SPC :
NEWVASTIG ORAL.SOL 2MG/ML BOTTLEx120ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Newvastig 2 mg/ml πόσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml περιέχει rivastigmine hydrogen tartrate που αντιστοιχεί σε 2,0 mg βάσης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πόσιμο διάλυμα
Διαυγές κίτρινο διάλυμα
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας σοβαρής άνοιας Alzheimer.
Συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας σε ασθενείς με
ιδιοπαθή νόσο του Parkinson.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
H έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία
στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της άνοιας Alzheimer ή της άνοιας
που σχετίζεται με νόσο του Parkinson. Η διάγνωση θα πρέπει να τίθεται σύμφωνα
με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Η χορήγηση θεραπείας με rivastigmine θα
πρέπει να αρχίζει μόνο εφ’ όσον υπάρχει κάποιο άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή
και θα εποπτεύει τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος από αυτόν.
Το πόσιμο διάλυμα της ριβαστιγμίνης θα πρέπει να χορηγείται 2 φορές την ημέρα,
με το πρόγευμα και το βραδινό γεύμα. Η ποσότητα διαλύματος που έχει ορίσει ο
γιατρός σας θα πρέπει να αφαιρείται από τον περιέκτη με τη βοήθεια της
δοσιμετρικής σύριγγας που παρέχεται μαζί. Το πόσιμο διάλυμα rivastigmine μπορεί
να καταποθεί απ’ευθείας από τη σύριγγα. Το πόσιμο διάλυμα rivastigmine και οι
κάψουλες rivastigmine μπορούν να εναλλάσσονται σε ίσες δόσεις.
Εναρκτήρια δόση
1,5 mg δύο φορές ημερησίως.
Προσδιορισμός δόσης
Η εναρκτήρια δόση είναι 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Αν η δόση αυτή γίνει καλά
ανεκτή ύστερα από τουλάχιστον δύο εβδομάδες θεραπείας, η δοσολογία μπορεί να
αυξηθεί σε 3 mg δύο φορές ημερησίως. Αφού διατηρηθεί σε αυτό το δοσολογικό
επίπεδο επί τουλάχιστον 2 εβδομάδες, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο
διαδοχικής αύξησης σε 4,5 mg και ακολούθως σε 6 mg δύο φορές ημερησίως, εφ’
όσον είναι καλή η ανοχή στην παρούσα δόση.
1
Εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος ή
απώλεια όρεξης), μείωση βάρους ή επιδείνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων
(π.χ. τρόμος) σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson κατά τη
διάρκεια της θεραπείας, αυτές ενδέχεται να υποχωρήσουν όταν παραληφθεί μία ή
περισσότερες δόσεις. Εάν εμμένουν, τότε η ημερήσια δόση πρέπει προσωρινά να
μειωθεί στο αμέσως προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο που έγινε καλά ανεκτό ή να
διακοπεί η θεραπεία.
Δόση συντήρησης
Η αποτελεσματική δόση είναι 3 ως 6 mg, δύο φορές ημερησίως. Για την επίτευξη του
μέγιστου θεραπευτικού οφέλους, οι ασθενείς θα πρέπει να διατηρούνται στη μέγιστη
και καλά ανεκτή δόση. Η συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση είναι 6 mg δύο φορές
ημερησίως.
Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα υπάρχει
θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Για το λόγο αυτό, το κλινικό όφελος της
rivastigmine θα πρέπει να εκτιμάται εκ νέου ανά τακτά χρονικά διαστήματα ειδικά
στους ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις μικρότερες από 3 mg, δύο φορές ημερησίως.
Εάν μετά από 3 μήνες θεραπείας με τη δόση συντήρησης η μείωση της συχνότητας
των συμπτωμάτων άνοιας δεν έχει μεταβληθεί ικανοποιητικά, η θεραπεία θα πρέπει
να διακοπεί. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο της διακοπής
της θεραπείας, εφ’ όσον δεν φαίνονται πλέον ενδείξεις θεραπευτικής δράσης.
Η ατομική ανταπόκριση στη rivastigmine δεν μπορεί να προβλεφθεί. Ωστόσο,
αυξημένο θεραπευτικό αποτέλεσμα είχε φανεί σε ασθενείς με νόσο του Parkinson με
μέτρια άνοια. Ομοίως μεγαλύτερο όφελος έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με νόσο του
Parkinson με οπτικές παραισθήσεις (βλ. παράγραφο 5.1).
Δεν έχει μελετηθεί το αποτέλεσμα της δράσης σε ελεγχόμενες έναντι placebo
μελέτες διάρκειας πάνω από 6 μήνες.
Επανέναρξη της θεραπείας
Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για αρκετές ημέρες, η επανέναρξη θα πρέπει να
γίνεται με 1,5 mg δύο φορές ημερησίως. Ο προσδιορισμός της δόσης θα πρέπει να
γίνεται όπως περιγράφεται πιο πάνω.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική
ή ηπατική ανεπάρκεια. Ωστόσο, λόγω αυξημένης έκθεσης θα πρέπει σε αυτό τον
πληθυσμό να τηρούνται επακριβώς οι συστάσεις για τον προσδιορισμό της δόσης
ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα καθώς οι ασθενείς με κλινικά σημαντική
νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια ενδέχεται να αντιμετωπίσουν περισσότερες
ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Newvastig σε παιδιά ηλικίας 0 έως και
18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
2
Δεν υπάρχει σχετικά χρήση του Newvastig στον παιδιατρικό πληθυσμό σε παιδιά
ηλικίας 0 έως και 18 ετών για τη θεραπεία άνοιας Alzheimer και άνοιας σε ασθενείς
με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson.
4.3 Αντενδείξεις
Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αντενδείκνυται σε ασθενείς με
γνωστή υπερευαισθησία στην δραστική ουσία rivastigmine, σε άλλα καρβαμικά
παράγωγα ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 και
χρησιμοποιούνται στη σύνθεση του προϊόντος.
3
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων αυξάνει γενικά με τις
μεγαλύτερες δόσεις. Εάν η θεραπευτική αγωγή διακοπεί για αρκετές ημέρες η
επανέναρξη θα πρέπει να γίνεται με 1,5 mg δύο φορές ημερησίως ώστε να μειωθεί η
πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. περιστατικό εμετού).
Προσδιορισμός δοσολογίας: Αμέσως μετά την αύξηση της δόσης έχουν παρατηρηθεί
ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. υπέρταση και παραισθήσεις σε ασθενείς με άνοια
Alzheimer και επιδείνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, ιδιαίτερα τον τρόμο,
σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson). Πιθανά, με τη μείωση
της δοσολογίας αυτές να υποχωρούν. Σε άλλες περιπτώσεις, το Newvastig έχει
διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8).
Γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι
δοσοεξαρτώμενες και μπορεί να εμφανιστούν ιδιαίτερα κατά την έναρξη της
θεραπείας ή/και κατά την αύξηση της δοσολογίας(βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι
ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται πιο συχνά σε γυναίκες. Οι ασθενείς που
εμφανίζουν αυτά τα σημεία ή συμπτώματα αφυδάτωσης από παρατεταμένο έμετο ή
διαρροια μπορούν να αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και μείωση
της δόσης ή διακοπή της χορήγησης εάν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Η
αφυδάτωση μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές συνέπειες.
Οι ασθενείς με νόσο Alzheimer μπορεί να χάνουν βάρος. Οι αναστολέις της
ακετυλοχολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της rivastigmine, έχουν συσχετισεί
με απώλεια βάρους σε αυτούς τους ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της αγωγής, το
βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.
Στην περίπτωση έντονου εμετού σχετιζόμενου με τη θεραπεία με rivastigmine,
πρέπει να γίνεται κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας όπως συνιστάται στην
παράγραφο 4.2. Μερικές περιπτώσεις έντονου εμετού συνδυάστηκαν με ρήξη του
οισοφάγου (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι εκδηλώσεις φαίνεται να παρουσιάζονται
ιδιαίτερα μετά από αυξήσεις της δοσολογίας ή υψηλές δόσεις της rivastigmine.
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση της rivastigmine σε ασθενείς με σύνδρομο
νοσούντος φλεβοκόμβου ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας (φλεβοκομβο-
κολπικός αποκλεισμος, κολποκοιλιακός αποκλεισμός) (βλ. παράγραφο 4.8).
Η rivastigmine ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένες εκκρίσεις γαστρικού οξέος.
Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με ενεργά
γαστρικά έλκη ή έλκη του δωδεκαδακτύλου ή ασθενών που εμφανίζουν προδιάθεση
σε τέτοια νοσήματα.
Οι αναστολείς χολινεστεράσης θα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε
ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής νόσου.
Οι χολινομιμητικές ενώσεις ενδέχεται να επαγάγουν ή να επιδεινώνουν φαινόμενα
όπως την απόφραξη ουροφόρων οδών και τις επιληπτικές κρίσεις. Συνιστάται
προσοχή κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με προδιάθεση για αυτού του
είδους τα νοσήματα.
Ένα από τα έκδοχα του Newvastig πόσιμο διάλυμα είναι το βενζοϊκο νάτριο. Το
βενζοϊκό οξύ ερεθίζει σε ήπιο βαθμό το δέρμα, τα μάτια και τον υμένα του
βλεννογόνου.
4
Η χρήση της rivastigmine σε ασθενείς με βαριά άνοια Alzheimer ή με άνοια που
σχετίζεται με νόσο του Parkinson, άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους
εξασθένησης της μνήμης (π.χ. σχετιζόμενη με την ηλικία εξασθένηση των
γνωστικών λειτουργιών) δεν έχει διερευνηθεί και επομένως η χρήση σε αυτούς τους
ασθενείς δεν συνιστάται.
Όπως και οι άλλες χολινομιμητικές ενώσεις, η rivastigmine μπορεί να επιδεινώσει ή
να επαγάγει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Έχει παρατηρηθεί επιδείνωση
(συμπεριλαμβανομένης βραδυκινησίας, δυσκινησίας, ανωμαλίας στο βάδισμα) και
μια αυξημένη συχνότητα ή σοβαρότητα του τρόμου σε ασθενείς με άνοια που
σχετίζεται με νόσο του Parkinson (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτά τα περιστατικά
οδήγησαν σε διακοπή της rivastigmine σε μερικές περιπτώσεις (π.χ. διακοπές της
rivastigmine λόγω του τρόμου 1,7% έναντι 0% με εικονικό φάρμακο). Συνιστάται
κλινικός έλεγχος για αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Ειδικός πληθυσμός
Ασθενείς με κλινικά σημαντική νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια ενδέχεται να
αντιμετωπίσουν περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.2 και
5.2). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Ωστόσο το Newvastig μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών και
απαιτείται αυστηρή παρακολούθηση.
Ασθενείς με σωματικό βάρος πάνω των 50kg ενδέχεται να παρουσιάσουν
περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις και έχουν περισσότερες πιθανότητες
διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Ως αναστολέας της χολινεστεράσης, η rivastigmine ενδέχεται να ενισχύσει τη δράση
των μυοχαλαρωτικών τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.
Συνιστάται προσοχή στην επιλογή των αναισθητικών παραγόντων. Πιθανή
προσαρμογή της δοσολογίας ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μπορούν να
εξετασθούν εάν χρειάζεται.
Εξαιτίας των φαρμακοδυναμικών της ενεργειών, η rivastigmine δεν πρέπει να
συγχορηγείται με άλλες χολινομιμητικές ουσίες και επίσης ενδέχεται να επηράσει
τη δράση των αντιχολινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της
rivastigmine και διγοξίνης, βαρφαρίνης, διαζεπάμης ή φλουοξετίνης σε μελέτες που
έγιναν με υγιείς εθελοντές. Η αύξηση του χρόνου προθρομβίνης που προκαλείται
από τη βαρφαρίνη δεν επηρεάζεται από τη χορήγηση rivastigmine. Δεν έχουν
παρατηρηθεί δυσμενείς επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα ύστερα από τη
συγχορήγηση διγοξίνης και rivastigmine.
Σύμφωνα με τον μεταβολισμό της, εμφανίζεται απίθανο το ενδεχόμενο μεταβολικών
αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και η rivastigmine μπορεί να
αναστέλλει τον μεταβολισμό άλλων ουσιών, ο οποίος λαμβάνει χώρα με τη
μεσολάβηση της βουτυρυλοχολινεστεράσης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
5
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη στην
rivastigmine. Σε επίμυες και κονίκλους δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη
γονιμότητα ή την ανάπτυξη των εμβρύων, παρά μόνον σε δόσεις σχετιζόμενες με
μητρική τοξικότητα. Σε μελέτες περιγεννητικής/μεταγεννητικής ανάπτυξης που
έγιναν σε επίμυες, παρατηρήθηκε αυξημένη διάρκεια κυοφορίας. Η rivastigmine δεν
πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν είναι σαφώς
απαραίτητο.
Στα ζώα η rivastigmine απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η
rivastigmine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Για αυτό τον λόγο, οι γυναίκες που
λαμβάνουν rivastigmine δεν θα πρέπει να θηλάζουν.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η νόσος του Alzheimer μπορεί να προκαλέσει σταδιακή άμβλυνση της ικανότητας
για οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανών.
Επιπλέον, η rivastigmine μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία, κυρίως κατά την
έναρξη της θεραπείας ή κατά την αύξηση της δοσολογίας. Συνεπώς η rivastigmine
έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Για
το λόγο αυτό, θα πρέπει να γίνεται συχνή αξιολόγηση της ικανότητας για οδήγηση
και χειρισμό πολύπλοκων μηχανών ασθενών με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με
rivastigmine από τον θεράποντα γιατρό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι γαστρεντερικές
συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας (38%) και του εμετού (23%), ιδιαίτερα κατά τη
διάρκεια της τιτλοδότησης. Στις κλινικές μελέτες φάνηκε ότι οι γυναίκες ασθενείς
είναι περισσότερο ευαίσθητες από τους άρρενες ασθενείς στις ανεπιθύμητες
ενέργειες από το γαστρεντερικό και στη απώλεια βάρους.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 1 και Πίνακα 2 παρατίθενται σύμφωνα με
το σύστημα οργάνων και την κατηγορία συχνότητας από το MedDra. Οι κατηγορίες
συχνότητας καθορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές
(≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες
(≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που ταξινομούνται στον παρακάτω Πίνακα 1,
έχουν συγκεντρωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για τη νόσο του
Alzheimer με rivastigmine.
Πίνακας 1
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ σπάνιες Λοιμώξεις του ουροποιητικού
Διαταραχές του μεταβολισμού και της
θρέψης
Πολύ συχνές
Μη γνωστές
Ανορεξία
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
6
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ανησυχία
Σύγχυση
Άγχος
Αϋπνία
Κατάθλιψη
Παραισθήσεις
Επιθετικότητα, ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Ζάλη
Πονοκέφαλος
Υπνηλία
Τρόμος
Συγκοπή
Επιληπτική κρίση
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
(συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης
της νόσου του Parkinson)
Καρδιακές διαταραχές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Στηθάγχη
Καρδιακή αρρυθμία (π.χ. βραδυκαρδία,
κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κολπική
μαρμαρυγή και ταχυκαρδία)
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
7
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ σπάνιες Υπέρταση
Διαταραχές του γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Πολύ σπάνιες
Μη γνωστές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακός πόνος και δυσπεψία
Γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό έλκος
Γαστρεντερική αιμορραγία
Παγκρεατίτιδα
Μερικές περιπτώσεις έντονου εμετού
συνδυάστηκαν με ρήξη του οισοφάγου (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Αυξημένες τιμές στις ηπατικές δοκιμασίες
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές
Σπάνιες
Μη γνωστές
Υπερίδρωση
Εξάνθημα
Κνησμός
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Κόπωση και αδυναμία
Κακουχία
Πτώση
Έρευνες
Συχνές Απώλεια βάρους
Ο πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές
μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του
Parkinson οι οποίοι έκαναν θεραπεία με καψάκια rivastigmine.
Πίνακας 2
Διαταραχές του μεταβολισμού και της
θρέψης
Συχνές
Συχνές
Ανορεξία
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Μη γνωστές
Αϋπνία
Άγχος
Ανησυχία
Ψευδαίσθηση οπτική
Κατάθλιψη
Επιθετικότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Τρόμος
Ζάλη
Υπνηλία
Πονοκέφαλος
8
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Όχι συχνές
Επιδείνωση της νόσου του Parkinson
Βραδυκινησία
Δυσκνησία
Υποκινησία
Σημείο οδοντωτού τροχού
Δυστονία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
Όχι συχνές
Όχι συχνές
Μη γνωστές
Βραδυκαρδία
Κολπική μαρμαρυγή
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές
Όχι συχνές
Υπέρταση
Υπόταση
Διαταραχές του γαστρεντερικού
συστήματος
Πολύ συχνές
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακός πόνος και δυσπεψία
Υπερέκκριση σιέλου
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Μη γνωστές
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές
Υπερίδρωση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Πολύ συχνές
Συχνές
Συχνές
Συχνές
Πτώση
Κόπωση και εξασθένιση
Διαταραχές του βαδίσματος
Βάδισμα Parkinson
Ο πίνακας 3 καταγράφει τον αριθμό και το ποσοστό των ασθενών από την ίδια
μελέτη 24-εβδομάδων σε ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο του Parkinson,
με προκαθορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα τα οποία μπορούν να αντανακλούν
επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων.
Πίνακας 3
Προκαθορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα τα
οποία μπορεί να αντανακλούν επιδείνωση
των παρκινσονικών συμπτωμάτων σε
ασθενείς με άνοια που σχετίζεται με νόσο
του Parkinson
Rivastigmi
ne
n (%)
Εικονικό
φάρμακο
n (%)
Σύνολο ασθενών που μελετήθηκαν
Σύνολο ασθενών με προκαθορισμένες Α.Ε.
362 (100)
99 (27,3)
179 (100)
28 (15,6)
Τρόμος 37 (10,2) 7 (3,9)
Πτώση 21 (5,8) 11 (6,1)
Νόσος του Parkinson (επιδείνωση) 12 (3,3) 2 (1,1)
Υπερέκκριση σιέλου 5 (1,4) 0
9
Δυσκινησία 5 (1,4) 1 (0,6)
Παρκινσονισμός 8 (2,2) 1 (0,6)
Υποκινησία 1 (0,3) 0
Διαταραχές κίνησης 1 (0,3) 0
Βραδυκινησία 9 (2,5) 3 (1,7)
Δυστονία 3 (0,8) 1 (0,6)
Μη φυσιολογικός βηματισμός 5 (1,4) 0
Μυϊκή δυσκαμψία 1 (0,3) 0
Διαταραχή ισορροπίας 3 (0,8) 2 (1,1)
Μυοσκελετική δυσκαμψία 3 (0,8) 0
Ρίγη 1 (0,3) 0
Κινητική δυσλειτουργία 1 (0,3) 0
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Tα περισσότερα περιστατικά τυχαίας υπέρβασης της δοσολογίας δεν συνοδεύονταν
με κλινικά σημεία ή συμπτώματα, ενώ σχεδόν όλοι οι εμπλεκόμενοι ασθενείς
συνέχισαν τη θεραπεία με rivastigmine. Όπου σημειώθηκαν συμπτώματα, αυτά ήταν
μεταξύ άλλων ναυτία, έμετος και διάρροια, υπέρταση ή παραισθήσεις. Λόγω του
γνωστού πνευμονογαστρικού νευρικού αποτελέσματος των αναστολέων της
χολινεστεράσης στον καρδιακό παλμό, μπορεί να εμφανιστεί βραδυκαρδία και/ή
συγκοπτική κρίση. Σε μία περίπτωση σημειώθηκε κατάποση 46 mg. Ύστερα από
συντηρητική αντιμετώπιση, ο ασθενής ανένηψε πλήρως εντός 24 ωρών.
Θεραπεία
Δεδομένου ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής της rivastigmine στο πλάσμα είναι περίπου 1
ώρα και η διάρκεια αναστολής της ακετυλοχολινεστεράσης είναι περίπου 9 ώρες, σε
περιπτώσεις ασυμπτωματικής υπερδοσολογίας συνιστάται να μην χορηγείται άλλη
δόση της rivastigmine για τις ακόλουθες 24 ώρες. Σε υπερδοσολογία που
συνοδεύεται από βαριά ναυτία και έμετο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο
χορήγησης αντιεμετικών. Συμπτωματική θεραπεία για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
θα πρέπει να χορηγείται όπως απαιτείται.
Σε υπέρμετρη υπερδοσολογία μπορεί να χορηγηθεί ατροπίνη. Συνιστάται αρχική
δόση 0,03 mg/kg θειικής ατροπίνης σε ενδοφλέβια χορήγηση, ακολουθούμενη από
επόμενες δόσεις με βάση την κλινική ανταπόκριση. Η χρήση σκοπολαμίνης ως
αντίδοτου δεν συνιστάται.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας χολινεστεράσης, κωδικός ATC: N06D
A03
Η rivastigmine είναι ένας αναστολέας της ακετυλο-και βουτυρυλοχολινεστεράσης
καρβαμικού τύπου, που πιστεύεται ότι διευκολύνει τη χολινεργική νευροδιαβίβαση
επιβραδύνοντας την αποικοδόμηση της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από
όσους χολινεργικούς νευρώνες διατηρούν τη λειτουργικότητά τους. Έτσι, η
rivastigmine ενδέχεται να έχει βελτιωτική δράση σε γνωσιακά ελλείμματα
χολινεργικής μεσολάβησης στην άνοια σχετιζόμενη με τη νόσο Alzheimer και τη
νόσο του Parkinson.
10
Η rivastigmine αλληλεπιδρά με τα ένζυμα-στόχους της σχηματίζοντας σύμπλοκο
ομοιοπολικού δεσμού, με αποτέλεσμα την προσωρινή αδρανοποίηση των ενζύμων.
Σε νεαρούς υγιείς ανθρώπους, μία από του στόματος δόση 3 mg μειώνει τη δράση
της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κατά περίπου 40%
εντός των πρώτων 1,5 ωρών μετά τη χορήγηση. Η δραστικότητα του ενζύμου
επανέρχεται στα αρχικά της επίπεδα περίπου 9 ώρες μετά την επίτευξη του μέγιστου
ανασταλτικού αποτελέσματος. Σε ασθενείς με νόσο Alzheimer, η αναστολή της
AChE στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από την rivastigmine ήταν δοσοεξαρτώμενη έως τα
6 mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, που είναι και η μέγιστη δόση που έχει
δοκιμαστεί. Η αναστολή της δράσης της βουτυρυλοχολινεστεράσης στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό 14 ασθενών με νόσο Alzheimer με αγωγή με rivastigmine
ήταν όμοια με αυτή της AChE.
11
Κλινικές Μελέτες στην άνοια της νόσου Alzheimer
Η αποτελεσματικότητα της rivastigmine έχει καταδειχτεί με την χρήση τριών
ανεξάρτητων, για συγκεκριμένους τομείς εργαλείων αξιολόγησης που
αξιολογήθηκαν σε ανά περιοδικά διαστήματα στη διάρκεια των εξαμηνιαίων
θεραπευτικών περιόδων. Στα εργαλεία αυτά συμπεριλαμβάνονται: η ADAS-Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, μια δοκιμασία με βάση
την απόδοση, που αποτελεί μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), η CIBIC-Pluss
(Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, μια πλήρης ολική
αξιολόγηση του ασθενούς από τον γιατρό, όπου λαμβάνονται υπ’ όψιν στοιχεία που
δίνονται από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή) και η PDS (Progressive
Deterioration Scale, μια αξιολόγηση από το άτομο που φροντίζει τον ασθενή των
δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η
προσωπική υγιεινή, η λήψη τροφής, το ντύσιμο, οι δουλειές του νοικοκυριού όπως
τα ψώνια, η διατήρηση της ικανότητας προσανατολισμού στο περιβάλλον, καθώς
και η συμμετοχή σε δραστηριότητες που σχετίζονται με την ικανότητα χειρισμού
χρημάτων κ.λ.π.).
Οι ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης-
Νοητικής Κατάστασης) 10-24.
Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα που αναφέρονται στους ασθενείς οι οποίοι
επέδειξαν κλινικώς σημαντική ανταπόκριση, όπως αυτά προέκυψαν από τις 2
μελέτες με ευπροσάρμοστη δοσολογία από τις 3 βασικές πολυκεντρικές μελέτες
διάρκειας 26 εβδομάδων σε ασθενείς για την ήπια ως μετρίως σοβαρή άνοια επί
νόσου Alzheimer παρουσιάζονται στον παρακάτω Πίνακα 4. Κλινικά σημαντική
βελτίωση σε αυτές τις μελέτες ορίστηκε a priori ως η βελτίωση σε τουλάχιστον 4
σημεία στην ADAS-Cog βελτίωση στην CIBIC-Plus ή τουλάχιστον 10% βελτίωση
στην PDS.
Επιπρόσθετα, ένας μετέπειτα ορισμός της ανταπόκρισης παρουσιάζεται στον ίδιο
πίνακα. Ο δεύτερος ορισμός της ανταπόκρισης προϋποθέτει βελτίωση σε 4 σημεία ή
περισσότερα στην ADAS-Cog, καμία επιδείνωση στην CIBIC-plus και καμία
επιδείνωση στην PDS. Η μέση πραγματική ημερήσια δόση για αυτούς που
ανταποκρίνονται στην ομάδα των 6-12 mg, σύμφωνα με αυτό τον ορισμό, ήταν 9,3
mg. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι κλίμακες που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή
την ένδειξη ποικίλλουν και άμεσες συγκρίσεις των αποτελεσμάτων για
διαφορετικούς θεραπευτικούς παράγοντες δεν έχουν ισχύ.
Πίνακας 4
Ασθενείς με κλινικά σημαντική
ανταπόκριση (%)
Πρόθεση για
θεραπεία
Διεξαγωγή
τελευταίας
παρατήρησης
Μέτρο ανταπόκρισης Rivastigmin
e
6-12mg
N=473
Placebo
N=472
Rivastigmi
ne
6-12mg
N=379
Placeb
o
N=444
ADAS-Cog: βελτίωση σε
τουλάχιστον 4 σημεία
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: βελτίωση 29*** 18 32*** 19
12
PDS: βελτίωση τουλάχιστον κατά
10%
26*** 17 30*** 18
Βελτίωση τουλάχιστον σε 4 σημεία
στην ADAS-Cog χωρίς επιδείνωση
στην CIBIC-Plus και στην PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, ** p<0,01, ***p<0,001
Κλινικές Μελέτες στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson
Η αποτελεσματικότητα της rivastigmine στην άνοια που σχετίζεται με τη νόσο του
Parkinson έχει αποδειχτεί σε μια 24-εβδομάδων πολυκεντρική, διπλή-τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αρχική μελέτη και στην ανοιχτή 24-εβδομάδων
φάση επέκτασης της. Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη είχαν
βαθμολογία MMSE (Εξέταση Ελάχιστης-Νοητικής Κατάστασης) 10-24. Η
αποτελεσματικότητα έχει αποδειχτεί με τη χρήση δύο ανεξάρτητων κλιμάκων οι
οποίες αξιολογούνταν σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της 6-μηνης
περιόδου θεραπείας, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5 παρακάτω: το ADAS-Cog, η
μέτρηση της γνωστικής λειτουργίας και η συνολική μέτρηση ADCS-CGIC
(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Πίνακας 5
Άνοια που
σχετίζεται με τη
νόσο του Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmin
e
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADCS-CGIC
Rivastigmin
e
ADCS-CGIC
Εικονικό
φάρμακο
ITT + RDO
πληθυσμός
(n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Μέση τιμή αναφοράς
± SD
23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Δεν
εφαρμόζεται
Δεν
εφαρμόζεται
Μέση αλλαγή στις 24
εβδομάδες ± SD
2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p-value έναντι
εικονικού φαρμάκου
2,88
1
<0,001
1
Δεν εφαρμόζεται
<0,007
2
ITT-LOCF
πληθυσμός
(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Μέση τιμή αναφοράς
± SD
24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Δεν
εφαρμόζεται
Δεν
εφαρμόζεται
Μέση αλλαγή στις 24
εβδομάδες ± SD
2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p-value έναντι
εικονικού φαρμάκου
3,54
1
<0,001
1
Δεν εφαρμόζεται
<0,001
2
1
ANCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική τιμή ADAS-
Cog ως συμμεταβλητότητα. Μια θετική αλλαγή υποδεικνύει βελτίωση.
2 Παρουσιάζονται οι μέσες τιμές για διευκόλυνση. Η ανάλυση των κατηγορικών
δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της δοκιμασίας van Elteren.
ITT: Intention-To-Treat: Πρόθεση για θεραπεία, RDO: Retreived Drop Outs:
Ανακτηθείσες αποσύρσεις,
13
LOCF: Last Observation Carried Forward: Τελευταία παρατήρηση που προωθήθηκε
Παρόλο που η θεραπευτική δράση αποδείχτηκε σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης, τα
δεδομένα υποδηλώνουν ότι το μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα σε σχέση με το
εικονικό φάρμακο φάνηκε στην υποκατηγορία ασθενών με μέτρια άνοια που
σχετίζεται με τη νόσο του Parkinson. Ομοίως το μεγαλύτερο θεραπευτικό
αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς με οπτικές παραισθήσεις (βλ.
Πίνακα 6).
Πίνακας 6
Άνοια που
σχετίζεται με
τη νόσο του
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmine
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
ADAS-Cog
Rivastigmine
ADAS-Cog
Εικονικό
φάρμακο
Ασθενείς με οπτικές
παραισθήσεις
Ασθενείς χωρίς οπτικές
παραισθήσεις
ITT + RDO
πληθυσμός
(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Μέση τιμή
αναφοράς ± SD
25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Μέση αλλαγή
στις 24
εβδομάδες ± SD
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p-value έναντι
εικονικού
φαρμάκου
4,27
1
0,002
1
2,09
1
0,015
2
Ασθενείς με μέτρια άνοια
(MMSE 10-17)
Ασθενείς με ήπια άνοια
(MMSE 18-24)
ITT-LOCF
πληθυσμός
(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Μέση τιμή
αναφοράς ± SD
32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Μέση αλλαγή
στις 24
εβδομάδες ± SD
2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
Διαφορά
προσαρμοσμένης
θεραπείας
p-value έναντι
εικονικού
φαρμάκου
4,73
1
0,002
1
2,14
1
0,010
2
1
ANCOVA με τη θεραπεία και τη χώρα ως παράγοντες και την αρχική τιμή ADAS-
Cog ως συμμεταβλητότητα. Μια θετική αλλαγή υποδεικνύει βελτίωση.
ITT: Intention-To-Treat: Πρόθεση για θεραπεία, RDO: Retreived Drop Outs:
Ανακτηθείσες αποσύρσεις
14
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με rivastigmine σε όλες τις
υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της άνοιας Alzheimer και
άνοιας σε αθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson (βλ. παράγραφο 4.2 για
πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες
Απορρόφηση
Η rivastigmine απορροφάται ταχέως και πλήρως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της
στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας περίπου. Ως αποτέλεσμα της
αλληλεπίδρασης του φαρμάκου με το ένζυμο-στόχο, η αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας
είναι αυξημένη κατά περίπου 1,5 φορά σε σύγκριση με εκείνη που αναμένεται με
βάση την αύξηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ύστερα από μια δόση των
3 mg είναι περίπου 36% ± 13%. Η χορήγηση πόσιμου διαλύματος rivastigmine μαζί
με το φαγητό καθυστερεί την απορρόφηση (tmax) κατά 74 λεπτά, ενώ μειώνει την
Cmax κατά 43% και αυξάνει την AUC κατά περίπου 9%.
Κατανομή
Η πρωτεϊνική δέσμευση της rivastigmine είναι σε ποσοστό περίπου 40%. Διαπερνά
εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχει φαινομενικό όγκο κατανομής μεταξύ
1,8 και 2,7 l/kg.
Μεταβολισμός
Η rivastigmine μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς (χρόνος ημίσειας ζωής στο
πλάσμα περίπου 1 ώρα), κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση χολινεστεράσης,
προς τον αποκαρβαμυλιωμένο μεταβολίτη.
In vitro
, ο μεταβολίτης αυτός αναστέλλει
την ακετυλοχολινεστεράση σε περιορισμένο βαθμό (<10%). Σύμφωνα με ενδείξεις
από μελέτες που έγιναν τόσο σε πειραματόζωα όσο και in vitro, τα μείζονα
ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 ελάχιστα ενέχονται στο μεταβολισμό της
rivastigmine. Η ολική κάθαρση της rivastigmine από το πλάσμα ήταν περίπου 130 l/h
μετά την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,2 mg, ενώ μειώθηκε σε 70 l/h μετά την
ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 2,7 mg.
Απέκκριση:
Στα ούρα δεν ανευρίσκεται αμετάβλητη rivastigmine. Η νεφρική απέκκριση των
μεταβολιτών είναι η βασική οδός απομάκρυνσής τους. Ύστερα από τη χορήγηση
rivastigmine ραδιοεπισημασμένης με
14
C, η απέκκριση από τους νεφρούς ήταν ταχεία
και ουσιαστικά πλήρης (>90%) εντός 24 ωρών. Ποσοστό χαμηλότερο από το 1% της
χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα. Δεν παρατηρείται συσσώρευση της
rivastigmine ή του αποκαρβαμυλιωμένου μεταβολίτη της σε ασθενείς με Νόσο
Alzheimer.
Ηλικιωμένα άτομα
Μολονότι η βιοδιαθεσιμότητα της rivastigmine είναι μεγαλύτερη σε ηλικιωμένους
παρά σε νεαρούς υγιείς εθελοντές, μελέτες σε ασθενείς με Νόσο Alzheimer ηλικίας
μεταξύ 50 και 92 ετών δεν έδειξαν μεταβολή της βιοδιαθεσιμότητας με την ηλικία.
Άτομα με βεβαρημένη ηπατική λειτουργία
Η Cmax της rivastigmine ήταν περίπου 60% υψηλότερη και η AUC της rivastigmine
ήταν υπερδιπλάσια σε άτομα με ήπια ως μέτρια επιβάρυνση της ηπατικής
λειτουργίας από ότι σε υγιή άτομα.
15
Άτομα με βεβαρημένη νεφρική λειτουργία
Η Cmax και η AUC της rivastigmine ήταν υπερδιπλάσιες σε άτομα με μέτρια
επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας συγκρινόμενη με υγιή άτομα. Πάντως δεν
παρατηρήθηκαν αλλαγές στη Cmax και στην AUC της rivastigmine σε άτομα με
σοβαρή επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε επίμυες, ποντικούς και
σκύλους αποκάλυψαν μόνο επιδράσεις συνδεόμενες με υπερβολική φαρμακολογική
δράση. Δεν παρατηρήθηκε καμία τοξική δράση στο όργανο-στόχο. Στις μελέτες σε
πειραματόζωα δεν επιτεύχθηκαν τα περιθώρια ασφαλείας ως προς την ανθρώπινη
έκθεση, λόγω της ευαισθησίας των πειραματικών μοντέλων που χρησιμοποιήθηκαν.
Η rivastigmine δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά από τυπικές δοκιμασίες
in vitro
και
in vivo
, με μόνη εξαίρεση μια δοκιμασία χρωμοσωμικών εκτοπιών που
έγινε σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα, σε δόση 104 φορές μεγαλύτερη από
τη μέγιστη κλινική έκθεση. Η
in vivo
δοκιμασία μικροπυρήνων ήταν αρνητική.
Δεν βρέθηκαν ενδείξεις καρκινογόνου δράσης σε μελέτες που έγιναν σε ποντικούς
και επίμυες με τη μέγιστη ανεκτή δόση, παρόλο που η έκθεση στη rivastigmine και
τους μεταβολίτες της ήταν χαμηλότερη από την έκθεση στον άνθρωπο. Όταν έγινε
κανονικοποίηση ως προς την επιφάνεια σώματος, η έκθεση στη rivastigmine και
στους μεταβολίτες της ήταν περίπου ισοδύναμη προς τη μέγιστη συνιστώμενη
ημερήσια δόση για τον άνθρωπο, που είναι 12 mg/ημέρα. Πάντως, σε σύγκριση με τη
μέγιστη δόση στον άνθρωπο, εκείνη που επιτεύχθηκε στα πειραματόζωα ήταν
περίπου εξαπλάσια.
Στα πειραματόζωα, η rivastigmine διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο
γάλα. Μελέτες με από του στόματος χορήγηση σε κυοφορούντες θηλυκούς επίμυες
και κονίκλους δεν έδωσαν ενδείξεις πιθανής τερατογόνου δράσης της rivastigmine.
16
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Έκδοχα
Βενζοϊκό νάτριο
Κιτρικό οξύ μονουδρικό
Κιτρικό Νάτριο Δίυδρο
Κίτρινο κινολίνης WS E104
Καθαρό νερό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Το Newvastig 2 mg/ml πόσιμο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται εντός 1 μηνός από
το άνοιγμα της φιάλης.
Να φυλάσσεται σε όρθια θέση.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.Μην ψύχετε ή καταψύχετε.
Να φυλάσσεται σε όρθια θέση.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Καραμελέ φιαλίδιο από γυαλί τύπου ΙΙΙ, με καπάκι ασφαλείας, σταγονόμετρο και
πώμα. Φιαλίδιο των 50 ml ή των 120 ml. Το πόσιμο διάλυμα συσκευάζεται μαζί με
μια δοσιμετρική σύριγγα.
6.6 Ιδιαίτερες οροφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Η ποσότητα του διαλύματος που έχει ορισθεί από το γιατρό θα πρέπει να αφαιρείται
από το φιαλίδιο με τη βοήθεια της δοσιμετρικής σύριγγας που παρέχεται μαζί.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
BIONEURON PHARMACEUTICALS LTD
Λεωφ. Ακροπόλεως 66
2012, Στρόβολος, Λευκωσίας
Κύπρος
Τοπικός Αντιπρόσωπος
BIONEURON PHARMACEUTICALS LTD
Λεωφ. Κηφισίας 352
152 33, Χαλάνδρι, Αττική
Ελλάδα
Τηλ.: 210 6818330
Fax: 210 6818360
e-mail: info@bioneuron.gr
17
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
18
