SPC :
CAPECITABINE/FRESENIUS KABI F.C.TAB 150MG/TAB BTx60 (6x10)
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Capecitabine/Fresenius Kabi 150mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 150 mg καπεσιταβίνης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
12 mg μονοϋδρικής λακτόζης (δισκίο 150 mg).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο επικαλλυμένο με λεπτό υμένιο.
Ροζ χρώματος, σε σχήμα καψάκιου, αμφίκυρτα, επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία με χαραγμένη
την ένδειξη «150» στην μια πλευρά και κενή την άλλη πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η καπεσιταβίνη ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου
σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) μετά την χειρουργική εκτομή (βλ. παράγραφο 5.1).
Η καπεσιταβίνη ενδείκνυνται για την θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου (βλ.
παράγραφο 5.1).
Η καπεσιταβίνη ενδείκνυνται ως θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου
σε συνδυασμό με σχήμα βασιζόμενο σε πλατίνη (βλ. παράγραφο 5.1).
Η καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 5.1) ενδείκνυται για την θεραπεία
ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού κατόπιν αποτυχίας
κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Η προηγούμενη θεραπεία θα πρέπει να συμπεριελάμβανε μια
ανθρακυκλίνη. Η καπεσιταβίνη ενδείκνυται επίσης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού κατόπιν αποτυχίας ταξανών ή χημειοθεραπευτικού
σχήματος που περιείχε ανθρακυκλίνη, ή σε ασθενείς στους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω
θεραπεία με ανθρακυκλίνη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η καπεσιταβίνη πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένους γιατρούς, οι οποίοι έχουν
εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Τα δισκία της καπεσιταβίνης πρέπει να
καταπίνονται με νερό εντός 30 λεπτών μετά από ένα γεύμα. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αν
παρατηρηθεί εξελισσόμενη νόσος ή μη ανεκτή τοξικότητα. Οι υπολογισμοί της συνηθισμένης και
μειωμένης δοσολογίας σύμφωνα με την επιφάνεια του σώματος για τις δόσεις έναρξης καπεσιταβίνης
των 1250 mg/m
2
και 1000mg/m
2
παρέχονται στους πίνακες 1 και 2 αντίστοιχα.
Συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.1):
Μονοθεραπεία
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός και καρκίνος του μαστού
2
Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης στην επικουρική
θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου, στη θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ή του
τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι1250 mg/m
2
χορηγούμενη δυό
φορές ημερησίως (πρωί και βράδυ, ισοδύναμα με 2500 mg/m
2
συνολική ημερήσια δόση) για 14
ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής. Η επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με
καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ συνιστάται για συνολικά 6 μήνες.
Θεραπεία συνδυασμού
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός και γαστρικός καρκίνος
Στη θεραπεία συνδυασμού η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης πρέπει να μειωθεί σε 800-
1000 mg/m
2
όταν χορηγείται δυό φορές ημερησίως για 14 ημέρες ακολουθούμενη από 7ήμερη
περίοδο διακοπής ή σε 625 mg/m
2
2 φορές ημερησίως όταν χορηγείται διαρκώς (βλ. παράγραφο 5.1).
Η συμπερίληψη βιολογικών παραγόντων στο σχήμα του συνδυασμού δεν έχει επίδραση στη δόση
έναρξης της καπεσιταβίνης. Στους ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνης και
σισπλατίνης, πρέπει να χορηγείται προηγουμένως θεραπεία για τη διατήρηση επαρκούς ενυδάτωσης
και αντιεμετικής δράσης σύμφωνα με την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της
σισπλατίνης. Η χορήγηση προηγούμενης θεραπείας με αντιεμετικά, σύμφωνα με την περίληψη των
χαρακτηριστικών του προϊόντος της οξαλιπλατίνης, συνιστάται στους ασθενείς που λαμβάνουν
συνδυασμό καπεσιταβίνης και οξαλιπλατίνης. Η συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς με
ορθοκολικό καρκίνο σταδίου ΙΙΙ συνιστάται συνολικά για 6 μήνες.
Καρκίνος του μαστού
Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η συνιστώμενη δόση έναρξης της καπεσιταβίνης για την θεραπεία του
μεταστατικού καρκίνου του μαστού είναι 1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες
ακολουθούμενη από 7ήμερη περίοδο διακοπής σε συνδυασμό με 75 mg/m
2
ντοσεταξέλη
χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες. Προηγούμενη
φαρμακευτική θεραπεία με ένα από στόματος κορτικοστεροειδές όπως η δεξαμεθαζόνη, σύμφωνα με
την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ντοσεταξέλης πρέπει να ξεκινάει πριν από τη
χορήγηση ντοσεταξέλης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό καπεσιταβίνης και ντοσεταξέλης.
Υπολογισμός δόσεων Καπεσιταβίνης
Πίνακας 1: Υπολογισμός της συνηθισμένης και μειωμένης δόσης σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος
με δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1250 mg/m
2
Επίπεδο δόσης 1250 mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης δόση
1250 mg/m
2
Αριθμός δισκίων
150 mg και/ή
500 mg ανά
χορήγηση (κάθε
χορήγηση πρέπει
να γίνεται πρωί
και βράδυ)
Μειωμένη δόση
(75%)
950 mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
625 mg/m
2
Επιφάνεια
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
150 mg 500 mg Δόση ανά
χορήγηση (mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
≤ 1.26 1500 - 3 1150 800
1.27 - 1.38 1650 1 3 1300 800
1.39 - 1.52 1800 2 3 1450 950
1.53 - 1.66 2000 - 4 1500 1000
1.67 - 1.78 2150 1 4 1650 1000
1.79 - 1.92 2300 2 4 1800 1150
1.93 - 2.06 2500 - 5 1950 1300
2.07 - 2.18 2650 1 5 2000 1300
≥ 2.19 2800 2 5 2150 1450
Πίνακας 2 Υπολογισμός της συνηθισμένης και μειωμένης δόσης σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος
με δόση έναρξης καπεσιταβίνης 1000 mg/m
2
3
Επίπεδο δόσης1000 mg/m
2
(δύο φορές ημερησίως)
Πλήρης δόση
1000 mg/m
2
Αριθμός των
δισκίων 150 mg
και/ή 500 mg ανά
χορήγηση (κάθε
χορήγηση πρέπει
να γίνεται πρωί
και βράδυ)
Μειωμένη δόση
(75%)
750 mg/m
2
Μειωμένη δόση
(50%)
500 mg/m
2
Επιφάνεια
σώματος
(m
2
)
Δόση ανά
χορήγηση
(mg)
150 mg 500 mg
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
Δόση ανά
χορήγηση (mg)
≤ 1.26 1150 1 2 800 600
1.27 - 1.38 1300 2 2 1000 600
1.39 - 1.52 1450 3 2 1100 750
1.53 - 1.66 1600 4 2 1200 800
1.67 - 1.78 1750 5 2 1300 800
1.79 - 1.92 1800 2 3 1400 900
1.93 - 2.06 2000 - 4 1500 1000
2.07 - 2.18 2150 1 4 1600 1050
≥ 2.19 2300 2 4 1750 1100
Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας:
Γενικά
Η τοξικότητα που οφείλεται στην χορήγηση της καπεσιταβίνης μπορεί να αντιμετωπισθεί με
συμπτωματική θεραπεία και/ή τροποποίηση της δόσης (διακοπή της θεραπείας ή ελάττωση της
δόσης). Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί η συνιστώμενη δόση, δε πρέπει να αυξηθεί αργότερα. Για
τις τοξικότητες τις οποίες ο θεράποντας ιατρός θεωρεί απίθανο να γίνουν σοβαρές ή απειλητικές για
τη ζωή π.χ αλωπεκία, αλλοίωση γεύσης, μεταβολές των νυχιών, η θεραπευτική θεραπεία μπορεί να
συνεχιστεί στην ίδια δόση χωρίς μείωση ή διακοπή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταβίνη πρέπει
να ενημερώνονται για την ανάγκη άμεσης διακοπής της θεραπείας αν εμφανιστεί μέτρια η σοβαρη
τοξικότητα. Δόσεις της καπεσιταβίνης οι οποίες παραλείπονται για λόγους τοξικότητητας δεν
αντικαθίστανται. Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για λόγους τοξικότητας είναι οι εξής:
Πίνακας 3: Σχήμα μείωσης δόσης της καπεσιταβίνης (Κύκλος 3 εβδομάδων ή αδιάλειπτη θεραπεία)
Βαθμοί
τοξικότητας*
Μεταβολές δόσης κατά τη διάρκεια
ενός θεραπευτικού κύκλου
Προσαρμογή δοσολογίας
για τον επόμενο κύκλο/δόση
(% δόσης έναρξης)
• Βαθμός 1 Διατηρήστε το επίπεδο της δόσης Διατηρήστε το επίπεδο της
δόσης
• Βαθμός 2
-1
η
εμφάνιση Διακόψτε μέχρι μείωση του βαθμού
τοξικότητας σε 0-1
100%
-2
η
εμφάνιση 75%
-3
η
εμφάνιση 50%
-4
η
εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία οριστικά Δεν εφαρμόζεται
• Βαθμός 3
-1
η
εμφάνιση Διακόψτε μέχρι μείωση του βαθμού
τοξικότητας σε 0-1
75%
-2
η
εμφάνιση 50%
-3
η
εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία οριστικά Δεν εφαρμόζεται
• Βαθμός 4
-1
η
εμφάνιση
Διακόψτε οριστικά
ή
50%
4
Βαθμοί
τοξικότητας*
Μεταβολές δόσης κατά τη διάρκεια
ενός θεραπευτικού κύκλου
Προσαρμογή δοσολογίας
για τον επόμενο κύκλο/δόση
(% δόσης έναρξης)
Αν ο γιατρός θεωρεί ότι είναι προς
όφελος του ασθενούς να συνεχίσει,
διακόψτε μέχρι μείωση του βαθμού
τοξικότητας σε 0-1
-2
η
εμφάνιση Διακόψτε τη θεραπεία οριστικά Δεν εφαρμόζεται
*Σύμφωνα με το National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Κριτήρια
Συνήθους Τοξικότητας (έκδοση 1) ή Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες
(CTCAE) του Προγράμματος Εκτίμησης της Θεραπείας του Καρκίνου, US National Cancer Institute,
έκδοση 3.0. Για το σύνδρομο χειρός-ποδός και την υπερχολερυθριναιμία, βλέπε παράγραφο 4.4.
Αιματολογία: Ασθενείς με αριθμό ουδετεροφίλων <1,5 x 10
9
/L και/ή αριθμό θρομβοκυττάρων <100 x
10
9
/L πριν την έναρξη της θεραπείας δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με καπεσιταβίνη. Αν μη
προγραμματισμένες εργαστηριακές αξιολογήσεις κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας δείξουν ότι
ο αριθμός ουδετερόφιλων μειωθεί κάτω του 1,0 x 10
9
/L ή ότι ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω
των 75 x 10
9
/L, η θεραπεία με καπεσιταβίνη πρέπει να διακόπτεται.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως κύκλος
θεραπείας 3-εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες:
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται ως κύκλος
θεραπείας 3-εβδομάδων σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον
παραπάνω πίνακα 3 για την καπεσιταβίνη και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των
χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων) άλλου(ων) φαρμάκου(ων).
Στην αρχή ενός θεραπευτικού κύκλου, αν ενδείκνυται καθυστέρηση της θεραπείας είτε για την
καπεσιταβίνη είτε για άλλο(α) φάρμακο(α), τότε η χορήγηση όλων των φαρμάκων πρέπει να
καθυστερείται μέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης όλων των φαρμάκων.
Κατά τη διάρκεια ενός θεραπευτικού κύκλου, για τις τοξικότητες οι οποίες θεωρούνται από τον
θεράποντα ιατρό ωςμη σχετιζόμενες με την καπεσιταβίνη, η καπεσιταβίνη πρέπει να συνεχιστεί και
η δόση του άλλου φαρμάκου να προσαρμοστεί σύμφωνα με τις αντίστοιχες συνταγογραφικές
πληροφορίες.
Αν ο(οι) άλλος(οι) παράγοντας(ες) πρέπει να διακοπούν μόνιμα,η θεραπεία με καπεσιταβίνη μπορεί να
ξαναρχίζει όταν πληρούνται οι προύποθέσεις επανέναρξης της καπεσιταβίνης.
Η σύσταση αυτή εφαρμόζεται σε όλες τις ενδείξεις και σε όλους τους ειδικούς πληθυσμούς.
Τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται αδιάλλειπτα σε
συνδυασμό με άλλους παράγοντες:
Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω τοξικότητας όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται αδιάλειπτα σε
συνδυασμό με άλλους παράγοντες πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τον παραπάνω Πίνακα 3 για την
καπεσιταβίνη και σύμφωνα με την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του(ων)
άλλου(ων) φαρμάκου(ων).
Προσαρμογές δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς:
Ηπατική δυσλειτουργία: δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας
σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ώστε να δοθούν συστάσεις προσαρμογής της δόσης. Δεν
υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για ηπατική δυσλειτουργία η οποία οφείλεται σε κίρρωση ή
ηπατίτιδα.
Νεφρική δυσλειτουργία: Η καπεσιταβίνη αντεδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
5
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30ml/min [κατά Cockcroft και Gault] πριν από
την έναρξη της θεραπείας). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε
ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50ml/min πριν από την έναρξη
της θεραπείας) αυξάνεται συγκριτικά με το συνολικό πληθυσμό. Συνιστάται μείωση δόσης σε 75%
για αρχική δόση 1250 mg/m
2
σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της
θεραπείας. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας, δεν
απαιτείται μείωση δόσης για δόση έναρξης 1000 mg/m
2
. Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης 51-80 ml/min πριν την έναρξη της θεραπείας) δεν συνιστάται προσαρμογή της
αρχικής δόσης. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και έγκαιρη διακοπή της θεραπείας αν ο
ασθενής αναπτύξει μια ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 2, 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της θεραπείας και
επακόλουθη προσαρμογή δόσης όπως υποδεικνύεται στον παραπάνω Πίνακα 3. Αν η υπολογισμένη
κάθαρση κρεατινίνης μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε τιμή κάτω από 30 ml/min, η
καπεσιταβίνη πρέπει να διακόπτεται. Αυτές οι συστάσεις προσαρμογής δόσης για νεφρική
δυσλειτουργία ισχύουν τόσο στην μονοθεραπεία όσο και στη χρήση θεραπείας συνδυασμού (βλ.
επίσης παράγραφο «Ηλικιωμένοι» παρακάτω).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά (κάτω των 18 ετών).
Ηλικιωμένοι:
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη.
Ωστόσο, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 σχετιζόμενες με τη θεραπεία ήταν συχνότερες σε
ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών συγκριτικά με νεότερους ασθενείς.
Όταν η καπεσιταβίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες σε ηλικιωμένους
ασθενείς (≥65 ετών) εκδηλώθηκαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4,
συμπεριλαμβανομένων και αυτών που οδηγούν σε διακοπή, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς.
Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών ηλικίας ≥60 ετών.
- Σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη: παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σχετιζομένων με
την θεπαρεία ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 και σοβαρών σχετιζόμενων με την θεραπεία
ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς 60 ετών ή μεγαλύτερους ( βλ. παράγραφο 5.1). Για ασθενείς 60
ετών ή μεγαλύτερους, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταβίνης σε 75% (950 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως). Αν δεν παρατηρείται τοξικότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών που λαμβάνουν
θεραπεία με μειωμένη δόση έναρξης καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η δόση της
καπεσιταβίνης μπορεί να κλιμακωθεί προσεκτικά στα 1250 mg/m
2
δυό φορές ημερησίως.
- Σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη: σε ασθενείς 65 ετών και άνω, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης
της καπεσιταβίνης σε 800 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως.
4.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στην καπεσιταβίνη, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που περιγράφονται στην
παράγραφο 6.1.
• Ιστορικό σοβαρών και απρόσμενων αντιδράσεων στη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη,
• Υπερευαισθησία στην φθοριοουρακίλη,
• Σε ασθενείς με γνωστή έλλειψη διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD),
• Κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας,
• Σε ασθενείς με σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία,
• Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία,
• Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min).
• Θεραπεία με sorivudine ή με σχετικά χημικά ανάλογα όπως η brivudine (βλέπε παράγραφο
4.5),
• Αν υπάρχουν αντενδείξεις για οποιαδήποτε από τα φάρμακα που χορηγούνται στο σχήμα
συνδυασμού, αυτά τα φάρμακα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται.
6
4,4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η τοξικότητα που περιορίζει τη δόση περιλαμβάνει διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, στοματίτιδα και
το σύνδρομο χειρός ποδός (δερματική αντίδραση χειρός ποδός, παλαμό-πελματιαία
ερυθροδυσαισθησία). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες και δεν απαιτούν
μόνιμη διακοπή της θεραπείας, παρόλο που μπορεί να απαιτηθεί παράλειψη ή μείωση δόσεων.
Διάρροια: Ασθενείς με σοβαρή διάρροια πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνουν
υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατώνονται. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι συνήθεις
αντιδιαρροικές αγωγές (π.χ λοπεραμίδη). Η διάρροια βαθμού 2 σύμφωνα με τα κριτήρια συνήθους
τοξικότητας κατά NCIC CTC ορίζεται σαν μια αύξηση της τάξης των 4-6 κενώσεων/ημέρα ή
νυκτερινών κενώσεων, η διάρροια βαθμού 3 σαν μια αύξηση της τάξης των 7-9 κενώσεων/ημέρα ή
ακράτεια και δυσαπορρόφηση. Η διάρροια βαθμού 4 είναι μια αύξηση της τάξης ≥10
κενώσεων/ημέρα ή έντονα αιματηρή διάρροια ή η ανάγκη παρεντερικής υποστήριξης. Η μείωση της
δόσης πρέπει να εφαρμόζεται όταν είναι απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2).
Αφυδάτωση: Η αφυδάτωση θα πρέπει να προλαμβάνεται ή να αντιμετωπίζεται με τη πρώτη τη
εμφάνιση. Ασθενείς με ανορεξία, αδυναμία, ναυτία, έμετο ή διάρροια μπορεί γρήγορα να
αφυδατωθούν. Αν εμφανιστεί αφυδάτωση βαθμού 2 (ή μεγαλύτερου) η θεραπεία με καπεσιταβίνη θα
πρέπει να διακόπτεται άμεσα και η αφυδάτωση να αντιμετωπίζεται. Δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη
της θεραπείας μέχρις ότου ο ασθενής να επανενυδατωθεί και μέχρις ότου αντιμετωπιστεί ή τεθεί υπό
έλεγχο οποιοσδήποτε ενοχοποιούμενος αιτιολογικός παράγοντας. Οι εφαρμοζόμενες τροποποιήσεις
της δόσης πρέπει να εφαρμόζονται για την ανεπιθύμητη ενέργεια που προκύπτει όταν είναι
απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο χειρός ποδός (γνωστό επίσης και σαν δερματική αντίδραση χειρός ποδός ή παλαμο-
πελματιαία ερυθροδυσαισθησία ή ερύθημα των άκρων που προκαλείται από χημειοθεραπεία). Το
σύνδρομο χειρός ποδός βαθμού 1 ορίζεται σαν μούδιασμα, δυσαισθησία/παραισθησία, μυρμηγκίαση,
ανώδυνο πρήξιμο ή ερύθημα των χεριών και/ή ποδιών και/ή δυσφορία η οποία δεν επηρεάζει τις
δραστηριότητες της καθημερινής ζωής.
Το σύνδρομο χειρός ποδός βαθμού 2 ορίζεται σαν επώδυνο ερύθημα και πρήξιμο των χεριών και/ή
ποδιών και/ή δυσφορία που επηρεάζει τις καθημερνές δραστηριότητες του ασθενούς.
Το σύνδρομο χειρός ποδός βαθμού 3 ορίζεται ως υγρή απολέπιση, εξέλκωση, φλύκταινες και έντονο
πόνο των χεριών και/ή ποδιών και/ή έντονη δυσφορία που κάνει τον ασθενή ανίκανο να εργαστεί ή να
εκτελέσει τις δραστηριότητες της καθημερινής του ζωής. Αν εμφανιστεί σύνδρομο χειρός ποδός
βαθμού 2 ή 3, η χορήγηση της καπεσιταβίνης πρέπει να διακοπεί μέχρι υποχώρησης ή μείωσης του
βαθμού σοβαρότητας σε 1. Μετά την εμφάνιση συνδρόμου χειρός ποδός βαθμού 3, οι επόμενες δόσεις
της καπεσιταβίνης πρέπει να μειωθούν. Όταν η καπεσιταβίνη και η σισπλατίνη χρησιμοποιούνται σε
συνδυασμό, δεν συνιστάται η χορήγηση της βιταμίνης B6 (πυριδοξίνη) για συμπτωματική ή
δευτερεύουσα προφυλακτική θεραπείατου συνδρόμου χειρός ποδός, εξαιτίας δημοσιευμένων
αναφορών ότι μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της σισπλατίνης.
Καρδιοτοξικότητα: Η θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη έχει συσχετιστεί με καρδιοτοξικότητα,
συμπεριλαμβανομένων εμφράγματος του μυοκαρδίου, στηθάγχης, αρρυθμιών, καρδιογενούς σοκ,
αιφνίδιου θανάτου και ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλοιώσεων (συμπεριλαμβανομένων πολύ λίγων
περιστατικών επιμήκυνσης του διαστήματος QT). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι πιο
συχνές σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας αρτηριακής νόσου. Έχουν αναφερθεί
καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένων κοιλιακής μαρμαρυγής, κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην
ριπιδίου, και βραδυκαρδίας), στηθάγχη,έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και
καρδιομυοπάθεια σε ασθενείς που λαμβάνουν καπεσιταβίνη. Επιβάλλεται μεγάλη προσοχή σε
ασθενείς με ιστορικό σημαντικών καρδιακών νοσημάτων, αρρυθμιών και στηθάγχης (βλ. παράγραφο
4.8).
Υπο ή υπερασβεστιαιμία: έχουν αναφερθεί υπό ή υπέρασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια θεραπείας με
καπεσιταβίνη. Απαιτείται μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπό ή υπερασβεστιαιμία
(βλ. παράγραφο 4.8).
7
Νόσος του Κεντρικού ή Περιφερικού νευρικού συστήματος: απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με νόσο
του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος, π.χ μετάσταση εγκεφάλου ή νευροπάθεια (βλ.
παράγραφο 4.8).
Σακχαρώδης διαβήτης ή διαταραχές ηλεκτρολυτών: απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη ή διαταραχές ηλεκτρολυτών, καθώς αυτές μπορεί να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με καπεσιταβίνη.
Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου: σε μια μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με χορήγηση εφάπαξ
δόσης βαρφαρίνης, υπήρξε μια σημαντική αύξηση της μέσης τιμής της AUC (επιφάνεια κάτω από την
καμπύλη) (+57%) της S-warfarin. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια αλληλεπίδραση, πιθανώς
λόγω αναστολής του ισοενζυμικού συστήματος 2C9 του κυτοχρώματος P450 από την καπεσιταβίνη.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με καπεσιταβίνη και από στόματος χορηγούμενη
θεραπεία με αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η ανταπόκριση
τους στο αντιπηκτικό (INR ή χρόνος προθρομβίνης) και να προσαρμόζεται αντίστοιχα η δόση του
αντιπηκτικού (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία: απουσία δεδομένων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση της καπεσιταβίνης πρεπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ανεξαρτήτως εμφάνισης ή απουσίας ηπατικών
μεταστάσεων. Η χορήγηση της καπεσιταβίνης πρέπει να διακόπτεται αν εμφανιστούν σχετιζόμενες με
την θεραπεία αυξήσεις της χολερυθρίνης >3,0 x ULN ή σχετιζόμενες με την θεραπεία αυξήσεις των
ηπατικών αμινοτρανσφερασών (ALT, AST) >2,5 x ULN. Η θεραπεία με μονοθεραπεία με
καπισεταβίνη μπορεί να επαναχορηγηθεί όταν η χολερυθρίνη μειωθεί σε ≤3,0 x ULN ή οι ηπατικές
αμινοτρανσφεράσες μειωθούν σε ≤2,5 x ULN.
Νεφρική δυσλειτουργία: η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε ασθενείς με
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-50ml/min) είναι αυξημένη συγκριτικά με το
συνολικό πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Καθώς αυτό το φαρμακευτικό προιόν περιέχει μονοϋδρική λακτόζη ως έκδοχο, ασθενείς με σπάνια
κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη με ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή με
δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:
Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου:έχουν αναφερθεί διαταραχές των παραμέτρων πήξης και/ή
αιμορραγία σε ασθενείς που λάμβαναν καπεσιταβίνη ταυτόχρονα με αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου
όπως η βαρφαρίνη και η φαινπροκουμόνη. Αυτές οι αντιδράσεις εμφανίστηκαν μέσα σε μερικές μέρες
και μέχρι μερικούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη και σε μερικές περιπτώσεις,
μέσα σε ένα μήνα μετά τη διακοπή της καπεσιταβίνης. Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη
αλληλεπίδρασης κατόπιν εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης 20mg, η θεραπεία με καπεσιταβίνη αύξησε το
εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου (AUC) της S-warfarin κατά 57%
με μία αύξηση της τιμής του INR κατά 91%. Καθώς ο μεταβολισμός της R-warfarin δεν επηρεάστηκε,
αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η καπεσιταβίνη υπορρυθμίζει το ισοένζυμο 2C9, αλλά δεν
έχει επίδραση στα ισοένζυμα 1Α2 και 3Α4. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά κουμαρινικού
τύπου ταυτόχρονα με καπεσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές των
παραμέτρων πήξης (PT ή ΙΝR) και να προσαρμόζεται αντίστοιχα η δόση του αντιπηκτικού τους.
Φαινυτοΐνη:Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια
ταυτόχρονης χρήσης καπεσιταβίνης με φαινυτοΐνη, οι οποίες σε μεμονωμένα περιστατικά είχαν σαν
αποτέλεσμα συμπτώματα δηλητηρίασης από φαινυτοΐνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη
8
ταυτόχρονα με καπεσιταβίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την περίπτωση αυξημένων
συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα.
Φυλλινικό οξύ: μια μελέτη συνδυασμού με καπεσιταβίνη και φυλλινικό οξύ έδειξε ότι το φυλλινικό
οξύ δεν έχει μείζονα επίδραση στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης και των μεταβολίτων του.
Ωστόσο το φυλλινικό οξύ έχει επίδραση στη φαρμακοδυναμική της καπεσιταβίνης και η τοξικότητα
του μπορεί να ενισχυθεί από το φυλλινικό οξύ: η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης σε
μονοθεραπεία χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι 3000 mg/m
2
την ημέρα ενώ είναι μόνο 2000
mg/m
2
την ημέρα όταν η καπεσιταβίνη συνδυάστηκε με φυλλινικό οξύ (30 mg δύο φορές ημερησίως
από στόματος).
Sorivudine και ανάλογα: έχει περιγραφεί μια κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπιδράση μεταξύ
sorivudine και 5-FU, η οποία προέρχεται από την αναστολή της διϋδροπυριμιδινικής δεϋδρογενάσης
από τη sorivudine. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα της
φθοριοπυριμιδίνης, είναι δυνητικά θανάσιμη. Έτσι η καπεσιταβίνη δεν πρέπει να χορηγείται
ταυτόχρονα με sorivudine ή με τα χημικώς σχετιζόμενα του ανάλογα όπως η brivudine (βλ.
παράγραφο 4.3). Πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μια περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων μεταξύ του
τέλους της θεραπείας με sorivudine ή με των χημικώς σχετιζόμενων αναλόγων όπως η brivudine και
της έναρξης θεραπείας με καπεσιταβίνη.
Αντιόξινα: διερευνήθηκε η επίδραση ενός αντιόξινου που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου και
υδροξείδιο του μαγνησίου στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης. Υπήρξε μια μικρή αύξηση στις
συγκεντρώσεις της καπεσιταβίνης και ενός μεταβολίτη (5’-DFCR) στο πλάσμα. Δεν υπήρξε καμία
επίδραση στους 3 κύριους μεταβολίτες (5’-DFUR, 5-FU και FBAL).
Αλλοπουρινόλη: έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις του 5-FU με αλλοπουρινόλη, με πιθανή μείωση
της αποτελεσματικότητας της 5-FU. Πρέπει να αποφεύγεται ταυτόγχρονη χρήση αλλοπουρινόλης με
καπεσιταβίνη.
Αλληλεπίδραση με το κυτόχρωμα P-450: Για πιθανές αλληλεπιδράσεις με τα ισοένζυμα 1Α2, 2C9 και
3Α4, βλέπε αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου.
Ιντερφερόνη άλφα: η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης όταν συνδυάστηκε με
ιντερφερόνη άλφα-2α (3MIU/m
2
ημερησίως) ήταν 2000 mg/m
2
την ημέρα συγκρινόμενη με 3000
mg/m
2
) την ημέρα όταν η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία.
Ακτινοθεραπεία: η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία
χρησιμοποιώντας το διαλείπον σχήμα είναι 3000 mg/m
2
την ημέρα, ενώ όταν συνδυάζεται με
ακτινοθεραπεία για καρκίνο ορθού, η MTD της καπεσιταβίνης είναι 2000 mg/m
2
την ημέρα
χρησιμοποιώντας είτε συνεχές σχήμα ή χορηγούμενο καθημερινά Δευτέρα έως Παρασκευή κατά τη
διάρκεια κύκλου ακτινοθεραπείας 6 εβδομάδων.
Οξαλιπλατίνη: δεν εμφανίστηκαν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις στην έκθεση της
καπεσιταβίνης ή των μεταβολίτων της, ελεύθερη πλατίνα ή συνολική πλατίνα συνέβη όταν η
καπεσιταβίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και
μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab).
Μπεβασίζουμάμπη: δεν υπήρξε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της μπεβασιζουμάμπης στις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους της καπεσιταβίνης ή των μεταβολίτων της παρουσία οξαλιπλατίνης.
Αλληλεπίδραση με τροφή: σε όλες τις κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να λαμβάνουν
την καπεσιταβίνη μέσα σε 30 λεπτά μετά από ένα γεύμα. Καθώς τα τρέχοντα δεδομένα ασφάλειας και
αποτελεσματικότητας βασίζονται σε χορήγηση με τροφή συνιστάται η καπεσιταβίνη να χορηγείται με
τροφή. Η χορήγηση με τροφή μειώνει το ρυθμό απορρόφησης της καπεσιταβίνης (βλ. παράγραφο 5.2)
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
9
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν μελέτες σε εγκύους γυναίκες που χρησιμοποιούσαν την καπεσιταβίνη. Παρόλα αυτά
πρέπει να υποτεθεί ότι η καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει εμβρυική βλάβη αν χορηγηθεί σε
κυοφορούσες γυναίκες. Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε πειραματόζωα, η χορήγηση της
καπεσιταβίνης προκάλεσε εμβρυική θνησιμότητα και τερατογένεση. Αυτά είναι αναμενόμενα
ευρήματα των παραγωγών της φθοριοπυριμιδίνης. Η καπεσιταβίνη αντενδεικνύεται κατά τη διάρκεια
της κύησης.
Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα
Πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα να αποφύγουν να καταστούν
έγκυες όσο λαμβάνουν θεαπεία με καπεσιταβίνη. Αν η ασθενής μείνει έγκυος όταν λαμβάνει
καπεσιταβίνη, πρέπει να της παρέχονται εξηγήσεις για το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η καπεσιταβίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Σε θηλάζοντα
θηλυκα ποντικών, βρέθηκαν σημαντικές ποσότητες καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της στο γάλα.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της λήψης θεραπείας με καπεσιταβίνη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η καπεσιταβίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η
καπεσιταβίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη, κόπωση και ναυτία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
α. Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της καπεσιταβίνης βασίζεται σε δεδομένα από περισσότερους από
3000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό
με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις. Τα προφίλ ασφάλειας για τη
μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη για μεταστατικό καρκίνο του μαστού, σε πληθυσμούς μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου και επικουρικού καρκίνου παχέος εντέρου είναι συγκρίσιμα. Για λεπτομέρειες
των κύριων μελετών, συμπεριλαμβανομένων των σχεδιασμών τους και των κύριων αποτελεσμάτων
αποτελεσματικότητας δείτε την παράγραφο 5.1.
Οι συχνότερα αναφερόμενες και/ή κλινικά σχετιζόμενες με την θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες
(ADRs) ήταν γαστρεντερικές διαταραχές (ιδιαίτερα διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος,
στοματίτιδα), σύνδρομο χειρός ποδός ( παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία) κόπωση,
εξασθένηση, ανορεξία, καρδιοτοξικότητα, αυξημένη νεφρική δυσλειτουργία σε αυτούς με
προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία και θρόμβωση/εμβολή.
β. Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται από τον ερευνητή πιθανές, δυνατές ή σε μικρό βαθμό
σχετιζόμενες με τη χορήγηση της καπεσιταβίνης παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 για την χορήγηση της
καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία και στον Πίνακα 5 για τη χορήγηση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό
με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις. Οι ακόλουθες επικεφαλίδες
χρησιμοποιούνται για την κατάταξη των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα: πολύ συχνές
(≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10) και όχι συχνές (≥1/1000, <1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας
εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Μονοθεραπεία Καπεσιταβίνης:
Στον Πίνακα 4 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την μονοθεραπεία
καπεσιταβίνης βάση της συγκεντρωτικής ανάλυσης των δεδομένων ασφάλειας από τις τρεις κύριες
κλινικές μελέτες όπου συμπεριλαμβάνονται περισσότεροι από 1900 ασθενείς (μελέτες Μ66001,
SO14695, και SO14796). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες προστίθενται στην αντίστοιχη κατάταξη ανά
10
συχνότητα σύμφωνα με τη συνολική συχνότητα εμφάνισης από την ανάλυση των συγκεντρωτικών
στοιχείων.
Πίνακας 4: Σύνοψη των σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που
έχουν λάβει μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη.
Οργανικό σύστημα Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
απειλητικές για τη ζωή
(βαθμού 3-4) ή
θεωρούμενες ιατρικώς
σχετιζόμενες
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
- Λοίμωξη από ιό του
έρπητα,
Ρινοφαρυγγίτιδα,
Λοίμωξη κατώτερου
αναπνευστικού
Σήψη, Ουρολοίμωξη,
Κυτταρίτιδα,
Αμυγδαλίτιδα,
Φαρυγγίτιδα, Καντιντίαση
του στόματος, γρίπη,
γαστρεντερίτιδα,
Μυκητιασική λοίμωξη,
Λοίμωξη από έρπη,
Λοίμωξη, Οδοντικό
απόστημα
Νεοπλάσματα καλοήθη,
κακοήθη και μη
καθοριζόμενα
(συμπεριλαμβανομένου
κύστες και πολύποδες)
- - Λίπωμα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
- Ουδετεροπενία,
Αναιμία
Εμπύρετη ουδετεροπενία,
πανκυτταροπενία,
κοκκιοκυτταροπενία,
θρομβοπενία, λευκοπενία,
αιμολυτική αναιμία,
Διεθνής Ομαλοποιημένη
Σχέση (INR)
αυξημένη/παρατεταμένος
χρόνος προθρομβίνης
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
- - Υπερευαισθησία
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Ανορεξία Αφυδάτωση,
Μειωμένη όρεξη,
Μείωση σωματικού
βάρους
Διαβήτης, Υποκαλιαιμία,
Διαταραχή της όρεξης,
Πλημμελής θρέψη,
Υπερτριγλυκεριδαιμία,
Ψυχιατρικές
διαταραχές
- Αυπνία, Κατάθλιψη Κατάσταση σύγχυσης,
Προσβολή πανικού,
Καταθλιπτική διάθεση,
Μειωμένη γενετήσια ορμή
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
- Κεφαλαλγία,
Λήθαργος, ζαλάδα
Παραισθησία,
Δυσγευσία
Αφασία,
Διαταραχή μνήμης,
Αταξία, Συγκοπή,
Διαταραχή ισορροπίας,
Διαταραχή
αισθητικότητας,
Περιφερική νευροπάθεια
Οφθαλμικές διαταραχές - Αυξημένη δακρύρροια,
Επιπεφυκιτίδα
Οπτική οξύτητα
μειωμένη, Διπλωπία
11
Οργανικό σύστημα Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
απειλητικές για τη ζωή
(βαθμού 3-4) ή
θεωρούμενες ιατρικώς
σχετιζόμενες
Ερεθισμός του
οφθαλμού
Διαταραχές του ώτος
και του λαβύρινθου
- - Ίλιγγος, Ωτικό άλγος
Καρδιακές διαταραχές - - Ασταθή στηθάγχη,
Στηθάγχη, Ισχαιμία του
μυοκαρδίου, Κολπική
μαρμαρυγή, Αρρυθμία,
Ταχυκαρδία,
Φλεβοκομβική
ταχυκαρδία, Αίσθημα
παλμών
Αγγειακές διαταραχές - Θρομβοφλεβίτιδα Εν τω βάθει θρόμβωση,
Υπέρταση, Πετέχειες,
Υπόταση, Θερμή έξαψη,
Περιφερική ψυχρότητα
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
- Δύσπνοια,
Επίσταξη,
Βήχας,
Ρινόρροια
Πνευμονική εμβολή,
Πνευμοθώρακας,
Αιμόπτυση, Άσθμα,
Δύσπνοια μετά κόπωσης
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Διάρροια, Έμετος,
Ναυτία, Στοματίτιδα,
Κοιλιακό άλγος
Γαστρεντερική
αιμορραγία,
Δυσκοιλιότητα, Άλγος
της άνω κοιλιακής
χώρας, Δυσπεψία,
Μετεωρισμός,
Ξηροστομία
Εντερική απόφραξη,
Ασκίτης, Εντερίτιδα,
Γαστρίτιδα, Δυσφαγία,
Άλγος κάτω κοιλιακής
χώρας, Οισοφαγίτιδα,
Κοιλιακή δυσφορία,
Γαστροοισοφαγική
παλινδρόμηση, Κολίτιδα,
Αίμα στα κόπρανα
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
- Υπερχολερυθριναιμία,
Διαταραχές των
δοκιμασιών της
ηπατικής λειτουργίας
Ίκτερος
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Σύνδρομο παλαμο-
πελματιαίας
ερυθροδυσαισθησίας
Εξάνθημα, Αλωπεκία,
Ερύθημα, Ξηροδερμία,
Κνησμός, Υπερχρώση
δέρματος, Κηλιδώδες
εξάνθημα, Απολέπιση
δέρματος, Δερματίτιδα,
Μελαγχρωστική
διαταραχή, Διαταραχή
των νυχιών
Δερματικό έλκος,
Έξανθημα, Κνίδωση,
Αντίδραση
φωτοευαισθησίας,
Παλαμιαίο ερύθημα,
Οίδημα προσώπου,
Πορφύρα
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
- Άλγος των άκρων,
Οσφυαλγία,
Αρθραλγία
Διόγκωση άρθρωσης,
Οστικό άλγος, Άλγος
προσώπου, Μυοσκελετική
δυσκαμψία, Μυική
αδυναμία
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
- - Υδρονέφρωση, Ακράτεια
ούρων, Αιματουρία,
Νυκτουρία, Αυξημένη
12
Οργανικό σύστημα Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Όχι συχνές
Σοβαρές και/ή
απειλητικές για τη ζωή
(βαθμού 3-4) ή
θεωρούμενες ιατρικώς
σχετιζόμενες
κρεατινίνη αίματος
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
- - Κολπική αιμορραγία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Κόπωση, Εξασθένιση Πυρεξία, Λήθαργος,
Περιφερικό οίδημα,
Κακουχία, θωρακικό
άλγος
Οίδημα, Ρίγος, Γριπώδης
συνδρομή, Ρίγη,
Αυξημένη θερμοκρασία
σώματος
Κακώσεις
δηλητηριάσεις και
επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
- - Φλύκταινα,
Υπερδοσολογία
Η καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού:
Στον Πίνακα 5 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίζονται με τη χορήγηση της
καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις,
βασισμένες σε δεδομένα ασφάλειας σε περισσότερους από 3000 ασθενείς. Οι Ανεπιθύμητες Ενέργειες
προστίθενται στην κατάλληλη κατάταξη συχνότητας (Πολύ Συχνές ή Συχνές) σύμφωνα με την
υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκαν σε οποιαδήποτε από τις κύριες κλινικές μελέτες και
προστίθενται μόνο εφόσον παρατηρήθηκαν επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν με
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη κατάταξη συχνότητας συγκριτικά με
τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης (βλέπε Πίνακα 4). Μη συχνές ADRs που αναφέρθηκαν με την
καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού είναι σε συμφωνία με τις ADRs που αναφέρθηκαν σε
μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή αναφέρθηκαν σε μονοθεραπεία με παράγοντα συνδυασμού (στη
βιβλιογραφία και/ή αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος).
Ορισμένες ADRs είναι αντιδράσεις που παρατηρούνται συχνά με τον παράγοντα συνδυασμού (π.χ
περιφερική αισθητική νευροπάθεια με ντοσεταξέλη ή οαξλιπλατίνη, υπέρταση που παρατηρήθηκε με
μπεβασιζουμάμπη). Εντούτοις δεν μπορεί να αποκλειστεί επιδείνωση από την θεραπεία με
καπεσιταβίνη.
Πίνακας 5: Σύνοψη των σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που
έχουν λάβει καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού επιπροσθέτως αυτών που παρατηρήθηκαν με
μονοθεραπεία καπεσιταβίνης ή παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη κατάταξη συχνότητας συγκριτικά με
τη μονοθεραπεία καπεσιταβίνης
Οργανικό σύστημα Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
- Έρπης ζωστήρας, Ουρολοίμωξη,
Στοματική καντιντίαση, Λοίμωξη
του ανώτερου αναπνευστικού
συστήματος, Ρινίτιδα, Γρίπη,
+
Λοίμωξη, Στοματικός έρπης
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
+
Ουδετεροπενία,
+
Λευκοπενία,
+
Αναιμία,
+
Ουδετεροπενικός
Πυρετός, Θρομβοπενία
Καταστολή μυελού των οστών,
+
Εμπύρετη Ουδετεροπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
- Υπερευαισθησία
13
Οργανικό σύστημα Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
συστήματος
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Μειωμένη όρεξη Υποκαλιαιμία,
Υπονατριαιμία,
Υπομαγνησιαιμία,
Υπασβεστιαιμία, Υπεργλυκαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές - Διαταραχή ύπνου, Άγχος
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Διαταραχή της γεύσης,
Παραισθησία και Δυσαισθησία,
Περιφερική νευροπάθεια,
Περιφερική αισθητική
νευροπάθεια, Δυσγευσία,
Κεφαλαλγία,
Νευροτοξικότητα, Τρόμος,
Νευραλγία, Αντίδραση
Υπερευαισθησίας, Υπαισθησία
Οφθαλμικές διαταραχές Αυξημένη δακρύρροια Οπτικές διαταραχές,
Ξηροφθαλμία, Πόνος του
οφθαλμού, Οπτική
δυσλειτουργία, Όραση θαμπή
Διαταραχές του ώτος και
του λαβύρινθου
- Εμβοές, Υποακοϊα
Καρδιακές διαταραχές - Κολπική μαρμαρυγή, Ισχαιμία
του μυοκαρδίου/έμφραγμα
Αγγειακές διαταραχές Οίδημα κάτω άκρου,
Υπέρταση,
+
Εμβολή και
Θρόμβωση
Έξαψη, Υπόταση, Υπερτασική
κρίση, ΄Εξαψη, Φλεβίτιδα
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος του θώρακα
και του μεσοθωρακίου
Πονόλαιμος, Δυσαισθησία,
φάρυγγα
Λόξυγκας, Φαρυγγολαρυγγικό
άλγος, Δυσφωνία
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία Αιμορραγία του ανώτερου
γαστρεντερικού,Στοματική
εξέλκωση, Γαστρίτιδα, , Διάταση
κοιλίας, Γαστροοισοφαγική
παλινδρόμηση. Άλγος στόματος,
Δυσφαγία, Αιμορραγία Ορθού,
Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας,
Στοματική δυσαισθησία,
Στοματική παραισθησία,
Στοματική Υπαισθησία, Κοιλιακή
δυσφορία
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
- Μη φυσιολογική ηπατική
λειτουργία
Διαταραχές του δέρματος
και του υποδορίου ιστού
Αλωπεκία, Διαταραχή των
νυχιών
Υπεριδρωσία, Ερυθηματώδες
εξάνθημα, Κνίδωση, Νυχτερινές
εφιδρώσεις
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Μυαλγία, Αρθραλγία, Πόνος
άκρου
Πόνος γνάθου, Μυϊκοί σπασμοί,
Τρυσμός, Μυϊκή αδυναμία
Διαταραχές των νεφρών
και των ουροφόρων οδών
- Αιματουρία, Πρωτεϊνουρία,
Νεφρική κάθαρση κρεατινίνης
μειωμένη, Δυσουρία
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Πυρεξία, Αδυναμία,
+
Λήθαργος, Δυσανεξία
θερμοκρασίας
Φλεγμονή βλενογόνου, Άλγος
άκρου, Άλγος, Ρίγη, Θωρακικό
άλγος, Γριππώδης συνδρομή,
+
Πυρετός, Αντίδραση σχετιζόμενη
με την έγχυση, Αντίδραση
14
Οργανικό σύστημα Πολύ συχνές
Όλοι οι βαθμοί
Συχνές
Όλοι οι βαθμοί
σχετιζόμενη με τη θέση ένεσης,
Άλγος στο σημείο έγχυσης, Άλγος
στη θέση ένεσης
Κακώσεις, δηλητηριάσεις
και επιπλοκές
θεραπευτικών χειρισμών
- Μώλωπας
+
Για κάθε όρο, η συχνότητα βασίστηκε σε ADRs όλων των βαθμών. Για όρους με «+», η συχνότητα
βασίστηκε σε ADRs βαθμών 3-4. Οι ADRs προστίθενται σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα
εμφάνισης που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις κύριες μελέτες συνδυασμού.
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος
Έχουν εντοπιστεί οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της
μετεγκριτικής κυκλοφορίας του προϊόντος.
Πολύ σπάνιες (<1/10000)
- Πολύ σπάνιες: στένωση δακρυϊκού πόρου.
- Πολύ σπάνιες: έχουν αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια και χολοστατική ηπατίτιδα κατά τη διάρκεια
κλινικών δοκιμών και της μετεγκριτικής κυκλοφορίας του προϊόντος.
- Πολύ σπάνιες: κοιλιακή μαρμαρυγή, επιμήκυνση διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην
ριπιδίου και βραδυκαρδία
γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο χειρός-ποδός (βλέπε παράγραφο 4.4):
Για τη δόση καπεσιταβίνης 1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδομάδες,
παρατηρήθηκε συχνότητα 53% έως 60% όλων των βαθμών HFS (σύνδρομο χειρός-ποδός) σε δοκιμές
μονοθεραπείας με καπεσιταβίνη (περιλαμβάνονται μελέτες σε επικουρική θεραπεία καρκίνου του
παχέος εντέρου, θεραπεία μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου και θεραπεία καρκίνου του μαστού)
και συχνότητα 63% παρατηρήθηκε στο σκέλος καπεσιταβίνης/ντοσεταξέλης για τη θεραπεία του
μεταστατικού καρκίνου του μαστού. Για τη δόση καπεσιταβίνης 1000 mg/m
2
δυο φορές ημερησίως
τις ημέρες 1 έως 14 κάθε 3 εβδομάδες, παρατηρήθηκε συχνότητα 22% έως 30% όλων των βαθμών
σύνδρομο χειρός-ποδός σε θεραπεία συνδυασμού με καπεσιταβίνη.
Μια μετανάλυση από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα από περισσότερους των 4700 ασθενών που
έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα
χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις (καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός, γαστρικός και
καρκίνος μαστού) έδειξε ότι το σύνδρομο χειρός-ποδός (όλοι οι βαθμοί) εκδηλώθηκε σε 2066
ασθενείς (43%) κατόπιν διάμεσου χρόνου 239 ημερών [95% Cl 201,288], μετά την έναρξη της
θεραπείας με καπεσιταβίνη. Σε όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν, οι παρακάτω ήταν στατιστικά
σημαντικές συμμεταβλητές σχετιζόμενες με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός: η
αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια), η φθίνουσα αθροιστική δόση καπεσιταβίνης
(0,1* kg), η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες 6 εβδομάδες, η αυξανόμενη διάρκεια
της μελέτης υπό θεραπεία (εβδομάδες), η αυξανόμενη ηλικία (με 10 ετή διαστήματα), το θηλυκό φύλο
, και η καλή φυσική κατάσταση κατά ECOG στην έναρξη (0 έναντι ≥ 1).
Διάρροια (βλέπε παράγραφο 4.4):
Η καπεσιταβίνη μπορεί να επάγει την εμφάνιση διάρροιας, η οποία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς σε
ποσοστό εως 50%.
Τα αποτελέσματα της μετανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα από περισσότερους των
4700 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που
συνδυάστηκαν, οι παρακάτω στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές σχετιζόμενες με αυξημένο
κίνδυνο εμφάνισης διάρροιας ήταν: η αυξανόμενη δόση έναρξης καπεσιταβίνης (γραμμάρια), η
αυξανόμενη διάρκεια της μελέτης υπό θεραπεία (εβδομάδες), η αυξανόμενη ηλικία (με 10 ετή
διαστήματα) και το θηλυκό φύλο. Οι παρακάτω ήταν στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές
σχετιζόμενες με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης διάρροιας: η αυξανόμενη αθροιστική δόση
15
καπεσιταβίνης (0,1*kg) και η αυξανόμενη σχετική ένταση της δόσης τις πρώτες 6 εβδομάδες.
Καρδιοτοξικότητα (βλέπε παράγραφο 4.4):
Επιπρόσθετα των Ανεπιθύμητων Ενεργειών που περιγράφθηκαν στους Πίνακες 4 και 5, οι ακόλουθες
Ανεπιθύμητες Ενέργειες με συχνότητα εμφάνισης μικρότερη από 0,1% συσχετίστηκαν με τη χρήση
της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία βάσει της συγκεντρωτικής ανάλυσης των στοιχείων κλινικής
ασφάλειας από 7 κλινικές δοκιμές που συμπεριλαμβάνουν 949 ασθενείς (2 φάσης ΙΙΙ και 5 φάσης ΙΙ
κλινικές δοκιμές σε μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο και καρκίνο του μαστού): καρδιομυοπάθεια,
καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος και κοιλιακές έκτακτες συστολές.
Εγκεφαλοπάθεια:
Επιπρόσθετα των Ανεπιθύμητων Ενεργειών που περιγράφθηκαν στους Πίνακες 4 και 5, και
βασίστηκαν σε συγκεντρωτικής ανάλυση των στοιχείων κλινικής ασφάλειας από 7 κλινικές δοκιμές,
η εγκεφαλοπάθεια συσχετίστηκε με την χρήση της καπεσιταβίνης ως μονοθεραπεία με συχνότητα
εμφάνισης μικρότερη από 0,1%.
δ. Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2):
Μια ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς ≥60 ετών που έλαβαν μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη
και μια ανάλυση ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη σε θεραπεία συνδυασμού με
ντοσεταξέλη έδειξαν αύξηση στην συχνότητα εμφάνισης των σχετιζόμενων με τη θεραπεία
ανεπιθύμητων αντιδράσεων βαθμού 3 και 4 και των σχετιζομένων με τη θεραπεία σοβαρών
ανεπιθύμητων αντιδράσεων συγκριτικά με ασθενείς <60 ετών. Οι ασθενείς ≥60 ετών που έλαβαν
θεραπεία με καπεσιταβίνη συν ντοσεταξέλη είχαν επίσης περισσότερες πρόωρες διακοπές της
θεραπείας εξαιτίας ανεπιθύμητων αντιδράσεων συγκριτικά με τους ασθενείς <60 ετών.
Τα αποτελέσματα μιας μετανάλυσης από 14 κλινικές μελέτες με δεδομένα από περισσότερους των
4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που
συνδυάστηκαν, η αυξανόμενη ηλικία (με 10 ετή διαστήματα) ήταν στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη
με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σύνδρομου χειρός-ποδός και διάρροιας και με μειωμένο κίνδυνο
εμφάνισης ουδετεροπενίας.
Φύλο
Τα αποτελέσματα μιας μετανάλυσης από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα από περισσότερους των
4700 ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που
συνδυάστηκαν, το θηλυκό φύλο ήταν στατιστικά σημαντικό σχετιζόμενο με αυξημένο κίνδυνο
εμφάνισης συνδρόμου χειρός-ποδός και διάρροιας και με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης
ουδετεροπενίας.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2):
Μια ανάλυση δεδομένων ασφαλείας σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία καπεσιταβίνης
(ορθοκολικός καρκίνος) με νεφρική δυσλειτουργία στην έναρξη έδειξε αύξηση στην συχνότητα
εμφάνσης ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη θεραπεία βαθμού 3 και 4, συγκριτικά με τους
ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (36% των ασθενών χωρίς νεφρική δυσλειτουργία n=268,
έναντι 41% με ήπια n=257 και 54% με μέτρια n=59, αντίστοιχα) ( βλέπε παράγραφο 5.2). Ασθενείς με
μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έχουν αυξημένο ποσοστό μείωσης δόσης (44%) έναντι 33% και 32%
των ασθενών χωρίς ή με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και μια αύξηση των πρόωρων διακοπών της
θεραπείας (21% διακοπές κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων) έναντι 5% και 8% σε ασθενείς
χωρίς ή με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Οι εκδηλώσεις οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα,
γαστρεντερικό ερεθισμό και αιμορραγία και καταστολή του μυελού των οστών.
Διαχείριση
16
Η ιατρική αντιμετώπιση υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει συνηθισμένες θεραπευτικές και
υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις με στόχο την επαναφορά στο φυσιολογικό των κλινικών
εκδηλώσεων και την πρόληψη πιθανών επιπλοκών τους.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμεταβολίτες, πυριμιδινικά ανάλογα κωδικός ATC: L01BC06
Η καπεσιταβίνη είναι μια μη-κυτταροτοξική καρβαμιδική φθoριοπυριμιδίνη, η οποία λειτουργεί σαν
ένας από στόματος χορηγούμενος πρόδρομος της κυτταροτοξικής 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Η
καπεσιταβίνη ενεργοποιείται μέσω διάφορων ενζυμικών σταδίων (βλ. παράγραφο 5.2). Το ένζυμο που
εμπλέκεται στην τελική μετατροπή σε 5-FU, η θυμιδινική φωσφορυλάση (Thy Pase), ανευρίσκεται σε
ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε φυσιολογικούς ιστούς, αν και συνήθως σε χαμηλότερες
συγκεντρώσεις. Σε πειραματόζωα στα οποία μεταμοσχεύθηκαν ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα η
καπεσιταβίνη έδειξε συνεργική δράση σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, η οποία μπορεί να σχετίζεται
με την όδωση της δράσης της θυμιδινικής φωσφορυλάσης από την ντοσεταξέλη.
Υπάρχουν αποδείξεις ότι ο μεταβολισμός της 5-FU στην αναβολική οδό παρεμποδίζει την αντίδραση
μεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε θυμιδυλικό οξύ, επηρεάζοντας έτσι περαιτέρω τη σύνθεση
του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωμάτωση της 5-FU οδηγεί επίσης σε αναστολή του
RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Καθώς τα DNA και RNA είναι απαραίτητα για την κυτταρική
διαίρεση και ανάπτυξη, η επίδραση του 5-FU μπορεί να είναι η πρόκληση ανεπάρκειας θυμιδίνης που
συντελεί στην μη ισορροπημένη ανάπτυξη και το θάνατο του κυττάρου. Οι επιδράσεις της αναστολής
της σύνθεσης του DNA και του RNA είναι περισσότερο αξιοσημείωτες στα κύτταρα εκείνα που
πολλαπλασιάζονται ταχύτερα και τα οποία μεταβολίζουν το 5-FU με ταχύτερο ρυθμό.
Καρκίνος του παχέος εντέρου και ορθοκολικός καρκίνος:
Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη σε επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη φάσης ΙΙΙ κλινική δοκιμή σε ασθενείς
με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) υποστηρίζουν τη χρήση της
καπεσιταβίνης ως επικουρική θεραπεία ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου (Μελέτη XACT,
M66001). Σε αυτή τη δοκιμή, 1987 ασθενείς τυχαιοποιηθήκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250
mg/m
2
δυό φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενα από 1-εβδομάδα διακοπής και
χορηγούμενα σε κύκλους 3- εβδομάδων για 24 εβδομάδες) ή 5-FU και λευκοβορίνη (Σχήμα Mayo: 20
mg/m
2
λευκοβορίνης χορηγούμενης ενδοφλεβίως ακολουθούμενη από 425 mg/m
2
5-FU χορηγούμενη
ταχέως ενδοφλεβίως (bolus), την 1
η
έως και την 5
η
ημέρα κάθε 28 ημέρες για 24 εβδομάδες). Η
καπεσιταβίνη ήταν τουλαχιστον ισοδύναμη με το συνδυασμό ενδοφλεβίων 5-FU/LV ως προς την
επιβίωση ελεύθερη-νόσου στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό (λόγος επικινδυνότητας: 0,92: 95% Δ.Ε.
0,80-1,06). Σε όλο τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό έλεγχοι της διαφοράς της καπεσιταβίνης έναντι του
συνδυασμού 5-FU/LV στην επιβίωση ελέυθερη νόσου και στην συνολική επιβίωση έδωσαν λόγους
επικινδυνότητας 0,88 (95% Δ.Ε. 0,77-1,01, p=0,068) και 0,86 (95% Δ.Ε. 0,74-1,01, p=0,060),
αντίστοιχα. Η διάμεση τιμή του χρόνου παρακολούθησης, τη στιγμή της ανάλυσης ήταν 6,9 χρόνια.
Σε μια προσχεδιασμένη πολυπαραμετρική ανάλυση Cox, αποδείχθηκε η ανωτερότητα της
καπεσιταβίνης συγκριτικά με το bolus 5-FU/LV. Οι παρακάτω παράγοντες ήταν προκαθορισμένοι στο
σχεδιασμό της στατιστικής ανάλυσης για να συμπεριληφθούν στο μοντέλο: ηλικία, χρόνος από τη
χειρουργική επέμβαση στην τυχαιοποίηση, φύλο, επίπεδα CEA στην έναρξη, λεμφαδένες στην έναρξη
και χώρα. Σε ολόκληρο τον τυχαιοποιημένο πληθυσμό, η καπεσιταβίνη έδειξε να είναι ανώτερη από
το 5FU/LV για την επιβίωση ελεύθερη νόσου (λόγος επικινδυνότητας 0,849, 95% Δ.Ε. 0,739-0,976,
p=0,0212), καθώς επίσης και για τη συνολική επιβίωση (λόγος επικινδύνοτητας 0,828, 95% Δ.Ε.
0,705-0,971, p=0,0203).
Θεραπεία Συνδυασμού σε επικουρικό καρκίνο παχέος εντέρου
Τα δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης 3 σε ασθενείς
με σταδίου ΙΙΙ (C κατά Dukes) καρκίνο παχέος εντέρου, υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε
συνδυασμό με οξαλιπλατίνη (XELOX) για την επικουρική θεραπεία ασθενών με καρκίνο παχέος
17
εντέρου (μελέτη NO16968). Σε αυτή τη δοκιμή, 944 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κύκλους 3
εβδομάδων για 24 εβδομάδες με καπεσιταβίνη (1000mg/m
2
δυό φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες
ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής) σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
ενδοφλέβια
έγχυση διάρκειας 2 ωρών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). 942 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε bolus 5-
FU και λευκοβορίνη. Στην πρωταρχική ανάλυση για την επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) στον
πληθυσμό ΙΤΤ, το XELOX έδειξε να είναι σημαντικά ανώτερη του 5-FU/LV (HR=0,80, 95%
ΔΕ=[0,69, 0,93], p=0,0045. Το ποσοστό DFS σε 3 έτη ήταν 71% για το XELOX έναντι 67% για το 5-
FU/LV. Η ανάλυση για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του RFS υποστηρίζει αυτά τα
αποτελέσματα με HR 0,78 (95% ΔΕ=[0,67, 0,92], p=0,0024) για το XELOX έναντι 5-FU/LV. Το
XELOX έδειξε μια τάση ανωτερότητας ως προς τη συνολική επιβίωση (OS) με HR 0,87 (95%
ΔΕ=[0,72, 1,05], p=0,1486) το οποίο μεταφράζεται σε 13% μείωση του κινδύνου για θάνατο. Το
ποσοστό 5ετούς OS ήταν 78% για το XELOX έναντι 74% για το 5-FU/LV. Τα στοιχεία
αποτελεσματικότητας βασίζονται σε διάμεσο χρόνο παρατήρησης 59 μήνες για OS και 57 μήνες για
DFS. Το ποσοστό απόσυρσης εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στο σκέλος της
θεραπείας συνδυασμού με XELOX (21%) σε σύγκριση με το σκέλος της μονοθεραπείας 5-FU/LV
(9%) στον πληθυσμό ΙΤΤ.
Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη στον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο
Δεδομένα από δύο ταυτόσημα σχεδιασμένες, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες φάσης ΙΙΙ
κλινικές δοκιμές (SO14695, SO14796) υποστηρίζουν την χρήση της καπεσιταβίνης για θεραπεία
πρώτης γραμμής του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου. Σε αυτές τις δοκιμές 603 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δυό φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες
ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής και χορηγούμενη σε κύκλους 3 εβδομάδων). Οι 604
ασθενείς τυχαιοποιηθήκαν σε θεραπεία με 5-FU και λευκοβορίνη (σχήμα Mayo: 20 mg/m
2
λευκοβορίνης ενδοφλεβίως ακολουθούμενη από 425 mg/m
2
5-FU ταχέως ενδοφλεβίως (iv bolus) την
1
η
-5
η
ημέρα, κάθε 28 ημέρες). Η συνολική αντικειμενική ανταπόκριση στο σύνολο του
τυχαιοποιημένου πληθυσμού (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 25,7% (καπεσιταβίνη) έναντι 16,7%
(σχήμα Mayo), p<0,0002. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 140 ημέρες
(καπεσιταβίνη) έναντι 144 ημέρες (σχήμα Mayo). Η διάμεση επιβίωση ήταν 392 ημέρες
(καπεσιταβίνη) έναντι 391 ημέρες (σχήμα Mayo). Επι του παρόντος, δεν είναι διαθέσιμα συγκριτικά
δεδομένα για την μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη στον ορθοκολικό καρκίνο σε σύγκριση με σχήματα
συνδυασμών πρώτης γραμμής.
Θεραπεία συνδυασμού για πρώτης γραμμή θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου
Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16966)
υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και μπεβασιζουμάμπη για
θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου. Η μελέτη εμπεριείχε 2 μέρη:
ένα αρχικό μέρος 2 σκελών στο οποίο 634 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διαφορετικές ομάδες
θεραπείας που περιελάμβαναν XELOX ή FOLFOX-4, και ένα επακόλουθο 2x2 παραγοντικό μέρος
στο οποίο 1401 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 4 διαφορετικές ομάδες θεραπείας, που περιελάμβαναν
XELOX συν εικονικό φάρμακο, FOLFOX-4 συν εικονικό φάρμακο, XELOX συν μπεβασιζουμάμπη,
FOLFOX-4 συν μπεβασιζουμάμπη. Βλέπε τον Πίνακα 6 για τα σχήματα θεραπείας.
Πίνακας 6 Σχήματα Θεραπείας στην Μελέτη ΝΟ16966 (mCRC)
Θεραπεία Δόση έναρξης Πρόγραμμα
FOLFOX4
ή
FOLFOX4 +
Μπεβασιζουμάμπη
Οξαλιπλατίνη 85 mg/m
2
IV 2
ώρες
Οξαλιπλατίνη την Ημέρα 1,
κάθε 2 εβδομάδες
Λευκοβορίνη τις Ημέρες 1 και
2, κάθε 2 εβδομάδες
5Φθοριοουρακίλη IV
bolus/έγχυση, το καθένα τις
Ημέρες 1και 2, κάθε 2
εβδομάδες
Λευκοβορίνη
200 mg/m
2
IV 2
ώρες
5-Φθοριοουρακίλη 400 mg/m
2
IV
bolus,
ακολουθούμενη
από 600 mg/ m
2
IV
22 ώρες
Εικονικό φάρμακο 5 mg/kg IV 3090 Ημέρα 1, πριν το FOLFOX-4,
18
ή
Μπεβασιζουμάμπη
λεπτά κάθε 2 εβδομάδες
XELOX
or
XELOX+
Μπεβασιζουμάμπη
Οξαλιπλατίνη 130 mg/m
2
IV
2 ώρες
Οξαλιπλατίνη την Ημέρα 1,
κάθε 3 εβδομάδες
Καπεσιταβίνη από στόματος 2
φορές ημερησίως
(ακολουθούμενη από 1
εβδομάδα χωρίς θεραπεία)
Καπεσιταβίνη 1000 mg/m
2
από
στόματος 2 φορές
ημερησίως
Εικονικό Φάρμακο
ή
Μπεβασιζουμάμπη
7.5 mg/kg IV
3090 λεπτά
Ημέρα 1, πριν από το XELOX,
κάθε 3 εβδομάδες
5Φθοριοουρακίλη: IV bolus ένεση αμέσως μετά την Λευκοβορίνη
Η μη-κατωτερότητα των σκελών που περιείχαν XELOX σε σύγκριση με τα σκέλη που περιείχαν
FOLFOX-4 στη συνολική σύγκριση, καταδείχθηκε στα πλαίσια της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της
νόσου στην συνολική συγκριση του επιλέξιμου πληθυσμού ασθενών και στον πληθυσμό με πρόθεση
για θεραπεία (βλέπε Πίνακα 7). Τα αποτελέσματα υποδεικνυούν ότι το XELOX είναι ισοδύναμο με
το FOLFOX-4 αναφορικά με τη συνολική επιβίωση (βλέπε Πίνακα 7). Η σύγκριση του XELOX με
μπεβασιζουμάμπη έναντι του FOLFOX-4 με μπεβασιζουμάμπη ήταν μια προκαθορισμένη
διερευνητική ανάλυση. Σε αυτή τη σύγκριση υποομάδας θεραπείας , το XELOX με μπεβασιζουμάμπη
ήταν παρόμοιο συγκριτικά με το FOLFOX-4 με μπεβασιζουμάμπη αναφορικά με την επιβίωση χωρίς
εξέλιξη (λόγος επικινδυνότητας: 1,01, 97,5% Cl: 0,84-1,22). Η διάμεση παρακολούθηση κατά το
χρόνο των πρωταρχικών αναλύσεων στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 1.5 έτη.
Δεδομένα από αναλύσεις μετά από ένα επιπλέον έτος παρακολούθησης συμπεριλαμβάνονται επίσης
στον Πίνακα 7.
Ωστόσο η ανάλυση PFS κατά τη θεραπεία δεν επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της γενικής ανάλυσης
PFS και OS. Ο λόγος επικινδυνότητας του XELOX έναντι του FOLFOX-4 ήταν 1,24 με 97,5% CI:
1,07-1,44. Αν και οι αναλύσεις ευαισθησίας δείχνουν ότι οι διαφορές σε δοσολογικά σχήματα και
χρόνους αξιολογήσεων των όγκων επιδρούν στην ανάλυση PFS κατά τη θεραπεία, δεν έχει βρεθεί
πλήρης εξήγηση για αυτό το αποτέλεσμα.
Πίνακας 7 Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη κατωτερότητας της Μελέτης
ΝΟ16966
ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)
FOLFOX-4/FOLFOX 4+P/ FOLFOX-
4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Πληθυσμός Διάμεσος χρόνος έως το Περιστατικό (Ημέρες) HR (97.5% CI)
Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της νόσου
EPP
ITT
241
244
259
259
1.05 (0.94; 1.18)
1.04 (0.93; 1.16)
Παράμετρος: Συνολική Επιβίωση
EPP
ITT
577
581
549
553
0.97 (0.84; 1.14)
0.96 (0.83; 1.12)
1 ΕΤΟΣ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ
Πληθυσμός Διάμεσος Χρόνος έως το Περιστατικό (Ημέρες) HR (97.5% CI)
Παράμετρος: Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της νόσου
EPP
ITT
242
244
259
259
1.02 (0.92; 1.14)
1.01 (0.91; 1.12)
Παράμετρος: Συνολική Επιβίωση
EPP
ITT
600
602
594
596
1.00 (0.88; 1.13)
0.99 (0.88; 1.12)
*EPP= επιλέξιμος πληθυσμός ασθενών **ITT= πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (CAIRO)
19
υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης με αρχική δόση 1000mg/m
2
για 2 εβδομάδες κάθε 3
εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη για την πρώτης γραμμής θεραπεία ασθενών με μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνο. 820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν διαδοχική θεραπεία (n=410) ή
θεραπεία συνδυασμού (n=410). Η διαδοχική θεραπεία περιείχε θεραπεία πρώτης γραμμής με
καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες), δεύτερης γραμμής ιρινοτεκάνη (350
mg/m
2
την ημέρα 1) και με συνδυασμό τρίτης γραμμής καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο φορές
ημερησίως για 14 ημέρες) με οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
την ημέρα 1). Η θεραπεία συνδυασμού
περιείχε θεραπεία πρώτης γραμμής με καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 14
ημέρες) σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (250 mg/m
2
την ημέρα 1) (XELIRI) και δεύτερης γραμμής
καπεσιταβίνη (1000mg/m
2
2 φορές ημερησίως για 14 μέρες) και οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
την ημέρα
1). Όλοι οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Στη θεραπεία πρώτης
γραμμής η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν
5,8 μήνες (95%CI 5,1-6,2 μήνες) για τη μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη και 7,8 μήνες (95% CI 7,0-
8,3 μήνες, p=0,0002) για το XELIRI.
Δεδομένα από μια ενδιάμεση ανάλυση από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική
δοκιμή φάσης ΙΙ (AIO KRK 0604) υποστηρίζουν τη χρήση καπεσιταβίνης με αρχική δόση 800 mg/m
2
για 2 εβδομάδες κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη για την
πρώτης γραμμής θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. 115 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (XELIRI) και
μπεβασιζουμάμπη: καπεσιταβίνη (800 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη
από 7ήμερη περίοδο διακοπής) ιρινοτεκάνη (200 mg/m
2
ως έγχυση για 30 λεπτά την ημέρα 1 κάθε 3
εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση 30 έως 90 λεπτά την ημέρα 1 κάθε 3
εβδομάδες). Ένα σύνολο 118 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη σε συνδυασμό
με την οξαλιπλατίνη και μπεβασιζουμάμπη: καπεσιταβίνη (1000mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για δύο
εβδομάδες ακολουθούμενη από μια διακοπή 7 ημερών), οξαλιπλατίνη (130 mg/m
2
ως μια 2ώρη
έγχυση την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες) και μπεβασιζουμάμπη (7,5 mg/kg ως έγχυση 30 έως 90
λεπτών την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στους 6 μήνες στον
πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 80% (XELIRI και μπεβασιζουμάμπη) έναντι 74% (XELOX
και μπεβασιζουμάμπη). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (πλήρης ανταπόκριση και μερική
ανταπόκριση ) ήταν 45% (XELOX και μπεβασιζουμάμπη) έναντι 47% (XELIRI και
μπεβασιζουμάμπη).
Θεραπεία συνδυασμού για δεύτερης γραμμή θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (ΝΟ16967)
υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη για τη θεραπεία δεύτερης
γραμμής του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου. Σε αυτή την δοκιμή, 627 ασθενείς με μεταστατικό
ορθοκολικό καρκίνωμα που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ιρινοτεκάνη σε συνδυασμό με
ένα σχήμα που περιέχει φθοριοπυριμιδίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία
με XELOX ή FOLFOX-4. Για το δοσολογικό πρόγραμμα του XELOX και του FOLFOX-4 (χωρίς
προσθήκη εικονικού φαρμάκου ή μπεβασιζουμάμπη), δείτε τον Πίνακα 6. Το XELOX καταδείχθηκε
ως μη-κατώτερο σε σχέση με το FOLFOX-4 στα πλαίσια της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό και στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (βλέπε Πίνακα 8). Τα
αποτελέσματα δείχνουν ότι το XELOX είναι ισοδύναμο με το FOLFOX-4 αναφορικά με τη συνολική
επιβίωση (βλέπε Πίνακα 8). Η διάμεση παρακολούθηση κατά το χρόνο των πρωταρχικών αναλύσεων
στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία ήταν 2,1 έτη, δεδομένα από αναλύσεις μετά από επιπλέον 6
μήνες παρακολούθησης συμπεριλαμβάνονται επίσης στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8 Κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας για την ανάλυση μη κατωτερότητας της Μελέτης
NO16967
ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313)
FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Πληθυσμός Διάμεσος Χρόνος έως το Περιστατικό (Μέρες) HR (95% CI)
Παράμετρος: Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου
PPP 154 168 1.03 (0.87; 1.24)
20
ΠΡΩΤΑΡΧΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313)
FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
ITT 144 146 0.97 (0.83; 1.14)
Παράμετρος: Συνολική Επιβίωση
PPP
ITT
388
363
401
382
1.07 (0.88; 1.31)
1.03 (0.87; 1.23)
6 ΜΗΝΕΣ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ
Πληθυσμός Διάμεσος Χρόνος έως το Περιστατικό (Μέρες) HR (95% CI)
Παράμετρος: Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου
PPP
ITT
154
143
166
146
1.04 (0.87; 1.24)
0.97 (0.83; 1.14)
Παράμετρος: Συνολική Επιβίωση
PPP
ITT
393
363
402
382
1.05 (0.88; 1.27)
1.02 (0.86; 1.21)
*PPP=πληθυσμός ανά πρωτόκολλο; **ITT=πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία
Προχωρημένος γαστρικός καρκίνος:
Δεδομένα από μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς
με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο υποστηρίζουν τη χορήγηση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία
πρώτης γραμμής του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου (ML 17032). Σε αυτή την δοκιμή, 160
ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1000 mg/m
2
δυό φορές ημερησίως για 2
εβδομάδες ακολουθούμενη από 7 ήμερη διακοπή) και σισπλατίνη (80 mg/m
2
με ενδοφλεβια έγχυση
διάρκειας 2 ωρών κάθε 3 εβδομάδες). Συνολικά 156 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU
(800 mg/m
2
ημερησίως με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση τις ημέρες 1 ως 5 κάθε 3 εβδομάδες) και
σισπλατίνη (80 mg/m
2
με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 ωρών την ημέρα 1, κάθε 3 εβδομάδες). Η
καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη δεν ήταν κατώτερη του συνδυασμού 5-FU με σισπλατίνη
ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στην ανά πρωτόκολλο ανάλυση ( λόγος
επικινδυνότητας 0,81, 95% CI 0,63-1,04). Η διάμεση τιμή της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου
ήταν 5,6 μήνες (καπεσιταβίνη+ σισπλατίνη) έναντι 5,0 μηνών (5-FU+ σισπλατίνη). Ο λόγος κινδύνου
για τη διάρκεια της επιβίωσης (συνολική επιβίωση) ήταν παρόμοιος με το λόγο κινδύνου για την
επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (λόγος επικινδυνότητας 0,85, 95% CI 0,64-1,13). Η διάμεση τιμή
της επιβίωσης ήταν 10,5 μήνες (καπεσιταβίνη+ σισπλατίνη) έναντι 9,3 μηνών (5-FU+ σισπλατίνη).
Δεδομένα από μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία συγκρίθηκε η
καπεσιταβίνη με την 5-FU και οξαλιπλατίνη έναντι σισπλατίνης σε ασθενείς με προχωρημένο
γαστρικό καρκίνο, υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του
προχωρημένου γαστρικού καρκίνου (REAL-2). Σε αυτή τη δοκιμή, 1002 ασθενείς τυχαιοποιηθήκαν
με παραμετρικό σχεδιασμό 2x2 σε ένα από τα ακόλουθα 4 στελέχη της μελέτης:
-ECF: επιρουβικίνη (50mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες), σισπλατίνη (60mg/m
2
ως 2ωρη
έγχυση την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες) και 5-FU (200 mg/m
2
ημερησίως χορηγούμενο με συνεχή
έγχυση μέσω κεντρικής γραμμής).
-ECX: επιρουβικίνη (50mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες), σισπλατίνη (60mg/m
2
ως 2ωρη
έγχυση την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m
2
δυό φορές ημερησίως
συνεχώς).
-EOF:
επιρουβικίνη (50mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες), οξαλιπλατίνη (130mg/m
2
ως
2ωρη έγχυση την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες) και 5-FU (200 mg/m
2
ημερησίως χορηγούμενο με
συνεχή έγχυση μέσω κεντρικής γραμμής).
- EOX: επιρουβικίνη (50mg/m
2
bolus την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες), οξαλιπλατίνη (130mg/m
2
ως
2ωρη έγχυση την 1
η
ημέρα κάθε 3 εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (625 mg/m
2
δυό φορές ημερησίως
συνεχώς).
Η ανάλυση των πρωτογενών παραμέτρων αποτελεσματικότητας στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό
έδειξε μη-κατωτερότητα στη συνολική επιβίωση για τα σχήματα βασισμένα στην καπεσιταβίνη
έναντι των βασισμένων σε 5-FU σχημάτων (λόγος επικινδυνότητας 0,86 ΔΕ 95%: 0,8-0,99) και για τα
21
βασισμένα στην οξαλιπλατίνη σχήματα έναντι στα βασισμένα στη σισπλατίνη (λόγος επικινδυνότητας
0,92 ΔΕ 95%: 0,80-1,1). Η διάμεση τιμή της συνολικής επιβίωσης ήταν 10,9 μήνες στα σχήματα με
βάση την καπεσιταβίνη και 9,6 μήνες στα σχήματα με βάση την 5-FU. Η διάμεση τιμή της
συνολικής επιβίωσης ήταν 10,0 μήνες στα σχήματα με βάση τη σισπλατίνη και 10,4 μήνες στα
σχήματα με βάση την οξαλιπλατίνη.
Η καπεσιταβίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη για τη θεραπεία του
προχωρημένου γαστρικού καρκίνου. Μελέτες με μονοθεραπεία καπεσιταβίνης υποδεικνύουν ότι η
καπεσιταβίνη παρουσιάζει δραστικότητα στον προχωρημένο γαστρικό καρκίνο.
Καρκίνος παχέος εντέρου, ορθοκολικός και προχωρημένος γαστρικός καρκίνος : μετά-ανάλυση
Μια μετά-ανάλυση 6 κλινικών μελετών (μελέτες SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967
M17032) υποστηρίζουν την χρήση της καπεσιταβίνης στην αντικατάσταση της 5-FU σε μονοθεραπεία
και σε θεραπεία συνδυασμού στο γαστρεντερικό καρκίνο. Η συγκεντρωτική ανάλυση
συμπεριλαμβάνει 3097 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη και
3074 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιέχουν 5-FU. Η διάμεση συνολική επιβίωση
ήταν 703 μέρες (95% CI:671, 745) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιέχουν
καπεσιταβίνη και 683 ημέρες (95% CI: 646, 715) σε ασθενείς που έλαβαν θεραοεία με σχήματα που
περιέχουν 5-FU. Ο λόγος επικινδυνότητας για τη συνολική επιβίωση ήταν 0,94 (95% CI: 0,89, 1,00,
p=0,0489) προσδιορίζοντας ότι τα σχήματα που περιέχουν καπεσιταβίνη είναι ανώτερα από τα
σχήματα που περιέχουν 5-FU.
Καρκίνος του μαστού:
Θεραπεία συνδυασμού με καπεσιταβίνη και ντοσεταξέλη στον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό
καρκίνο του μαστού
Δεδομένα από μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ
υποστηρίζουν τη χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, για τη θεραπεία ασθενών
με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού κατόπιν αποτυχίας κυτταροτοξικής
χημειοθεραπείας συμπεριλαμβανομένης μιας ανθρακυκλίνης. Σε αυτή την δοκιμή, 255 ασθενείς
τυχαιοποιηθήκαν σε θεραπεία με καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δυό φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες
ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα διακοπής και ντοσεταξέλη 75 mg/m
2
με ενδοφλέβια έγχυση
διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες), 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με
ντοσεταξέλη (100 mg/m
2
με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση
υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού καπεσιταβίνης + ντοσεταξέλης (p=0,0126). Η διάμεση τιμή της
επιβίωσης ήταν 442 ημέρες (καπεσιταβίνης + ντοσεταξέλη) έναντι 352 ημερών (μονοθεραπεία με
ντοσεταξέλη). Η συνολική αντικειμενική ανταπόκριση στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού
(αξιολόγηση ερευνητή), ήταν 41,6% (καπεσιταβίνη + ντοσεταξέλη) έναντι 29,7% (μονοθεραπεία
ντοσεταξέλης): p=0,0058. Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου υπερείχε στο σκέλος συνδυασμού
καπεσιταβίνης + ντοσεταξέλης (p<0,0001).
Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ημέρες (καπεσιταβίνη +
ντοσεταξέλη) έναντι 128 ημερών (μονοθεραπεία με ντοσεταξέλη).
Μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη κατόπιν αποτυχίας ταξανών, χημειοθεραπείας που περιέχει
ανθρακυκλίνη και για τους οποίιυς η θεραπεία με ανθρακυκλίνη δεν ενδείκνυται
Δεδομένα από δύο πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ υποστηρίζουν τη χρήση της
μονοθεραπείας καπεσιταβίνης σε ασθενείς κατόπιν αποτυχίας ταξανών και χημειοθεραπευτικού
σχήματος που περιείχε ανθρακυκλίνη ή σε ασθενείς για τους οποίους δεν ενδείκνυται περαιτέρω
θεραπεία με ανθρακυκλίνη. Σε αυτές τις δοκιμές 236 συνολικά ασθενείς έλαβαν θεραπεία με
καπεσιταβίνη (1250 mg/m
2
δύο φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα
διακοπής). Η συνολική παρατηρούμενη αντικειμενική ανταπόκριση (αξιολόγηση ερευνητή) ήταν 20%
(πρώτη δοκιμή) και 25% (δεύτερη δοκιμή). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν 93
και 98 ημέρες. Η διάμεση επιβίωση ήταν 384 και 373 ημέρες.
Όλες οι ενδείξεις:
Μια μετα -ανάλυση από 14 κλινικές δοκιμές με δεδομένα από περισσότερους των 4700 ασθενών που
22
έλαβαν θεραπεία με καπεσιταβίνη ή καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα
χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις (καρκίνος του παχέος εντέρου, ορθοκολικός, γαστρικός και
καρκίνος του μαστού) έδειξε ότι οι ασθενείς σε θεραπεία με καπεσιταβίνη οι οποίοι εκδήλωσαν το
σύνδρομο χειρός-ποδός (HFS) είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τους ασθενείς που
δεν εκδήλωσαν το HFS: διάμεση συνολική επιβίωση 1100 μέρες (95% CI 1007, 1200) έναντι 691
μέρες (95% CI 638, 754) με λόγο επικινδυνότητας 0,61 (95% CI 0,56, 0,66).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης έχει αξιολογηθεί σε εύρος δόσεων από 502-3514
mg/m
2
/ημέρα. Οι παράμετροι της καπεσιταβίνης της 5-δεοξυ-5-φθοριοκυτιδίνης (5΄-DFCR) και της
5-δεοξυ-5-φθοριοουριδίνης (5΄-DFUR) που μετρήθηκαν τις ημέρες 1 και 14 ήταν παρόμοιες. Η AUC
της 5-FU ήταν 30-35% υψηλότερη την 14
η
ημέρα. Μείωση της δόσης της καπεσιταβίνης μειώνει την
συστηματική έκθεση στη 5-FU περισσότερο από αναλογικά της δόσης λόγω της μη- γραμμικής
φαρμακοκινητικής του δραστικού μεταβολίτη.
Απορρόφηση:μετά την από στόματος χορήγηση, η καπεσιταβίνη απορροφάται ταχέως και εκτενώς, με
επακόλουθη εκτεταμένη μετατροπή στους μεταβολίτες, 5΄-DFCR και 5΄-DFUR. Η χορήγηση με
τροφή ελαττώνει το ρυθμό της απορρόφησης της καπεσιταβίνης αλλά έχει σαν αποτέλεσμα μια
ελάσσονα μόνο επίδραση στην επιφάνεια της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου
(AUC) της 5΄-DFUR και στην AUC του παραγόμενου μεταβολίτη 5-FU.Μετά από χορήγηση της
δόσης των 1250 mg/m
2
την 14
η
ημέρα με χορήγηση μετά τη λήψη τροφής, οι κορυφαίες
συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
max
σε μg/ml) για την καπεσιταβίνη, το 5΄-DFCR, το 5΄-DFUR, τη 5-FU
και το FBAL ήταν 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 και 5.46 αντίστοιχα. Ο χρόνος επίτευξης των κορυφαίων
συγκεντρώσεων στο πλάσμα (T
max
σε ώρες) ήταν 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 και 3.34. Οι τιμές AUC
0-∞
σε
μg•h/ml ήταν 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 και 36.3.
Πρωτεϊνική σύνδεση:in vitro μελέτες σε ανθρώπινο πλάσμα προσδιόρισαν ότι η καπεσιταβίνη, το5΄-
DFCR, το 5΄-DFUR και τη 5-FU συνδέονται κατά 54%, 10%, 62% και 10% με πρωτεΐνες, κυρίως με
την λευκωματίνη.
Μεταβολισμός:Η καπεσιταβίνη μεταβολίζεται αρχικά από την ηπατική καρβοξυλεστεράση σε 5΄-
DFCR, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε 5΄-DFUR από την κυτιδινική απαμινάση, που βρίσκεται
κυρίως στο ήπαρ και στους νεοπλασματικούς ιστούς. Περαιτέρω καταλυτική ενεργοποίηση της 5΄-
DFUR παρατηρείται στη συνέχεια από τη θυμιδινική φωσφορυλάση (ThyPase). Τα ένζυμα που
συμμετέχουν στην καταλυτική ενεργοποίηση ανευρίσκονται σε ιστούς όγκων αλλά επίσης και σε
υγιείς ιστούς αν και συνήθως σε χαμηλότερα επίπεδα. Η αλληλουχία της ενζυμικής βιομετατροπής
της καπεσιταβίνης σε 5-FU οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις εντός των νεοπλασματικών ιστών.
Στην περίπτωση ορθοκολικών όγκων , η παραγωγή 5-FU εμφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο
τοπικά στα στηρικτικά κύτταρα των όγκων. Μετά την από στόματος χορήγηση της καπεσιταβίνης σε
ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο , ο λόγος της συγκέντρωσης 5-FU σε ορθοκολικούς όγκους προς
γειτονικούς ιστούς ήταν 3,2 (κυμάνθηκε από 0,9 σε 8,0). Ο λόγος της συγκέντρωσης της 5-FU στον
όγκο προς το πλάσμα ήταν 21,4 (κυμάνθηκε από 3,9 σε 59,9 n=8) ενώ ο λόγος της συγκέντρωσης του
σε υγιείς ιστούς προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 8,9 (κυμάνθηκε από 3,0 σε 25,8, n=8). Η
δράση της θυμιδινικής φωσφορυλάσης μετρήθηκε και βρέθηκε να είναι 4 φορές μεγαλύτερη σε
πρωτοπαθή ορθοκολικό όγκο από ότι σε γειτονικό φυσιολογικό ιστό. Σύμφωνα με ανοσοϊστοχημικές
μελέτες, η φωσφορυλάση της θυμιδίνης εμφανίζεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο τοπικά στα
στηρικτικά καρκινικά κύτταρα.
H 5-FU καταβολίζεται περαιτέρω από το ένζυμο δεϋδρογενάση της διυδροπυριμιδίνης (DPD) στην
πολύ λιγότερο τοξική διυδρο-5-φθοριοουρακίλη (FUH
2
). Η διυδροπυριμιδινάση διασπά τον δακτύλιο
πυριμιδίνης σε 5-φθόριο-ουρεϊδοπροπιονικό οξύ (FUPA). Τελικά, η β-ουρεϊδο-προπιονάση διασπά το
FUPA σε α-φθόριο-β-αλανίνη (FBAL) η οποία αποβάλλεται με τα ούρα. Η δράση της δεϋδρογενάσης
της διυδροπυριμιδίνης (DPD) αποτελεί το στάδιο περιορισμού της ταχύτητας καταβολισμού.
Ανεπάρκεια της DPD μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της καπεσιταβίνης (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αποβολή: ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t
1/2
σε ώρες) της καπεσιταβίνης του 5΄-DFCR, του
23
5΄-DFUR, του 5-FU και του FBAL ήταν 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 και 3,23 αντίστοιχα. Η καπεσιταβίνη
και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται κυρίως με αποβολή στα ούρα. Ποσοστό 95,5% της
χορηγούμενης δόσης της καπεσιταβίνης ανακτάται στα ούρα. Η απέκκριση δια των κοπράνων είναι
αμελητέα (2,6%). Ο κύριος μεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι το FBAL, το οποίο
αντιπροσωπεύει το 57% της χορηγούμενης δόσης. Περίπου 3% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται
στα ούρα σαν αμετάβλητο φάρμακο.
Θεραπεία συνδυασμού: Μελέτες φάσης Ι με αντικείμενο την αξιολόγηση της επίδρασης της
καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική είτε της ντοσεταξέλης είτε της πακλιταξέλης και αντίστροφα,
δεν έδειξαν καμία επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της ντοσεταξέλης ή
πακλιταξέλης (C
max
και AUC) και καμία επίδραση της ντοσεταξέλης ή της πακλιταξέλης στη
φαρμακοκινητική του 5΄-DFUR.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς:διενεργήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού 505
ασθενών με ορθοκολικό καρκίνο κατόπιν θεραπείας με καπεσιταβίνη που έλαβαν δόση 1250 mg/m
2
δυό φορές την ημέρα. Το γένος, η παρουσία ή απουσία ηπατικής μετάστασης κατά την έναρξη της
θεραπείας, το επίπεδο απόδοσης κατά Karnofsky, η ολική χολερυθρίνη, η λευκωματίνη ορού, η
ASAT και ALAT δεν είχαν καμία στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των 5΄-
DFUR ,5-FU και FBAL.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίας λόγω ηπατικών μεταστάσεων: σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική
μελέτη, σε καρκινοπαθείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, λόγω ηπατικών μεταστάσεων, η
βιοδιαθεσιμότητα της καπεσιταβίνης και η έκθεση στην 5-FU μπορεί να αυξηθούν συγκριτικά με
αυτές των ασθενών χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: με βάση μία φαρμακοκινητική μελέτη σε καρκινοπαθείς ασθενείς
με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεν υπάρχει καμία ένδειξη για επίδραση της κάθαρσης
της κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική του αμετάβλητου φαρμάκου και της 5-FU. Βρέθηκε ότι η
κάθαρση της κρεατινίνης επηρεάζει τη συστηματική έκθεση στην 5΄-DFUR (35% αύξηση της AUC
όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%) και στην FBAL (114% αύξηση στην AUC όταν
η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%). Η FBAL είναι ένας μεταβολίτης χωρίς
αντιπολλαπλασιατική δραστηριότητα.
Ηλικιωμένοι: με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο οποιός περιελάμβανε ασθενείς με
μεγάλο εύρος ηλικιών (27 μέχρι 86 ετών) και περιελάμβανε 234 (46%) ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης
ή ίσης των 65 ετών, η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του 5΄-DFUR και του 5-
FU. Η AUC της FBAL αυξήθηκε με την ηλικία (20% αύξηση της ηλικίας έχει σαν αποτέλεσμα 15%
αύξηση στην AUC της FBAL). Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανότατα σε μεταβολή της νεφρικής
λειτουργίας.
Εθνοτικοί παράγοντες: Κατόπιν από στόματος χορήγησης, 825 mg/m
2
καπεσιταβίνης δυό φορές
ημερησίως για 14 ημέρες, οι Ιάπωνες ασθενείς (n=18) είχαν περίπου κατά 36% χαμηλότερη C
max
και
κατά 24% χαμηλότερη AUC για την καπεσιταβίνη από ότι οι Καυκάσιοι ασθενείς (n=22). Οι Ιάπωνες
ασθενείς επίσης είχαν περίπου κατά 25% χαμηλότερη C
max
και κατά 34% χαμηλότερη AUC για την
FBAL από ότι οι Καυκάσιοι ασθενείς. Η κλινική σημασία αυτών των διαφορών είναι άγνωστη. Δεν
σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές κατά την έκθεση σε άλλους μεταβολίτες (5΄-DFCR, 5΄DFUR και
5-FU).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, ημερήσια από στόματος χορήγηση
καπεσιταβίνης σε πιθήκους cynomolgus και σε ποντίκια προκάλεσε τοξικές επιδράσεις στο
γαστρεντερικό, λεμφικό και αιμοποιητικό σύστημα, τυπικές των φθοριοπυριμιδινών. Αυτές οι τοξικές
επιδράσεις, ήταν αναστρέψιμες. Παρατηρήθηκε δερματική τοξικότητα χαρακτηριζόμενη από
εκφυλιστικές/παλινδρομικές αλλαγές με την καπεσιταβίνη. Η καπεσιταβίνη στερούνταν ηπατικής
τοξικότητας και τοξικότητας του κεντρικού νευρικού συστήματος. Καρδιαγγειακή τοξικότητα (π.χ
παράταση διαστημάτων PR- και QT-) ήταν ανιχνεύσιμη σε πιθήκους μετά από ενδοφλέβια χορήγηση
24
(100mg/kg) αλλά όχι μετά από επανειλημμένες από στόματος χορηγούμενες δόσεις (1379 mg/m
2
την
ημέρα).
Μια μελέτη καρκινογένεσης 2 ετών σε ποντίκια δεν παρείχε καμμία απόδειξη καρκινογένεσης της
καπεσιταβίνης.
Κατά τη διάρκεια καθιερωμένων μελετών γονιμότητας, παρατηρήθηκε βλάβη στη γονιμότητα
θηλυκών ποντικιών που έλαβαν καπεσιταβίνη. Παρόλα αυτά αυτή η επίδραση ήταν αναστρέψιμη μετά
από μια περίοδο χωρίς τη λήψη φαρμάκου. Επιπροσθέτως κατά τη διαρκεία μιας μελέτης 13
εβδομάδων, εμφανίστηκαν ατροφικές και εκφυλιστικές αλλαγές σε αναπαραγωγικά όργανα
αρσενικών ποντικών. Ωστόσο αυτά τα φαινόμενα ήταν αναστρέψιμα μετά από μια περίοδο χωρίς τη
λήψη του φαρμάκου.
Σε μελέτες εμβρυοτοξικότητας και τερατογένεσης σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες
αυξήσεις στην εμβρυϊκή απορρόφηση και τερατογένεση. Στους πιθήκους, παρατηρήθηκε αποβολή και
εμβρυϊκή θνησιμότητα σε υψηλές δόσεις, αλλά δεν υπήρχε καμμία απόδειξη τερατογένεσης.
Η καπεσιταβίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε βακτήρια (δοκιμασία Ames) ή κύτταρα θηλαστικών
(δοκιμασία γονιδιακής μετάλλαξης V79/HPRT σε Κινέζικα hamster) in vitro. Παρόλα αυτά,
παρομοίως με άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα (δηλ. 5-FU), η καπεσιταβίνη ήταν κλαστογόνος στα
ανθρώπινα λεμφοκύτταρα (in vitro) και εμφανίστηκε μια θετική τάση σε δοκιμασίες μικροπυρήνων
στο μυελό των οστών ποντικών (in vivo).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460)
Υπρομελλόζη (Ε464)
Νατριούχος καρμελόζη διασταυρούμενη
Στεατικό μαγνήσιο (Ε572)
Επικάλυψη δισκίου:
Υπρομελλόζη (Ε464)
Διοξείδιο τιτανίου (Ε171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Κόκκινο οξείδιο σιδήρου (Ε 172).
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φύση: PVC/PVDC-AL κυψέλες
Περιεχόμενο:
Κυψέλες των 10 δισκίων (με/χωρίς διασταυρούμενη διάτρηση) που αποτελείται από λευκό αδιαφανές
0.25mm PVC/PVDC φιλμ και 0,025 mm μαλακές κυψέλες από φύλλο αλουμινίου.
Το μέγεθος συσκευασίας είναι 60 (6x10) δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
25
ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ
1. Συσκεασίες που εγκρίθηκαν με την αμοιβαία/αποκεντρωμένη διαδικασία
Το μέγεθος συσκευασίας είναι 60 (6x10) δισκία με λεπτό υμένιο.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε αχρησιμοποίητο προιόν ή αποβληθέντα υλικό θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις
τοπικές απαιτήσεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Fresenius Kabi Oncology
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU350NF
United Kingdom
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
EL:
CY:
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
26
