SPC :
VALSARTAN+HCT/GENERICS F.C.TAB (320+25)MG/TAB ΒΤx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics 320 mg/12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics 320 mg/25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Valsartan + Hydroclorothiazide / Generics 320 mg /12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 320 mg βαλσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Έκδοχο με γνωστή δράση: 207,800 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Valsartan + Hydroclorothiazide / Generics 320 mg /25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
Κάθε δισκίο περιέχει 320 mg βαλσαρτάνης και 25 mg υδροχλωροθειαζίδης.
Έκδοχο με γνωστή δράση: 207,800 mg λακτόζης μονοϋδρικής.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Eπικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo
Valsartan + Hydroclorothiazide / Generics 320 mg /12,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
Ροζ χρώματος, ωοειδούς σχήματος, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (21,1 x
10,7 mm), το οποίο φέρει ανάγλυφα τα διακριτικά «VH4» στη μία όψη του δισκίου και «M»
στην άλλη όψη του.
Valsartan + Hydroclorothiazide / Generics 320 mg /25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
δισκία
Κίτρινου χρώματος, ωοειδούς σχήματος, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
(21,1 x 10,7 mm), το οποίο φέρει ανάγλυφα τα διακριτικά «VH5» στη μία όψη του δισκίου
και «M» στην άλλη όψη του.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες.
2
Ο σταθερός συνδυασμός του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics ενδείκνυται για
ασθενείς στους οποίους δεν είναι ικανοποιητικός ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με
μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics είναι ένα επικαλυμμένο με
λεπτό υμένιο δισκίο μία φορά την ημέρα. Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης με τα
μεμονωμένα συστατικά. Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να ακολουθείται τιτλοποίηση των
μεμονωμένων συστατικών έως την επόμενη δόση ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος για υπόταση
και άλλα ανεπιθύμητα συμβάντα.
Όταν κλινικά χρειάζεται, μπορεί να ληφθεί υπ' όψη η απ' ευθείας αλλαγή από τη
μονοθεραπεία στο σταθερό συνδυασμό στους ασθενείς στους οποίους δεν είναι
ικανοποιητικός ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη ή
υδροχλωροθειαζίδη, με την προϋπόθεση ότι ακολουθείται η συνιστώμενη δόση που
παρέχεται από την τιτλοποίηση των μεμονωμένων συστατικών.
Η κλινική ανταπόκριση του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics θα πρέπει να
αξιολογείται μετά την έναρξη της θεραπείας και εάν η αρτηριακή πίεση παραμένει μη
ελεγχόμενη, η δόση μπορεί να αυξηθεί αυξάνοντας οποιοδήποτε από τα συστατικά μέχρι τη
μέγιστη δόση του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics 320 mg/25 mg.
Η αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων.
Στους περισσότερους ασθενείς, η μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων.
Ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία 4-8 εβδομάδων. Αυτό πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη κατά την τιτλοποίηση της δόσης.
Εάν δεν παρατηρηθεί επιπλέον αποτέλεσμα με το Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics
320 mg/25 mg μετά από 8 εβδομάδες, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη θεραπεία με ένα επιπλέον
ή διαφορετικό αντιυπερτασικό φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τη
συνοδεία τροφής και πρέπει να χορηγούνται με νερό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/min). Λόγω της υδροχλωροθειαζίδης, το
Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η δόση της
βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Το Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
(βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
3
Ηλικιωμένοι
Δε χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας
κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη βαλσαρτάνη, στην υδροχλωροθειαζίδη, σε άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα παράγωγα σουλφοναμίδων ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην
παράγραφο 6.1.
- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.6).
- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση.
- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min), ανουρία.
- Ανθιστάμενη στη θεραπεία υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπερασβεστιαιμία και
συμπτωματική υπερουριχαιμία.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μεταβολές ηλεκτρολυτών του ορού
Βαλσαρτάνη
Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοπροστατευτικά διουρητικά,
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλους παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν
τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κλπ.) δεν συνιστάται. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του
καλίου όπως απαιτείται.
Υδροχλωροθειαζίδη
Κατά τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης,
έχει αναφερθεί υποκαλιαιμία. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, έχει
συσχετισθεί με υπονατριαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση. Οι θειαζίδες,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, αυξάνουν την αποβολή μαγνησίου στα
ούρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία. Η αποβολή ασβεστίου μειώνεται
με τα θειαζιδικά διουρητικά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία.
Όπως για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί
περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα.
Ασθενείς με υπονατριαιμία και/ή υποογκαιμία
Ασθενείς που λαμβάνουν θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία διαταραχής του
ισοζυγίου υγρών ή ηλεκτρολυτών.
Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία και/ή υποογκαιμία, όπως εκείνοι που λαμβάνουν
υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να παρουσιασθεί συμπτωματική υπόταση σε σπάνιες
περιπτώσεις μετά από την έναρξη της θεραπείας με το Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics. Η υπονατριαιμία και/ή η υποογκαιμία πρέπει να αναταχθεί πριν
από την έναρξη της θεραπείας με το Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics.
4
Ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ή άλλες καταστάσεις που προκαλούν
διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
Σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη δραστικότητα
του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και σε σπάνιες
περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η χρήση του Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια δεν έχει
τεκμηριωθεί.
Έτσι, δεν μπορεί ν' αποκλεισθεί ότι λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης η χρήση του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics μπορεί
επιπλέον να συσχετισθεί με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Το Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Το Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία
της υπέρτασης σε ασθενείς με ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής
αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού, λόγω του ότι η ουρία του αίματος και η
κρεατινίνη ορού μπορεί να αυξηθούν σε αυτούς τους ασθενείς.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία με το
Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics επειδή το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης σε
αυτούς δεν είναι ενεργοποιημένο.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν
από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και
κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2). Συνιστάται περιοδικός έλεγχος των
επιπέδων καλίου, κρεατινίνης και ουρικού οξέος του ορού όταν το Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση του Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics σε ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως σε μεταμόσχευση
νεφρού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, το Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2
και 5.2).
5
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Έχει αναφερθεί ότι τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, προκαλούν εξάρσεις ή ενεργοποιούν τον συστηματικό ερυθηματώδη
λύκο.
Λοιπές μεταβολικές διαταραχές
Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να
μεταβάλουν την ανοχή στη γλυκόζη και να αυξήσουν τα επίπεδα της χοληστερόλης, των
τριγλυκεριδίων και του ουρικού οξέος στον ορό. Σε διαβητικούς ασθενείς, ενδέχεται να
απαιτηθούν αναπροσαρμογές της δόσης της ινσουλίνης ή των λαμβανόμενων από το στόμα
υπογλυκαιμικών παραγόντων.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την αποβολή ασβεστίου στα ούρα και να προκαλέσουν μία
διαλείπουσα κι ελαφρά αύξηση του ασβεστίου του ορού απουσία γνωστών διαταραχών του
μεταβολισμού του ασβεστίου. Η σημαντική υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη
υποκείμενου υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακοπούν πριν τη
διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.
Φωτοευαισθησία
Με θειαζιδικά διουρητικά έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας (βλ.
παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί φωτοευαισθησία κατά τη διάρκεια της
θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν κριθεί απαραίτητη η εκ νέου χορήγηση
του διουρητικού, συνιστάται η προστασία περιοχών που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή
UVA.
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν θα πρέπει να
ξεκινά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA
θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν
σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας
για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRA θα
πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια
εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Γενικά
Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενη υπερευαισθησία
σε άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων τύπου ΙΙ της αγγειοτασίνης. Αντιδράσεις
υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη είναι πιθανότερες σε ασθενείς με αλλεργία και
άσθμα.
Το Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή
δυσαπορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με βαλσαρτάνη και με υδροχλωροθειαζίδη
6
Η παράλληλη χορήγηση δεν συνιστάται
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου του ορού και τοξικότητα έχουν αναφερθεί
κατά τη διάρκεια παράλληλης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ και θειαζίδης,
συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης. Λόγω της έλλειψης εμπειρίας με την
ταυτόχρονη χρήση βαλσαρτάνης και λιθίου, ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται. Εάν ο
συνδυασμός αποδειχτεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων
λιθίου στον ορό.
Χρειάζεται προσοχή με την παράλληλη χρήση
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
Το Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics μπορεί να αυξήσει τη δράση των άλλων
αντιυπερτασικών παραγόντων (π.χ. αΜΕΑ, β- αποκλειστές, αποκλειστές των διαύλων
ασβεστίου).
Αμίνες που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη)
Η δράση των αμινών που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση μπορεί να μειωθεί αλλά δεν αρκεί
για να αποκλειστεί η χρήση τους.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβάνοντας εκλεκτικούς
αναστολείς της COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ >3 g/ημερησίως, και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ
Τα ΜΣΑΦ μπορεί να εξασθενίσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα και των ανταγωνιστών
της αγγειοτασίνης ΙΙ και της υδροχλωροθειαζίδης, όταν χορηγούνται παράλληλα. Επιπλέον, η
παράλληλη χρήση του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics με ΜΣΑΦ μπορεί να
οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του καλίου στον ορό.
Επομένως, συνιστάται να γίνεται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας
καθώς και επαρκή ενυδάτωση των ασθενών.
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τη βαλσαρτάνη
Η παράλληλη χορήγηση δεν συνιστάται
Καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος, που περιέχουν
κάλιο και άλλες ουσίες, που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου.
Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου θεωρείται απαραίτητο να
ληφθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων καλίου
στο πλάσμα.
Δεν υπάρχει αλληλεπίδραση
Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις κλινικής
σημασίας με βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ουσίες: σιμετιδίνη,
βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη,
αμλοδιπίνη, γλιβενκλαμίδη. Η διγοξίνη και η ινδομεθακίνη μπορεί να αλληλεπιδράσουν με
την υδροχλωροθειαζίδη, ένα από τα συστατικά του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics
(βλ. αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την υδροχλωροθειαζίδη).
Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την υδροχλωροθειαζίδη
Παράλληλη χρήση για την οποία απαιτείται προσοχή
7
Φαρμακευτικά προϊόντα που συσχετίζονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ.
καλιουρητικά διουρητικά, κορτικοστεροειδή, υπακτικά, ACTH, αμφοτερικίνη,
καρβενοξολόνη, πενικιλίνη G, σαλικυλικό οξύ και παράγωγα).
Εάν πρόκειται να χορηγηθούν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης-υδροχλωροθειαζίδης, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο
πλάσμα. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να ενισχύσουν την επίδραση της
υδροχλωροθειαζίδης στο κάλιο του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν αρρυθμία δίκην ριπιδίου (torsades de
pointes)
• Αντιαρρυθμικά Τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη)
• Αντιαρρυθμικά Τάξης III (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη)
• Ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη,
τριφθοροπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη,
πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη)
• Λοιπά (π.χ. βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη i.v., αλοφαντρίνη,
κετανσερίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη i.v.)
Εξαιτίας του κινδύνου υποκαλιαιμίας, η υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή
όταν συνδυάζεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να προκαλέσουν
αρρυθμία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).
Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας
Η επαγόμενη από θειαζίδες υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να παρουσιαστεί ως
ανεπιθύμητη ενέργεια που ευνοεί την εκδήλωση επαγόμενων από δακτυλίτιδα καρδιακών
αρρυθμιών.
Άλατα ασβεστίου και βιταμίνη D
Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, με
βιταμίνη D ή άλατα ασβεστίου μπορεί να ενισχύσει την αύξηση του ασβεστίου του ορού.
Αντιδιαβητικοί παράγοντες (λαμβανόμενοι από το στόμα παράγοντες και ινσουλίνη)
Η θεραπεία με θειαζίδη μπορεί να επηρεάζει την ανοχή στη γλυκόζη. Ενδέχεται να είναι
απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης του αντιδιαβητικού φαρμακευτικού προϊόντος.
Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου εμφάνισης
γαλακτικής οξέωσης που επάγει η λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια που συνδέεται με
υδροχλωροθειαζίδη.
β-αποκλειστές και διαζοξίδη
Η παράλληλη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της
υδροχλωροθειαζίδης, με β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης
υπεργλυκαιμίας. Τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης,
μπορεί να ενισχύσουν την υπεργλυκαιμική δράση της διαζοξίδης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας
(προβενεσίδη, σουλφινοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Ενδέχεται να χρειαστούν αναπροσαρμογές των δόσεων των ουρικοζουρικών φαρμάκων,
καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του ουρικού οξέος στον ορό.
Μπορεί να χρειαστεί μία αύξηση της δόσης της προβενεσίδης ή της σουλφινοπυραζόνης. Η
συγχορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης,
ενδέχεται να αυξήσει την επίπτωση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη)
8
Η βιοδιαθεσιμότητα διουρητικών θειαζιδικού τύπου μπορεί να αυξηθεί με αντιχολινεργικούς
παράγοντες, προφανώς λόγω της μείωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού
κένωσης του στομάχου.
Αμανταδίνη
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενδέχεται να αυξήσουν τον
κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλεί η αμανταδίνη.
Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης
Παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων διαταράσσεται η απορρόφηση των θειαζιδικών
διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να μειώσουν τη
νεφρική αποβολή κυτταροτοξικών παραγόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές
τους δράσεις.
Μη εκπολωτικά χαλαρωτικά των σκελετικών μυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, ενισχύουν τη δράση των
παραγώγων του κουραρίου.
Κυκλοσπορίνη
Η παράλληλη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης
υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Οινόπνευμα, αναισθητικά και κατασταλτικά
Ενδέχεται να εμφανιστεί ορθοστατική υπόταση.
Μεθυλντόπα
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας σε ασθενείς που λαμβάνουν
παράλληλη θεραπεία με μεθυλντόπα και υδροχλωροθειαζίδη.
Καρβαμαζεπίνη
Ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη παράλληλα με καρβαμαζεπίνη μπορεί να
αναπτύξουν υπονατριαιμία. Συνεπώς, θα πρέπει σε αυτούς τους ασθενείς να δίνονται
συμβουλές σχετικά με την πιθανότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπονατριαιμίας και θα πρέπει
να παρακολουθούνται ανάλογα.
Σκιαγραφικό μέσο ιωδίου
Σε περίπτωση επαγόμενης από διουρητικά αφυδάτωσης, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος
εμφάνισης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ειδικά με υψηλές δόσεις του παραγώγου του ιωδίου.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατωθούν εκ νέου πριν από τη χορήγηση.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Βαλσαρτάνη
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν συνιστάται
κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRA αντενδείκνυται
κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
9
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από έκθεση σε
αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν ήταν αποδεικτικές· ωστόσο, δεν
μπορεί να αποκλειστεί κάποια μικρή αύξηση του κινδύνου. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα
επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με τους αναστολείς των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA), παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν για αυτή την τάξη
φαρμάκων. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς
που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές
θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη.
Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και,
εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία.
Έκθεση από τη θεραπεία με AIIRA κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό ότι
προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο,
καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια,
υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. επίσης παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση που η έκθεση σε AIIRA έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης,
συνιστάται να πραγματοποιηθεί υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του
κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AIIRA θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για
υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της κύησης,
ειδικά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη
διαπερνά τον πλακούντα. Βασιζόμενοι στον φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της
υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να
διακινδυνέψει την εμβρυο-πλακουντική αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και
νεογνικές επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχές στην ισορροπία των ηλεκτρολυτών και
θρομβοπενία.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης κατά το
θηλασμό. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επομένως η χρήση του
Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται.
Εναλλακτικές θεραπείες με πιο καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά το θηλασμό είναι
προτιμότερες, ειδικά κατά το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις του Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Κατά την οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό
μηχανών, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανισθεί ζάλη ή
κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε κλινικές μελέτες και εργαστηριακά ευρήματα
και παρουσιάζονται συχνότερα με βαλσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη σε σχέση με εικονικό
φάρμακο και μεμονωμένες αναφορές μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου
παρουσιάζονται παρακάτω ανάλογα με την κατηγορία συστήματος οργάνων. Ανεπιθύμητες
ενέργειες που είναι γνωστό ότι παρουσιάζονται με κάθε συστατικό όταν χορηγείται
10
μεμονωμένα, αλλά που δεν έχουν διαπιστωθεί σε κλινικές μελέτες, μπορεί να παρουσιαστούν
κατά τη θεραπεία με βαλσαρτάνη/ υδροχλωροθειαζίδη.
Πίνακας 1. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Συχνές
≥1/100 έως
<1/10
Όχι συχνές
≥1/1.000 έως
<1/100
Σπάνιες
≥1/10.000
έως <1/1.000
Πολύ
σπάνιες
<1/10.000
Μη γνωστής
συχνότητας
(δεν μπορεί να
εκτιμηθεί με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα)
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Αφυδάτωση
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Παραισθησία Ζάλη Συγκοπή
Οφθαλμικές
διαταραχές
Όραση θαμπή
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Εμβοές
Αγγειακές
διαταραχές
Υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Βήχας Μη καρδιογενές
πνευμονικό οίδημα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Διάρροια
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Μυαλγία Αρθραλγία
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Ελαττωμένη νεφρική
λειτουργία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Κόπωση
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αυξημένο ουρικό οξύ
ορού, αυξημένη
χολερυθρίνη και
κρεατινίνη ορού,
υποκαλιαιμία,
υπονατριαιμία,
αυξημένο άζωτο
ουρίας αίματος,
ουδετεροπενία
Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τα μεμονωμένα συστατικά
11
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν με ένα από τα μεμονωμένα
συστατικά μπορεί να είναι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και με το Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics, ακόμη κι εάν δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή μετά
από την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Πίνακας 2. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με βαλσαρτάνη
Συχνές
≥1/100 έως
<1/10
Όχι συχνές
≥1/1.000 έως
<1/100
Σπάνιες
≥1/10.000
έως
<1/1.000
Πολύ
σπάνιες
<1/10.000
Μη γνωστής
συχνότητας
(δεν μπορεί να
εκτιμηθεί με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Ελάττωση
αιμοσφαιρίνης,
ελάττωση αιματοκρίτη,
θρομβοπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Άλλες αντιδράσεις
υπερευαισθησίας/
αλλεργίας
συμπεριλαμβανομένης
ορονοσίας
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Αύξηση καλίου ορού,
υπονατριαιμία
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Αγγειακές
διαταραχές
Αγγειίτιδα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Κοιλιακό
άλγος
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Αύξηση παραμέτρων
ηπατικής λειτουργίας
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Αγγειοοίδημα,
εξάνθημα,
κνησμός
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Νεφρική ανεπάρκεια
Πίνακας 3. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με υδροχλωροθειαζίδη
Η υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται εκτεταμένα εδώ και πολλά χρόνια, συχνά σε υψηλότερες
δόσεις σε σχέση με εκείνες που χορηγούνται με το Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
μονοθεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης:
12
Συχνές
≥1/100 έως
<1/10
Όχι συχνές
≥1/1.000 έως
<1/100
Σπάνιες
≥1/10.000 έως
<1/1.000
Πολύ σπάνιες
<1/10.000
Μη γνωστής
συχνότητας
(δεν μπορεί
να εκτιμηθεί
με βάση τα
διαθέσιμα
δεδομένα)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία
ενίοτε με πορφύρα
Ακοκκιο-
κυτταραιμία,
λευκοπενία,
αιμολυτική
αναιμία,
καταστολή μυελού
οστών
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αντιδράσεις
υπερευαισθησίας
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη,
διαταραχές ύπνου
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία
Καρδιακές
διαταραχές
Καρδιακές
αρρυθμίες
Αγγειακές
διαταραχές
Ορθοστατική
υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Αναπνευστική
δυσχέρεια
συμπεριλαμβα-
νομένης
πνευμονίτιδας και
πνευμονικού
οιδήματος
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Απώλεια
όρεξης, ήπια
ναυτία και
έμετος
Δυσκοιλιότητα,
γαστρεντερική
δυσφορία
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Ενδοηπατική
χολόσταση ή
ίκτερος
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Κνίδωση και
άλλοι τύποι
εξανθήματος
Φωτο-
ευαισθητοποίηση
Νεκρωτική
αγγειίτιδα και
τοξική επιδερμική
νεκρόλυση,
αντιδράσεις δίκην
δερματικού
ερυθηματώδους
λύκου,
επανενεργοποίηση
δερματικού
ερυθηματώδους
λύκου
13
Συχνές
≥1/100 έως
<1/10
Όχι συχνές
≥1/1.000 έως
<1/100
Σπάνιες
≥1/10.000 έως
<1/1.000
Πολύ σπάνιες
<1/10.000
Μη γνωστής
συχνότητας
(δεν μπορεί
να εκτιμηθεί
με βάση τα
διαθέσιμα
δεδομένα)
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και
του μαστού
Ανικανότητα
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Υπερδοσολογία με βαλσαρτάνη μπορεί να καταλήξει σε αξιοσημείωτη υπόταση, η οποία
μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης, κυκλοφορική κατέρρειψη και/ή
καταπληξία. Επιπροσθέτως, μπορεί να εμφανιστούν τα παρακάτω σημεία και συμπτώματα
λόγω υπερδοσολογίας του συστατικού της υδροχλωροθειαζίδης: ναυτία, υπνηλία,
υποογκαιμία και διαταραχές των ηλεκτρολυτών που συσχετίζονται με καρδιακές αρρυθμίες
και μυϊκούς σπασμούς.
Αντιμετώπιση
Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο της λήψης και τον τύπο και τη βαρύτητα των
συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κυκλοφορικής κατάστασης είναι πρωταρχικής
σπουδαιότητας.
Εάν παρουσιασθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να γίνει
ταχεία αναπλήρωση άλατος και όγκου ύδατος.
Η βαλσαρτάνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση λόγω της ισχυρής τάσης
σύνδεσης με το πλάσμα, ενώ η κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης θα επιτευχθεί με διύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης II και διουρητικά,
βαλσαρτάνη και διουρητικά, κωδικός ATC: C09D A03.
Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
Σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς
που δεν ελέγχονται επαρκώς με υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg, παρατηρήθηκαν σημαντικά
μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) και υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (6,8/5,7 mmHg).
Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ<90
mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 80/12,5 mg (60%) σε
σχέση με υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (25%) και υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (27%).
14
Σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς
που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 80 mg, παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες
μειώσεις της μέσης συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) σε σχέση με βαλσαρτάνη 80
mg (3,9/5,1 mmHg) και βαλσαρτάνη 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά
μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ<90 mmHg ή μείωση ≥10
mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 80/12,5 mg (51%) σε σχέση με βαλσαρτάνη 80
mg (36%) και βαλσαρτάνη 160 mg (37%).
Σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παραγοντικού
σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε διαφόρους συνδυασμούς δόσεων
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά τους, παρατηρήθηκαν
σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο (1,9/4,1 mmHg) και την υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) και τη
βαλσαρτάνη 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό
ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ<90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 80/12,5 mg (64%) σε σχέση με εικονικό φάρμακο (29%) και
υδροχλωροθειαζίδη (41%).
Σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς
που δεν ελέγχονται επαρκώς με υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg, παρατηρήθηκαν σημαντικά
μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) σε σχέση με
υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό
ασθενών ανταποκρίθηκε (ΑΠ<140/90 mmHg ή μείωση της συστολικής ΑΠ ≥20 mmHg ή
μείωση της διαστολικής ΑΠ ≥10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg
(50%) σε σχέση με υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (25%).
Σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς
που δεν ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη 160 mg, παρατηρήθηκαν σημαντικά
μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) σε σχέση με βαλσαρτάνη
160 mg (8,7/8,8 mmHg). Η διαφορά των μειώσεων της ΑΠ ανάμεσα στις δόσεις 160/25 mg
και 160/12,5 mg επίσης πέτυχε στατιστική σημαντικότητα. Επιπροσθέτως, σημαντικά
μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ <90 mmHg ή μείωση ≥10
mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25mg (68%) 160/12,5 mg (62%) σε σχέση
με βαλσαρτάνη 160 mg (49%).
Σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παραγοντικού
σχεδιασμού μελέτη που συνέκρινε διαφόρους συνδυασμούς δόσεων
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης με τα αντίστοιχα συστατικά τους, παρατηρήθηκαν
σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης συστολικής/διαστολικής ΑΠ με το συνδυασμό
βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) και 160/25 mg (22,5/15,3
mmHg) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (1,9/4,1 mmHg) και τις αντίστοιχες
μονοθεραπείες, δηλ. την υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), την
υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (12,7/9,3 mmHg) και την βαλσαρτάνη 160 mg (12,1/9,4 mmHg).
Επιπροσθέτως, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών ανταποκρίθηκε (διαστολική ΑΠ
<90 mmHg ή μείωση ≥10 mmHg) με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/25mg (81%) και
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη 160/12,5 mg (76%) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο
15
(29%) και τις αντίστοιχες μονοθεραπείες δηλ., υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg (41%),
υδροχλωροθειαζίδη 25 mg (54%) και βαλσαρτάνη 160 mg (59%).
Μειώσεις του καλίου ορού που εξαρτώνται από τη δόση, παρουσιάστηκαν σε ελεγχόμενες
κλινικές μελέτες με βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη. Μείωση του καλίου του ορού
παρουσιάστηκε συχνότερα σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε υδροχλωροθειαζίδη 25
mg σε σχέση με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg. Σε
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, η επίδραση μείωσης του
καλίου από την υδροχλωροθειαζίδη μετριάστηκε από την καλιοσυντηρητική επίδραση της
βαλσαρτάνης.
Οι ευεργετικές επιδράσεις της βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη στην
καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα είναι αυτή τη στιγμή άγνωστες.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια θεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη
μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας.
Βαλσαρτάνη
Μηχανισμός δράσης
Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, και ειδικός ανταγωνιστής υποδοχέων
της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Δρα εκλεκτικά στον υπότυπο ΑΤ
1
του υποδοχέα, που είναι
υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της
αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, λόγω του αποκλεισμού του υποδοχέα ΑΤ1 με τη βαλσαρτάνη
μπορεί να διεγείρουν τον μη αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ2 ο οποίος εμφανίζεται να
αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα ΑΤ1. Η βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει καμιά μερική
αγωνιστική δράση στον υποδοχέα ΑΤ1 και έχει πολύ μεγαλύτερη χημική συγγένεια (περίπου
20.000 φορές) για τον υποδοχέα ΑΤ
1
από ότι για τον υποδοχέα ΑΤ2. Η βαλσαρτάνη δε
δεσμεύεται ή δεν αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή αυλούς ιόντων, που είναι γνωστοί
για τη σπουδαιότητά τους στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.
Φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα
Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, γνωστό επίσης ως κινινάση ΙΙ, που μετατρέπει την
Ang Ι σε Ang ΙΙ και αποδομεί τη βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και
ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι
απίθανο να σχετίζονται με το βήχα. Σε κλινικές δοκιμές, όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με
έναν αναστολέα του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά
μικρότερη (P < 0,05) σε ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαλσαρτάνη από ότι σε
εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9%
αντίστοιχα). Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια
θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ, το 19,5% των ατόμων της δοκιμής, που έλαβαν
βαλσαρτάνη και το 19,0% εκείνων που πήραν ένα θειαζιδικό διουρητικό, είχαν βήχα σε
σύγκριση με το 68,5% εκείνων, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ
(P <0,05).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η χορήγηση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της
αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεασθεί η συχνότητα του σφυγμού. Στους περισσότερους
ασθενείς, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης από το στόμα, η έναρξη της αντιυπερτασικής
δράσης εμφανίζεται μέσα σε 2 ώρες και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης
16
επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί για περισσότερες από 24
ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η μέγιστη
μείωση της αρτηριακής πίεσης με οποιαδήποτε δόση επιτυγχάνεται γενικά μέσα σε 2-4
εβδομάδες και διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με
υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται σημαντική επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Η απότομη διακοπή της βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετισθεί με υπερτασική αναπήδηση ή με
άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η βαλσαρτάνη
έχει φανεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Η μελέτη MARVAL
(μείωση μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη) αξιολόγησε τη μείωση της απέκκρισης της
λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με βαλσαρτάνη (80-160 mg μία φορά την ημέρα) έναντι
αμλοδιπίνης (5-10 mg μια φορά την ημέρα), σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση
ηλικία: 58 χρόνια, 265 άντρες) με μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 μg/min,
αμλοδιπίνη: 55,4 μg/min), με φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και με διατηρούμενη
νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος <120 µmol/l ). Στις 24 εβδομάδες, η UAE μειώθηκε
(p <0,001) κατά 42% (-24,2 μg/min, 95% Δ.Ε.: -40,4 έως -19,1) με βαλσαρτάνη και περίπου
κατά 3% (-1,7 μg/min, 95% Δ.Ε.: -5,6 έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά τους παρόμοιους
ρυθμούς μείωσης της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες. Η μελέτη Diovan Reduction of
Proteinuria (DROP) εξέτασε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη
μείωση της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς (ΑΠ=150/88 mmHg) με διαβήτη τύπου 2,
λευκωματινουρία (μέση=102 μg/min, 20-700 μg/min) και διατηρούμενη νεφρική λειτουργία
(μέση κρεατινίνη ορού = 80 µmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 δόσεις
βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg μία φορά την ημέρα) και έλαβαν θεραπεία για 30
εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να καθορίσει τη βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για
τη μείωση της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε 30 εβδομάδες, το
ποσοστό αλλαγής στην UAE μειώθηκε σημαντικά κατά 36% από τη γραμμή αναφοράς με
βαλσαρτάνη 160 mg (95% Δ.Ε: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95%
Δ.Ε.: 31 έως 54%). Προέκυψε ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσαν κλινικά σχετικές
μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Υδροχλωροθειαζίδη
Μηχανισμός δράσης
Το σημείο δράσης των θειαζιδικών διουρητικών βρίσκεται κυρίως στο άπω νεφρικό
ελικοειδές σωληνάριο. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει ένας υποδοχέας υψηλής συγγένειας στο
νεφρικό φλοιό ως κύριο σημείο δέσμευσης για τη δράση των θειαζιδικών διουρητικών και
την αναστολή της μεταφοράς NaCl στο άπω ελικοειδές σωληνάριο. Ο τρόπος δράσης των
θειαζιδών είναι μέσω της αναστολής του συμμεταφορέα Na+Cl
-
ίσως με τον ανταγωνισμό για
το σημείο Cl
-
, επηρεάζοντας, ως εκ τούτου, τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης
ηλεκτρολυτών: άμεσα με την αύξηση της αποβολής νατρίου και χλωρίου σε ίσο βαθμό κατά
προσέγγιση και έμμεσα με αυτή τη διουρητική δράση που μειώνει τον όγκο του πλάσματος,
με συνακόλουθες αυξήσεις της δράσης της ρενίνης στο πλάσμα, της έκκρισης αλδοστερόνης
και της απώλειας καλίου μέσω των ούρων και μείωση του καλίου του ορού. Ο σύνδεσμος
ρενίνης-αλδοστερόνης διαμεσολαβείται από την αγγειοτασίνη ΙΙ, οπότε με τη συγχορήγηση
βαλσαρτάνης, η μείωση του καλίου του ορού είναι λιγότερο προεξάρχουσα σε σχέση με
εκείνη που παρατηρείται με μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
17
Η συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται κατά 30% περίπου όταν
συγχορηγείται με βαλσαρτάνη. Η κινητική της βαλσαρτάνης δεν επηρεάζεται αισθητά από τη
συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης. Αυτή η παρατηρούμενη αλληλεπίδραση δεν έχει καμία
επίδραση στη συνδυασμένη χρήση βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης, εφόσον
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έχουν δείξει σαφή αντιυπερτασική επίδραση, μεγαλύτερη από
εκείνη που αποκτάται όταν χορηγείται μεμονωμένα οποιαδήποτε δραστική ουσία ή εικονικό
φάρμακο.
Βαλσαρτάνη
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης μόνο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της
βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα
είναι 23%. Οι τροφές μειώνουν την έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη
κατά περίπου 40% και τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
max
) κατά περίπου 50%,
παρόλο που 8 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση των δόσεων οι συγκεντρώσεις της
βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα που πήρε τροφή και αυτήν που
νήστεψε. Αυτή η μείωση στην περιοχή συγκεντρώσεων κάτω από την καμπύλη (AUC),
ωστόσο, δε συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση στη θεραπευτική δράση, επομένως η
βαλσαρτάνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βαλσαρτάνης έπειτα από ενδοφλέβια
χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται
εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ορού (94-
97%), κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού.
Βιομετασχηματισμός
Η βαλσαρτάνη δε βιομετασχηματίζεται σε υψηλό βαθμό καθώς περίπου μόνο το 20% της
δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει αναγνωρισθεί στο πλάσμα σε
χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% των συγκεντρώσεων της περιοχής κάτω από
την καμπύλη (AUC) της βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Απέκκριση
Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική (t
½α
<1 ώρα και t
½ß
περίπου 9
ώρες). Η βαλσαρτάνη απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 83% της δόσης) και στα
ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Έπειτα από ενδοφλέβια
χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική της
κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής
της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.
Υδροχλωροθειαζίδη
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης έπειτα από μία δόση από το στόμα, είναι ταχεία (t
max
περίπου 2 h) με παρόμοια χαρακτηριστικά απορρόφησης και για το σκεύασμα με το
εναιώρημα και για το δισκίο. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης είναι 60-
80% μετά από χορήγηση από το στόμα. Έχει αναφερθεί ότι η παράλληλη χορήγηση με τροφή
και αυξάνει και μειώνει τη συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης σε σχέση με
18
την κατάσταση νηστείας. Το μέγεθος αυτών των επιδράσεων είναι μικρό και παρουσιάζει
ελάχιστη κλινική σημασία. Η αύξηση της μέσης AUC είναι γραμμική και ανάλογη της δόσης
στο θεραπευτικό εύρος. Δεν σημειώνεται μεταβολή της κινητικής της υδροχλωροθειαζίδης με
την επαναληπτική δοσολογία και η συσσώρευση είναι ελάχιστη όταν η δόση χορηγείται άπαξ
ημερησίως.
Κατανομή
Η κινητική της κατανομής και αποβολής έχουν περιγραφεί γενικώς με διεκθετική συνάρτηση
απόσβεσης. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 4-8 l/kg.
Η κυκλοφορούσα υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες ορού (40-
70%), και κυρίως λευκωματίνη ορού. Η υδροχλωροθειαζίδη συσσωρεύεται ακόμη στα
ερυθροκύτταρα σε επίπεδα περίπου 1,8 φορές από εκείνα στο πλάσμα.
Αποβολή
Για την υδροχλωροθειαζίδη, >95% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτη
ένωση στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση συνίσταται σε παθητική διήθηση και ενεργή αποβολή
στο νεφρικό σωληνάριο. Η τελική ημιζωή είναι 6-15 h.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Ελαφρά υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σε ορισμένα
ηλικιωμένα άτομα από ότι σε νέα άτομα. Ωστόσο, δεν έχει καταδειχθεί ότι αυτό έχει
οποιαδήποτε κλινική σημασία.
Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση υδροχλωροθειαζίδης είναι
μειωμένη και στους υγιείς και στους υπερτασικούς ηλικιωμένους σε σχέση με νεαρούς υγιείς
εθελοντές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στη συνιστώμενη δόση Valsartan + Hydroclorothiazide/Generics δεν απαιτείται
αναπροσαρμογή της δόσης για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30-70 ml/min.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) και
ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση, δεν διατίθενται δεδομένα για το Valsartan +
Hydroclorothiazide/Generics. Η βαλσαρτάνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες στο
πλάσμα και δεν πρόκειται να απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση, ενώ η κάθαρση της
υδροχλωροθειαζίδης θα επιτευχθεί με αιμοδιάλυση.
Η νεφρική κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης συνίσταται σε παθητική διήθηση και ενεργή
αποβολή στο νεφρικό σωληνάριο. Όπως αναμένεται για μία ένωση που αποβάλλεται σχεδόν
αποκλειστικά από τους νεφρούς, η νεφρική λειτουργία έχει μία αισθητή επίδραση στην
κινητική της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ήπια (n=6) έως μέτρια (n=5) ηπατική
δυσλειτουργία, η έκθεση στη βαλσαρτάνη αυξήθηκε κατά περίπου 2 φορές σε σχέση με τους
υγιείς εθελοντές.
19
Δεν διατίθενται δεδομένα για τη χρήση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Η ηπατοπάθεια δεν επηρεάζει σημαντικά τη
φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η δυνητική τοξικότητα του συνδυασμού βαλσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης μετά από
χορήγηση από το στόμα διερευνήθηκε σε αρουραίους και πιθήκους (marmoset) σε μελέτες
που διήρκησαν μέχρι έξι μήνες. Δεν προέκυψαν ευρήματα που θα απέκλειαν τη χρήση
θεραπευτικών δόσεων στον άνθρωπο.
Το πιθανότερο είναι οι μεταβολές που παρήγαγε ο συνδυασμός στις μελέτες χρόνιας
τοξικότητας να έχουν προκληθεί από το συστατικό της βαλσαρτάνης. Το τοξικολογικά
στοχευόμενο όργανο ήταν ο νεφρός και η αντίδραση είναι πιο αισθητή στους πιθήκους
marmoset παρά στους αρουραίους. Ο συνδυασμός οδήγησε σε νεφρική βλάβη (νεφροπάθεια
με σωληναριακή βασεοφιλία, αυξήσεις της ουρίας στο πλάσμα, της κρεατινίνης στο πλάσμα
και του καλίου του ορού, αυξήσεις του όγκου των ούρων και των ηλεκτρολυτών στα ούρα
από 30 mg/kg/ημέρα βαλσαρτάνη + 9 mg/kg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους και
10 + 3 mg/kg/ημέρα σε πιθήκους marmoset), πιθανόν μέσω μεταβολής της αιμοδυναμικής
των νεφρών. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5 φορές
τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και
υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. Αυτές οι δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα,
αντιπροσωπεύουν 0,3 και 1,2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD)
βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. (Οι υπολογισμοί θεωρούν
λαμβανόμενη από το στόμα δόση 320 mg/ημέρα βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με 25
mg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδη και ασθενή 60 kg).
Υψηλές δόσεις συνδυασμού βαλσαρτάνης - υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσαν μειώσεις των
δεικτών ερυθροκυττάρων (αριθμός ερυθροκυττάρων, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης, από 100 +
31 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους και 30 + 9 mg/kg/ημέρα σε πιθήκους marmoset). Αυτές οι
δόσεις στον αρουραίο, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 3,0 και 12 φορές τη μέγιστη
συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση
mg/m
2
. Αυτές οι δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5
φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD) βαλσαρτάνης και
υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. (Οι υπολογισμοί θεωρούν λαμβανόμενη από το στόμα
δόση 320 mg/ημέρα βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με 25 mg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδη και
ασθενή 60 kg).
Στους πιθήκους marmoset παρατηρήθηκε βλάβη στο γαστρικό βλεννογόνο (από 30 + 9
mg/kg/ημέρα). Ο συνδυασμός οδήγησε ακόμη σε υπερπλασία των προσαγωγών αρτηριδίων
στο νεφρό (στα 600 + 188 mg/kg/ημέρα στους αρουραίους και από 30 + 9 mg/kg/ημέρα
στους πιθήκους marmoset). Αυτές οι δόσεις στους πιθήκους marmoset, αντίστοιχα,
αντιπροσωπεύουν 0,9 και 3,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο (MRHD)
βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. Αυτές οι δόσεις στον αρουραίο,
αντίστοιχα, αντιπροσωπεύουν 18 και 73 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο
(MRHD) βαλσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης με βάση mg/m
2
. (Οι υπολογισμοί θεωρούν
λαμβανόμενη από το στόμα δόση 320 mg/ημέρα βαλσαρτάνης σε συνδυασμό με 25
mg/ημέρα υδροχλωροθειαζίδη και ασθενή 60 kg).
Οι προαναφερόμενες επιδράσεις φαίνεται να οφείλονται στις φαρμακολογικές επιδράσεις
υψηλών δόσεων βαλσαρτάνης (αποκλεισμός της απελευθέρωσης ρενίνης από επαγόμενη από
αγγειοτασίνη ΙΙ αναστολή, με διέγερση των κυττάρων παραγωγής ρενίνης) και
παρουσιάζονται και με αναστολείς ΜΕΑ. Αυτά τα ευρήματα φαίνεται να μην έχουν
σχετικότητα με τη χρήση θεραπευτικών δόσεων βαλσαρτάνης στον άνθρωπο.
20
Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης-υδροχλωροθειαζίδης δεν έχει δοκιμαστεί για μεταλλαξιογένεση,
χρωμοσωμική θραύση ή δυναμικό καρκινογένεσης, εφόσον δεν υπάρχουν ενδείξεις
αλληλεπίδρασης ανάμεσα στις δύο ουσίες. Ωστόσο, αυτοί οι έλεγχοι πραγματοποιήθηκαν
χωριστά με βαλσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη και δεν παρήγαγαν ενδείξεις
μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής θραύσης ή δυναμικού καρκινογένεσης.
Σε αρουραίους, μητρικές τοξικές δόσεις βαλσαρτάνης (600 mg/kg/ημέρα) κατά τις τελευταίες
ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν σε μικρότερη επιβίωση, χαμηλότερη
αύξηση βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση του πτερυγίου του ωτός και του
έξω ακουστικού πόρου) των απογόνων (βλ. παράγραφο 4.6). Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους
(600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση
mg/m
2
(οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από του στόματος δόση των 320 mg/ημέρα
και ασθενή 60 kg). Παρόμοια ευρήματα διαπιστώθηκαν με βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη
σε αρουραίους και κουνέλια. Σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης (Τμήμα ΙΙ) με
βαλσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη σε αρουραίους και κουνέλια, δεν υπήρχαν ενδείξεις
τερατογένεσης, ωστόσο, παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα συσχετιζόμενη με μητρική
τοξικότητα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου :
πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο
μαγνήσιο στεατικό/νάτριο λαουρυλοθειικό
κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο
λακτόζη μονοϋδρική
κροσποβιδόνη
ποβιδόνη
μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο :
υπρομελλόζη
τιτανίου διοξείδιο (E171)
πολυαιθυλενογλυκόλη
τάλκης
σιδήρου οξείδιο (E172):
320 mg / 12,5 mg: σιδήρου οξείδιο ερυθρό & μέλαν
320 mg / 25 mg: σιδήρου οξείδιο κίτρινο
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Κυψέλη: 2 χρόνια
Φιάλη: 2 χρόνια πριν ανοιχθεί. Χρησιμοποιήσατε εντός 3 μηνών από το άνοιγμα. Μετά το
άνοιγμα φυλάσσετε τη φιάλη ερμητικά κλεισμένη.
6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
21
Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιάλες από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με βιδωτό πώμα από
πολυπροπυλένιο (PP) οι οποίες περιέχουν 98, 100, 200, 250 και 500 δισκία.
Συσκευασίες κυψέλης (blister) από OPA/Al/PVC-Αλουμίνιο οι οποίες περιέχουν 7, 10, 14,
28, 30, 56, 60, 84, 90 και 98 δισκία.
Ημερολογιακές συσκευασίες κυψέλης (blister) από OPA/Al/PVC-Αλουμίνιο οι οποίες
περιέχουν 28 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος Προϊόντος & Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ, Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, 164-51 Αργυρούπολη,
τηλ: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]
22
