SPC :
AROMESTAN F.C.TAB 25MG/TAB BTx90
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
AROMESTAN
®
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg
Exemestane
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
AROMESTAN
®
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 25 mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Εξεμεστάνη
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg εξεμεστάνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό, διπλής καμπυλότητας, επικαλυμμένο με
λεπτό υμένιο δισκίο με το “25” στη μία όψη και απλό στην άλλη
.
4. Κλινικές πληροφορίες
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το AROMESTAN
®
ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία
μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό σε υποδοχείς οιστρογόνων
διηθητικό πρώιμο καρκίνο του μαστού, μετά από 2-3 έτη αρχικής
επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη.
Το AROMESTAN
®
ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου
του μαστού σε γυναίκες με φυσική ή τεχνητή μετεμμηνοπαυσιακή
κατάσταση, η νόσος των οποίων έχει παρουσιάσει εξέλιξη μετά από
αντιοιστρογονική θεραπεία. Δεν έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε
ασθενείς με αρνητικό σε υποδοχείς οιστρογόνων καρκίνο.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ενήλικες και ηλικιωμένοι ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση του AROMESTAN
®
είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό
υμένιο δισκίο (25 mg) που πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα άπαξ
ημερησίως, μετά από γεύμα.
1
Σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με AROMESTAN
®
πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την ολοκλήρωση πέντε ετών συνδυασμένης
διαδοχικής επικουρικής ορμονικής θεραπείας (ταμοξιφαίνη κι έπειτα
AROMESTAN
®
) ή νωρίτερα εάν παρουσιαστεί υποτροπή του όγκου.
Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με
AROMESTAN
®
θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να καταστεί εμφανής η
εξέλιξη του όγκου.
Δεν απαιτούνται αναπροσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ηπατική ή
νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιά και έφηβοι
Δεν συνιστάται η χρήση σε παιδιά και εφήβους.
4.3 Αντενδείξεις
Το AROMESTAN
®
αντενδείκνυται σε:
- προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
- γυναίκες κατά την κύηση ή το θηλασμό
- ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα
έκδοχα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το AROMESTAN
®
δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες με
προεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινή κατάσταση. Επομένως, όποτε ενδείκνυται
κλινικά, πρέπει να εξακριβώνεται η μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση με
αξιολόγηση των επιπέδων LH, FSH και οιστραδιόλης.
Το AROMESTAN
®
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.
Το AROMESTAN
®
αποτελεί ισχυρό παράγοντα μείωσης των οιστρογόνων και
μείωση της οστικής πυκνότητας σε ανόργανα στοιχεία και έχει παρατηρηθεί
αυξημένο ποσοστό καταγμάτων μετά από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.1).
Κατά την επικουρική θεραπεία με AROMESTAN
®
, οι γυναίκες με
οστεοπόρωση ή που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης οστεοπόρωσης, πρέπει
να υποβάλλονται σε καθιερωμένη αξιολόγηση της οστικής τους πυκνότητας
σε μέταλλα με οστική πυκνομέτρηση στην έναρξη της θεραπείας. Παρά το
ότι δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα για να παρουσιαστούν τα
αποτελέσματα της θεραπείας στην αντιμετώπιση της απώλειας της οστικής
πυκνότητας σε ανόργανα στοιχεία που προκαλεί το AROMESTAN
®
, θεραπεία
για οστεοπόρωση πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο.
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με AROMESTAN
®
, πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
In vitro
στοιχεία έδειξαν ότι το φάρμακο μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα
P450 (CYP) 3A4 και αλδοκετοαναγωγάσες (βλ. 5.2) και δεν αναστέλλει
2
κανένα από τα μείζονα ισοένζυμα CYP. Σε μια κλινική μελέτη
φαρμακοκινητικής, η ειδική αναστολή του CYP 3A4 από κετοκοναζόλη δεν
παρουσίασε σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της εξεμεστάνης.
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό αναστολέα του
CYP450, σε δόση 600 mg ημερησίως και εφάπαξ δόση εξεμεστάνης 25 mg, η
AUC της εξεμεστάνης μειώθηκε κατά 54% και η Cmax κατά 41%. Εφόσον
δεν έχει αξιολογηθεί η κλινική σχετικότητα αυτής της αλληλεπίδρασης, η
συγχορήγηση φαρμάκων, όπως της ριφαμπικίνης, σπασμολυτικών (π.χ.
φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη) και φυτικών σκευασμάτων που περιέχουν
υπερικό το διάτρητο (St John's Wort) που είναι γνωστό ότι επάγουν το
CYP3A4, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του AROMESTAN
®
.
Το AROMESTAN
®
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φάρμακα που
μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 και διαθέτουν στενό θεραπευτικό εύρος.
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία παράλληλης χρήση του AROMESTAN
®
με λοιπά
αντικαρκινικά φάρμακα.
Το AROMESTAN
®
δεν πρέπει να συγχορηγείται με φάρμακα που περιέχουν
οιστρογόνα, καθώς αυτά θα εξουδετέρωναν τη φαρμακολογική του δράση.
4.6 Γονιμότητα, Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά στοιχεία κατά την κύηση με εξεμεστάνη.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο
5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός.
Επομένως, το AROMESTAN
®
αντενδείκνυται σε εγκύους γυναίκες.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν η εξεμεστάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το
AROMESTAN
®
δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν.
Γυναίκες σε περιεμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή με δυνατότητα
τεκνοποίησης
Ο γιατρός χρειάζεται να συζητήσει την αναγκαιότητα επαρκούς
αντισύλληψης με γυναίκες που έχουν τη δυνατότητα να μείνουν έγκυοι,
στις οποίες συμπεριλαμβάνονται γυναίκες που είναι περιεμμηνοπαυσιακές
ή που έχουν γίνει πρόσφατα μετεμμηνοπαυσιακές, μέχρι να τεκμηριωθεί
πλήρως η μετεμμηνοπαυσιακή τους κατάσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και
4.4).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Ελαφρά ζάλη, υπνηλία, αδυναμία και ζάλη έχουν αναφερθεί με τη χρήση του
φαρμάκου. Στις ασθενείς πρέπει να δίνεται η συμβουλή ότι, εάν
παρουσιαστούν αυτά τα επεισόδια, μπορεί να διαταραχθούν οι σωματικές
ή/και οι πνευματικές ικανότητες που απαιτούνται για το χειρισμό μηχανών
ή την οδήγηση αυτοκινήτου.
3
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η εξεμεστάνη ήταν γενικώς καλά ανεκτή σε όλες τις κλινικές μελέτες που
διεξήχθησαν με Εξεμεστάνη σε συνήθη δόση 25 mg/ημέρα και οι
ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες έως μέτριες.
Το ποσοστό αποχώρησης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7,4% σε
ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού που έλαβαν επικουρική θεραπεία με
Εξεμεστάνη μετά από αρχική επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη. Οι
ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν εξάψεις (22%),
αρθραλγία (18%) και κόπωση (16%).
Το ποσοστό αποχώρησης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 2,8% στο
συνολικό πληθυσμό ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Οι
ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν εξάψεις (14%)
και ναυτία (12%).
Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αποδοθούν στις
φυσιολογικές φαρμακολογικές συνέπειες της στέρησης οιστρογόνων (π.χ.
εξάψεις).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, παρατίθενται παρακάτω ανά
κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα.
Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <
1/100), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από
τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές
Λευκοπενία (**)
Σπάνιες
Θρομβοκυτταροπενία (**)
Μη γνωστές
Μείωση των λεμφοκυττάρων (**)
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές
Ανορεξία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές
Αϋπνία
Συχνές
Κατάθλιψη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές
Πονοκέφαλος
Συχνές
Ζάλη, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
Όχι συχνές
Υπνηλία
4
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές
Εξάψεις
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές
Ναυτία
Συχνές
Κοιλιαλγία, έμετος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία,
διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη συχνές
Ηπατίτιδα (†), χολοστατική ηπατίτιδα(†), αύξηση
ηπατικών ενζύμων (†), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
(†), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (†)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές
Αυξημένη εφίδρωση
Συχνές
Εξάνθημα, αλωπεκία
Όχι συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και των οστών
Πολύ συχνές
Αρθραλγία και μυοσκελετικό άλγος (*)
Συχνές
Οστεοπόρωση, κάταγμα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές
Κόπωση
Συχνές
Άλγος, περιφερικό οίδημα
Όχι συχνές
Εξασθένηση
(*)
Συμπεριλαμβάνονται: αρθραλγία και λιγότερο συχνά άλγος στα άκρα,
οστεοαρθρίτιδα, οσφυαλγία, αρθρίτιδα, μυαλγία και αρθρική δυσκαμψία
(**) Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, έχει αναφερθεί
σπάνια θρομβοκυτταροπενία και λευκοπενία. Περιστασιακή μείωση των
λεμφοκυττάρων έχει παρατηρηθεί περίπου στο 20% των ασθενών που
έλαβαν Εξεμεστάνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα λεμφοπενία.
Ωστόσο, οι μέσες τιμές λεμφοκυττάρων σε αυτές τις ασθενείς δεν άλλαξαν
σημαντικά με τη πάροδο του χρόνου και δεν παρατηρήθηκε αντίστοιχη
μείωση των ιογενών λοιμώξεων. Αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν
παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε μελέτες πρώιμου
καρκίνου του μαστού.
(†) Συχνότητα που υπολογίζεται από τον κανόνα των 3/X
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, έχει αναφερθεί σπάνια
θρομβοκυτταροπενία και λευκοπενία. Περιστασιακή μείωση των
λεμφοκυττάρων έχει παρατηρηθεί περίπου στο 20% των ασθενών που
έλαβαν Εξεμεστάνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα λεμφοπενία.
Ωστόσο, οι μέσες τιμές λεμφοκυττάρων σε αυτές τις ασθενείς δεν άλλαξαν
σημαντικά με τη πάροδο του χρόνου και δεν παρατηρήθηκε αντίστοιχη
μείωση των ιογενών λοιμώξεων. Αυτά τα αποτελέσματα δεν έχουν
παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε μελέτες πρώιμου
5
καρκίνου του μαστού.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Έχει παρατηρηθεί αύξηση των παραμέτρων ελέγχου της ηπατικής
λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων, της χολερυθρίνης και της
αλκαλικής φωσφατάσης.
Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζεται η συχνότητα προκαθορισμένων
ανεπιθύμητων ενεργειών και ασθενειών στη μελέτη του πρώιμου καρκίνου
του μαστού (IES), ανεξαρτήτως αιτίου, η οποία αναφέρεται σε ασθενείς που
έλαβαν την υπό μελέτη θεραπεία και μέχρι 30 ημέρες μετά από τη διακοπή
της θεραπείας της μελέτης.
Ανεπιθύμητες
ενέργειες και
ασθένειες
Εξεμεστάνη
(N = 2249)
Ταμοξιφαίνη
(N = 2279)
Εξάψεις 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Κόπωση 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Κεφαλαλγία 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Αϋπνία 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Αυξημένη εφίδρωση 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Γυναικολογικές 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Ζάλη 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Ναυτία 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Οστεοπόρωση 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Κολπική αιμορραγία 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Άλλος πρωτοπαθής
καρκίνος
84 (3,6%) 125 (5,3%)
Έμετος 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Οπτικές διαταραχές 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Θρομβοεμβολή 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Οστεοπορωτικό 14 (0,6%) 12 (0,5%)
6
κάταγμα
Έμφραγμα μυοκαρδίου 13 (0,6%) 4 (0,2%)
Στη μελέτη IES, η συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικών καρδιακών επεισοδίων
στα σκέλη θεραπείας με εξεμεστάνη και ταμοξιφαίνη ήταν 4,5% έναντι
4,2% αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά για οποιοδήποτε
μεμονωμένο καρδιαγγειακό επεισόδιο, στα οποία συμπεριλαμβάνεται η
υπέρταση (9,9% έναντι 8,4%), το έμφραγμα του μυοκαρδίου (0,6% έναντι
0,2%) και η καρδιακή ανεπάρκεια (1,1% έναντι 0,7%).
Στη μελέτη IES, η εξεμεστάνη συνδέθηκε με μεγαλύτερη επίπτωση
υπερχοληστερολαιμίας σε σχέση με την ταμοξιφαίνη (3,7% εν. 2,1%).
Σε μια ξεχωριστή, διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη με
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού, οι οποίες
διατρέχουν χαμηλό κίνδυνο κι έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη (N=73) ή
εικονικό φάρμακο (N=73) για 24 μήνες, η εξεμεστάνη συνδέθηκε κατά μέσο
όρο με μέση μείωση 7-9% της HDL-χοληστερόλης στο πλάσμα, έναντι
αύξησης 1% με λήψη εικονικού φαρμάκου. Υπήρχε ακόμη μείωση 5-6% της
απολιποπρωτεΐνης Α1 στην ομάδα με εξεμεστάνη έναντι του 0–2% για το
εικονικό φάρμακο. Η επίδραση στις υπόλοιπες λιπιδικές παραμέτρους που
αναλύθηκαν (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια,
απολιποπρωτεΐνη Β και λιποπρωτεΐνη-α) ήταν πολύ παρόμοια στις δύο
ομάδες θεραπείας. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν έχει
διευκρινιστεί.
Στη μελέτη IES, γαστρικό έλκος παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στο
σκέλος με εξεμεστάνη σε σχέση με την ταμοξιφαίνη (0,7% έναντι <0,1%). Η
πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν εξεμεστάνη με γαστρικό έλκος,
έλαβαν παράλληλη θεραπεία με μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις
παράγοντες ή/και είχαν παλαιότερο ιστορικό.
Ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά από την εμπορική
κυκλοφορία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: Ηπατίτιδα, χολοστατική
ηπατίτιδα.
Καθώς οι αντιδράσεις αναφέρονται οικειοθελώς από έναν πληθυσμό
αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντοτε εφικτό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η
συχνότητα εμφάνισής τους ή να εδραιωθεί μια αιτιώδης σχέση με την
έκθεση στο φάρμακο.
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες με Εξεμεστάνη που χορηγείται έως 800
mg σε εφάπαξ δόση σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες και μέχρι 600 mg
ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του
7
μαστού. Αυτές οι δόσεις ήταν καλά ανεκτές. Η εφάπαξ δόση Εξεμεστάνη
που θα μπορούσε να οδηγήσει σε απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα, δεν
είναι γνωστή. Σε αρουραίους και σκύλους, παρατηρήθηκε θνησιμότητα μετά
από εφάπαξ από του στόματος δόσεις που ισοδυναμούν αντίστοιχα με 2000
και 4000 φορές τη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο σε βάση mg/m
2
. Δεν
υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία και η θεραπεία πρέπει να
είναι συμπτωματική. Ενδείκνυται γενική υποστηρικτική φροντίδα,
συμπεριλαμβανομένης της συχνής παρακολούθησης των ζωτικών σημείων
και προσεκτική παρακολούθηση της ασθενούς.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές ορμονών και σχετικοί
παράγοντες, αναστολείς ενζύμων.
ATC: L02BG06
Η εξεμεστάνη είναι μη αναστρέψιμος, στεροειδικός αναστολέας της
αρωματάσης, ο οποίος σχετίζεται δομικά με το φυσικό υπόστρωμα
ανδροστενεδιόνη. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα
παράγονται κυρίως από τη μετατροπή ανδρογόνων σε οιστρογόνα μέσω του
ενζύμου αρωματάση σε περιφερικούς ιστούς. Η στέρηση οιστρογόνου με την
αναστολή της αρωματάσης είναι αποτελεσματική και εκλεκτική θεραπεία
για τον εξαρτώμενο από ορμόνες καρκίνο του μαστού σε
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η
Εξεμεστάνη p.o. μείωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις των οιστρογόνων
στον ορό ξεκινώντας από δόση 5 mg, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη καταστολή
(>90%) με δόση 10-25 mg. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του
μαστού που λαμβάνουν θεραπεία με τη δόση των 25 mg, η συνολική
αρωματοποίηση του οργανισμού μειώθηκε κατά 98%.
Η εξεμεστάνη δεν διαθέτει καμία προγεστογόνο ή οιστρογόνο δράση.
Ελαφρά ανδρογόνος δράση, πιθανόν λόγω του 17-υδρο παραγώγου έχει
παρατηρηθεί κυρίως σε υψηλές δόσεις. Σε μελέτες πολλαπλών ημερήσιων
δόσεων, η Εξεμεστάνη δεν είχε ανιχνεύσιμες επιδράσεις στην επινεφριδική
βιοσύνθεση της κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, η οποία μετρήθηκε πριν ή
μετά από δοκιμασία ACTH, επομένως, καταδεικνύεται η εκλεκτικότητα της
σε σχέση με τα υπόλοιπα ένζυμα που συμμετέχουν στη στεροειδογόνο οδό.
Συνεπώς, δεν χρειάζονται γλυκοκορτικοειδικές ή μεταλλοκορτικοειδικές
υποκαταστάσεις. Μη εξαρτώμενη από τη δόση, ελαφρά αύξηση των
επιπέδων LH και FSH ορού έχει παρατηρηθεί, ακόμη και σε χαμηλές δόσεις:
αυτό το αποτέλεσμα είναι, ωστόσο, αναμενόμενο για τη φαρμακολογική
κατηγορία και είναι πιθανόν το αποτέλεσμα ανάδρασης στο επίπεδο της
υπόφυσης λόγω της μείωσης των επιπέδων οιστρογόνων που διεγείρουν την
έκκριση γοναδοτροπινών από την υπόφυση και σε μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες.
8
Επικουρική θεραπεία πρώιμου καρκίνου του μαστού
Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη, η οποία
διεξήχθη σε 4724 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με θετικό ή άγνωστο σε
υποδοχείς οιστρογόνων πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι ασθενείς που
είχαν παραμείνει χωρίς νόσο μετά από λήψη επικουρικής θεραπείας με
ταμοξιφαίνη για 2 έως 3 έτη, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 3 έως 2 έτη
Εξεμεστάνης (25 mg/ημέρα) ή ταμοξιφαίνης (20 ή 30 mg/ημέρα), ώστε να
συμπληρωθούν συνολικά 5 έτη ορμονικής θεραπείας.
Μετά από διάμεση διάρκεια θεραπείας περίπου 30 μηνών και διάμεση
παρακολούθηση περίπου 52 μηνών, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η
διαδοχική θεραπεία με Εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 έτη επικουρικής
θεραπείας με ταμοξιφαίνη συνδέθηκε με κλινικά και στατιστικά σημαντική
βελτίωση της επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS) σε σχέση με τη συνέχεια
θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η ανάλυση έδειξε ότι στην παρατηρούμενη
περίοδο της μελέτης, η Εξεμεστάνη μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής του
καρκίνου του μαστού κατά 24% σε σχέση με την ταμοξιφαίνη (αναλογία
κινδύνου 0,76, p=0,00015). Η ευεργετική δράση της εξεμεστάνης σε σχέση
με την ταμοξιφαίνη όσον αφορά την DFS ήταν εμφανής ανεξάρτητα από την
κατάσταση των λεμφαδένων ή την προγενέστερη χημειοθεραπεία.
Η εξεμεστάνη μείωσε ακόμη σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης
ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού (αναλογία κινδύνου 0,57, p=0,04158).
Στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε τάση για βελτιωμένη
συνολική επιβίωση για την εξεμεστάνη (222 θάνατοι) σε σχέση με την
ταμοξιφαίνη (262 θάνατοι) με αναλογία κινδύνου 0,85 (έλεγχος log-rank: p
= 0,07362), η οποία αντιπροσωπεύει μείωση 15% στον κίνδυνο θανάτου
προς όφελος της εξεμεστάνης. Στατιστικά σημαντική μείωση κατά 23% του
κινδύνου θανάτου (αναλογία κινδύνου για τη συνολική επιβίωση 0,77,
Έλεγχος x
2
Wald: p = 0,0069) παρατηρήθηκε για την εξεμεστάνη σε σχέση
με την ταμοξιφαίνη κατά την αναπροσαρμογή για τους προκαθορισμένους
προγνωστικούς παράγοντες (δηλ. κατάσταση ER, κατάσταση λεμφαδένων,
παλαιότερη χημειοθεραπεία, χρήση HRT και χρήση διφωσφονικών).
Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε όλες τις ασθενείς
(πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας) και ασθενείς με θετικούς υποδοχείς
οιστρογόνων συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:
Καταληκτικό
σημείο
Πληθυσμός
Εξεμεστάνη
Επεισόδια/ N
(%)
Ταμοξιφαίνη
Επεισόδια/ N
(%)
Αναλογία
κινδύνου
(95% CI)
Τιμή p*
Επιβίωση χωρίς νόσο
a
Όλες οι
ασθενείς
354 /2352
(15,1%)
453 /2372
(19,1%)
0,76 (0,67-
0,88)
0,00015
ER+ ασθενείς
289 /2023
(14,3%)
370 /2021
(18,3%)
0,75 (0,65-
0,88)
0,00030
Αντίπλευρος καρκίνος μαστού
9
Όλες οι
ασθενείς
20 /2352
(0,9%)
35 /2372
(1,5%)
0,57 (0,33-
0,99)
0,04158
ER+ ασθενείς
18 /2023
(0,9%)
33 /2021
(1,6%)
0,54 (0,30-
0,95)
0,03048
Επιβίωση χωρίς καρκίνο του μαστού
b
Όλες οι
ασθενείς
289 /2352
(12,3%)
373 /2372
(15,7%)
0,76 (0,65-
0,89)
0,00041
ER+ ασθενείς
232 /2023
(11,5%)
305 /2021
(15,1%)
0,73 (0,62-
0,87)
0,00038
Επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή
c
Όλες οι
ασθενείς
248 /2352
(10,5%)
297 /2372
(12,5%)
0,83 (0,70-
0,98)
0,02621
ER+ ασθενείς
194 /2023
(9,6%)
242 /2021
(12,0%)
0,78 (0,65-
0,95)
0,01123
Συνολική επιβίωση
d
Όλες οι
ασθενείς
222 /2352
(9,4%)
262 /2372
(11,0%)
0,85 (0,71-
1,02)
0,07362
ER+ ασθενείς
178 /2023
(8,8%)
211 /2021
(10,4%)
0,84 (0,68-
1,02)
0,07569
* Έλεγχος Log-rank, ER+ ασθενείς – ασθενείς θετικές σε υποδοχείς
οιστρογόνων,
a
Ως επιβίωση χωρίς νόσο ορίζεται η πρώτη εμφάνιση τοπικής ή
απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού ή θανάτου
από οποιαδήποτε αιτία,
b
Ως επιβίωση χωρίς καρκίνο του μαστού ορίζεται η πρώτη εμφάνιση τοπικής
ή απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού ή
θανάτου από καρκίνο του μαστού,
c
Ως επιβίωση χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή ορίζεται η πρώτη εμφάνιση
απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου από καρκίνο του μαστού,
d
Ως συνολική επιβίωση ορίζεται η εμφάνιση θανάτου από κάθε αιτιολογία.
Στην πρόσθετη ανάλυση για το υποσύνολο ασθενών με κατάσταση θετική σε
υποδοχείς οιστρογόνων ή άγνωστη κατάσταση, η μη προσαρμοσμένη
συνολική αναλογία κινδύνου για την επιβίωση ήταν 0,83 (έλεγχος log-rank:
p = 0,04250), γεγονός που αντιπροσωπεύει κλινικά και στατιστικά
σημαντική μείωση 17% του κινδύνου θανάτου.
Τα αποτελέσματα από υπομελέτη οστών κατέδειξαν ότι γυναίκες που
έλαβαν Εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 έτη θεραπείας με ταμοξιφαίνη,
παρουσίασαν μέτρια μείωση της οστικής πυκνότητας σε μέταλλα. Στη
συνολική μελέτη, η επίπτωση καταγμάτων οφειλόμενων στη θεραπεία που
αξιολογήθηκε κατά τους 30 μήνες της περιόδου θεραπείας, ήταν υψηλότερη
σε ασθενείς που έλαβαν AROMESTAN
®
σε σχέση με ταμοξιφαίνη (4,5% και
3,3% αντίστοιχα, p=0,038).
Τα αποτελέσματα από μια υπομελέτη του ενδομητρίου δείχνουν ότι μετά
από 2 έτη θεραπείας, υπήρχε διάμεση μείωση κατά 33% του πάχους του
ενδομητρίου στις ασθενείς που έλαβαν Εξεμεστάνη σε σχέση με καμία
10
αξιόλογη μεταβολή στις ασθενείς που έλαβαν ταμοξιφαίνη. Πάχυνση του
ενδομητρίου, η οποία αναφέρθηκε στην αρχή της θεραπείας της μελέτης,
ανεστράφη στο φυσιολογικό (< 5 mm) για το 54% των ασθενών που έλαβαν
AROMESTAN
®
.
Θεραπεία προχωρημένου καρκίνου του μαστού
Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ελεγχόμενη με αξιολόγηση από
ομότιμους, η Εξεμεστάνη στην ημερήσια δόση των 25 mg κατέδειξε
στατιστικά σημαντική παράταση της επιβίωσης, του Χρόνου έως την εξέλιξη
(TTP), του Χρόνου έως την αποτυχία της θεραπείας (TTF) σε σχέση με
συνήθη ορμονική θεραπεία με οξική μεγεστρόλη σε μετεμμηνοπαυσιακές
ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που είχαν παρουσιάσει
εξέλιξη μετά από ή κατά τη θεραπεία με ταμοξιφαίνη ως επικουρική
θεραπεία ή ως θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένη νόσο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Μετά από χορήγηση δισκίων Εξεμεστάνης από το στόμα, η εξεμεστάνη
απορροφάται ταχέως. Το τμήμα της δόσης που απορροφάται από το
γαστρεντερικό σωλήνα είναι υψηλό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στον
άνθρωπο είναι άγνωστη, παρά το ότι αναμένεται να περιοριστεί από
εκτεταμένο αποτέλεσμα πρώτης διόδου. Παρόμοια αποτέλεσμα οδήγησε σε
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στον αρουραίο και τον σκύλο της τάξεως του
5%. Μετά από εφάπαξ δόση 25 mg, τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα της
τάξεως των 18 ng/ml επιτυγχάνονται μετά από 2 ώρες. Η παράλληλη
πρόσληψη με φαγητό αυξάνει την βιοδιαθεσιμότητα κατά 40%.
Κατανομή:
Ο όγκος κατανομής της εξεμεστάνης, χωρίς διόρθωση για την από του
στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20000 l. Η κινητική είναι
γραμμική και ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής είναι 24 h. Η σύνδεση
στις πρωτεΐνες πλάσματος είναι 90% και είναι ανεξάρτητη της
συγκέντρωσης. Η εξεμεστάνη και οι μεταβολίτες της δεν συνδέονται με
ερυθρά αιμοσφαίρια.
Η εξεμεστάνη δεν συσσωρεύεται με μη αναμενόμενο τρόπο μετά από
επαναληπτική δοσολογία.
Μεταβολισμός και Απέκκριση:
Η εξεμεστάνη μεταβολίζεται με οξείδωση της ομάδας μεθυλενίου στη θέση 6
από το ισοένζυμο CYP 3A4 ή/και αναγωγή της 17-κετο ομάδας με
αλδοκετοαναγωγάση που ακολουθεί σύζευξη. Η κάθαρση της εξεμεστάνης
είναι περίπου 500 l/h, χωρίς διόρθωση για την βιοδιαθεσιμότητα από το
στόμα.
Οι μεταβολίτες είναι ανενεργοί ή η αναστολή της αρωματάσης είναι
μικρότερη από την αρχική ένωση.
Η ποσότητα που αποβάλλεται αναλλοίωτη στα ούρα είναι το 1% της δόσης.
Στα ούρα και τα κόπρανα αποβλήθηκαν ίσες ποσότητες (40%) εξεμεστάνης
σημασμένης με
14
C μέσα σε μία εβδομάδα.
11
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία: Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη
συστηματική έκθεση σε Εξεμεστάνη και την ηλικία των ασθενών.
Νεφρική ανεπάρκεια:
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CL
cr
< 30 ml/min), η
συστηματική έκθεση σε εξεμεστάνη ήταν 2 φορές υψηλότερη σε σχέση με
υγιείς εθελόντριες.
Με δεδομένο το προφίλ ασφάλειας της εξεμεστάνης, δεν θεωρείται
απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης.
Ηπατική ανεπάρκεια:
Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση σε
εξεμεστάνη είναι 2-3 φορές υψηλότερη σε σχέση με υγιείς εθελόντριες. Με
δεδομένο τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της εξεμεστάνης, δεν θεωρείται
απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τοξικολογικές μελέτες: Ευρήματα στις τοξικολογικές μελέτες
επαναληπτικών δόσεων στον αρουραίο και το σκύλο αποδόθηκαν γενικώς
στη φαρμακολογική δράση της εξεμεστάνης, όπως αποτελέσματα σε
αναπαραγωγικά και βοηθητικά όργανα. Λοιπά τοξικολογικά αποτελέσματα
(στο ήπαρ, το νεφρό ή το κεντρικό νευρικό σύστημα) παρατηρήθηκαν μόνο
σε εκθέσεις που θεωρείται ότι υπερβαίνουν επαρκώς τη μέγιστη ανθρώπινη
έκθεση και παρουσιάζουν μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.
Μεταλλαξιογόνος δράση: Η εξεμεστάνη δεν ήταν γονιδιοτοξική σε
βακτήρια (έλεγχος Ames), σε κύτταρα κινεζικού χάμστερ V79, σε
ηπατοκύτταρα αρουραίου ή στη δοκιμασία με μικροπυρήνες ποντικού. Παρά
το ότι η εξεμεστάνη ήταν κλαστογόνος σε λεμφοκύτταρα
in vitro
, δεν ήταν
κλαστογόνος σε δύο μελέτες
in vivo
.
Αναπαραγωγική τοξικότητα: Η εξεμεστάνη ήταν εμβρυοτοξική στον
αρουραίο και στο κουνέλι σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης παρόμοια με
εκείνα που αποκτώνται στον άνθρωπο στα 25 mg/ημέρα. Δεν υπήρχαν
στοιχεία τερατογένεσης.
Καρκινογόνος δράση: Σε μια μελέτη καρκινογένεσης δύο ετών σε
θηλυκούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενοι με τη θεραπεία
όγκοι. Σε αρσενικούς αρουραίους, η μελέτη ολοκληρώθηκε την εβδομάδα 92,
λόγω πρώιμου θανάτου από χρόνια νεφροπάθεια. Σε μια μελέτη
καρκινογένεσης δύο ετών στον ποντικό, παρατηρήθηκε αύξηση της
επίπτωσης ηπατικών νεοπλασιών στα δύο φύλα στην ενδιάμεση και την
υψηλή δόση (150 και 450 mg/kg/ημέρα). Αυτό το εύρημα θεωρείται ότι
σχετίζεται με την επαγωγή ηπατικών μικροσωματικών ενζύμων, ένα
αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε στον ποντικό, αλλά όχι σε κλινικές μελέτες.
Αύξηση της επίπτωσης των αδενωμάτων στα νεφρικά σωληνάρια
παρατηρήθηκε επίσης σε αρσενικούς ποντικούς στην υψηλή δόση (450
12
mg/kg/ημέρα). Αυτή η μεταβολή θεωρείται ειδική για το είδος και το φύλο
και παρουσιάστηκε σε δόση που αντιπροσωπεύει μείωση μεγαλύτερη κατά
63 φορές από εκείνη που παρουσιάζεται στη θεραπευτική δόση στον
άνθρωπο. Κανένα από αυτά τα παρατηρούμενα αποτελέσματα δεν θεωρείται
κλινικά σχετικό με τη θεραπεία ασθενών με εξεμεστάνη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας του δισκίου:
Μαννιτόλη (E421)
Κοποβιδόνη
Κροσποβιδόνη
Πυριτιοποιημένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Γλυκολικό νατριούχο άµυλο (Τύπος Α)
Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:
Υπρομελλόζη (E464)
Μακρογόλη 400
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης γι' αυτό το φαρμακευτικό
προϊόν.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blister PVC-PVdC/Αλουμινίου:
10, 14, 20, 30, 60, 90 και 100 (Blister των 10 ή 14) επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα
με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
13
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΦΑΡΜΑΖΑΚ ΑΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ
ΕΤΑΙΡΕΙΑ δ.τ. PHARMAZAC . .Α Ε
31, 10447 , Ναούσης Βοτανικός Αθήνα
Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<To be completed nationally>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04/05/2011
Ημερομηνία ανανέωσης: {ηη/μμ/εεεε}
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
{ηη/μμ/εεεε}
14
