SPC :
PANTAROL PD.INJ.SOL 40MG/VIAL BTx5 VIALSx40MG
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
PANTAROL 40 mg κόνις για ενέσιµο διάλυµα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 40 mg παντοπραζόλης (ως νατριούχο σεσκιϋδρική).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για ενέσιµο διάλυµα.
Λευκή ως υπόλευκη λυοφιλοποιημένη κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
- Οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση.
- Γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό έλκος.
- Σύνδρομο Zollinger–Ellison και άλλες παθολογικές υπερεκκριτικές καταστάσεις.
4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης
Αυτό το φάρμακο πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία του τομέα υγειονομικής
περίθαλψης και υπό κατάλληλη ιατρική επίβλεψη.
Η ενδοφλέβια χορήγηση του PANTAROL συνιστάται μόνο εάν η από του στόματος
χορήγηση δεν είναι κατάλληλη. Υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ενδοφλέβια χρήση
διάρκειας μέχρι 7 ημερών. Γι’ αυτόν το λόγο, μόλις η από του στόματος αγωγή είναι
δυνατή, η ενδοφλέβια αγωγή με PANTAROL πρέπει να διακόπτεται και αντί αυτής
πρέπει να χορηγούνται 40 mg από του στόματος παντοπραζόλης.
Δοσολογία
Γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό έλκος, οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση
H συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση, είναι ένα φιαλίδιο PANTAROL (40 mg
παντοπραζόλης) την ημέρα.
Σύνδρομο Zollinger-Ellison και άλλες παθολογικές υπερεκκριτικές καταστάσεις
Για τη μακροχρόνια αντιμετώπιση του συνδρόμου Zollinger-Ellison και άλλων
παθολογικών υπερεκκριτικών καταστάσεων, οι ασθενείς πρέπει να ξεκινούν τη
θεραπεία τους με ημερήσια δόση 80 mg PANTAROL. Μετέπειτα, η δοσολογία μπορεί να
προσδιορίζεται με τιτλοποίηση, αυξανόμενη ή μειούμενη αναλόγως των αναγκών,
λαμβάνοντας τις μετρήσεις έκκρισης γαστρικού οξέος ως οδηγό. Με δόσεις άνω των
80 mg ημερησίως, η δόση πρέπει να διαιρείται και να χορηγείται δύο φορές
ημερησίως. Παροδική αύξηση της δοσολογίας άνω των 160 mg παντοπραζόλης είναι
δυνατή αλλά δεν πρέπει να εφαρμόζεται για χρονικό διάστημα μακρύτερο από όσο
απαιτείται για τον επαρκή έλεγχο του οξέος.
Σε περίπτωση που απαιτείται ταχύς έλεγχος του οξέος, μία αρχική δόση 2x80 mg
PANTAROL είναι επαρκής για να επιτευχθεί μείωση της έκκρισης οξέος στο εύρος
στόχου (<10 mEq/ώρα) μέσα σε μία ώρα στην πλειονότητα των ασθενών.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 20 mg παντοπραζόλης
(μισού φιαλιδίου των 40 mg παντοπραζόλης) σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία
(βλ. παράγραφο 5.2).
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο
5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
μ Η ασφάλεια και η αποτελεσ ατικότητα του PANTAROL 40 mg κόνις για ενέσιµο
διάλυµα 18 μ . σε παιδιά ηλικίας κάτω των ετών δεν έχουν ακό α εδραιωθεί Γι’ αυτόν το
λόγο, το PANTAROL 40 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα δεν συνιστάται για χρήση σε
ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
μ μ 5.2 μ Τα σύγχρονα διαθέσι α δεδο ένα περιγράφονται στην παράγραφο αλλά δε πορεί να
.γίνει σύσταση για τη δοσολογία
Τρόπος χορήγησης
Το έτοιμο προς χρήση διάλυμα παρασκευάζεται σε 10 ml ενέσιμου διαλύματος
χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Για οδηγίες παρασκευής, βλέπε παράγραφο 6.6.
Το παρασκευασθέν διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί απευθείας ή μπορεί να χορηγηθεί
ύστερα από ανάμιξη με 100 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml
(0,9%) ή ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 5% ή 10%.
Μετά την παρασκευή του, το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 3 ώρες.
Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως για 2-15 λεπτά.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, υποκατεστημένες βενζιμιδαζόλες ή κάποιο από
τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γαστρική κακοήθεια
Η συμπτωματική ανταπόκριση στην παντοπραζόλη μπορεί να καλύψει τα
συμπτώματα της γαστρικής κακοήθειας και μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση. Σε
περίπτωση οποιουδήποτε προειδοποιητικού συμπτώματος (π.χ. σημαντικής ακούσιας
απώλειας βάρους, υποτροπιάζοντος εμέτου, δυσφαγίας, αιματέμεσης, αναιμίας ή
μέλαινας) και σε περίπτωση υποψίας ή ύπαρξης γαστρικού έλκους, πρέπει να
αποκλεισθεί το ενδεχόμενο κακοήθειας.
Το ενδεχόμενο περαιτέρω διερεύνησης πρέπει να εξετασθεί, εάν τα συμπτώματα
επιμένουν, παρά την επαρκή θεραπεία.
Ηπατική Δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, τα ηπατικά ένζυμα πρέπει να
ελέγχονται κατά τη διάρκεια θεραπείας. Στην περίπτωση αύξησης των τιμών των
ηπατικών ενζύμων, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Συγχορήγηση με αναστολείς πρωτε
a
σών
HIV
Η συγχορήγηση της παντοπραζόλης δεν συνιστάται με αναστολείς πρωτεασών
HIV
για τους οποίους η απορρόφηση εξαρτάται από το όξινο ενδογαστρικό pH όπως η
αταζαναβίρη, λόγω σημαντικής μείωσης στη βιοδιαθεσιμότητά τους (βλ. παράγραφο
4.5).
Γαστρεντερικές λοιμώξεις προκαλούμενες από βακτήρια
μ Η θεραπεία ε PANTAROL μπορεί να οδηγήσει σε μ ελαφρώς αυξη ένο κίνδυνο
μ γαστρεντερικών λοι ώξεων που προκαλούνται από βακτήρια όπως η Salmonella και το
Campylobacter ή το C. difficile.
Η παντοπραζόλη, όπως όλοι οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs), μπορεί να
αναμένεται να αυξάνει τις τιμές στις μετρήσεις των βακτηρίων που φυσιολογικά
βρίσκονται στον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με PANTAROL μπορεί
να οδηγήσει σε ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο γαστρεντερικών λοιμώξεων που
προκαλούνται από βακτήρια όπως η
Salmonella και
το
Campylobacter
.
Υπομαγνησιαιμία
Σοβαρή υπομαγνησιαιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς σε θεραπεία με αναστολείς της
αντλίας πρωτονίων (PPIs) όπως η παντοπραζόλη για τουλάχιστον τρεις μήνες και
στις περισσότερες περιπτώσεις για ένα έτος. Μπορεί να εμφανιστούν σοβαρές
εκδηλώσεις υπομαγνησιαιμίας όπως κόπωση, τετανία, παραλήρημα, σπασμοί, ζάλη
και κοιλιακή αρρυθμία οι οποίες όμως μπορεί να ξεκινήσουν σιωπηλά και να
παραβλεφθούν. Στους περισσότερους ασθενείς που επηρεάστηκαν, η υπομαγνησιαιμία
βελτιώθηκε με την αναπλήρωση μαγνησίου και τη διακοπή του PPI.
Σε ασθενείς που αναμένεται να ακολουθήσουν παρατεταμένη θεραπεία ή που
λαμβάνουν PPIs με διγοξίνη ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν
υπομαγνησιαιμία (π.χ. διουρητικά), οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να ελέγχουν τα
επίπεδα του μαγνησίου πριν την έναρξη της θεραπείας με έναν PPI και περιοδικά
κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Κατάγματα οστών
Οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ειδικά εάν χρησιμοποιούνται σε υψηλές δόσεις
και για μεγάλη διάρκεια (>1 έτος), ενδέχεται να αυξήσουν μέτρια τον κίνδυνο
εμφάνισης κατάγματος στο ισχίο, στον καρπό και στη σπονδυλική στήλη, κυρίως στα
άτομα μεγαλύτερης ηλικίας ή επί υπάρξεως άλλων αναγνωρισμένων παραγόντων
κινδύνου. Μελέτες παρατήρησης υποστηρίζουν πως οι αναστολείς αντλίας
πρωτονίων ενδέχεται να αυξήσουν το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης κατάγματος κατά
10-40%. Μέρος αυτής της αύξησης μπορεί να συμβεί λόγω άλλων παραγόντων
κινδύνου. Οι ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης οστεοπόρωσης πρέπει να έχουν
φροντίδα σύμφωνα με τις επικρατούσες κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής
και πρέπει να έχουν επαρκή πρόσληψη βιταμίνης D και ασβεστίου.
Υποξύς δερματικός ερυθηματώδης λύκος (ΥΔΕΛ)
Οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων σχετίζονται με σπάνια περιστατικά υποξέος
δερματικού ερυθηματώδους λύκου. Εάν παρατηρηθούν βλάβες, ιδίως σε περιοχές του
δέρματος που εκτίθενται στον ήλιο, συνοδευόμενες από αρθραλγία, ο ασθενής πρέπει
να αναζητήσει άμεσα ιατρική βοήθεια και οι επαγγελματίες του τομέα της υγείας
πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης του PANTAROL. Η
εμφάνιση οξέος δερματικού ερυθηματώδους λύκου μετά από τη χορήγηση αναστολέα
αντλίας πρωτονίου ενδέχεται να αυξάνει τον κίνδυνο οξέος δερματικού
ερυθηματώδους λύκου με άλλους αναστολείς αντλίας πρωτονίου.
Αλληλεπίδραση με εργαστηριακές εξετάσεις
Τα αυξημένα επίπεδα χρωμογρανίνης A (CgA) ενδέχεται να επηρεάζουν τη διερεύνηση
νευροενδοκρινικών όγκων. Για να αποφεύγεται αυτή η αλληλεπίδραση, η θεραπεία με
PANTAROL πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από τις μετρήσεις
της CgA (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν οι τιμές της CgA και της γαστρίνης δεν
επανέλθουν εντός του εύρους των τιμών αναφοράς μετά την αρχική μέτρηση, οι
μετρήσεις πρέπει να επαναληφθούν 14 ημέρες μετά τη διακοπή της χρήσης αναστολέα
αντλίας πρωτονίων.
4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές
αλληλεπίδρασης
Φαρμακευτικά προϊόντα με Απορρόφηση Εξαρτώμενη από το
pH
Λόγω ισχυρής και μακράς διάρκειας αναστολής της έκκρισης γαστρικού οξέος, η
παντοπραζόλη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
για τα οποία το γαστρικό pH είναι μια σημαντική καθοριστική παράμετρος της από
του στόματος βιοδιαθεσιμότητάς τους, π.χ. ορισμένων αντιμυκητιασικών αζολών
όπως κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, ποσακοναζόλης και άλλου φαρμάκου όπως η
ερλοτινίμπη.
Αναστολείς πρωτε
a
σών
HIV
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της παντοπραζόλης με αναστολείς πρωτεασών HIV,
για τους οποίους η απορρόφηση εξαρτάται από το όξινο ενδογαστρικό pH όπως η
αταζαναβίρη, λόγω σημαντικής μείωσης της βιοδιαθεσιμότητας τους (βλ. παράγραφο
4.4).
Εάν ο συνδυασμός αναστολέων πρωτεασών HIV με αναστολέα αντλίας πρωτονίων
κριθεί αναπόφευκτος, συνιστάται στενή κλινική παρακολούθηση (π.χ. ιικού φορτίου).
Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της δόσης 20 mg παντοπραζόλης ημερησίως. Η
δοσολογία του αναστολέα πρωτεασών HIV ενδέχεται να χρειάζεται να προσαρμοσθεί.
Κουμαρινικά αντιπηκτικά (φαινπροκουμόνη ή βαρφαρίνη)
Η συγχορήγηση μ παντοπραζόλης ε βαρφαρίνη ή φαινπροκουμόνη δεν επηρέασε τη
φαρμακoκινητική της βαρφαρίνης, της φαινπροκουμόνης ή το INR . Ωστόσο, έχουν
υπάρξει αναφορές αύξησης της τιμής του INR και του χρόνου προθρομβίνης σε
ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς αντλίας πρωτονίων και βαρφαρίνη ή
φαινπροκουμόνη ταυτόχρονα. Αυξήσεις στο INR και στον χρόνο προθρομβίνης μπορεί
να οδηγήσουν σε μη φυσιολογική αιμορραγία, ακόμη και στο θάνατο. Οι ασθενείς που
υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή με παντοπραζόλη και βαρφαρίνη ή
φαινπροκουμόνη μπορεί να χρειάζεται να παρακολουθούνται για την αύξηση του INR
και του χρόνου προθρομβίνης.
Μεθοτρεξάτη
Η ταυτόχρονη χρήση υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης (π.χ. 300 mg) και αναστολέων
αντλίας πρωτονίων έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα μεθοτρεξάτης σε μερικούς
ασθενείς. Επομένως σε καταστάσεις όπου χρησιμοποιείται υψηλή δόση μεθοτρεξάτης,
για παράδειγμα σε καρκίνο και ψωρίαση, μπορεί να χρειάζεται να εξετασθεί το
ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της παντοπραζόλης.
Άλλες μελέτες αλληλεπιδράσεων
Η παντοπραζόλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ μέσω του ενζυμικού
συστήματος του κυτοχρώματος P450. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η απομεθυλίωση
από το CYP2C19 και άλλες μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν οξείδωση από το
CYP3A4.
Μελέτες αλληλεπίδρασης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται επίσης
μέσω αυτών των οδών, όπως καρβαμαζεπίνη, διαζεπάμη, γλιβενκλαμίδη, νιφεδιπίνη
και ένα από του στόματος αντισυλληπτικό που περιέχει λεβονοργεστρέλη και
αιθινυλοιστραδιόλη δεν έδειξαν κλινικώς σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
Αλληλεπίδραση της μ παντοπραζόλης ε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή ουσίες που
μεταβολίζονται με χρήση του ίδιου ενζυμικού συστήματος δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Αποτελέσματα από διάφορες μελέτες αλληλεπίδρασης δείχνουν ότι η παντοπραζόλη
δεν επηρεάζει το μεταβολισμό δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται από το CYP1A2
(όπως καφεΐνης, θεοφυλλίνης), από το CYP2C9 (όπως πιροξικάμης, δικλοφενάκης,
ναπροξένης), από το CYP2D6 (όπως μετοπρολόλης), από το CYP2E1 (όπως αιθανόλης)
ή δεν επηρεάζει τη σχετιζόμενη με την p-γλυκοπρωτεΐνη απορρόφηση της διγοξίνης.
Δεν υπήρξαν αλληλεπιδράσεις με συγχρόνως χορηγούμενα αντιόξινα.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί χορηγώντας παντοπραζόλη
ταυτόχρονα με τα αντίστοιχα αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, μετρονιδαζόλη,
αμοξυκιλλίνη). Δεν βρέθηκαν κλινικώς σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν ή επάγουν το
CYP
2
C
19
Οι αναστολείς του CYP2C19 όπως η φλουβοξαμίνη μπορεί να αυξήσουν την
συστηματική έκθεση στην παντοπραζόλη. Μια ενδεχόμενη μείωση της δόσης μπορεί
να πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υψηλές
δόσεις παντοπραζόλης ή για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Οι ενζυμικοί επαγωγείς που επηρεάζουν τα CYP2C19 και CYP3A4 όπως η ριφαμπικίνη
και το βαλσαμόχορτο ή σπάθόχορτο (Hypericum
perforatum) μπορεί να μειώσουν τις
συγκεντρώσεις στο πλάσμα των αναστολέων αντλίας πρωτονίων που μεταβολίζονται
μέσω αυτών των ενζυμικών συστημάτων.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Kύηση
μ μ (μ 300-1.000 Μια έτρια ποσότητα δεδο ένων σε εγκύους γυναίκες εταξύ εκβάσεων
) μ κύησης δεν δείχνει δυσπλαστική τοξικότητα ή ε βρυοτοξικότητα ή νεογνική
.τοξικότητα της παντοπραζόλης
( . Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα βλ
5.3). παράγραφο
μ , μ Ως προληπτικό έτρο είναι προτι ότερο να αποφεύγεται η χρήση του PANTAROL κατά
μ .τη διάρκεια της εγκυ οσύνης
Θηλασμός
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της παντοπραζόλης στο µητρικό γάλα. Δ εν
μ υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για την απέκκριση της παντοπραζόλης στο ητρικό
μ . γάλα ανθρώπου αλλά έχει αναφερθεί απέκκριση στο ητρικό γάλα ανθρώπου Ο
/ μ . ’ , κίνδυνος για τα βρέφη νεογνά δεν πορεί να αποκλειστεί Γι αυτόν το λόγο η απόφαση
μ / μ μ για το εάν διακοπεί ο θηλασ ός ή διακοπεί στα ατήσει η θεραπεία ε PANTAROL mg
μ μ πρέπει να λα βάνεται αξιολογώντας το όφελος του θηλασ ού για το παιδί και το
μ όφελος της θεραπείας ε PANTAROL .για τη γυναίκα
μΓονι ότητα
Δ μ μ μ μ εν υπήρξαν ενδείξεις ειω ένης γονι ότητας ετά τη χορήγηση παντοπραζόλης σε
μ ελέτες σε ζώα ( . 5.3)βλ παράγραφο .
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού μηχανημάτων
Η παντοπραζόλη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης
και χειρισμού μηχανημάτων.
Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ζάλη και οπτικές διαταραχές μπορεί να εμφανισθούν
(βλ. παράγραφο 4.8). Εάν υπάρξει επίδραση, οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να
χειρίζονται μηχανήματα.
4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες
Περίπου το 5% των ασθενών μπορεί να αναμένεται να εμφανίσουν ανεπιθύμητες
ενέργειες από το φάρμακο. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από
το φάρμακο είναι θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της ένεσης, διάρροια και κεφαλαλγία
εμφανιζόμενες σε περίπου 1% των ασθενών.
Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την
παντοπραζόλη, οι οποίες κατατάσσονται με την ακόλουθη ταξινόμηση ως προς τη
συχνότητα:
Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),
σπάνιες
(≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Για όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την
κυκλοφορία, δεν είναι δυνατό να εκτιμηθεί η συχνότητα ανεπιθύμητης ενέργειας και
για το λόγο αυτό κατατάσσονται ως «μη γνωστές», ως προς τη συχνότητα.
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες με παντοπραζόλη σε κλινικές δοκιμές και από την
εμπειρία μετά την κυκλοφορία
Συχνότητ
α
Κατηγορί
α
Οργάνου
Συστήµατ
ος
Συχνές Όχι
συχνές
Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Μη
γνωστές
∆ιαταραχές
του
αιµοποιητι
κού και του
λεµφικού
συστήµατο
ς
Ακοκκιοκυττ
α-ραιμία
Θρομβοπενί
α,
Λευκοπενία
,
Πανκυτταρ
οπενία
Διαταραχέ
ς του
ανοσοποιη
τικού
συστήματο
ς
Υπερευαισθη
σία
(συμπεριλαμ
βα-νομένων
αναφυλακτι
κών
αντιδράσεων
και
αναφυλακτι
κής
καταπληξίας
)
Διαταραχέ
ς του
μεταβολισμ
ού και της
θρέψης
Υπερλιπιδαι
μίες και
αυξήσεις
λιπιδίων
(τριγλυκεριδ
ίων,
χοληστερόλη
ς),
Μεταβολές
σωματικού
βάρους
Υπονατριαιμ
ία,
Υπομαγνη-
σιαιμία (βλ.
παράγραφο
4.4),
Υπασβεστιαι
-μία
(1)
,
Υποκαλιαιμί
α
Ψυχιατρικέ
ς
διαταραχές
Διαταραχές
ύπνου
Κατάθλιψη
(και όλες οι
καταστάσεις
επιδείνωσης)
Αποπροσα-
νατολισμός
(και όλες οι
καταστάσει
ς
επιδείνωση
ς)
Ψευδαίσθησ
η, Σύγχυση
(ιδιαίτερα σε
ασθενείς με
προδιάθεση,
καθώς και
επιδείνωση
αυτών των
συμπτωμάτω
ν σε
προϋπάρχου
σαπερίπτωσ
η)
Διαταραχέ
ς του
νευρικού
συστήματο
ς
Κεφαλαλγί
α, Ζάλη
Διαταραχές
γεύσης
Παραισθησί
α
Οφθαλμικέ
ς
διαταραχές
Διαταραχές
όρασης /
θαμπή όραση
∆ιαταραχές
του
γαστρεντερ
ικού
Πολύποδες
αδενίων
θόλου
(καλοήθεις)
Διάρροια,
Ναυτία/έμε
τος,
Διάταση
της κοιλίας
και
μετεωρισμό
ς,
Δυσκοιλιότ
η-τα,
Ξηροστομία
, Κοιλιακό
άλγος και
δυσφορία
Διαταραχέ
ς του
ήπατος και
των
χοληφόρων
Ηπατικά
ένζυμα
αυξημένα
(τρανσαμιν
ά-σες, γ-
GT)
Χολερυθρίνη
αυξημένη
Ηπατοκυττα-
ρική βλάβη,
Ίκτερος,
Ηπατοκυττα-
ρική
ανεπάρκεια
Διαταραχέ
ς του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα,
Κνησμός
Κνίδωση,
Αγγειοοίδημ
α
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson,
Σύνδρομο
Lyell,
Πολύμορφο
ερύθημα,
Φωτοευαι-
σθησία
Υποξύς
δερματικός
ερυθηματώδ
ης λύκος (βλ.
παράγραφο
4.4)
Διαταραχέ
ς του
μυοσκελετι
κού
συστήματο
ς και του
συνδετικού
ιστού
Κάταγμα
του ισχίου,
του καρπού
ή της
σπονδυλική
ς στήλης
(βλ.
παράγραφο
4.4)
Αρθραλγία,
Μυαλγία
Μυϊκός
σπασμός
(2)
Διαταραχέ
ς των
νεφρών και
των
ουροφόρων
οδών
Διάμεση
νεφρίτιδα
(με πιθανή
εξέλιξη σε
νεφρική
ανεπάρκεια)
Διαταραχέ
ς του
αναπαραγ
ωγικού
συστήματο
ς και του
μαστού
Γυναικομασ
τία
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσε
ις της οδού
χορήγησης
Θρομβο-
φλεβίτιδα
στη θέση
ένεσης
Εξασθένιση
, Κόπωση
και
αίσθημα
κακουχίας
Θερμοκρασί
α σώματος
αυξημένη,
Οίδημα
περιφερικό
1.
μ μ μ μ μΥπασβεστιαι ία σε συνδυασ ό ε υπο αγνησιαι ία
2.
μ Μυϊκός σπασ ός ως συνέπεια διαταραχής ηλεκτρολυτών
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +
30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CΥ-1475, www . moh . phs . gov . cy / phs , Fax: +
357 22608649
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν γνωστά συμπτώματα υπερδοσολογίας στον άνθρωπο.
Συστηματική έκθεση σε δόσεις έως 240 mg χορηγούμενες ενδοφλεβίως για 2 λεπτά,
ήταν καλά ανεκτές.
Επειδή η παντοπραζόλη παρουσιάζει υψηλό βαθμό πρωτεϊνικής σύνδεσης, δεν είναι
εύκολα διυλίσιμη.
Στην περίπτωση υπερδοσολογίας με κλινικά σημεία δηλητηρίασης, εκτός από
συμπτωματική και υποστηρικτική αντιμετώπιση, δεν μπορούν να γίνουν ειδικές
θεραπευτικές συστάσεις.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aναστολείς αντλίας πρωτονίων, κωδικός ATC:
Α02ΒC02
Μηχανισμός δράσης
Η παντοπραζόλη είναι μία υποκατεστημένη βενζιμιδαζόλη η οποία αναστέλλει την
έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι με ειδικό αποκλεισμό των αντλιών
πρωτονίων των τοιχωματικών κυττάρων.
Η παντοπραζόλη μετατρέπεται στην ενεργό της μορφή στο όξινο περιβάλλον των
τοιχωματικών κυττάρων, όπου αναστέλλει το ένζυμο H+, K+-ATPάση, δηλαδή το
τελικό στάδιο παραγωγής υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι. Η αναστολή είναι
δοσοεξαρτώμενη και επηρεάζει και τη βασική έκκριση οξέος και την έκκριση οξέος
μετά από διέγερση. Στους περισσότερους ασθενείς, απαλλαγή από τα συμπτώματα
επιτυγχάνεται μέσα σε 2 εβδομάδες. Όπως και με άλλους αναστολείς αντλίας
πρωτονίων και Η
2
-ανταγωνιστές, η θεραπεία με παντοπραζόλη μειώνει την οξύτητα
του στομάχου και ως εκ τούτου αυξάνει τη γαστρίνη, σε αναλογία με τη μείωση της
οξύτητας. Η αύξηση της γαστρίνης είναι αναστρέψιμη. Επειδή η παντοπραζόλη
ενώνεται με το ένζυμο μακράν του επιπέδου των κυτταρικών υποδοχέων, μπορεί να
αναστείλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος ανεξάρτητα από τη διέγερση από άλλες
ουσίες (ακετυλοχολίνη, ισταμίνη, γαστρίνη). Η δράση είναι η ίδια είτε το προϊόν
χορηγείται από το στόμα είτε χορηγείται ενδοφλεβίως.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Οι τιμές γαστρίνης σε νηστεία αυξάνονται υπό την επίδραση της παντοπραζόλης. Σε
βραχυχρόνια χρήση, στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπερβαίνουν το ανώτερο
φυσιολογικό όριο. Kατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, τα επίπεδα γαστρίνης
διπλασιάζονται στις περισσότερες περιπτώσεις. Ωστόσο, υπερβολική αύξηση
συμβαίνει μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Ως αποτέλεσμα, παρατηρείται μικρή
έως μέτρια αύξηση του αριθμού των ειδικών ενδοκρινικών (ΕCL) κυττάρων στο
στομάχι, στη μειοψηφία των περιπτώσεων, κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας
(απλή έως αδενωματώδης υπερπλασία). Ωστόσο, σύμφωνα με τις μελέτες που έχουν
διεξαχθεί μέχρι σήμερα, ο σχηματισμός καρκινοειδών προδρόμων (άτυπη υπερπλασία)
ή γαστρικών καρκινοειδών όπως βρέθηκαν σε πειράματα σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3)
δεν έχει παρατηρηθεί στον άνθρωπο.
Επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με παντοπραζόλη για περισσότερο από ένα
χρόνο, στις ενδοκρινικές παραμέτρους του θυρεοειδούς, δεν μπορεί να αποκλεισθεί
εντελώς, σύμφωνα με αποτελέσματα μελετών σε ζώα.
Κατά τη θεραπεία με αντιεκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η μείωση της έκκρισης
οξέος προκαλεί αύξηση των επιπέδων γαστρίνης στον ορό. Ομοίως, αυξάνονται τα
επίπεδα CgA λόγω της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Τα αυξημένα επίπεδα CgA
ενδέχεται να επηρεάζουν τη διερεύνηση νευροενδοκρινικών όγκων.
Από τα διαθέσιμα δημοσιευμένα δεδομένα προκύπτει ότι η χρήση αναστολέων
αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να διακόπτεται 5 ημέρες έως και 2 εβδομάδες πριν από
τις μετρήσεις της CgA. Σκοπός της διακοπής είναι να διευκολυνθεί η επάνοδος τυχόν
ψευδώς αυξημένων τιμών της CgA μετά τη θεραπεία με PPI εντός του εύρους των
τιμών αναφοράς.
5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες
Γενική φαρμακοκινητική
Η φαρμακοκινητική δεν διαφέρει μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Στο εύρος δόσεων 10 έως 80 mg, η κινητική της παντοπραζόλης στο πλάσμα είναι
γραμμική μετά και από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση.
Κατανομή
Το ποσοστό δέσμευσης της παντοπραζόλης από τις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου
98%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,15 l/kg.
μ μ μΒιο ετασχη ατισ ός
Η ουσία μεταβολίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ. Η κύρια
μεταβολική οδός είναι η απομεθυλίωση από το CYP2C19 με επακόλουθη σύζευξη με
θειικό ιόν. Άλλη μεταβολική οδός περιλαμβάνει οξείδωση από το CYP3A4.
Αποβολή
Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 1 ώρα και η κάθαρση είναι περίπου 0,1
l/ώρα/kg. Υπήρξαν λίγες περιπτώσεις υποκειμένων με καθυστερημένη απομάκρυνση.
Λόγω της ειδικής σύνδεσης της παντοπραζόλης με τις αντλίες πρωτονίων του
τοιχωματικού κυττάρου, ο χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης δεν συσχετίζεται με
την πολύ μεγαλύτερη διάρκεια δράσης (αναστολή της έκκρισης οξέος).
Η νεφρική απομάκρυνση αντιπροσωπεύει την κύρια οδό απέκκρισης (περίπου 80%)
για τους μεταβολίτες της παντοπραζόλης, ενώ το υπόλοιπο αποβάλλεται με τα
κόπρανα. Ο κύριος μεταβολίτης και στον ορό και στα ούρα είναι η απομεθυλιωμένη
παντοπραζόλη, η οποία συζεύγνυται με θειικό ιόν. Ο χρόνος ημιζωής του κύριου
μεταβολίτη (περίπου 1,5 ώρα) δεν είναι πολύ μεγαλύτερος από αυτόν της
παντοπραζόλης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς μεταβολιστές
Περίπου το 3% του Ευρωπαϊκού πληθυσμού έχει έλλειψη λειτουργικού ενζύμου
CYP2C19 και καλούνται άτομα με χαμηλή ικανότητα μεταβολισμού. Σε αυτά τα
άτομα ο μεταβολισμός της παντοπραζόλης είναι πιθανό να καταλύεται κυρίως από το
CYP3A4. Μετά από εφάπαξ χορήγηση 40 mg παντοπραζόλης, η μέση επιφάνεια κάτω
από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου ήταν περίπου 6 φορές
μεγαλύτερη στα άτομα με χαμηλή ικανότητα μεταβολισμού σε σύγκριση με
υποκείμενα που είχαν λειτουργικό ένζυμο CYP2C19 (άτομα με υψηλή ικανότητα
μεταβολισμού). Οι μέσες τιμές των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αυξήθηκαν
κατά περίπου 60%. Αυτά τα ευρήματα δεν επηρεάζουν τη δοσολογία της
παντοπραζόλης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται μείωση της δόσης όταν η παντοπραζόλη χορηγείται σε ασθενείς με
περιορισμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένων των ασθενών υπό διύλιση).
Όπως και σε υγιή υποκείμενα, ο χρόνος ημιζωής της παντοπραζόλης είναι βραχύς.
Μόνο πολύ μικρές ποσότητες της παντοπραζόλης αιμοκαθάρονται. Παρόλο που ο
κύριος μεταβολίτης έχει μία μέτρια καθυστέρηση στο χρόνο ημιζωής (2-3 ώρες), η
αποβολή εξακολουθεί να είναι ταχεία και έτσι δεν επέρχεται συσσώρευση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Παρόλο που σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες Α και Β κατά Child), οι
τιμές του χρόνου ημιζωής αυξήθηκαν και κυμάνθηκαν μεταξύ 7 και 9 ωρών και οι
τιμές της AUC αυξήθηκαν κατά ένα συντελεστή 5-7, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό
αυξήθηκε μόνο ελαφρώς κατά ένα συντελεστή 1,5 σε σύγκριση με τη μέγιστη
συγκέντρωση σε υγιή υποκείμενα.
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας
Μία μικρή αύξηση της AUC και της C
max
, σε ηλικιωμένους
εθελοντές σε σύγκριση με νεότερους εθελοντές, επίσης δεν είναι κλινικώς σημαντική.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση ενδοφλέβιων δόσεων παντοπραζόλης 0,8 ή 1,6 mg/kg,
σε παιδιά ηλικίας 2-16 ετών, δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης
της παντοπραζόλης και της ηλικίας ή του βάρους. Η AUC και ο όγκος κατανομής
είχαν τιμές αντίστοιχες με αυτές των ενηλίκων.
5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε
βάση τις συµβατικές µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαµβανόµενων δόσεων και γονοτοξικότητας.
Στις διετείς μελέτες καρκινογένεσης σε αρουραίους, βρέθηκαν νευροενδοκρινικά
νεοπλάσµατα. Επιπροσθέτως, βρέθηκαν πλακώδη θηλώµατα στο πρόσθιο µέρος του
στοµάχου αρουραίων. Ο µηχανισµός που οδηγεί στο σχηµατισµό γαστρικών
καρκινοειδών από υποκατεστηµένες βενζιµιδαζόλες έχει ερευνηθεί προσεκτικά και
επιτρέπει το συµπέρασµα ότι είναι δευτερογενής αντίδραση στη µεγάλη άνοδο των
επιπέδων γαστρίνης του ορού που εµφανίζεται στον αρουραίο κατά τη διάρκεια
χρόνιας θεραπείας µε υψηλή δόση.
Στις διετείς μελέτες σε τρωκτικά, αυξημένος αριθµός ηπατικών όγκων παρατηρήθηκε
σε αρουραίους και σε θηλυκά ποντίκια και ερµηνεύθηκε ότι οφειλόταν στον υψηλό
βαθµό µεταβολισµού της παντοπραζόλης στο ήπαρ.
Μικρή αύξηση των νεοπλασµατικών αλλοιώσεων του θυρεοειδούς παρατηρήθηκε
στην οµάδα των αρουραίων που ελάµβαναν την υψηλότερη δόση (200 mg/kg). Η
εµφάνιση αυτών των νεοπλασµάτων συσχετίζεται µε τις µεταβολές που προκλήθηκαν
από την παντοπραζόλη στη διάσπαση της θυροξίνης στο ήπαρ του αρουραίου. Επειδή
η θεραπευτική δόση στον άνθρωπο είναι χαµηλή, δεν αναµένονται ανεπιθύµητες
ενέργειες στο θυρεοειδή αδένα.
Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, σηµεία ελαφράς εµβρυοτοξικότητας
παρατηρήθηκαν σε δόσεις άνω των
5 mg/kg. Έρευνες δεν έδειξαν µειωµένη γονιµότητα ή τερατογόνες ενέργειες.
∆ιερευνήθηκε η διαπερατότητα του πλακούντα στον αρουραίο και βρέθηκε ότι
αυξάνεται σε προχωρηµένη κύηση.
Ως αποτέλεσµα, η συγκέντρωση της παντοπραζόλης στο έµβρυο αυξάνεται λίγο πριν
τον τοκετό.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Δεν εφαρμόζεται.
6.2 Ασυµβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 ∆ιάρκεια ζωής
Μη ανοιχθέν φιαλίδιο: 18 μήνες
Μετά την ανασύσταση ή την ανασύσταση και αραίωση, έχει αποδειχθεί χηµική και
φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 3 ώρες στους 15 έως 25°C.
Από µικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιµοποιείται αµέσως. Εάν δεν
χρησιµοποιηθεί αµέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι
ευθύνη του χρήστη.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία µεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο
εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες φύλαξης του ανασυσταθέντος και αραιωµένου φαρµακευτικού
προϊόντος βλέπε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινο (τύπου Ι) άχρωμο φιαλίδιο, ελαστικό πώμα, καπάκι αλουµινίου, αποσπώμενο
πλαστικό κάλυμμα.
Μεγέθη συσκευασίας: 1 φιαλίδιο, 5 φιαλίδια με κόνι για ενέσιμο διάλυμα.
Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις
κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Το έτοιμο προς χρήση διάλυμα παρασκευάζεται ενίοντας 10 ml ενέσιμου διαλύματος
χλωριούχου
νατρίου 9 mg/ml (0,9%) μέσα στο φιαλίδιο που περιέχει την κόνι. Η εμφάνιση του
προϊόντος μετά την ανασύσταση είναι ένα διαυγές κιτρινωπό διάλυμα. Αυτό το
διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί απευθείας ή μπορεί να χορηγηθεί ύστερα από ανάμιξη
με 100 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμου
διαλύματος γλυκόζης 5% ή 10%. Γυάλινοι ή πλαστικοί περιέκτες πρέπει να
χρησιμοποιηθούν για αραίωση.
Μετά την ανασύσταση ή την ανασύσταση και αραίωση, έχει αποδειχθεί χημική και
φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 3 ώρες στους 15 έως 25
o
C.
Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Το PANTAROL δεν πρέπει να παρασκευάζεται ή να αναμιγνύεται µε άλλους
διαλύτες εκτός από αυτούς που αναφέρονται πιο πάνω.
Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως για 2 -15 λεπτά.
Το περιεχόμενο του φιαλιδίου προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο.
Προϊόν που τυχόν έχει απομείνει στον περιέκτη ή προϊόν του οποίου η οπτική
εμφάνιση έχει αλλάξει (π.χ. εάν παρατηρείται θολερότητα ή ίζημα) πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Οδός Τατοΐου,
146 71 Νέα Ερυθραία,
Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα: 69880
Κύπρος: 21433
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ελλάδα: 03-10-2012
Κύπρος: 08-08-2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
