SPC :
ELEVEON F.C.TAB 25MG/TAB BTx20
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Eleveon
25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Eleveon
50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg επλερενόνης.
Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg επλερενόνης.
Έκδοχο με γνωστή δράση
Κάθε δισκίο περιέχει 34,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης (βλ. παράγραφο 4.4).
Κάθε δισκίο περιέχει 69,0 mg μονοϋδρικής λακτόζης (βλ. παράγραφο 4.4).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Δισκίο των 25 mg: Στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία, χρώματος κίτρινου με διάμετρο περίπου 6 mm και πάχος περίπου
3,0 mm.
Δισκίο των 50 mg: Στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία, χρώματος κίτρινου με διάμετρο περίπου 7,5 mm και πάχος περίπου
3,7 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η επλερενόνη ενδείκνυται:
Eπιπρόσθετα στην καθιερωμένη θεραπεία, στην οποία περιλαμβάνονται
β-αποκλειστές, για τη μείωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής
θνητότητας και νοσηρότητας σε σταθεροποιημένους ασθενείς με
δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ([κλάσμα εξώθησης αριστερής
κοιλίας] LVEF ≤ 40%) και κλινικά αποδεδειγμένη καρδιακή ανεπάρκεια
μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Επιπρόσθετα στην καθιερωμένη βέλτιστη θεραπεία για τη μείωση του
κινδύνου καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας σε ενήλικες
ασθενείς με (χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ και
1
συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης ≤
30%) (βλ. παράγραφο 5.1).
2
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Για τη ρύθμιση της δόσης εξατομικευμένα, διατίθενται οι περιεκτικότητες των
25 mg και 50 mg. Η μέγιστη δόση είναι 50 mg ημερησίως.
Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης της επλερενόνης είναι 50 mg άπαξ ημερησίως
(ΟD).
Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με 25 mg άπαξ ημερησίως και να τιτλοποιείται
έως τη δόση-στόχο των 50 mg χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, κατά
προτίμηση εντός διαστήματος 4 εβδομάδων, λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα
καλίου του ορού (βλ. πίνακα 1).
Η θεραπεία με επλερενόνη πρέπει να αρχίζει συνήθως μέσα σε 3 – 14 ημέρες,
μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Για ασθενείς με (χρόνια) καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ
Για τους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ, η
θεραπεία πρέπει να αρχίζει με τη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως και να
τιτλοποιείται στη δόση-στόχο των 50 mg άπαξ την ημέρα, κατά προτίμηση εντός
4 εβδομάδων, λαμβάνοντας υπόψη το επίπεδο καλίου του ορού (βλ. πίνακα 1
και παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού > 5,0 mmol/l δεν πρέπει να αρχίζουν θεραπεία
με επλερενόνη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Τα επίπεδα καλίου στον ορό πρέπει να μετρούνται πριν από την έναρξη της
θεραπείας με επλερενόνη, κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας και ένα
μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας ή τη ρύθμιση της δοσολογίας. Στη
συνέχεια, τα επίπεδα καλίου του ορού πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά,
ανάλογα με τις ανάγκες.
Μετά την έναρξη, η δόση πρέπει να ρυθμίζεται σύμφωνα με τα επίπεδα καλίου
στον ορό, όπως φαίνεται στον πίνακα 1.
Πίνακας 1. Πίνακας ρύθμισης της δοσολογίας μετά από την έναρξη της αγωγής
Κάλιο ορού
(mmol/l)
Δράση Ρύθμιση της δόσης
< 5,0 Αύξηση 25 mg EOD* έως 25 mg OD**
25 mg OD** έως 50 mg OD**
5,0–5,4 Σταθεροποίηση Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
5,5–5,9 Μείωση 50 mg OD** έως 25 mg OD**
25 mg OD** έως 25 mg EOD*
3
25 mg EOD* έως τη διακοπή της
αγωγής
≥ 6,0 Διακοπή Δεν εφαρμόζεται
*EOD: Κάθε δεύτερη ημέρα.
**OD: Εφάπαξ ημερησίως
Μετά τη διακοπή της επλερενόνης, εξαιτίας των επιπέδων καλίου ορού που
ανέρχονται σε ≥ 6 mmol/l, η επλερενόνη μπορεί να χορηγηθεί και πάλι σε δόση
των 25 mg, κάθε δεύτερη ημέρα, όταν τα επίπεδα καλίου στον ορό μειωθούν
κάτω από 5,0 mmol/l.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν
τεκμηριωθεί. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις
παραγράφους 5.1 και 5.2.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους δεν απαιτείται αρχική ρύθμιση της δόσης. Λόγω έκπτωσης
της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία, ο κίνδυνος
υπερκαλιαιμίας είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς. Ο κίνδυνος
αυτός ενδέχεται να αυξηθεί περαιτέρω, όταν συν-νοσηρότητα, που έχει
συσχετιστεί με αυξημένη συστηματική έκθεση είναι επίσης παρούσα,
ειδικότερα ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται περιοδική
παρακολούθηση των επιπέδων καλίου του ορού (βλέπε παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αρχική ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική
δυσλειτουργία. Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου
στον ορό με προσαρμογή της δόσης σύμφωνα με τον πίνακα 1.
Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 60
ml/min) πρέπει να αρχίζουν με 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και η δόση πρέπει να
προσαρμόζεται με βάση το επίπεδο καλίου (βλ. πίνακα 1).
Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου ορού (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min, με
καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου. Η επλερενόνη πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Δόσεις μεγαλύτερες των 25 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min.
Χρήση σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση
κρεατινίνης < 30 ml/min) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Η επλερενόνη δεν είναι διαλυτή.
Ηπατική δυσλειτουργία
4
Δεν απαιτείται αρχική ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω αυξημένης συστημικής έκθεσης στην επλερενόνη,
σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται συχνή και
περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου του ορού στους ασθενείς
αυτούς, ιδίως εάν είναι ηλικιωμένοι (βλέπε παράγραφο 4.4).
Συγχορηγούμενη θεραπεία
Σε περίπτωση συγχορηγούμενης θεραπείας με ήπιους έως μέτριους αναστολείς
του CYP3A4, π.χ. αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, η θεραπεία θα πρέπει
να αρχίζει με δόση των 25 mg OD. Η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg
OD (βλέπε παράγραφο 4.5).
5
Τρόπος χορήγησης
Η επλερενόνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλέπε
παράγραφο 6.1)
Ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού > 5,0 mmol/l κατά την έναρξη της
θεραπείας
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενος ρυθμός
σπειραματικής διήθησης < 30 ml/min/1,73 m
2
)
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία C κατά Child-Pugh)
Ασθενείς που λαμβάνουν καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα
καλίου ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη,
κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και
νεφαζοδόνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ο συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ενός αποκλειστή των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης (AΥΑ) με επλερενόνη.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπερκαλιαιμία
Μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαμία με την επλερενόνη, ως συνέπεια του
μηχανισμού δράσης της. Τα επίπεδα καλίου του ορού πρέπει να
παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς με την έναρξη της θεραπείας και
κατά την τροποποίηση της δοσολογίας. Στη συνέχεια, συνιστάται περιοδική
παρακολούθηση κυρίως των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο να
αναπτύξουν υπερκαλιαιμία, όπως σε ηλικιωμένους ασθενείς, ασθενείς με
νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2) και σε ασθενείς με διαβήτη. Η χρήση
συμπληρωμάτων καλίου, μετά την έναρξη της θεραπείας με επλερενόνη δε
συνιστάται, λόγω του αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας. Η ελάττωση της
δόσης της επλερενόνης έδειξε να προκαλεί μείωση των επιπέδων καλίου του
ορού. Σε μία μελέτη, η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης στην αγωγή με
επλερενόνη έδειξε ότι αντιστάθμιζε την αύξηση των επιπέδων καλίου στον ορό.
Ο κίνδυνος της υπερκαλιαιμίας ενδέχεται να αυξηθεί όταν η επλερενόνη
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του ΜΕΑ ή/και έναν ΑΥΑ.
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ο συνδυασμός ενός αναστολέα του ΜΕΑ και
ενός ΑΥΑ με επλερενόνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας
Τα επίπεδα του καλίου πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά
διαστήματα σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας,
περιλαμβανομένης της διαβητικής μικρολευκωματινουρίας. Ο κίνδυνος
υπερκαλιαιμίας αυξάνει με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Μολονότι
τα δεδομένα από τη μελέτη Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure
Efficacy and Survival Study (EPHESUS) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και
μικρολευκωματινουρία είναι περιορισμένα, παρατηρήθηκε αυξημένη εμφάνιση
υπερκαλιαιμίας σε αυτόν το μικρό αριθμό ασθενών. Επομένως, οι
6
συγκεκριμένοι ασθενείς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η επλερενόνη
δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση.
Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση καλίου του ορού άνω των 5,5 mmol/l σε ασθενείς με
ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία A και B κατά Child-Pugh). Τα
επίπεδα των ηλεκτρολυτών πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με ήπια
έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της επλερενόνης σε ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί και γι’ αυτό
αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Επαγωγείς του CYP 3 A 4
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση επλερενόνης με ισχυρούς επαγωγείς του
CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).
Λίθιο, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους
Τα φάρμακα αυτά πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της αγωγής με
επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Μονοϋδρική λακτόζη
Τα δισκία περιέχουν μονοϋδρική
λακτόζη και δεν πρέπει να χορηγούνται σε
ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, σε
έλλειψη λακτάσης Lapp ή σε δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου
Λόγω αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας, η επλερενόνη δεν πρέπει να
χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και
συμπληρώματα καλίου (βλ. παράγραφο 4.3). Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά
ενδέχεται, επίσης, να ενισχύσουν τη δράση των αντιυπερτασικών παραγόντων
και των άλλων διουρητικών.
Αναστολείς ΜΕΑ,
AYA
:
Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας ενδέχεται να αυξηθεί όταν η επλερενόνη
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του ΜΕΑ ή/και έναν AYA.
Συνιστάται στενή παρακολούθηση του καλίου ορού και της νεφρικής
λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο για διαταραχή
της νεφρικής λειτουργίας, π.χ. οι ηλικιωμένοι. Ο τριπλός συνδυασμός ενός
αναστολέα του ΜΕΑ και ενός AYA με επλερενόνη δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Λίθιο
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με επλερενόνη και λίθιο. Ωστόσο,
έχει αναφερθεί τοξικότητα λιθίου σε ασθενείς που ελάμβαναν λίθιο,
συγχορηγούμενο με διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.4). Η
συγχορήγηση επλερενόνης και λιθίου πρέπει να αποφεύγεται. Αν αυτός ο
7
συνδυασμός θεωρείται αναγκαίος, πρέπει να παρακολουθούνται οι
συγκεντρώσεις λιθίου στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).
Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους
Η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους μπορεί να προκαλέσουν νεφρική
δυσλειτουργία και να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Πρέπει να
αποφεύγεται η συγχορήγηση επλερενόνης με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους. Αν
είναι αναγκαίο, συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον
ορό και της νεφρικής λειτουργίας, όταν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
επλερενόνη πρόκειται να χορηγηθεί κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους (βλ.
παράγραφο 4.4).
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)
Η θεραπεία με ΜΣΑΦ μπορεί προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια, δρώντας
απευθείας στη σπειραματική διήθηση, κυρίως σε ασθενείς με παράγοντες
κινδύνου (ηλικιωμένοι ή/και αφυδατωμένοι ασθενείς). Οι ασθενείς που
λαμβάνουν επλερενόνη και ΜΣΑΦ πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να
παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία τους πριν από την έναρξη της
θεραπείας.
Τριμεθροπρίμη
Η ταυτόχρονη χορήγηση τριμεθροπρίμης με επλερενόνη αυξάνει τον κίνδυνο
υπερκαλιαιμίας. Πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα καλίου στον ορό και
η νεφρική λειτουργία, ειδικότερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε
ηλικιωμένους.
α-1-αποκλειστές (π.χ. πραζοσίνη, αλφουζοσίνη)
Όταν οι α-
1
-αποκλειστές συνδυάζονται με επλερενόνη, υπάρχει πιθανότητα
αυξημένης υποτασικής δράσης ή/και ορθοστατικής υπότασης. Συνιστάται
κλινική παρακολούθηση για ορθοστατική υπόταση, κατά τη συγχορήγηση α-1-
αποκλειστών.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αμιφοστίνη, βακλοφαίνη
Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με επλερενόνη δυνητικά ενδέχεται να
αυξήσει την αντιυπερτασική δράση και τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.
Γλυκοκορτικοειδή, τετρακοσακτίδη
Η συγχορήγηση των συγκεκριμένων φαρμάκων με επλερενόνη δυνητικά
πιθανόν να μειώσει την αντιυπερτασική δράση (κατακράτηση νατρίου και
υγρών).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
In
vitro μελέτες δείχνουν ότι η επλερενόνη δεν είναι αναστολέας των
ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4. Η επλερενόνη δεν
είναι υπόστρωμα ή αναστολέας της γλυκοπρωτεΐνης-P.
Διγοξίνη
Η συστηματική έκθεση (AUC) στη διγοξίνη αυξάνεται κατά 16% (90% ΔΕ: 4% -
30%) όταν συγχορηγείται με την επλερενόνη. Απαιτείται προσοχή όταν η
8
διγοξίνη χορηγείται σε δόσεις που βρίσκονται πλησίον του ανώτατου ορίου του
εύρους των θεραπευτικών δόσεων.
Βαρφαρίνη
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις με τη βαρφαρίνη. Απαιτείται προσοχή όταν η βαρφαρίνη
χορηγείται σε δόσεις που είναι πλησίον του ανώτατου ορίου του εύρους των
θεραπευτικών δόσεων.
Υποστρώματα του
CYP
3
A
4
Αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών με υποστρώματα του CYP3A4, όπως
π.χ. μιδαζολάμη και σισαπρίδη, δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές
φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις, όταν τα φάρμακα αυτά χορηγήθηκαν
ταυτόχρονα με την επλερενόνη.
Αναστολείς του
CYP
3
A
4
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4: Ενδέχεται να παρουσιαστούν
φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η επλερενόνη συγχορηγείται με
φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4. Ένας ισχυρός αναστολέας
του CYP3A4 (200 mg κετοκοναζόλη δύο φορές ημερησίως) οδήγησε σε
αύξηση 441% στην AUC της επλερενόνης (βλέπε παράγραφο 4.3). Η
ταυτόχρονη χρήση της επλερενόνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4,
όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη,
κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλέπε
παράγραφο 4.3).
Ήπιοι έως μέτριοι αναστολείς του CYP3A4: Η συγχορήγηση με
ερυθρομυκίνη, σακουϊναβίρη, αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και
φλουκοναζόλη έχει οδηγήσει σε σημαντικές φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις με κλιμακούμενες αυξήσεις της AUC, οι οποίες
κυμαίνονται από 98-187%. Συνεπώς, η δόση της επλερενόνης δεν πρέπει
να υπερβαίνει τα 25 mg, όταν συγχορηγούνται ήπιοι έως μέτριοι
αναστολείς του CYP3A4 με την επλερενόνη (βλέπε παράγραφο 4.2).
Επαγωγείς του
CYP
3
A
4
Η συγχορήγηση του υπερικού του διάτρητου [βαλσαμόχορτο] (St. John’s Wort,
ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4) με επλερενόνη προκάλεσε 30 % μείωση στην
AUC της επλερενόνης. Μπορεί να παρουσιαστεί πιο έντονη μείωση στην AUC
της επλερενόνης με έναν ισχυρότερο επαγωγέα του CYP3A4, όπως η
ριφαμπικίνη. Εξαιτίας του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της
επλερενόνης, δε συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του
CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό το
διάτρητο) με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Αντιόξινα
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής κλινικής μελέτης, δεν
αναμένεται σημαντική αλληλεπίδραση κατά τη συγχορήγηση αντιόξινων με
επλερενόνη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
9
Κύηση:
Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα από τη χρήση της επλερενόνης σε έγκυες
γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες ανεπιθύμητες
ενέργειες στην κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό και την ανάπτυξη
μετά τη γέννηση (βλέπε παράγραφο 5.3). Προσοχή συνιστάται κατά τη
συνταγογράφηση της επλερενόνης σε έγκυες γυναίκες.
Θηλασμός:
Δεν είναι γνωστό αν η επλερενόνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα μετά την από
του στόματος χορήγηση. Ωστόσο, προκλινικά δεδομένα δεικνύουν ότι η
επλερενόνη ή/και οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο μητρικό γάλα των
επίμυων και ότι τα νεογνά των επίμυων που εκτέθηκαν με αυτό τον τρόπο,
αναπτύχθηκαν κανονικά. Εξαιτίας της άγνωστης δυνατότητας πρόκλησης
ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος που θηλάζει, πρέπει να αποφασίζεται αν
θα διακόπτεται ο θηλασμός ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του
φαρμάκου για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη γονιμότητα στους ανθρώπους.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση της επλερενόνης στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η επλερενόνη δεν προκαλεί
υπνηλία ή έκπτωση της νοητικής λειτουργίας. Παρόλα αυτά, κατά την οδήγηση
οχημάτων ή το χειρισμό μηχανών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι πιθανόν να
εμφανιστεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε δύο μελέτες EPHESUS και μελέτη της επλερενόνης σε ενδονοσοκομειακούς
ασθενείς με ήπια καρδιακή ανεπάρκεια ως προς την επιβίωση [EMPHASIS-HF]), η
συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν για
την επλερενόνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται πιο κάτω είναι εκείνες για τις
οποίες υπάρχει υπόνοια ότι σχετίζονται με τη θεραπεία και εμφανίζονται σε
μεγαλύτερη αναλογία συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (εικονικό φάρμακο) ή
είναι σοβαρές και σημαντικά περισσότερες έναντι εκείνων που παρουσιάζονται
με το εικονικό φάρμακοή έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια παρακολούθησης
του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται ανά οργανικό σύστημα και κατ’ απόλυτη συχνότητα. Η
συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <
1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000),
πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα)
.
Κατηγορία/οργανικό
σύστημα
Συχνότη
τα
Ανεπιθύμητες ενέργειες
10
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Όχι
συχνές
Πυελονεφρίτιδα, λοίμωξη, φαρυγγίτιδα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Όχι
συχνές
Ηωσινοφιλία
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Όχι
συχνές
Υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Συχνές Υπερκαλιαιμία (βλ. παραγράφους 4.3
και 4.4), υπερχοληστερολαιμία
Όχι
συχνές
Υπονατριαιμία, αφυδάτωση,
υπερτριγλυκεριδαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Συχνές Αϋπνία
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Συχνές Ζάλη, συγκοπή, κεφαλαλγία
Όχι
συχνές
Υπαισθησία
Καρδιακές
διαταραχές
Συχνές Έμφραγμα του μυοκαρδίου, ανεπάρκεια
της αριστερής κοιλίας, κολπική
μαρμαρυγή
Όχι
συχνές
Ταχυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Υπόταση
Όχι
συχνές
Θρόμβωση αρτηρίας άκρου, ορθοστατική
υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές Βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές Διάρροια, ναυτία, δυσκοιλιότητα,
έμετος
Όχι
συχνές
Μετεωρισμός
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Εξάνθημα, κνίδωση
Όχι
συχνές
Υπεριδρωσία, αγγειοοίδημα
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές Μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία
Όχι
συχνές
Μυοσκελετικός πόνος
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Συχνές Νεφρική δυσλειτουργία (βλ.
παραγράφους 4.4 και 4.5)
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Όχι
συχνές
Χολοκυστίτιδα
11
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Όχι
συχνές
Γυναικομαστία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Συχνές Εξασθένιση
Όχι
συχνές
Αίσθημα κακουχίας
Παρακλινικές
εξετάσεις
Συχνές Ουρία αίματος αυξημένη, κρεατινίνη
αίματος αυξημένη
Όχι
συχνές
Υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού
παράγοντα μειωμένος, γλυκόζη αίματος
αυξημένη
Στη μελέτη EPHESUS, υπήρξαν αριθμητικά περισσότερες περιπτώσεις
εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα των ηλικιωμένων (≥ 75 ετών). Ωστόσο,
δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της εμφάνισης εγκεφαλικών
επεισοδίων στην ομάδα που ελάμβανε επλερενόνη (30) έναντι της ομάδας που
ελάμβανε εικονικό φάρμακο (22). Στη μελέτη EMPASIS-HF, ο αριθμός των
ηλικιωμένων (≥ 75 ετών) που έπαθαν εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν 9 στην ομάδα
της επλερενόνης και 8 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών στον άνθρωπο που
να σχετίζονται με την επλερενόνη. Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις της
υπερδοσολογίας στον άνθρωπο αναμένεται ότι θα ήταν η υπόταση ή η
υπερκαλιαιμία. Η επλερενόνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.
Έχει αποδειχθεί ότι η επλερενόνη δεσμεύεται εκτεταμένα από τον ενεργό
άνθρακα. Εάν εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, πρέπει να αρχίσει
υποστηρικτική αγωγή. Εάν παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία, πρέπει να αρχίζει η
καθιερωμένη θεραπεία.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αλδοστερόνης
12
Κωδικός ATC: C03DA04.
Μηχανισμός δράσης
Η επλερενόνη έχει σχετική εκλεκτικότητα σύνδεσης με τους
ανασυνδυασμένους ανθρώπινους υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών σε
σύγκριση με τους ανασυνδυασμένους ανθρώπινους υποδοχείς των
γλυκοκορτικοειδών, της προγεστερόνης και των ανδρογόνων. Η επλερενόνη
παρεμποδίζει τη σύνδεση της αλδοστερόνης, βασική ορμόνη του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ), η οποία εμπλέκεται στη ρύθμιση
της αρτηριακής πίεσης και στην παθοφυσιολογία της καρδιαγγειακής (ΚΑ)
νόσου.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Έχει καταδειχθεί ότι η επλερενόνη προκαλεί παρατεταμένη αύξηση της ρενίνης
του πλάσματος και της αλδοστερόνης του ορού, που είναι συμβατές με την
αναστολή της αρνητικής ρυθμιστικής ανατροφοδότησης της αλδοστερόνης στην
έκκριση της ρενίνης. Η επακόλουθη αυξημένη δραστικότητα της ρενίνης του
πλάσματος και των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης δεν
υπερκαλύπτουν τις επιδράσεις
της επλερενόνης.
Σε μελέτες για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, με κυμαινόμενη δοσολογία
(ταξινόμηση II-IV κατά NYHA), η προσθήκη της επλερενόνης στην καθιερωμένη
αγωγή, οδήγησε σε αναμενόμενες, δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της
αλδοστερόνης. Παρομοίως, σε μια υπομελέτη της EPHESUS για την
καρδιονεφρική λειτουργία, η θεραπεία με επλερενόνη είχε ως αποτέλεσμα
σημαντική αύξηση της αλδοστερόνης. Τα σχετικά αποτελέσματα επιβεβαιώνουν
τον αποκλεισμό των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών σε αυτούς τους
πληθυσμούς.
Η επλερενόνη μελετήθηκε στην EPHESUS. Η EPHESUS ήταν μια διπλά-τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 3 ετών, που εκπονήθηκε σε
6.632 άτομα με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, δυσλειτουργία αριστεράς
κοιλίας (όπως μετρήθηκε από το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας
[LVEF] ≤ 40%) και κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας. Εντός 3 έως 14
ημερών (μέσος όρος 7 ημέρες) μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι
συμμετέχοντες έλαβαν είτε επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα των
καθιερωμένων θεραπειών, με δόση έναρξης των 25 mg εφάπαξ ημερησίως, η
οποία τιτλοποιήθηκε στη δόση-στόχο των 50 mg εφάπαξ ημερησίως, μετά από 4
εβδομάδες, εφόσον τα επίπεδα του καλίου του ορού ήταν < 5,0 mmol/l. Κατά τη
διάρκεια της μελέτης, οι συμμετέχοντες ελάμβαναν την καθιερωμένη
θεραπευτική αγωγή, η οποία περιλάμβανε ακετυλοσαλικυλικό οξύ (92%),
αναστολείς του ΜΕΑ (90%), β-αποκλειστές (83%), νιτρώδη (72%), διουρητικά
της αγκύλης (66%) ή αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (60%).
Στη μελέτη EPHESUS, τα συμπρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν θνητότητα από
όλες τις αιτίες και το σύνθετο τελικό σημείο ο καρδιαγγειακός θάνατος ή η
νοσηλεία λόγω καρδιαγγειακού προβλήματος. Ποσοστό 14,4% των
συμμετεχόντων που ελάμβαναν επλερενόνη και 16,7% των ασθενών που
ελάμβαναν εικονικό φάρμακο απεβίωσαν (από όλες τις αιτίες), ενώ το 26,7%
των ασθενών που ελάμβαναν επλερενόνη και το 30,0% των συμμετεχόντων που
ελάμβαναν εικονικό φάρμακο πέτυχαν το σύνθετο τελικό σημείο
13
καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας. Συνεπώς, στην EPHESUS,
η επλερενόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 15%
(RR 0,85, 95% CI: 0,75 – 0,96, p = 0,008) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο,
προκαλώντας κυρίως μείωση στην ΚΑ θνητότητα. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακού
θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας μειώθηκε κατά 13% με την επλερενόνη
(RR 0,87, 95% CI: 0,79 – 0,95, p = 0,002). Οι απόλυτες μειώσεις κινδύνου των
τελικών σημείων σχετικά με τη θνητότητα οποιασδήποτε αιτίας και την
καρδιαγγειακή θνητότητα/νοσηλεία ήταν 2,3% και 3,3%, αντίστοιχα. Κλινική
αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε πρωτίστως, όταν η θεραπεία με επλερενόνη
άρχιζε σε άτομα ηλικίας < 75 ετών. Τα οφέλη από τη θεραπεία για τους
συμμετέχοντεςεκείνους, ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών ήταν ασαφή. Η
λειτουργική ταξινόμηση κατά NYHA βελτιώθηκε ή παρέμεινε σταθερή, για μια
στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία συμμετεχόντων που ελάμβαναν
επλερενόνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης της
υπερκαλιαιμίας ήταν 3,4% στην ομάδα που ελάμβανε επλερενόνη έναντι 2,0%
στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (p < 0,001). Η συχνότητα
εμφάνισης της υποκαλιαιμίας ήταν 0,5% στην ομάδα που ελάμβανε επλερενόνη
έναντι 1,5% στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (p < 0,001).
Δεν παρατηρήθηκαν σταθερές επιδράσεις της επλερενόνης στον καρδιακό
ρυθμό, στη διάρκεια του διαστήματος QRS ή στο διάστημα PR ή QT σε 147 υγιή
άτομα που αξιολογήθηκαν για ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές, κατά τη
διάρκεια των φαρμακοκινητικών μελετών.
Στη δοκιμή EMPHASIS-HF διερευνήθηκε η επίδραση της επλερενόνης όταν
προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία ως προς την κλινική έκβαση
συμμετεχόντων με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια συμπτώματα
(λειτουργική κατάταξη ΙΙ κατά ΝΥΗΑ).
Τα υποκείμενα συμμετείχαν, εφόσον ήταν ηλικίας τουλάχιστον 55 ετών, είχαν
LVEF ≤ 30% ή LVEF ≤35% σε συνδυασμό με εύρος διαστήματος QRS που
ανερχόταν σε > 130 msec και είτε ήταν ενδονοσοκομειακοί ασθενείς εξαιτίας
ΚΑ αιτίων 6 μήνες πριν από την εισαγωγή είτε το επίπεδο του νατριουρητικού
πεπτιδίου τύπου Β (ΒΝΡ) στο πλάσμα ήταν τουλάχιστον 250 pg/ml ή το επίπεδο
του Ν-τελικού προ-ΒΝΡ πεπτιδίου στο πλάσμα ήταν τουλάχιστον 500 pg/ml
στους άνδρες (750 pg/ml στις γυναίκες). Η επλερενόνη χορηγήθηκε κατά την
έναρξη σε δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως και αυξήθηκε μετά από 4 εβδομάδες
στα 50 mg άπαξ την ημέρα στην περίπτωση που το επίπεδο καλίου ορού ήταν <5
mmol/l. Εναλλακτικά, εφόσον ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης
(ΡΣΔ) ήταν 30 – 49 ml/min/1,73 m
2
, η δόση άρχιζε με 25 mg επλερενόνης κάθε
δεύτερη ημέρα και αυξανόταν σε 25 mg άπαξ ημερησίως.
Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 2.737 άτομα (διπλά-τυφλή) στη θεραπεία με
επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο, περιλαμβανομένης της βασικής θεραπείας με
διουρητικά (85%), αναστολείς του ΜΕΑ (78%), ανταγωνιστές των υποδοχέων
της αγγειοτασίνης ΙΙ (19%), β-αναστολείς (87%), αντιθρομβωτικά φάρμακα
(88%), αντιλιπιδαιμικά (63%) και γλυκοσίδες τύπου δακτυλίτιδας (27%). Το
μέσο LVEF ήταν 26% περίπου ενώ το μέσο εύρος του QRS ανερχόταν σε 122 msec
περίπου. Οι περισσότεροι από τους συμμετέχοντες στην μελέτη (83,4%) είχαν
νοσηλευτεί προηγουμένως για καρδιαγγειακά αίτια, εντός 6 μηνών από την
τυχαιοποίηση, από τους οποίους ποσοστό 50% περίπου λόγω καρδιακής
ανεπάρκειας. Περίπου 20% των συμμετεχόντων είχαν εμφυτευμένους
απινιδωτές ή ελάμβαναν θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού.
14
Το κύριο καταληκτικό σημείο, θάνατος από ΚΑ αίτια ή νοσηλεία για καρδιακή
ανεπάρκεια παρατηρήθηκε σε 249 άτομα (18,3%) στην ομάδα της επλερενόνης
και σε 356 άτομα (25,9%) στην ομάδα εικονικό φάρμακο (RR 0,63, 95% CI:
0,54 – 0,74, p < 0,001). Η επίδραση της επλερενόνης όσον αφορά στην έκβαση
του κύριου καταληκτικού σημείου ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες
υποομάδες.
Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο θνητότητας από οποιαδήποτε αιτία
εντοπίστηκε σε 171 άτομα (12,5%) στην ομάδα της επλερενόνης και σε 213
άτομα (15,5%) στην ομάδα placebo (RR 0,76, 95% CI: 0,62 – 0,93, p = 0,008).
Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια αναφέρθηκε σε 147 (10,8%) άτομα στην
ομάδα της επλερενόνης και σε 185 (13,5%) άτομα στην ομάδα εικονικού
φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI: 0,61 – 0,94, p = 0,01).
Κατά τη διάρκεια της μελέτης, υπερκαλιαιμία (επίπεδο καλίου στον ορό >5,5
mmol/l) αναφέρθηκε σε 158 άτομα (11,8%) στην ομάδα της επλερενόνης και σε
96 άτομα (7,2%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Η υποκαλιαιμία, η
οποία ορίζεται όταν τα επίπεδα καλίου ορού είναι < 4 mmol/l, ήταν στατιστικά
μικρότερη με την επλερενόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (38,9% για
την επλερενόνη σε σύγκριση με 48,4% για το εικονικό φάρμακο, p < 0,0001).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό με καρδιακή
ανεπάρκεια.
Σε μια μελέτη παιδιατρικού πληθυσμού με υπέρταση, διάρκειας 10 εβδομάδων,
(ηλικιακό εύρος 4 έως 17 χρόνια, n = 304), η επλερενόνη, σε δόσεις (από 25 mg
μέχρι 100 mg ανά ημέρα) που παρήγαγαν έκθεση παρόμοια με εκείνη στους
ενήλικες, δεν μείωσε την αρτηριακή πίεση αποτελεσματικά. Σε αυτή τη μελέτη
και σε μια παιδιατρική μελέτη ασφάλειας 1 έτους σε 149 άτομα, το προφίλ
ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων. Η επλερενόνη δεν έχει
μελετηθεί σε υπερτασικά άτομα μικρότερα των 4 ετών επειδή η μελέτη σε
μεγαλύτερους παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε έλλειψη αποτελεσματικότητας
(βλ. παράγραφο 4.2).
Οποιαδήποτε (μακροχρόνια) επίδραση στην ορμονική κατάσταση του
παιδιατρικού πληθυσμού δεν έχει μελετηθεί.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επλερενόνης είναι 69% μετά από χορήγηση
δισκίου 100 mg από του στόματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
επιτυγχάνονται μετά από 2 ώρες περίπου. Τόσο οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο
πλάσμα (C
max
) όσο και η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι
αναλογικές για τις δόσεις από 10 mg έως 100 mg και λιγότερο αναλογικές για
δόσεις μεγαλύτερες των 100 mg. H σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται
εντός 2 ημερών. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Κατανομή
15
Η δέσμευση της επλερενόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 50%
περίπου και συνδέεται κυρίως με τις α1-όξινες γλυκοπρωτεΐνες. Ο φαινόμενος
όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 50 (+7) l.
Η επλερενόνη δε δεσμεύεται κατά προτίμηση με τα ερυθρά αιμοσφαίρια του
αίματος.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της επλερενόνης μεσολαβείται κυρίως μέσω του CYP3A4. Δεν
έχουν ταυτοποιηθεί δραστικοί μεταβολίτες της επλερενόνης στο ανθρώπινο
πλάσμα.
Αποβολή
Λιγότερο από το 5% μιας δόσης της επλερενόνης ανακτάται ως αναλλοίωτο
φάρμακο στα ούρα και στα κόπρανα. Μετά από εφάπαξ, από του στόματος,
χορήγηση μιας ραδιοεπισημασμένης δόσης του φαρμάκου, ποσοστό 32%
περίπου της δόσης απεκκρίνεται με τα κόπρανα και περίπου το 67% με τα ούρα.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της επλερενόνης είναι περίπου 3-5
ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση στο πλάσμα ανέρχεται σε 10 l/ώρα περίπου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, φύλο και φυλή
Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης στη δόση των 100 mg μία φορά ημερησίως
μελετήθηκε σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών), σε άνδρες και γυναίκες και στη
μαύρη φυλή. Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης δε διέφερε σημαντικά μεταξύ
ανδρών και γυναικών. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, στα ηλικιωμένα άτομα
παρουσιάστηκε αύξηση στη C
max
(22%) και στην AUC (45%) συγκριτικά με τα
νεότερα άτομα (18 έως 45 ετών). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η C
max
ήταν
χαμηλότερη κατά 19% και η AUC ήταν χαμηλότερη κατά 26% στη μαύρη φυλή
(βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο για τις συγκεντρώσεις της
επλερενόνης από δύο μελέτες σε 51 παιδιατρικά υπερτασικά άτομα ηλικιών 4
έως 16 ετών αναγνώρισε ότι το σωματικό βάρος του ασθενούς είχε μια
στατιστικά σημαντική επίδραση στον όγκο κατανομής της επλερενόνης, αλλά
όχι στην κάθαρσή της. Ο όγκος κατανομής της επλερενόνης και η μέγιστη
έκθεση σε έναν βαρύτερο παιδιατρικό ασθενή προβλέπεται να είναι παρόμοια
με εκείνα ενός ενηλίκου με παρόμοιο σωματικό βάρος· σε έναν ελαφρύτερο
ασθενή 45 kg, ο όγκος κατανομής είναι περίπου 40% χαμηλότερος και η μέγιστη
έκθεση προβλέπεται να είναι υψηλότερη από τους τυπικούς ενήλικες. Η
θεραπευτική αγωγή επλερενόνης άρχισε στα 25 mg εφάπαξ ημερησίως σε
παιδιατρικούς ασθενείς και αυξήθηκε στα 25 mg δις ημερησίως μετά από 2
εβδομάδες και τελικά στα 50 mg δις ημερησίως, εάν ενδεικνυόταν κλινικά. Σε
αυτές τις δόσεις, οι υψηλότερες συγκεντρώσεις επλερενόνης που
παρατηρήθηκαν στους παιδιατρικούς συμμετέχοντες δεν ήταν ουσιαστικά
υψηλότερες από εκείνες στους ενήλικες που άρχισαν στα 50 mg εφάπαξ
ημερησίως.
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ποικίλου
βαθμού νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση.
Συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, στη σταθεροποιημένη κατάσταση η AUC και
16
η C
max
αυξήθηκαν κατά 38% και 24%, αντίστοιχα, σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία και μειώθηκαν κατά 26% και 3%, αντίστοιχα, σε
ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση
μεταξύ της κάθαρσης της επλερενόνης στο πλάσμα και της κάθαρσης της
κρεατινίνης. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο
4.4).
Ηπατική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης σε δόση των 400 mg μελετήθηκε σε
ασθενείς με μετρίου βαθμού (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική
δυσλειτουργία και συγκρίθηκε με υγιή άτομα. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση,
η C
max
και η AUC της επλερενόνης αυξήθηκαν κατά 3,6% και 42%, αντίστοιχα
(βλέπε παράγραφο 4.2.). Εφόσον η χρήση της επλερενόνης δεν έχει μελετηθεί σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η επλερενόνη αντενδείκνυται στη
συγκεκριμένη κατηγορία των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.3).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της επλερενόνης σε δόση των 50 mg αξιολογήθηκε σε
ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (ταξινόμηση κατά NYHA: ΙΙ-ΙV). Στη
σταθεροποιημένη κατάσταση, η AUC και η C
max
σε ασθενείς με καρδιακή
ανεπάρκεια ήταν υψηλότερες κατά 38% και 30%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με
υγιή άτομα, που ομοίαζαν όσον αφορά στην ηλικία, στο βάρος σώματος και στο
φύλο. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική
ανάλυση της επλερενόνης που βασίστηκε σε μια υποομάδα ασθενών από τη
μελέτη EPHESUS, έδειξε ότι η κάθαρση της επλερενόνης σε ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με εκείνη των υγιών ηλικιωμένων
ατόμων.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας,
ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν
αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκε ατροφία
του προστάτη σε επίμυες και σκύλους, όταν εκτέθηκαν σε επίπεδα ελαφρώς
υψηλότερα από τα κλινικά επίπεδα έκθεσης. Οι μεταβολές στον προστάτη δεν
σχετίστηκαν με ανεπιθύμητες λειτουργικές συνέπειες. Η κλινική συνάφεια
αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Λακτόζη μονοϋδρική
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Υπρομελλόζη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
17
Μαγνήσιο στεατικό
Νάτριο λαουρυλοθειικό
18
Επικάλυψη δισκίου
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τιτανίου διοξείδιο
Πολυσορβικό 80
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Κυψέλες από λευκό αδιαφανές PVC/Αλουμίνιο
30 μήνες.
Κυψέλες από λευκό αδιαφανές PVC/PVdC/Αλουμίνιο, Κυψέλη από Αλουμίνιο-
Αλουμίνιο, Περιέκτης από HDPE
24 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες (blisters) από λευκό αδιαφανές PVC/Alu, λευκό αδιαφανές PVC/PVdC/Alu,
κυψέλες από Αlu-Alu που περιέχουν 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 ή 200 δισκία.
Διάτρητες κυψέλες (blisters) μονάδων δόσης από λευκό αδιαφανές PVC/Alu, λευκό
αδιαφανές PVC/PVdC/Alu ή από Alu-Alu, οι οποίες περιέχουν 10x1, 20x1, 28x1,
30x1, 50x1, 90x1, 100x1 ή 200x1 δισκία.
Φιάλες από HDPE με πώμα από πολυπροπυλένιο, περιλαμβανομένης της
ξηραντικής ουσίας που περιέχουν 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 ή 200 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμιά ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis AEBE
19
Λεωφ. Συγγρού 348 - Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα – Αθήνα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
25
mg
:
20801/21-3-2013
50
mg
:
20802/21-3-2013
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Μαρτίου 2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
20
