεικόνιση των κυττάρων των
ουροφόρων σωληναρίων, αύξηση των συγκεντρώσεων ουρίας και
κρεατινίνης στο πλάσμα) η οποία μπορεί να είναι επακόλουθο της
υποτασικής δράσης, που οδηγεί σε μεταβολές της νεφρικής
αιμάτωσης. Επιπλέον, το candesartan προκάλεσε
υπερπλασία/υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων. Οι
αλλαγές αυτές θεωρείται ότι προκλήθηκαν από την φαρμακολογική
δράση του candesartan. Η υπερπλασία/υπερτροφία των κυττάρων
17
της παρασπειραματικής συσκευής δεν φαίνεται να είναι κλινικής
σημασίας, όταν το candesartan χορηγείται σε θεραπευτικές δόσεις
στον άνθρωπο.
Σε προχωρημένη εγκυμοσύνη έχει παρατηρηθεί εμβρυοτοξικότητα
(βλέπε παράγραφο 4.6).
Στοιχεία από
in vitro
και
in νiνο
μελέτες μεταλλαξογένεσης
δείχνουν ότι το candesartan δεν ασκεί μεταλλαξογόνο δράση ή
επίταση των διεργασιών μίτωσης, κατά την κλινική χρήση.
Δεν υπάρχουν ενδείξεις καρκινογένεσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Lactose monohydrate
Starch, pregelatinised (maize starch)
Hydroxypropyl cellulose
Carmellose calcium
Macrogol 8000
Magnesium stearate
Iron oxide reddish brown (E 172)
6.2. Aσυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3. Διάρκεια ζωής
2 έτη.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης για αυτό το
φαρμακευτικό προίόν.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC/PVDC/Aluminium blisters.
Κάθε συσκευασία περιέχει 14, 28, 30, ή 56 δισκία.
Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
18
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΜΙΝΕΡΒΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΕ.,
Κηφισού 132, 121 31 Αθήνα.
Τηλ.: 210-5702199 FAX: 210-5728215
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ :
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ:
Αρχική άδεια:
Τελευταία ανανέωση:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ :
<ημερομηνία έγκρισης αδείας>
19
