ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zolmestat

®

4 mg/5 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς

έγχυση

Zoledronic acid

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zolmestat

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

Μέσες τιμές για το pH = 6,0 και για την ωσμωτικότητα 300 mOsm/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

χορήγηση ενδοφλέβιων διφωσφονικών.

Δοσολογία

1

Η συνιστώμενη δόση στη πρόληψη των συμβαμμάτων σχετιζομένων με το

σκελετό σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα

οστά είναι 4 mg zoledronic acid κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.

Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται ένα, από του στόματος, συμπλήρωμα

Η συνιστώμενη δοσολογία σε υπερασβεστιαιμία (ασβέστιο ορού μετά από

διόρθωση λευκωματίνης >12,0 mg/dl ή 3,0 mmol/l) είναι μια εφάπαξ δόση 4 mg

zoledronic acid.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η θεραπεία με Zolmestat

®

σε ασθενείς με TIH οι οποίοι είχαν επίσης σοβαρή

νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να πραγματοποιηθεί μόνο μετά από αξιολόγηση

των κινδύνων και ωφελειών της θεραπείας. Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς με

κρεατινίνη ορού >400 μmol/l ή 4,5 mg/dl εξαιρέθηκαν. Η ρύθμιση της δόσης δεν

με μεταστατικές οστικές αλλοιώσεις από συμπαγείς όγκους, θα πρέπει να

καθορίζεται η κρεατινίνη του ορού και η κάθαρση της κρεατινίνης (CLcr). Η

κάθαρση κρεατινίνης υπολογίζεται από την κρεατινίνη του ορού

χρησιμοποιώντας την εξίσωση Cockcroft-Gault. Το Zolmestat

®

δεν συνιστάται στους

ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η οποία καθορίζεται

γι' αυτόν τον πληθυσμό ως CLcr<30 ml/min πριν την έναρξη της θεραπείας. Σε

κλινικές μελέτες με zoledronic acid, οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού >265 μmol/l ή

3,0 mg/dl εξαιρέθηκαν.

Σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις που παρουσιάζουν ήπια έως μέτρια

νεφρική ανεπάρκεια η οποία καθορίζεται για τον πλυθυσμό αυτόν ως CLcr 30-60

2

υπολογίζεται πριν από κάθε δόση Zolmestat

χορηγείται εάν η νεφρική λειτουργία επιδεινωθεί. Σε κλινικές μελέτες

επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας καθορίστηκε ως εξής:

ή <124 μmol/l), αύξηση κατά 0,5 mg/dl ή 44 μmol/l.

- Για ασθενείς με παθολογική τιμή αναφοράς κρεατινίνης ορού (>1,4 mg/dl

ή >124 μmol/l), αύξηση κατά 1,0 mg/dl ή 88 μmol/l.

Σε κλινικές μελέτες, η αγωγή με zoledronic acid συνεχίσθηκε μόνο όταν τα

επίπεδα κρεατινίνης επανήλθαν σε εύρος 10% της βασικής τιμής αναφοράς (βλ.

περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη

δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Ενδοφλέβια χρήση.

Το Zolmestat

®

4,0 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση,

περαιτέρω αραιωμένο στα 100 ml (βλ. παράγραφο 6.6) θα πρέπει να χορηγείται

ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.

Σε ασθενείς με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, συνιστώνται μειωμένες

δόσεις Zolmestat

(βλ. παράγραφο "δοσολογία" παραπάνω και παράγραφο 6.3).

- 3,8 ml για δόση 3,0 mg

Η ανασυρθείσα ποσότητα του πυκνού διαλύματος πρέπει να διαλύεται

περαιτέρω σε 100 ml στείρου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% w/v ή σε

διάλυμα γλυκόζης 0,5% w/v. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ

ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.

Το πυκνό διάλυμα Zolmestat

®

δεν πρέπει να αναμειγνύεται με εγχεόμενα

διαλύματα τα οποία περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα όπως το

γαλακτικό διάλυμα Ringer’s και θα πρέπει να χορηγείται ως μόνο ενδοφλέβιο

3

διάλυμα σε ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.

Οι ασθενείς θα πρέπει να διατηρούνται καλά ενυδατωμένοι πριν από και μετά

από τη χορήγηση του Zolmestat

4.3 Αντενδείξεις

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται επαρκώς πριν τη χορήγηση Zolmestat

προσεκτικά οι συνήθεις μεταβολικοί παράγοντες, που σχετίζονται με την

υπερασβεστιαιμία, όπως επίπεδα ασβεστίου, φωσφορικών και μαγνησίου στον

ορό. Εάν παρουσιασθεί υποασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία ή υπομαγνησιαιμία

μπορεί να απαιτηθεί μικρής διάρκειας συμπληρωματική αγωγή. Ασθενείς με

υπερασβεστιαιμία που δεν υπόκεινται σε θεραπεία έχουν γενικώς νεφρική

ανεπάρκεια κάποιου βαθμού, για αυτό το λόγο ο έλεγχος της νεφρικής τους

λειτουργίας θα πρέπει να προβλεφθεί.

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Zolmestat

®

δεν πρέπει να λαμβάνουν

παράλληλα θεραπεία με οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει

4

δόση ή μετά από εφάπαξ δόση zoledronic acid. Αυξήσεις της κρεατινίνης ορού

πρόληψη των συμβαμμάτων σχετιζομένων με το σκελετό.

5

Σύμφωνα με την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου,

έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Zolmestat

, σοβαρός πόνος των

υποτροπή των συμπτωμάτων όταν επαναπροκλήθηκε με Zolmestat

ακριβώς επάνω από το υπερκονδύλιο κύρτωμα. Αυτά τα κατάγματα συμβαίνουν

μετά από μικρό ή καθόλου τραυματισμό και μερικοί ασθενείς βιώνουν πόνο στο

δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν αναστέλλει τα ένζυμα

P450

vitro (βλ. παράγραφο 5.2).

Συνιστάται προσοχή, όταν χορηγούνται διφωσφονικά με αμινογλυκοσίδες,

λόγω του ότι και οι δύο παράγοντες μπορεί να έχουν προσθετική δράση, με

αποτέλεσμα να μειώσουν τα επίπεδα ασβεστίου για μεγαλύτερα χρονικά

διαστήματα από αυτά που απαιτούνται.

Απαιτείται προσοχή όταν το Zolmestat

®

χρησιμοποιείται με άλλα πιθανώς

νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Πρέπει να δοθεί προσοχή στην

πιθανότητα πρόκλησης υπομαγνησιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

6

Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, ο κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας

μπορεί ν' αυξηθεί όταν το Zolmestat

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με

ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Zolmestat

®

δεν

πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το zoledronic acid απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το

Zolmestat

Γονιμότητα

Το zoledronic acid έχει αξιολογηθεί για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στη

γονιμότητα της γονικής και F1 γενεάς. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η ζάλη και η υπνηλία μπορεί να έχουν επίδραση

στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, παρόλο που δεν έχουν γίνει

μελέτες σχετικά με αυτή την επίδραση για το zoledronic acid.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Εντός τριών ημερών από τη χορήγηση του Zolmestat

®

, έχει συχνά αναφερθεί μια

αντίδραση οξείας φάσεως με συμπτώματα που περιλαμβάνουν πόνο στα οστά,

πυρετό, κόπωση, αρθραλγία, μυαλγία και ρίγη, αυτά τα συμπτώματα συνήθως

οξείας φάσεως, υπασβεστιαιμία, οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, κολπική

μαρμαρυγή, αναφυλαξία. Οι συχνότητες για κάθε ένα από αυτούς τους

αναγνωρισμένους κινδύνους παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

7

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, στον Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί από

κλινικές μελέτες και από αναφορές που ελήφθησαν μετά την κυκλοφορία του

φαρμάκου, κυρίως μετά από χρόνια θεραπεία με zoledronic acid 4mg.

Πίνακας 1

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται υπό τίτλους συχνότητας, όπου

πρώτα είναι οι πιο συχνές, ακολουθώντας το παρακάτω σχήμα: Πολύ συχνές

(≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες

(≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να

υπολογισθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Συχνές: Αναιμία

Όχι συχνές: Ανησυχία, διαταραχές ύπνου

Σπάνιες: Σύγχυση

Συχνές: Κεφαλαλγία

Όχι συχνές: Ζάλη, παραισθησία, διαταραχές

Συχνές: Επιπεφυκίτιδα

Όχι συχνές: Υπέρταση, υπόταση, κολπική

Σπάνιες: Βραδυκαρδία

Όχι συχνές: Δύσπνοια, βήχας, βρογχόσπασμος

Συχνές: Ναυτία, έμετος, ανορεξία

Όχι συχνές: Διάρροια, δυσκοιλιότητα, επιγάστριο

8

Όχι συχνές: Κνησμός, εξάνθημα

Όχι συχνές: Οξεία νεφρική ανεπάρκεια,

αιματουρία, πρωτεϊνουρία

Συχνές: Πυρετός, σύνδρομο γρίπης

(περιλαμβανομένης κόπωσης,

ρίγους, κακουχίας και εξάψεων)

Όχι συχνές: Αδυναμία, περιφερικό οίδημα,

αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης

(περιλαμβανομένου πόνου,

ερεθισμού, οιδήματος, σκληρίας),

του αίματος, υποασβεστιαιμία

Όχι συχνές:: Υπομαγνησιαιμία, υποκαλιαιμία

Σπάνιες: Υπερκαλιαιμία, υπερνατριαιμία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Το zoledronic acid έχει συσχετιστεί με αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε μια

λειτουργίας περιλαμβάνουν αφυδάτωση, προϋπάρχουσα νεφρική

δυσλειτουργία, πολλαπλούς κύκλους θεραπείας με Zolmestat

®

ή άλλα

διφωσφονικά, όπως επίσης την ταυτόχρονη χρήση νεφροτοξικών

9

Για να εκτιμηθούν οι δράσεις του zoledronic acid 4 mg έναντι της παμιδρονάτης

δύο βασικές πολυκεντρικές μελέτες σε ασθενείς με ΤΙΗ. Η ομαλοποίηση του

διορθωμένου ασβεστίου του ορού ήταν γρηγορότερη την ημέρα 4 για το zoledronic

acid 8 mg και την ημέρα 7 για τα 4 mg και 8 mg zoledronic acid. Τα ακόλουθα

κλάσματα ανταπόκρισης παρατηρήθηκαν:

Πίνακας 5:Ποσοστό αυτών που ανταποκρίθηκαν πλήρως ανάλογα με την

ημέρα στις συνδυασμένες ΤΙΗ μελέτες

διορθωμένο με λευκωματίνη ασβέστιο ορού ήταν >2,9 mmol/l) ήταν 30 με 40

ημέρες για τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε zoledronic acid, έναντι 17

ημερών στους ασθενείς που χορηγήθηκε παμιδρονάτη 90 mg (αξίες-p: 0,001 για

4 mg και 0,007 για 8 mg zoledronic acid). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές

διαφορές μεταξύ των δύο δόσεων zoledronic acid.

Σε κλινικές δοκιμές 69 ασθενείς που υποτροπίασαν ή που δεν ανταποκρίθηκαν

στην αρχική θεραπεία (zoledronic acid 4 mg, 8 mg ή παμιδρονάτη 90 mg) έλαβαν

επαναληπτικά 8 mg zoledronic acid. Το ποσοστό ανταπόκρισης σε αυτούς τους

ασθενείς ήταν περίπου 52%. Εφόσον αυτοί οι ασθενείς έλαβαν επαναληπτικά

τη δόση 8 mg μόνο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία που να επιτρέπουν τη

τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 74 και 76 ασθενείς σε κάθε ομάδα

θεραπείας αντίστοιχα.. Της περιόδου θεραπείας της μελέτης των 12 μηνών

προηγήθηκε μια περίοδος διαλογής 4 έως 9 εβδομάδων, κατά την οποία

ελήφθησαν συμπληρώματα βιταμίνης D και στοιχειακού ασβεστίου για

ετών έλαβαν 0,025 mg/kg zoledronic acid (μέχρι μέγιστη μεμονωμένη δόση 0,35 mg)

κάθε 3 μήνες και ασθενείς ηλικίας 3 έως 17 ετών έλαβαν 0,05 mg/kg zoledronic

acid (μέχρι μια μέγιστη μεμονωμένη δόση 0,83 mg) κάθε 3 μήνες. Διεξήχθη μία

επέκταση μελέτης (H2202E1) ώστε να εξεταστεί η μακροχρόνια γενική και

νεφρική ασφάλεια του ετησίως ή δις ετησίως χορηγούμενου zoledronic acid κατά

τη διάρκεια της 12-μηνης παράτασης της περιόδου θεραπείας σε παιδιά που

16

είχαν ολοκληρώσει ένα έτος θεραπείας είτε με zoledronic acid ή με παμιδρονάτη