SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών ZOLEDRONIC ACID/ZENTIVA C/S.SOL.IN 4MG/5ML BTx1 GLASS VIAL

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : ZOLEDRONIC ACID/ZENTIVA C/S.SOL.IN 4MG/5ML BTx1 GLASS VIAL

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Zoledronic acid/Ζentiva 4 mg/5 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς

έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα φιαλίδιο των 5 ml πυκνού διαλύματος περιέχει 4 mg ζολεδρονικού οξέος

(άνυδρου) που αντιστοιχεί σε 4,264 mg μονοϋδρικού ζολεδρονικού οξέος.

Ένα ml πυκνού διαλύματος περιέχει 0,8 mg ζολεδρονικού οξέος (άνυδρου) που

αντιστοιχεί σε 0,8529 mg μονοϋδρικού ζολεδρονικού οξέος.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο

από 1 mmol νάτριο (23 mg) ανά φιαλίδιο (5 ml), δηλ. ουσιαστικά «χωρίς

νάτριο».

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Διαυγές, άχρωμο διάλυμα.

pH του μη αραιωμένου προϊόντος: 6,0-6,6

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη των συμβαμάτων σχετιζόμενων με το σκελετό (παθολογικά

κατάγματα, συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, ακτινοβολία ή εγχείρηση στα

οστά ή υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο) σε ενήλικες ασθενείς με

προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά.

Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο

(ΤΙΗ).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Zoledronic acid/Ζentiva πρέπει να συνταγογραφείται και να χορηγείται στους

ασθενείς μόνο από επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης με

εμπειρία στη χορήγηση ενδοφλέβιων διφωσφονικών. Στους ασθενείς υπό

θεραπεία με Zoledronic acid/Ζentiva θα πρέπει να δίνονται το φύλλο οδηγιών

χρήσης και η κάρτα υπενθύμισης του ασθενούς.

Δοσολογία

μ μ μ μ μ Πρόληψη των συ βα άτων σχετιζό ενων ε το σκελετό σε ασθενείς ε

μ μ προχωρη ένου σταδίου κακοήθειες που ε πλέκουν τα οστά

μ μΕνήλικες και ηλικιω ένα άτο α

μ μ μ μ μ Η συνιστώ ενη δόση στην πρόληψη των συ βα άτων σχετιζό ενων ε το σκελετό

μ μ μ σε ασθενείς ε προχωρη ένου σταδίου κακοήθειες που ε πλέκουν τα οστά είναι

4 mg 3 4ζολεδρονικού οξέος κάθε έως μ .εβδο άδες

μ Στους ασθενείς θα πρέπει επίσης να χορηγείται ένα από του στό ατος

μ μ 500συ πλήρω α ασβεστίου των mg 400και IU μ βιτα ίνης D μ .η ερησίως

μ μ Για τη λήψη της απόφασης για τη θεραπεία ασθενών ε οστικές εταστάσεις για

μ μ μ την πρόληψη συ βα άτων που σχετίζονται ε το σκελετό θα πρέπει να

μ 2λα βάνεται υπόψη ότι η έναρξη της επίδρασης της θεραπείας είναι -3 μ .ήνες

Θεραπεία της TIH

μ μΕνήλικες και ηλικιω ένα άτο α

μ μ ( μ Η συνιστώ ενη δοσολογία σε υπερασβεστιαι ία ασβέστιο ορού ετά από

μ >12,0διόρθωση λευκω ατίνης mg/dl 3,0ή mmol/l) μ 4είναι ια εφάπαξ δόση mg

.ζολεδρονικού οξέος

Νεφρική δυσλειτουργία

:ΤΙΗ

μ μ Η θεραπεία ε ζολεδρονικό οξύ σε ασθενείς ε ΤΙΗ οι οποίοι έχουν επίσης σοβαρή

μ μ μ νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να πραγ ατοποιηθεί όνο ετά από αξιολόγηση

. μ , μ των κινδύνων και ωφελειών της θεραπείας Σε κλινικές ελέτες ασθενείς ε

>400κρεατινίνη ορού μmol/l 4,5ή mg/dl . μ εξαιρέθηκαν Η ρύθ ιση της δόσης δεν είναι

μ <400απαραίτητη σε ασθενείς ε ΤΙΗ και κρεατινίνη ορού μmol/l 4,5ή mg/dl ( . βλ

4.4).παράγραφο

μ μ μ μ μ Πρόληψη των συ βα άτων σχετιζό ενων ε το σκελετό σε ασθενείς ε

μ μ :προχωρη ένου σταδίου κακοήθειες που ε πλέκουν τα οστά

μ Κατά την έναρξη της θεραπείας ε Zoledronic acid/Ζentiva μ σε ασθενείς ε πολλαπλό

μ μ μ μ μ , υέλω α ή ε εταστατικές οστικές αλλοιώσεις από συ παγείς όγκους θα πρέπει

(να καθορίζεται η κρεατινίνη του ορού και η κάθαρση της κρεατινίνης CLcr). Η

κάθαρση κρεατινίνης υπολογίζεται από την κρεατινίνη του ορού

μ χρησι οποιώντας την εξίσωση Cockcroft-Gault. Το Zoledronic acid/Ζentiva δε

, συνιστάται στους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία η

’ μ οποία καθορίζεται γι αυτόν τον πληθυσ ό ως CLcr < 30 ml/min πριν την έναρξη της

. μ μ , μ θεραπείας Σε κλινικές δοκι ές ε ζολεδρονικό οξύ οι ασθενείς ε κρεατινίνη

>ορού 265 μmol/l 3,0ή mg/dl .εξαιρέθηκαν

μ μ μ Σε ασθενείς ε οστικές εταστάσεις που παρουσιάζουν ήπια έως έτρια νεφρική

, μ δυσλειτουργία η οποία καθορίζεται για τον πληθυσ ό αυτόν ως CLcr 30-60 ml/min,

πριν την έναρξη της θεραπείας συνιστάται η ακόλουθη δόση Zoledronic acid/Ζentiva

( . 4.4):βλ επίσης παράγραφο

Τιμή αναφοράς κάθαρσης

κρεατινίνης (ml/min)

Συνιστώμενη δόση

ζολεδρονικού οξέος*

> 60 4,0 mg

50–60 3,5 mg*

40–49 3,3 mg*

30–39 3,0 mg*

* μ Οι δόσεις έχουν υπολογισθεί ε την υπόθεση ότι ο στόχος AUC 0,66 (είναι mg•hr/l)

(CLcr=75 ml/min). μ μ μ Οι ειω ένες δόσεις για ασθενείς ε νεφρική δυσλειτουργία

μ ανα ένεται να επιτύχουν την ίδια AUC όπως αυτή που παρατηρείται σε ασθενείς

μ 75ε κάθαρση κρεατινίνης ml/min.

, Μετά την έναρξη της θεραπείας η κρεατινίνη ορού πρέπει να υπολογίζεται πριν

από κάθε δόση

Zoledronic acid/Ζentiva μ και η αγωγή πρέπει να ην χορηγείται εάν η νεφρική

. μ , λειτουργία έχει επιδεινωθεί Στις κλινικές δοκι ές η επιδείνωση της νεφρικής

:λειτουργίας καθορίστηκε ως εξής

- μ μ (<1,4Για ασθενείς ε φυσιολογική αρχική τι ή κρεατινίνης ορού mg/dl ή

<124 μmol/l), 0,5αύξηση κατά mg/dl 44ή mmol/l.

- μ μ μ (>1,4Για ασθενείς ε η φυσιολογική αρχική τι ή κρεατινίνης ορού mg/dl ή

>124 μmol/l), 1,0αύξηση κατά mg/dl 88ή mmol/l.

μ , μ μ Στις κλινικές ελέτες η αγωγή ε ζολεδρονικό οξύ συνεχίσθηκε όνο όταν τα

10% μ ( . επίπεδα κρεατινίνης επανήλθαν σε εύρος της αρχικής τι ής βλ παράγραφο

4.4). μ Η αγωγή ε Zoledronic acid/Ζentiva πρέπει να συνεχισθεί στην ίδια δόση που

.χορηγούνταν πριν τη διακοπή της αγωγής

μΠαιδιατρικός πληθυσ ός

μ Η ασφάλεια και η αποτελεσ ατικότητα του ζολεδρονικού οξέος σε παιδιά

1ηλικίας 17έτους ως μ μ . μ ετών δεν έχει ακό α τεκ ηριωθεί Τα παρόντα διαθέσι α

μ 5.1, μ δεδο ένα περιγράφονται στην παράγραφο αλλά δε πορεί να γίνει σύσταση

.για τη δοσολογία

Τρόπος χορήγησης

.Ενδοφλέβια χρήση

Το Ζoledronic acid/Ζentiva 4 mg μ μ πυκνό διάλυ α για παρασκευή διαλύ ατος προς

, μ 100έγχυση περαιτέρω αραιω ένο στα ml ( . 6.6) βλ παράγραφο πρέπει να χορηγείται

μ μ 15ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστη α όχι ικρότερο των .λεπτών

μ μ , μ μ Σε ασθενείς ε ήπια έως έτρια νεφρική δυσλειτουργία συνιστώνται ειω ένες

δόσεις Zoledronic acid/Ζentiva ( . «Δ » βλ παράγραφο οσολογία παραπάνω και

4.4).παράγραφο

μ μ Οδηγίες για παρασκευή ειω ένων δόσεων ζολεδρονικού οξέος

μ μ , :Αφαιρέστε έναν καθορισ ένο όγκο του πυκνού διαλύ ατος ως εξής

- 4,4 ml 3,5για δόση mg

- 4,1 ml 3,για δόση 3 mg

- 3,8 ml 3,για δόση 0 mg

μ μ Για οδηγίες σχετικά ε την αραίωση του φαρ ακευτικού προϊόντος πριν από τη

, . 6.6. μ χορήγηση βλ παράγραφο Η ανασυρθείσα ποσότητα του πυκνού διαλύ ατος

100πρέπει να αραιώνεται περαιτέρω σε ml μ μ αποστειρω ένου διαλύ ατος

9χλωριούχου νατρίου mg/ml (0,9% w/v) μ 50ή σε διάλυ α γλυκόζης mg/ml (5% w/v). Η

μ δόση θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε διάστη α όχι

μ 15ικρότερο των .λεπτών

Το Zoledronic acid/Ζentiva μ μ μ πυκνό διάλυ α δεν πρέπει να ανα ιγνύεται ε άλλα

μ , διαλύ ατα για έγχυση τα οποία περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα

μ όπως το γαλακτικό διάλυ α Ringer μ και θα πρέπει να χορηγείται ως όνο

μ μμ .ενδοφλέβιο διάλυ α σε ξεχωριστή γρα ή έγχυσης

μ μ Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται καλά ενυδατω ένοι πριν και ετά από τη

χορήγηση του Zoledronic acid/Ζentiva.

4.3 Αντενδείξεις

- , Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία σε άλλα διφωσφονικά ή σε κάποιο από

6.1τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

- ( . 4.6)Γαλουχία βλ παράγραφο

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται επαρκώς πριν τη χορήγηση του Zoledronic

acid/Ζentiva μ .ώστε να επιβεβαιωθεί ότι είναι επαρκώς ενυδατω ένοι

Θα πρέπει να αποφευχθεί η υπερυδάτωση των ασθενών που έχουν κίνδυνο

.καρδιακής ανεπάρκειας

μ Μετά την έναρξη θεραπείας ε Zoledronic acid/Ζentiva, πρέπει να παρακολουθούνται

μ μ προσεκτικά οι συνήθεις εταβολικοί παράγοντες που σχετίζονται ε την

μ , , μ υπερασβεστιαι ία όπως επίπεδα ασβεστίου φωσφορικών και αγνησίου στον

. μ , ορό Εάν παρουσιασθεί υποασβεστιαι ία υποφωσφοραιμία μ μ ή υπο αγνησιαι ία

μ μ μ . μ πορεί να απαιτηθεί βραχυχρόνια συ πληρω ατική αγωγή Ασθενείς ε

μ υπερασβεστιαι ία που δεν υπόκεινται σε θεραπεία έχουν γενικώς νεφρική

μ , δυσλειτουργία κάποιου βαθ ού για αυτό το λόγο πρέπει να προβλέπεται

.προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας

μ μ Ασθενείς που είναι σε αγωγή ε ζολεδρονικό οξύ δεν πρέπει να λα βάνουν

μ μ ταυτόχρονα θεραπεία ε οποιοδήποτε άλλο φαρ ακευτικό προϊόν που περιέχει

, μ ζολεδρονικό οξύ ή οποιοδήποτε άλλο διφωσφονικό καθώς οι συνδυασ ένες

.επιδράσεις αυτών των παραγόντων είναι άγνωστες

Νεφρική ανεπάρκεια

μ μ Ασθενείς ε ΤΙΗ και ε ένδειξη επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει

να αξιολογηθούν καταλλήλως και να δίνεται προσοχή στο εάν το πιθανό όφελος

μ της αγωγής ε Zoledronic acid/Ζentiva .υπερτερεί του πιθανού κινδύνου

μ μ Στην απόφαση να δοθεί αγωγή σε ασθενείς ε οστικές εταστάσεις για την

μ μ μ μ μ πρόληψη των συ βα άτων σχετιζό ενων ε το σκελετό πρέπει να λα βάνεται

μ υπόψη ότι για την έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσ ατος απαιτούνται

2-3 μ .ήνες

μ . Το ζολεδρονικό οξύ έχει σχετισθεί ε αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας Στους

παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν την πιθανότητα για επιδείνωση της

μ , - νεφρικής λειτουργίας περιλα βάνονται η αφυδάτωση η προ υπάρχουσα νεφρική

, μ , βλάβη οι πολλαπλοί κύκλοι ε ζολεδρονικό οξύ και άλλα διφωσφονικά καθώς

μ . επίσης και η χρήση άλλων νεφροτοξικών φαρ ακευτικών προϊόντων Παρόλο που

μ μ μ 4ο κίνδυνος ειώνεται ε ια δόση των mg μ ζολεδρονικού οξέος χορηγού ενη για

μ 15περισσότερο χρονικό διάστη α από , λεπτά επιδείνωση της νεφρικής

μ . , λειτουργίας ενδέχεται ακό α να παρουσιαστεί Νεφρική επιδείνωση εξέλιξη σε

μ μ νεφρική ανεπάρκεια και αι οκάθαρση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς ετά την

μ 4αρχική δόση ή ετά από εφάπαξ δόση mg . ζολεδρονικού οξέος Αύξηση της

μ μ κρεατινίνης ορού ε φανίζεται επίσης σε κάποιους ασθενείς ε χρόνια χορήγηση

μ μ μ ζολεδρονικού οξέος στις συνιστώ ενες δόσεις για την πρόληψη των συ βα άτων

μ μ .σχετιζό ενων ε το σκελετό

μ Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού πρέπει να έχουν ετρηθεί πριν από κάθε δόση

Zoledronic acid/Ζentiva. μ μ , μ μ Σε ασθενείς ε οστικές εταστάσεις ε ήπια έως έτρια

, μ νεφρική δυσλειτουργία συνιστώνται χα ηλότερες δόσεις ζολεδρονικού οξέος

. κατά την έναρξη της αγωγής Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ένδειξη νεφρικής

, επιδείνωσης κατά τη διάρκεια της αγωγής το Zoledronic acid/Ζentiva θα πρέπει να

μ . ην χορηγείται Το Zoledronic acid/Ζentiva πρέπει να χορηγείται όταν τα επίπεδα

10% μ . κρεατινίνης ορού επανέλθουν σε εύρος της αρχικής τι ής αναφοράς Η

μ μ αγωγή ε ζολεδρονικό οξύ πρέπει να συνεχίζεται ε την ίδια δόση που

.χορηγούνταν πριν τη διακοπή της αγωγής

Έχοντας υπόψη την πιθανή επίδραση του ζολεδρονικού οξέος στη νεφρική

, μ μ λειτουργία την έλλειψη δεδο ένων κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς ε σοβαρή

( μ νεφρική δυσλειτουργία σε κλινικές δοκι ές ορίστηκε ως κρεατινίνη ορού

≥400 μmol/l ≥4,5ή mg/dl μ ≥265για ασθενείς ε ΤΙΗ και μmol/l ≥3,0ή mg/dl για ασθενείς

μ μ , ) μ μ ε καρκίνο και οστικές εταστάσεις αντίστοιχα στην αρχική έτρηση και όνο

μ μ μ μ περιορισ ένα δεδο ένα φαρ ακοκινητικής σε ασθενείς ε σοβαρή νεφρική

μ ( <30δυσλειτουργία στην αρχική έτρηση κάθαρση κρεατινινής ml/min), η χρήση

μ του ζολεδρονικού οξέος δε συνιστάται σε ασθενείς ε σοβαρή νεφρική

.δυσλειτουργία

Ηπατική ανεπάρκεια

μ μ , μ Επειδή υπάρχουν περιορισ ένα κλινικά δεδο ένα σε ασθενείς ε βαριά ηπατική

, μ μ ανεπάρκεια δε πορούν να δοθούν συγκεκρι ένες δοσολογικές συστάσεις για

μ .αυτό τον πληθυσ ό ασθενών

Οστεονέκρωση

Οστεονέκρωση της γνάθου

(Έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου ON ) Γ όχι συχνά σε κλινικές μελέτες

και μετά την κυκλοφορία μ σε ασθενείς οι οποίοι ελά βαναν Zoledronic acid/Zentiva.

Η έναρξη της αγωγής ή ένας νέος κύκλος θεραπείας θα πρέπει να καθυστερούν

σε ασθενείς με μη επουλωμένες ανοικτές βλάβες των μαλακών ιστών του

στόματος, με εξαίρεση τις επείγουσες ιατρικές καταστάσεις. Συνιστάται

οδοντιατρική εξέταση με κατάλληλη προληπτική οδοντιατρική παρέμβαση και

εξατομικευμένη αξιολόγηση της σχέσεως οφέλους-κινδύνου πριν από τη

θεραπεία με διφωσφονικά σε ασθενείς με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου.

Οι παρακάτω παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν

αξιολογείται ο κίνδυνος ενός ασθενή για την ανάπτυξη οστεονέκρωσης της

γνάθου:

- Η ισχύς του διφωσφονικού (υψηλότερος κίνδυνος για δραστικές ουσίες

υψηλότερης δραστικότητας), η οδός χορήγησης (υψηλότερος κίνδυνος για

την παρεντερική χορήγηση) και η αθροιστική δόση του διφωσφονικού.

- Καρκίνος, συννοσηρότητες (π.χ. αναιμία, διαταραχές της πήξης, λοίμωξη),

κάπνισμα.

- Συγχορηγούμενες θεραπείες: χημειοθεραπεία, αναστολείς της

αγγειογένεσης (βλ. παράγραφο 4.5), ακτινοθεραπεία στην κεφαλή και το

λαιμό, κορτικοστεροειδή.

- Ιστορικό οδοντικής νόσου, κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική νόσος,

επεμβατικές οδοντιατρικές πράξεις (π.χ. εξαγωγές οδόντων) και

οδοντοστοιχίες με κακή εφαρμογή.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παροτρύνονται να διατηρούν καλή στοματική

υγιεινή, να υποβάλλονται στους καθιερωμένους οδοντιατρικούς ελέγχους και

να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε στοματικά συμπτώματα όπως κινητικότητα

οδόντων, πόνο ή οίδημα, ή μη επούλωση των ελκών ή έκκριση κατά τη διάρκεια

της θεραπείας με Zoledronic acid/Zentiva. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι

επεμβατικές οδοντιατρικές πράξεις θα πρέπει να γίνονται μόνο μετά από

προσεκτική εκτίμηση και να αποφεύγονται χρονικά κοντά στη χορήγηση

ζολεδρονικού οξέος.. Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της

μ , μ γνάθου ενώ είναι σε θεραπεία ε διφωσφονικά η χειρουργική στα δόντια πορεί

. να παροξύνει την κατάσταση Στους ασθενείς που απαιτούνται οδοντιατρικές

μ μ μ παρε βάσεις δεν υπάρχουν διαθέσι α δεδο ένα που να υποδηλώνουν ότι η

μ . διακοπή των διφωσφονικών ειώνει τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου

Το σχέδιο διαχείρισης των ασθενών που αναπτύσσουν οστεονέκρωση της

γνάθου θα πρέπει να καθορίζεται σε στενή συνεργασία του θεράποντος γιατρού

με έναν οδοντίατρο ή στοματοχειρουργό με εμπειρία στην οστεονέκρωση της

γνάθου. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με

ζολεδρονικό οξύ έως ότου υποχωρήσει η κατάσταση και αντιμετωπισθούν κατά

το δυνατόν οι συμβάλλοντες παράγοντες κινδύνου.

Οστεονέκρωση άλλων ανατομικών θέσεων

Οστεονέκρωση του έξω ακουστικού πόρου αναφέρθηκε με τη χρήση

διφωσφονικών αλάτων, κυρίως σε περιπτώσεις μακροχρόνιας θεραπείας. Στους

πιθανούς παράγοντες κινδύνου οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου

περιλαμβάνονται η χρήση στεροειδών και η χημειοθεραπεία, ή/και τοπικοί

παράγοντες κινδύνου όπως κάποια λοίμωξη ή τραυματισμός. Σε ασθενείς που

λαμβάνουν διφωσφονικά άλατα και παρουσιάζουν συμπτώματα στο αυτί, όπως

χρόνιες λοιμώξεις του αυτιού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα

οστεονέκρωσης του έξω ακουστικού πόρου.

Επιπλέον, υπήρξαν σποραδικές αναφορές οστεονέκρωσης άλλων περιοχών,

συμπεριλαμβανομένου του ισχίου και του μηριαίου οστού, που αναφέρθηκαν

κυρίως σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με ζολεδρονικό

οξύ.

Μυοσκελετικό άλγος

μ μ μ μ μ , Σύ φωνα ε την ε πειρία που αποκτήθηκε ετά την κυκλοφορία του φαρ άκου

μ , έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λα βάνουν ζολεδρονικό οξύ σοβαρό άλγος των

, μ / μ οστών των συνδέσ ων και ή των υών που περιστασιακά καθιστά τους ασθενείς

. , .ανίκανους Ωστόσο τέτοιες αναφορές δεν είναι συχνές

μ μ μ μ Ο χρόνος ως την έναρξη των συ πτω άτων ποικίλει από ία η έρα έως αρκετούς

μ μ . ήνες ετά την έναρξη της αγωγής Οι περισσότεροι ασθενείς ανακουφίστηκαν

μ μ μ . - μ από τα συ πτώ ατα ετά τη διακοπή της θεραπείας Μια υπο ο άδα παρουσίασε

μ μ μ υποτροπή των συ πτω άτων όταν επαναπροκλήθηκε ε το ζολεδρονικό οξύ ή

.κάποιο άλλο διφωσφονικό

μ μ Άτυπα κατάγ ατα του ηριαίου οστού

, μ μ μ Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγ ατα και κατάγ ατα της διάφυσης του ηριαίου

μ μ , έχουν αναφερθεί ε θεραπεία ε διφωσφονικά κυρίως σε ασθενείς που

μ μ . μ λα βάνουν ακροχρόνια αγωγή για την οστεοπόρωση Αυτά τα εγκάρσια ή ικρά

μ μ μ μ ,λοξά κατάγ ατα δύναται να συ βούν οπουδήποτε κατά ήκος του ηριαίου οστού

μ από ακριβώς κάτω από τον ελάσσονα τροχαντήρα έχρι και ακριβώς επάνω από

μ . μ μ μ μ το υπερκονδύλιο κύρτω α Αυτά τα κατάγ ατα συ βαίνουν ετά από ικρό ή

μ μ μ μ καθόλου τραυ ατισ ό και ερικοί ασθενείς βιώνουν άλγος στο ηρό ή στη

μ μ βουβωνική χώρα που συνδέεται συχνά ε απεικονιστικά ευρή ατα των

μ , μ μ καταγ άτων κόπωσης εβδο άδες ή και ήνες πριν παρουσιάσουν πλήρες

μ μ . μ μ ∙ κάταγ α του ηριαίου Τα κατάγ ατα είναι συχνά α φοτερόπλευρα ως εκ τούτου

μ το αντίπλευρο ηριαίο οστό πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς που έλαβαν

μ μ . διφωσφονικά και που έχουν υποστεί κάταγ α του ηριαίου άξονα Πτωχή

μ . επούλωση των καταγ άτων αυτών έχει επίσης αναφερθεί Η διακοπή της

μ θεραπείας ε διφωσφονικά σε ασθενείς που υπάρχει υποψία ότι έχουν άτυπο

μ μ μ μ κάταγ α ηριαίου θα πρέπει να εκτι ηθεί εν ανα ονή της αξιολόγησης του

, μ μ μ - .ασθενούς ε βάση την εξατο ικευ ένη αξιολόγηση του οφέλους κινδύνου

μ Κατά τη διάρκεια της αγωγής ε διφωσφονικά οι ασθενείς πρέπει να

μ , ευαισθητοποιούνται ώστε να αναφέρουν οποιοδήποτε πόνο στο ηρό στο ισχίο ή

μ μ στη βουβωνική χώρα και κάθε ασθενής που παρουσιάζει αυτά τα συ πτώ ατα

μ μ .πρέπει να αξιολογείται για ατελές κάταγ α του ηριαίου

Υπασβεστιαιμία

Έχει αναφερθεί υπασβεστιαιμία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε

θεραπεία με το ζολεδρονικό οξύ. Καρδιακή αρρυθμία και νευρολογικές

ανεπιθύμητες ενέργειες (στις οποίες περιλαμβάνονται σπασμοί,

υπαισθησία και τετανία) έχουν αναφερθεί δευτεροπαθείς σε περιπτώσεις

σοβαρής υπασβεστιαιμίας. Περιστατικά σοβαρής υπασβεστιαιμίας για

την αντιμετώπιση των οποίων απαιτήθηκε νοσηλεία έχουν αναφερθεί. Σε

μερικές περιπτώσεις, η υπασβεστιαιμία μπορεί να είναι απειλητική για

τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8). Χρειάζεται προσοχή όταν το ζολεδρονικο οξύ

χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν

υπασβεστιαιμία, αφού αυτά ενδέχεται να έχουν συνεργιστική δράση με

αποτέλεσμα σοβαρή υπασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.5). Το ασβέστιο

ορού πρέπει να μετράται και η υπασβεστιαιμία να διορθώνεται πριν από

την έναρξη της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ. Θα πρέπει να χορηγούνται

στους ασθενείς επαρκή συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις:

μ 1Αυτό το φαρ ακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από mmol νάτριο (23 mg) ανά

φιαλίδιο (5 ml), δηλ. ουσιαστικά «χωρίς νάτριο».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

μ , μ Σε κλινικές ελέτες το ζολεδρονικό οξύ έχει συγχορηγηθεί ε κοινά

μ , , αντικαρκινικά φάρ ακα διουρητικά αντιβιοτικά και αναλγητικά χωρίς να

μ . υπάρξει κάποια κλινικά ε φανής αλληλεπίδραση Το ζολεδρονικό οξύ δεν

μ μ μ παρουσιάζει ση αντική σύνδεση ε τις πρωτεΐνες του πλάσ ατος και δεν

μ αναστέλει τα ανθρώπινα ένζυ α P450 in vitro ( . 5.2), , βλ παράγραφο ωστόσο δεν

μ μ μ . έχουν πραγ ατοποιηθεί επίση ες ελέτες αλληλεπίδρασης

μ μ , Συνιστάται προσοχή όταν τα διφωσφονικά χορηγούνται ε α ινογλυκοσίδες

, καλσιτονίνη ή διουρητικά της αγκύλης επειδή αυτοί οι παράγοντες ενδέχεται να

, μ μ μ έχουν αθροιστική δράση ε αποτέλεσ α χα ηλότερα επίπεδα ασβεστίου ορού για

μ ’ ( . 4.4). εγαλύτερες χρονικές περιόδους απ ότι απαιτείται βλ παράγραφο

μ μ Ενδείκνυται προσοχή όταν το ζολεδρονικό οξύ χρησι οποιείται ε άλλα δυνητικά

μ . νεφροτοξικά φαρ ακευτικά προϊόντα Πρέπει να δοθεί προσοχή στην πιθανότητα

μ μ .πρόκλησης υπο αγνησιαι ίας κατά τη διάρκεια της αγωγής

μ μ μ , Σε ασθενείς ε πολλαπλό υέλω α ο κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας δύναται

μ μ μ να αυξηθεί όταν το ζολεδρονικό οξύ χρησι οποιείται σε συνδυασ ό ε

μ .θαλιδο ίδη

Συνιστάται προσοχή όταν το ζολεδρονικό οξύ χορηγείται με

αντιαγγειογενετικά φαρμακευτικά προϊόντα καθώς έχει παρατηρηθεί αύξηση

της συχνότητας εμφάνισης οστεονέκρωσης της γνάθου (ΟΝJ) σε ασθενείς που

υποβάλλονταν ταυτόχρονα σε θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία

μΕγκυ οσύνη

Δ εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του ζολεδρονικού οξέος σε έγκυες

. μ γυναίκες Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα ε το ζολεδρονικό οξύ κατέδειξαν

τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα ( . 5.3). μ βλ παράγραφο Ο ενδεχό ενος

. κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος Το Zoledronic acid/Ζentiva δεν πρέπει να

μ μ . χρησι οποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυ οσύνης Πρέπει να γίνεται σύσταση

μ .στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να αποφεύγουν να είνουν έγκυες

μΘηλασ ός

Δ μ . εν είναι γνωστό εάν το ζολεδρονικό οξύ απεκκρίνεται στο ητρικό γάλα Το

Zoledronic acid/Ζentiva ( . 4.3).αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες βλ παράγραφο

μΓονι ότητα

μ Το ζολεδρονικό οξύ έχει αξιολογηθεί σε αρουραίους για πιθανές ανεπιθύ ητες

μ ενέργειες στη γονι ότητα της γονικής και της F1 . γενεάς Αυτό είχε ως

μ μ μ μ αποτέλεσ α εγιστοποιη ένες φαρ ακολογικές επιδράσεις που θεωρείται ότι

μ μ σχετίζονται ε την οφειλό ενη στη δραστική ουσία αναστολή του μεταβολισμού

, μ μ μ , μτου σκελετικού ασβεστίου ε αποτέλεσ α την περιγεννητική υπασβεστιαι ία ια

, μ μ επίδραση της κατηγορίας των διφωσφονικών δυστοκία και πρόωρο τερ ατισ ό

μ . μ μ μ της ελέτης Κατά συνέπεια τα αποτελέσ ατα αυτά ε πόδισαν τον καθορισ ό

μ . οριστικής επίδρασης του ζολεδρονικού οξέος στη γονι ότητα στους ανθρώπους

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη και υπνηλία ενδέχεται να έχουν επίδραση

στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών, συνεπώς, πρέπει να

ασκείται προσοχή στη χρήση του Zoledronic acid/Ζentiva μ παράλληλα ε την οδήγηση

μ μ μ .και το χειρισ ό ηχανη άτων

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Εντός τριών ημερών από τη χορήγηση του ζολεδρονικού οξέος έχει συχνά

μ μ μ μ μ αναφερθεί ια αντίδραση οξείας φάσεως ε συ πτώ ατα που περιλα βάνουν

, , , , μ , μ άλγος στα οστά πυρετό κόπωση αρθραλγία υαλγία ρίγη και αρθρίτιδα ε

∙ μ μ μεπακόλουθη διόγκωση άρθρωσης αυτά τα συ πτώ ατα συνήθως υποχωρούν έσα

μ ( . μ μ ).σε λίγες η έρες βλ περιγραφή επιλεγ ένων ανεπιθύ ητων ενεργειών

μ μ μ Οι ακόλουθοι είναι ση αντικοί αναγνωρισ ένοι κίνδυνοι ε το ζολεδρονικό οξύ

μ : στις εγκεκρι ένες ενδείξεις

Δ , , ιαταραχή της νεφρικής λειτουργίας οστεονέκρωση της γνάθου αντίδραση

, μ , μ μ , , μ οξείας φάσεως υπασβεστιαι ία κολπική αρ αρυγή αναφυλαξία διά εση

μ . μ πνευ ονοπάθεια Οι συχνότητες για κάθε ένα από αυτούς τους αναγνωρισ ένους

1.κινδύνους παρουσιάζονται στον Πίνακα

μ μ Κατάλογος ανεπιθύ ητων ενεργειών υπό ορφή πίνακα

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, που καταγράφονται στον Πίνακα 1,

έχουν συγκεντρωθεί από κλινικές μελέτες και από αναφορές που ελήφθησαν

μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, κυρίως μετά από χρόνια αγωγή με 4 mg

ζολεδρονικού οξέος:

Πίνακας 1

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται υπό τίτλους συχνότητας, όπου

πρώτα είναι οι πιο συχνές, μ : χρησι οποιώντας την ακόλουθη συνθήκη πολύ

(≥1/10)∙ (≥1/100 <1/10)∙ (≥1/1.000 <1/100)∙ συχνές συχνές έως όχι συχνες έως σπάνιες

(≥1/10.000 <1/1.000)∙ (<1/10.000)∙ μ ( μ έως πολύ σπάνιες η γνωστές δεν πορούν να

μ μ μ μ ). εκτι ηθούν ε βάση τα διαθέσι α δεδο ένα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνή:

Αναιμία

Όχι συχνές:

Θρομβοπενία,

Σπάνια:

Πανκυτταροπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνή:

Αντίδραση

Σπάνια: Αγγειονευρωτικό οίδημα

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές:

Άγχος, διαταραχή του

Σπάνια:

Σύγχυση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνή:

Κεφαλαλγία

Όχι συχνές: Ζάλη, παραισθησία,

δυσγευσία ,υπαισθησία,

υπεραισθησία, τρόμος,

υπνηλία

Πολύ σπάνιες: Σπασμοί, υπαισθησία

και τετανία

(δευτεροπαθή προς την

υπασβεστιαιμία)

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνή:

Επιπεφυκίτιδα

Όχι συχνές:

Σπάνιες:

Όραση θαμπή,

σκληρίτιδα και

φλεγμονή του

οφθαλμικού κόγχου

Ραγοειδίτιδα

Πολύ σπάνιες: Επισκληρίτιδα

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές:

Υπέρταση, υπόταση,

κολπική μαρμαρυγή,

υπόταση που οδηγεί σε

συγκοπή ή κυκλοφορική

κατέρρειψη

Σπάνια: Βραδυκαρδία, καρδιακή

αρρυθμία (δευτεροπαθής

προς την

υπασβεστιαιμία)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

Όχι συχνές: Δύσπνοια, βήχας,

βρογχόσπασμος

Σπάνια: Διάμεση

πνευμονοπάθεια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Ναυτία, έμετος,

μειωμένη όρεξη

Όχι συχνές: Διάρροια,

δυσκοιλιότητα, κοιλιακό

άλγος, δυσπεψία,

στοματίτιδα,

ξηροστομία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές: Κνησμός, εξάνθημα

(περιλαμβανομένου του

ερυθηματώδους και

κηλιδώδους

εξανθήματος), αυξημένη

εφίδρωση

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού

Συχνές: Οστικό άλγος, μυαλγία,

αρθραλγία,

γενικευμένο άλγος

Όχι συχνές:

Πολύ σπάνιες:

Μυϊκοί σπασμοί,

οστεονέκρωση της

γνάθου*

Οστεονέκρωση του έξω

ακουστικού πόρου

(ανεπιθύμητη ενέργεια

των διφωσφονικών

αλάτων), και

άλλων ανατομικών

θέσεων,

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνή:

Νεφρική δυσλειτουργία

Όχι συχνή:

Σπάνιες:

Οξεία νεφρική

ανεπάρκεια, αιματουρία,

πρωτεϊνουρία

Σύνδρομο Fanconi

επίκτητο

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές: Πυρετός, γριππώδες

σύνδρομο

(περιλαμβανομένης της

κόπωσης, των ριγών,

της κακουχίας και της

έξαψης)

Όχι συχνές:

Σπάνιες:

Εξασθένιση, περιφερικό

οίδημα, αντιδράσεις της

θέσης ένεσης

(περιλαμβανομένου του

άλγους, του ερεθισμού,

της διόγκωσης, της

σκλήρυνσης), θωρακικό

άλγος, αύξηση βάρους,

αναφυλακτική

αντίδραση/καταπληξία,

κνίδωση

Αρθρίτιδα και διόγκωση

άρθρωσης ως σύμπτωμα

αντίδρασης οξείας

φάσης

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ

Υποφωσφοραιμία

Συχνές:

Κρεατινίνη αίματος

και ουρία αίματος

αυξημένες,

υπασβεστιαιμία

Όχι

συχνές:

Σπάνιες:

Υπομαγνησιαιμία,

υποκαλιαιμία

Υπερκαλιαιμία,

μ μ Περιγραφή επιλεγ ένων ανεπιθύ ητων αντιδράσεων

Δ ιαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

μ . Το ζολεδρονικό οξύ έχει συσχετιστεί ε αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας Σε

μ μ μ ια συγκεντρωτική ανάλυση των δεδο ένων ασφαλείας από τις δοκι ές για την

μ μ έγκριση του ζολεδρονικού οξέος για την πρόληψη των συ βα άτων των

μ μ μ μ σχετιζο ένων ε το σκελετό σε ασθενείς ε κακοήθειες προχωρη ένου σταδίου

μ , μ που ε πλέκουν τα οστά η συχνότητα των ανεπιθύ ητων ενεργειών της νεφρικής

μ δυσλειτουργίας που εθεωρείτο ότι σχετίζονταν ε το ζολεδρονικό οξύ

( μ ) : μ μ (3,2%), ανεπιθύ ητες αντιδράσεις ήταν η ακόλουθη πολλαπλό υέλω α καρκίνος

(3,1%), μ (4,3%), μ του προστάτη καρκίνος του αστού καρκίνος των πνευ όνων και

μ (3,2%). άλλοι συ παγείς όγκοι Παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν την

μ πιθανότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας περιλα βάνουν την

, , αφυδάτωση προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία πολλαπλούς κύκλους

, θεραπείας ζολεδρονικού οξέος ή άλλων διφωσφονικών καθώς επίσης

μ ταυτόχρονη χρήση νεφροτοξικών φαρ ακευτικών προϊόντων ή χρήση

μ μ . συντο ότερου χρόνου έγχυσης από τον ισχύοντα συνιστώ ενο Νεφρική

, μ επιδείνωση εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια και αι οκάθαρση έχει αναφερθεί σε

μ μ 4ασθενείς ετά την αρχική δόση ή ια εφάπαξ δόση mg ( . ζολεδρονικού οξέος βλ

4.4).παράγραφο

Οστεονέκρωση της γνάθου

μΈχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης της γνάθου κυρίως σε ασθενείς ε

μ μ καρκίνο που έλαβαν αγωγή ε φαρ ακευτικά προϊόντα που αναστέλουν την

, οστική επαναρρόφηση όπως το ζολεδρονικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4). Πολλοί

από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν επίσης χημειοθεραπεία και

κορτικοστεροειδή και μ μ παρουσίασαν ση εία τοπικών λοι ώξεων

μ μ μ μ . συ περιλα βανο ένης της οστεο υελίτιδας Η πλειονότητα των αναφορών αυτών

μ αφορά σε καρκινοπαθείς ετά από εξαγωγές δοντιών ή άλλες οδοντιατρικές

μ . παρε βάσεις

μ μΚολπική αρ αρυγή

μ 3- , μ , , μ μ Σε ία ετή τυχαιοποιη ένη διπλά τυφλή ελεγχό ενη δοκι ή που αξιολόγησε

μ 5την ασφάλεια και την αποτελεσ ατικότητα του ζολεδρονικού οξέος mg εφάπαξ

μ μ μμ ετησίως έναντι εικονικού φαρ άκου στη θεραπεία της ετε ηνοπαυσιακής

(οστεοπόρωσης PMO), μ μ 2,5% η συνολική επίπτωση της κολπικής αρ αρυγής ήταν

(96 3.862) 1,9% (75 3.852) μ από και από σε ασθενείς που ελά βαναν ζολεδρονικό οξύ

5 mg μ , . μ και εικονικό φάρ ακο αντίστοιχα Το ποσοστό σοβαρών ανεπιθύ ητων

μ μ 1,3% (51 3.862) 0,6% (22 3.852) ενεργειών κολπικής αρ αρυγής ήταν από και από σε

μ 5ασθενείς που ελά βαναν ζολεδρονικό οξύ mg μ , .και εικονικό φάρ ακο αντίστοιχα

μ Η ανισορροπία που παρατηρήθηκε σε αυτή τη δοκι ή δεν έχει παρατηρηθεί σε

μ μ , μ μ μ άλλες δοκι ές ε ζολεδρονικό οξύ περιλα βανο ένων και αυτών ε ζολεδρονικό

4οξύ mg 3κάθε -4 μ . μ μ εβδο άδες σε ογκολογικούς ασθενείς Ο ηχανισ ός πίσω από

μ μ μ μ μ την αυξη ένη επίπτωση κολπικής αρ αρυγής σε αυτή όνο την κλινική δοκι ή

.είναι άγνωστος

Αντίδραση οξείας φάσης

μ μ μ μ μ Αυτή η ανεπιθύ ητη ενέργεια συνιστάται από ία ο άδα συ πτω άτων που

μ , μ , , , , μ , περιλα βάνουν πυρετό υαλγία κεφαλαλγία άλγος στα άκρα ναυτία έ ετο

, μ . διάρροια αρθραλγία και αρθρίτιδα ε επακόλουθη διόγκωση άρθρωσης Ο

≤3χρόνος έναρξης είναι μ μ η έρες ετά την έγχυση του ζολεδρονικού οξέος και η

μ μ μ « μ μ » αντίδραση αναφέρεται και ε τους όρους συ πτώ ατα που οιάζουν ε γρίπη ή

«μ ».ετά από τη χορήγηση

μ μΆτυπα κατάγ ατα του ηριαίου

μ μ μ , Κατά την ε πειρία ετά την κυκλοφορία του φαρ άκου οι ακόλουθες αντιδράσεις

( ):έχουν αναφερθεί συχνότητα σπάνια

μ μ μ Άτυπα υποτροχαντήρια κατάγ ατα και κατάγ ατα της διάφυσης του ηριαίου

( μ ).ανεπιθύ ητη ενέργεια της κατηγορίας των διφωσφονικών

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την υπασβεστιαιμία

Η υπασβεστιαιμία είναι ένας σημαντικός αναγνωρισμένος κίνδυνος με το

ζολεδρονικό οξύ στις εγκεκριμένες του ενδείξεις. Με βάση την ανασκόπηση

τόσο των κλινικών δοκιμών, όσο και των περιστατικών μετά από την

κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν επαρκή στοιχεία ώστε να υποστηριχθεί

μια συσχέτιση μεταξύ της θεραπείας με ζολεδρονικό οξύ, του αναφερόμενου

περιστατικού υπασβεστιαιμίας και της δευτερογενούς ανάπτυξης καρδιακής

αρρυθμίας. Επιπλέον, υπάρχουν στοιχεία συσχέτισης μεταξύ της

υπασβεστιαιμίας και των δευτερογενών νευρολογικών συμβαμάτων που

αναφέρονται σε αυτά τα περιστατικά και στα οποία περιλαμβάνονται σπασμοί,

υπαισθησία και τετανία (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http :// www . eof . gr

4.9 Υπερδοσολογία

μ μ Η κλινική ε πειρία ε οξεία υπερδοσολογία του Zoledronic acid/Ζentiva είναι

μ . μ 48περιορισ ένη Έχει αναφερθεί εκ παραδρο ής χορήγηση δόσεων έως mg

. μ ζολεδρονικό οξύ Ασθενείς που έλαβαν υψηλότερες δόσεις από τις συνιστώ ενες

( . 4.2) , βλ παράγραφο πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά καθώς έχουν

( μ μ παρατηρηθεί νεφρική δυσλειτουργία περιλα βανο ένης της νεφρικής

) μ ( μ μ ανεπάρκειας και ανω αλίες των ηλεκτρολυτών στον ορό περιλα βανο ένου του

, μ ). μ , ασβεστίου του φωσφόρου και του αγνησίου Σε περίπτωση υπασβεστιαι ίας θα

μ μ μ πρέπει να χορηγείται γλυκονικό ασβέστιο ε έγχυση σύ φωνα ε τις ενδείξεις της

.κλινικής πρακτικής

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία οστικών νόσων,

διφωσφονικά, κωδικός ATC: Μ05 ΒΑ 08

Το ζολεδρονικό οξύ ανήκει στην κατηγορία των διφωσφονικών ουσιών και δρα

. κατά κύριο λόγο στα οστά Είναι ένας αναστολέας της οστεοκλαστικής

.επαναρρόφησης

Η εκλεκτική δράση των διφωσφονικών στα οστά βασίζεται στην υψηλή έλξη που

μ , μ παρουσιάζουν τα εταλλικά άλατα στα οστά αλλά ο ακριβής οριακός

μ μ ηχανισ ός που οδηγεί στην αναστολή της οστεοκλαστικής δραστηριότητας

μ . μ μ μ , είναι ακό α ασαφής Σε ακροχρόνιες ελέτες ε ζώα το ζολεδρονικό οξύ

μ αναστέλει την επαναρρόφηση των οστών χωρίς να έχει ανεπιθύ ητες επιδράσεις

μ μ , μ στο σχη ατισ ό στην επίστρωση ετάλλων ή στις κινητικές ιδιότητες των

.οστών

Επιπρόσθετα του ότι είναι ένας ισχυρός αναστολέας της επαναρρόφησης των

, - οστών το ζολεδρονικό οξύ έχει επίσης διάφορες αντι ογκικές ιδιότητες που θα

μ μ πορούσαν να συνεισφέρουν στη συνολική αποτελεσ ατικότητα στην

μ μ . αντι ετώπιση της εταστατικής νόσου των οστών Οι ακόλουθες ιδιότητες έχουν

μ :δειχθεί σε προκλινικές ελέτες

- In vivo: Αναστολή της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης των οστών η οποία

μ - μ , αλλάζει το ικρο περιβάλλον του υελού των οστών κάνοντάς το να

, -συντελλεί λιγότερο στην κυτταρική ανάπτυξη του όγκου αντί

.αγγειογενετική δραστηριότητα και δραστηριότητα κατά του πόνου

- In vitro: μ , μ Αναστολή του οστεοβλαστικού πολλαπλασιασ ού ά εση

μ μ μ , -κυτταροστατική δράση αζί ε άλλα αντικαρκινικά φάρ ακα αντί

/ .προσκολλητική διηθητική δραστηριότητα

μ μ μ μ μ Αποτελέσ ατα κλινικής δοκι ής για την πρόληψη των συ βα άτων σχετιζό ενων

μ μ μ μ ε το σκελετό σε ασθενείς ε κακοήθειες προχωρη ένου σταδίου που ε πλέκουν

τα οστά

μ , - , μ μ μ μ Η πρώτη τυχαιοποιη ένη διπλή τυφλή ελεγχό ενη ε εικονικό φάρ ακο ελέτη

4συνέκρινε το ζολεδρονικό οξύ mg μ μ ε το εικονικό φάρ ακο στην πρόληψη των

μ μ μ μ (συ βα άτων σχετιζο ένων ε το σκελετό SREs) μ σε ασθενείς ε καρκίνο του

. 4προστάτη Το ζολεδρονικό οξύ mg μ μ είωσε ση αντικά το ποσοστό των ασθενών

μ μ μ (που είχαν ένα τουλάχιστον συ βάν σχετιζό ενο ε το σκελετό SRE), καθυστέρησε

μ το διά εσο χρόνο για το πρώτο SRE >5για μ μ ήνες και είωσε την ετήσια επίπτωση

μ μ – μ . των συ βα άτων ανά ασθενή ποσοστό νοσηρότητας αναφορικά ε τα οστά Η

μ μ μ 36% πολλαπλή ανάλυση συ βα άτων κατέδειξε είωση κατά του κινδύνου

μ μ μ μ μ μ ανάπτυξης ε φάνισης συ βα άτων σχετιζο ένων ε το σκελετό στην ο άδα του

4ζολεδρονικού οξέος mg μ μ . σε σύγκριση ε το εικονικό φάρ ακο Ασθενείς που

4έλαβαν ζολεδρονικό οξύ mg μ ανέφεραν ικρότερη αύξηση στο άλγος από

μ εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρ ακο και η διαφορά ήταν στατιστικά

μ μ 3, 9, 21 24. 4ση αντική το ήνα και Λιγότεροι ασθενείς σε ζολεδρονικό οξύ mg

μ . μ είχαν παθολογικά κατάγ ατα Τα αποτελέσ ατα της θεραπευτικής αγωγής ήταν

μ . μ λιγότερο έκδηλα σε ασθενείς ε βλαστικές αλλοιώσεις Τα αποτελέσ ατα της

μ 2.αποτελεσ ατικότητας παρέχονται στον Πίνακα

μ μ μ μ Σε ια δεύτερη ελέτη που περιελά βανε συ παγείς όγκους εκτός από καρκίνο

μ , 4του αστού ή του προστάτη το ζολεδρονικό οξύ mg μ μ είωσε ση αντικά το

μ ποσοστό των ασθενών ε ένα SRE, μ μ επι ήκυνε το διά εσο χρόνο για το πρώτο SRE

μ >2για χρονικό διάστη α μ μ ηνών και είωσε το ποσοστό νοσηρότητας αναφορικά

μ . μ μ μ ε τα οστά Ανάλυση πολλαπλών συ βα άτων έδειξε είωση του κινδύνου κατά

30,7% μ μ μ μ μ στην ανάπτυξη συ βα άτων σχετιζο ένων ε το σκελετό στην ο άδα του

4ζολεδρονικού οξέος mg μ μ . μ σε σύγκριση ε το εικονικό φάρ ακο Τα αποτελέσ ατα

μ 3.της αποτελεσ ατικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα

2:Πίνακας μ ( μ Αποτελέσ ατα δραστικότητας ασθενείς ε καρκίνο του προστάτη

μ μ )που ελά βαναν ορ ονική θεραπεία

Οποιοδήποτε SRE

(+TIH)

Κατάγματα

Ακτινοθεραπεία

στα ούρα

Ζολεδρονικ

ό οξύ 4 mg

Εικονικ

φάρμακ

Ζολεδρονι

κό οξύ 4 mg

Εικονικ

φάρμακ

Ζολεδρονι

κό οξύ 4

Εικονικό

φάρμακο

214

208

214

208

214

208

Ποσοστό

ασθενών

με SREs

(%)

38 49 17 25 26 33

Τιμή p

0,028

0,052

0,119

Διάμεσος

χρόνος

για SRE

(ημέρες)

488 321 NR NR NR 640

Τιμή p

0,009

0,020

0,055

Ποσοστ

νοσηρό

-τητας

αναφορ

ι-κά με

τα

0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

Τιμή p

0,005

0,023

0,060

Μείωση

κινδύνου

εμφάνισης

πολλαπλώ

συμβαμάτ

ων ** (%)

36 - NA NA NA NA

Τιμή p

0,002

* μ μ μ μ - μΣυ περιλα βανο ένων σκελετικών και η σκελετικών καταγ άτων

** μ μ , μ Αναφέρεται σε όλα τα σκελετικά συ βά ατα το συνολικό αριθ ό όπως επίσης το χρόνο

μ μ μ με φάνισης κάθε συ βά ατος κατά τη διάρκεια της δοκι ής

NR Δ εν επετεύχθη

ΝΑ Δ μεν εφαρ όζεται

3:Πίνακας μ ( μ Αποτελέσ ατα δραστικότητας συ παγείς όγκοι εκτός από καρκίνο

μ )του αστού ή του προστάτη

Οποιοδήποτε SRE (+TIH) Κατάγματα

Ακτινοθεραπεία

στα οστά

Ζολεδρονικό

οξύ 4 mg

Εικονικό

φάρμακο

Ζολεδρονι

κό οξύ 4 mg

Εικονικό

φάρμακο

Ζολεδρονι

κό οξύ 4 mg

Εικονικό

φάρμακο

257

250

257

250

257

250

Ποσοστό

ασθενών

με SREs

(%)

39 48 16 22 29 34

Τιμή p

0,039

0,064

0,173

Διάμεσο

χρόνος

για SRE

(ημέρες)

236 155 NR NR 424 307

Τιμή p

0,009

0,020

0,079

Ποσοστ

νοσηρό-

τητας

αναφορ

ι-κά με

τα οστά

1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89

Τιμή p

0,012

0,066

0,099

Μείωση

κινδύνου

εμφάνιση

πολλαπλ

ών

συμβαμά-

των** (%)

30,7 - NA NA NA NA

Τιμή p

0,003 NA NA

* μ μ μ μ μΣυ περιλα βανο ένων σκελετικών και η σκελετικών καταγ άτων

** μ μ , μ Αναφέρεται σε όλα τα σκελετικά συ βά ατα το συνολικό αριθ ό όπως επίσης το χρόνο

μ μ μ με φάνισης κάθε συ βά ατος κατά τη διάρκεια της δοκι ής

ΝR Δ εν επετεύχθη

ΝΑ Δ μεν εφαρ όζεται

μ , , μ , - μ , Σε ια τρίτη φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιη ένη διπλά τυφλή δοκι ή συγκρίθηκε

4ζολεδρονικό οξύ mg μ 90ή πα ιδρονάτη mg 3 4κάθε έως μ μ εβδο άδες σε ασθενείς ε

μ μ μ μ μ . πολλαπλό υέλω α ή καρκίνο του αστού ε ία τουλάχιστον οστική αλλοίωση

μ μ 4Τα αποτελέσ ατα έδειξαν ότι η αποτελεσ ατικότητα του ζολεδρονικού οξέος mg

μ μ μ 90ήταν συγκρίσι η ε τη πα ιδρονάτη mg μ μ στην πρόληψη των συ βα άτων

μ μ (σχετιζο ένων ε το σκελετό SREs). μ μ Η ανάλυση πολλαπλών συ βα άτων

μ μ μ 16% αποκάλυψε ια στατιστικά ση αντική είωση του κινδύνου κατά σε ασθενείς

4που χορηγήθηκε ζολεδρονικό οξύ mg μ σε σύγκριση ε αυτούς που έλαβαν

μ . μ 4.πα ιδρονάτη Η αποτελεσ ατικότητα παρέχεται στον Πίνακα

4:Πίνακας μ ( μ μ Αποτελέσ ατα δραστικότητας ασθενείς ε καρκίνο του αστού και

μ μ ) πολλαπλό υέλω α

Οποιαδήποτε SRE

(+TIH)

Κατάγματα

Ακτινοθεραπεία

στα οστά

Ζολεδρονικ

ό οξύ

4 mg

Pam 90 mg

Ζολεδρονι

κό οξύ

4 mg

Pam

90 mg

Ζολεδρονι

κό οξύ

4 mg

Pam

90 mg

561

555

561

555

561

555

Ποσοστό

ασθενών

με SREs

(%)

48 52 37 39 19 24

Τιμή p 0,198 0,653 0,037

Διάμεσος

χρόνος

για SRE

(ημέρες)

376 356 NR 714 NR NR

Τιμή p

0,151

0,672

0,026

Ποσοστ

νοσηρό

-τητας

αναφορ

ι-κά με

τα

1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71

Τιμή p

0,084

0,614

0,015

Μείωση

κινδύνου

εμφάνισης

πολλαπλώ

συμβαμάτ

ων ** (%)

16 - NA NA NA NA

Τιμή p 0,030 NA NA

* μ μ μ μ μΣυ περιλα βανο ένων σκελετικών και η σκελετικών καταγ άτων

** μ μ , μ Αναφέρεται σε όλα τα σκελετικά συ βά ατα το συνολικό αριθ ό όπως επίσης το χρόνο

μ μ μ με φάνισης κάθε συ βά ατος κατά τη διάρκεια της ελέτης

NR Δ εν επετεύχθη

ΝΑ Δ μεν εφαρ όζεται

4Το ζολεδρονικό οξύ mg μ μ - , μ , ελετήθηκε επίσης σε ία διπλά τυφλή τυχαιοποιη ένη

μ μ μ μ 228ελεγχό ενη ε εικονικό φάρ ακο δοκι ή σε μ μ μ ασθενείς ε τεκ ηριω ένες οστικές

μ μ , εταστάσεις από καρκίνο του αστού για να αξιολογηθεί η επίδρασή του στο

μ μ μ μ λόγο της συχνότητας ε φάνισης συ βα άτων που σχετίζονται ε το σκελετικό

μ (σύστη α SRE), o μ μ μ οποίος είναι ο λόγος του συνολικού αριθ ού συ βα άτων SRE

( μ μ μ μ μ εξαιρου ένης της υπερασβεστιαι ίας και ε προσαρ ογή για προηγού ενα

μ ), . μκατάγ ατα προς τη συνολική χρονική περίοδο κινδύνου Οι ασθενείς ελά βαναν

4είτε mg , μ μ ζολεδρονικού οξέος είτε εικονικό φάρ ακο κάθε τέσσερις εβδο άδες επί

. μ μ μ μ μ μ ένα έτος Οι ασθενείς ήταν κατανε η ένοι ο οιό ορφα εταξύ των ο άδων του

μ .ζολεδρονικού οξέος και του εικονικού φαρ άκου

μ Η συχνότητα ε φάνισης SRE ( / μ - ) 0,628 περιστατικά άτο ο έτος ήταν για το

1,096 μ . μ ζολεδρονικό οξύ και για το εικονικό φάρ ακο Το ποσοστό των ασθενών ε

τουλάχιστον ένα SRE ( μ μ ) 29,8% εξαιρου ένης της υπερασβεστιαι ίας ήταν στην

μ 49,6% μ μ ο άδα του ζολεδρονικού οξέος έναντι στην ο άδα του εικονικού φαρ άκου

(p=0,003). μ Ο διά εσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου SRE δεν επετεύχθη στο

μ μ μ σκέλος αγωγής ε το ζολεδρονικό οξύ στο τέλος της ελέτης και ήταν ση αντικά

μ μ μ (εγαλύτερος σε σύγκριση ε το εικονικό φάρ ακο p=0,007). Το ζολεδρονικό οξύ

4 mg μ είωσε τον κίνδυνο για SRE 41% μ κατά σε ία ανάλυση πολλαπλών

μ μ ( =0,59, συ βα άτων λόγος κινδύνου p=0,019) μ μ .συγκριτικά ε το εικονικό φάρ ακο

μ μ , μ Στην ο άδα αγωγής ε ζολεδρονικό οξύ στατιστικά ση αντική βελτίωση στις

μ ( μ , βαθ ολογίες άλγους χρησι οποιώντας το Συνοπτικό Κατάλογο Ειδών Άλγους

BPI) 4παρατηρήθηκε σε μ , εβδο άδες καθώς και σε κάθε επακόλουθο χρονικό

μ μ , μ μ ( μ ση είο κατά τη διάρκεια της ελέτης σε σύγκριση ε το εικονικό φάρ ακο Σχή α

1). μ μ Η βαθ ολογία άλγους για το ζολεδρονικό οξύ ήταν σταθερά χα ηλότερη από

μ μ μ την αρχική έτρηση και η είωση του άλγους συνοδεύονταν από ια τάση

μ μ μ .ειω ένης βαθ ολογίας αναλγητικών

μ 1: μ μ Σχή α Μέσες εταβολές από τα αρχικά επίπεδα στις βαθ ολογίες BPI.

μ μ μ (*Οι στατιστικά ση αντικές διαφορές είναι ση ειω ένες p<0,05) για

μ (4συγκρίσεις εταξύ των αγωγών mg ζολεδρονικού οξέος έναντι

μ )Εικονικού φαρ άκου

μ ( μ )Χρόνος στη ελέτη εβδο άδες

μ μ Αποτελέσ ατα κλινικής δοκι ής στη θεραπεία της ΤΙΗ

μ μ μ ( ), Κλινικές ελέτες σε υπερασβεστιαι ία προκαλού ενη από όγκο ΤΙΗ έδειξαν ότι

μ το αποτέλεσ α του ζολεδρονικού οξέος χαρακτηρίζεται από μείωση της

αποβολής του ασβεστίου στον ορό και στα ούρα. Στις μελέτες εύρεσης

δοσολογίας Φάσης Ι σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπερασβεστιαιμία από

όγκο (ΤΙΗ), οι αποτελεσματικές δόσεις που εξετάσθηκαν κυμαίνονταν από

1,2-2,5 mg περίπου.

Για να αξιολογηθούν οι δράσεις των 4 mg ζολεδρονικού οξέος έναντι της

παμιδρονάτης 90 mg, συνδυάστηκαν τα αποτελέσματα, σε μια προσχεδιασμένη

ανάλυση, από δύο βασικές πολυκεντρικές μελέτες σε ασθενείς με ΤΙΗ. Η

ομαλοποίηση του διορθωμένου ασβεστίου του ορού ήταν γρηγορότερη την

ημέρα 4 για τα 8 mg ζολεδρονικού οξέος και την ημέρα 7 για το ζολεδρονικό

οξύ 4 mg και 8 mg. Τα ακόλουθα κλάσματα ανταπόκρισης παρατηρήθηκαν:

5:Πίνακας μ μ Ποσοστό αυτών που ανταποκρίθηκαν πλήρως ανάλογα ε την η έρα

μ μ στις συνδυασ ένες ελέτες ΤΙΗ

Ημέρα 4 Ημέρα 7 Ημέρα 10

Ζολεδρονικό οξύ 4 mg

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4%

Μέση αλλαγή ΒΡΙ από τα αρχικά

επίπεδα

Ημέρα 4 Ημέρα 7 Ημέρα 10

Ζολεδρονικό οξύ 8 mg

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7%

Παμιδρονάτη 90 mg

33,3%

63,6%

69,7%

Τιμές p συγκριτικά με παμιδρονάτη

μ Ο έσος όρος χρόνου για την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων ασβεστίου ήταν

4 μ . μ ( μ μ η έρες Ο έσος όρος του χρόνου για υποτροπή επαναύξηση σε διορθω ένο ε

μ ≥2,9%λευκω ατίνη ασβέστιο ορού ήταν mmol/l) 30 μ 40ήταν ε μ η έρες για τους

ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ζολεδρονικό οξύ 4 mg, έναντι 17 ημερών

στους ασθενείς που χορηγήθηκε παμιδρονάτη 90 mg (τιμές p: 0,001 για 4 mg και

0,007 για 8 mg ζολεδρονικού οξέος). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές

διαφορές μεταξύ των δύο δόσεων ζολεδρονικού οξέος.

Σε κλινικές δοκιμές 69 ασθενείς που υποτροπίασαν ή που δεν ανταποκρίθηκαν

στην αρχική θεραπεία (ζολεδρονικό οξύ 4 mg, 8 mg ή παμιδρονάτη 90 mg)

έλαβαν επαναληπτικά ζολεδρονικό οξύ 8 mg. Το ποσοστό ανταπόκρισης σε

αυτούς τους ασθενείς ήταν περίπου 52%. Εφόσον αυτοί οι ασθενείς έλαβαν

επαναληπτικά τη δόση των 8 mg μόνο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που

να επιτρέπουν τη σύγκριση με τη δόση των 4 mg ζολεδρονικού οξέος.

μ μ μ μ ( ), Σε κλινικές δοκι ές ε ασθενείς ε υπερασβεστιαι ία από όγκο ΤΙΗ το συνολικό

μ μ ( προφίλ ασφαλείας ανά εσα στις τρεις ο άδες θεραπείας ζολεδρονικό οξύ 4 mg

και 8 mg και παμιδρονάτη 90 mg) ήταν παρόμοια σε τύπο και σοβαρότητα.

μΠαιδιατρικός πληθυσ ός

μ μ Αποτελέσ ατα κλινικών δοκι ών στη θεραπεία σοβαρής ατελούς οστεογένεσης

1 17σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας έως ετών

μ Τα αποτελέσ ατα του ενδοφλέβιου ζολεδρονικού οξέος στη θεραπεία

παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με σοβαρή ατελή οστεογένεση

(τύποι Ι, ΙΙΙ και ΙV) συγκρίθηκαν με την ενδοφλέβια παμιδρονάτη σε μία διεθνή,

πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 74 και 76 ασθενείς σε κάθε

ομάδα αγωγής, αντίστοιχα. Η περίοδος αγωγής της μελέτης ήταν 12 μήνες,

στην οποία προηγήθηκε μια περίοδος διαλογής 4 έως 9 εβδομάδων, κατά την

οποία ελήφθησαν συμπληρώματα βιταμίνης D και στοιχειακού ασβεστίου για

τουλάχιστον 2 εβδομάδες. Στο κλινικό πρόγραμμα, ασθενείς ηλικίας 1 έως

<3 ετών έλαβαν 0,025 mg/kg ζολεδρονικού οξέος (μέχρι μια μέγιστη εφάπαξ

δόση 0,35 mg) κάθε 3 μήνες και ασθενείς ηλικίας 3 έως 17 ετών έλαβαν

0,05 mg/kg ζολεδρονικού οξέος (μέχρι μια μέγιστη εφάπαξ δόση 0,83 mg) κάθε

3 μήνες. Διεξήχθη μια μελέτη παράτασης ώστε να εξεταστεί η μακροχρόνια

γενική και νεφρική ασφάλεια του ετησίως ή δις ετησίως χορηγούμενου

zoledronic acid κατά τη διάρκεια της 12μηνης παράτασης της περιόδου αγωγής

σε παιδιά που είχαν ολοκληρώσει ένα έτος αγωγής είτε με ζολεδρονικό οξύ,

είτε με παμιδρονάτη στην κύρια μελέτη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της

οστικής πυκνότητας της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (BMD) από

τα αρχικά επίπεδα μετά από 12 μήνες αγωγής. Τα εκτιμώμενα αποτελέσματα

της αγωγής ήταν παρόμοια αλλά ο σχεδιασμός της μελέτης δεν ήταν επαρκής

ώστε να τεκμηριωθεί η μη-κατωτερότητα της αποτελεσματικότητας του

ζολεδρονικού οξέος. Ειδικότερα, δεν υπήρξαν σαφή στοιχεία για την

αποτελεσματικότητα ως προς την επίπτωση των καταγμάτων ή το άλγος.

Κατάγματα των μακρών οστών των κάτω άκρων ως ανεπιθύμητες ενέργειες

αναφέρθηκαν σε περίπου 24% (μηριαίου) και 14% (κνήμης) των ασθενών με

σοβαρή ατελή οστεογένεση που έλαβαν ζολεδρονικό οξύ, έναντι 12% και 5%

των ασθενών με σοβαρή ατελή οστεογένεση που έλαβαν παμιδρονάτη,

ανεξαρτήτως του τύπου της νόσου και της συσχέτισης, αλλά η συνολική

επίπτωση καταγμάτων ήταν συγκρίσιμη για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε

αγωγή με παμιδρονάτη: 43% (32/74) έναντι 41% (31/76). Η αξιολόγηση του

κινδύνου κατάγματος συγχέεται από το γεγονός ότι τα κατάγματα είναι συχνά

συμβάματα σε ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση ως μέρος της εξέλιξης

της νόσου.

Το είδος των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκε σε αυτό τον

πληθυσμό ήταν παρόμοιο με αυτών που παρατηρήθηκαν στο παρελθόν σε

ενήλικες με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά (βλ.

παράγραφο 4.8). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες υπό τίτλους

συχνότητας, παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Χρησιμοποιείται η παρακάτω

συμβατική κατηγοριοποίηση: (≥1/10), (≥1/100 <1/10), πολύ συχνές συχνές έως όχι

(≥1/1.000 <1/100), (≥1/10.000 <1/1.000), συχνές έως σπάνιες έως πολύ σπάνιες

(<1/10.000), μ ( μ μ μ μ η γνωστές δεν πορούν να εκτι ηθούν ε βάση τα διαθέσι α

μ ).δεδο ένα

6:Πίνακας μ Ανεπιθύ ητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς

μ ασθενείς ε σοβαρή ατελή οστεογένεση

Διαταραχές του νευρικού

Συχνή:

Κεφαλαλγία

Καρδιακές διαταραχές

Συχνή:

Ταχυκαρδία

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και

Συχνή:

Ρινοφαρυγγίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι

Έμετος, ναυτία

Συχνή:

Κοιλιακό άλγος

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του

Συχνές: Άλγος στα άκρα, αρθραλγία

Μυοσκελετικό άλγος

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές:

Πυρεξία, κόπωση

Συχνές:

, Αντίδραση οξείας φάσης

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνή:

Υπασβεστιαιμία

Συχνή:

Υποφωσφοραιμία

μ μ μ <5% Ανεπιθύ ητες ενέργειες που ε φανίζονται ε συχνότητα αξιολογήθηκαν ιατρικά και

μ μ μ μ αποδείχθηκε ότι τα περιστατικά αυτά συ φωνούν ε το καλά τεκ ηριω ένο προφίλ ασφάλειας του

ζολεδρονικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ατελή οστεογένεση, το ζολεδρονικό οξύ

φαίνεται να σχετίζεται με εντονότερο κίνδυνο για αντίδραση οξείας φάσης,

υπασβεστιαιμία και ανεξήγητη ταχυκαρδία σε σύγκριση με την παμιδρονάτη,

αλλά αυτή η διαφορά μειώθηκε με τις επόμενες εγχύσεις.

μ μ Ο Ευρωπαϊκός Οργανισ ός Φαρ άκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση

μ μ μ μ υποβολής των αποτελεσ άτων των ελετών ε το φαρ ακευτικό προϊόν αναφοράς

που περιέχει ζολεδρονικό οξύ σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού

μ μ μ πληθυσ ού στην αγωγή της υπερασβεστιαι ίας προκαλού ενης από όγκο και την

μ μ μ μ μ πρόληψη των συ βα άτων σχετιζο ένων ε το σκελετό σε ασθενείς ε

μ μ ( 4.2 προχωρη ένου σταδίου κακοήθειες που ε πλέκουν τα οστά βλέπε παράγραφο

μ ).για πληροφορίες σχετικά ε την παιδιατρική χρήση

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα τα οποία βρέθηκαν να μην είναι

δοσοεξαρτώμενα, διερευνήθηκαν μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις

ζολεδρονικού οξέος χορηγούμενες ενδοφλέβια σε 5 και 15 λεπτά των 2, 4, 8 και

16 mg σε 64 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις.

Μετά την έναρξη της έγχυσης του ζολεδρονικού οξέος, οι συγκεντρώσεις του

ζολεδρονικού οξέος στο πλάσμα αυξάνονται γρήγορα, επιτυγχάνοντας το

μέγιστο στο τέλος της περιόδου έγχυσης, ακολουθούμενες από μια γρήγορη

μείωση σε ποσοστό <10% της μέγιστης μετά από 4 ώρες και <1% της μέγιστης

μετά από 24 ώρες, με μια επακόλουθη παρατεταμένη περίοδο πολύ χαμηλών

συγκεντρώσεων που δεν υπερβαίνουν το 0,1% της μέγιστης πριν από τη

δεύτερη έγχυση του ζολεδρονικού οξέος την ημέρα 28.

Το ενδοφλεβίως χορηγούμενο ζολεδρονικό οξύ αποβάλλεται με μία τριφασική

διαδικασία: ταχεία διφασική απομάκρυνση από τη συστηματική κυκλοφορία, με

χρόνους ημίσειας ζωής t

1/2α

0,24 και t

1/2β

1,87 ώρα, ακολουθούμενη από μία

μακρά φάση απομάκρυνσης με χρόνο ημίσειας ζωής τελικής απέκκρισης t

1/2γ

146 ωρών. Δεν παρουσιάσθηκε συσσώρευση του ζολεδρονικού οξέος στο

πλάσμα μετά από πολλαπλές δόσεις χορηγούμενες κάθε 28 ημέρες. Το

ζολεδρονικό οξύ δεν μεταβολίζεται αλλά αποβάλλεται αμετάβλητο από το

νεφρό. Τις πρώτες 24 ώρες, 39±16% της χορηγούμενης δόσης ανευρίσκεται στα

ούρα, ενώ το υπόλοιπο είναι κυρίως συνδεδεμένο με τον οστικό ιστό. Από τον

οστικό ιστό απελευθερώνεται πολύ αργά στη συστηματική κυκλοφορία και

απομακρύνεται μέσω των νεφρών. Η συνολική κάθαρση στο σώμα είναι

5,04±2,5 l/h, ανεξάρτητα από τη δόση, ανεπηρέαστη από το γένος, την ηλικία,

τη φυλή και το σωματικό βάρος. Η αύξηση του χρόνου έγχυσης από 5 σε

15 λεπτά προκάλεσε μια μείωση 30% στη συγκέντρωση του ζολεδρονικού οξέος

στο τέλος της έγχυσης, αλλά δεν επηρέασε την περιοχή κάτω από την καμπύλη

για τη συγκέντρωση στο πλάσμα έναντι του χρόνου.

Η διαφοροποίηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ ασθενών για το

ζολεδρονικό οξύ ήταν υψηλή, όπως παρατηρείται με άλλα διφωσφονικά.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για το ζολεδρονικό οξύ σε ασθενείς με

υπερασβεστιαιμία που έχουν ηπατική ανεπάρκεια. Το ζολεδρονικό οξύ δεν

αναστέλλει in

vitro τα Ρ450 ένζυμα στον άνθρωπο, δεν εμφανίζει

βιομετασχηματισμό και σε μελέτες σε ζώα <3% της χορηγούμενης δόσης

βρέθηκε στα κόπρανα, υποδηλώνοντας ότι η ηπατική λειτουργία δεν έχει

κάποιο ρόλο στη φαρμακοκινητική του ζολεδρονικού οξέος.

Η νεφρική κάθαρση του ζολεδρονικού οξέος συσχετίστηκε με την κάθαρση

κρεατινίνης. Η νεφρική κάθαρση που αντιπροσωπεύει το 75±33% της

κάθαρσης της κρεατινίνης έδωσε μια διάμεση τιμή 84±29 ml/min (εύρος 22 έως

143 ml/min) στους 64 ασθενείς με καρκίνο που μελετήθηκαν. Η ανάλυση του

πληθυσμού έδειξε ότι για έναν ασθενή με κάθαρση κρεατινίνης 20 ml/min

(σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία) ή 50 ml/min (μέτρια νεφρική δυσλειτουργία), η

αντίστοιχη προβλεπόμενη κάθαρση του ζολεδρονικού οξέος θα ήταν 37% ή 72%

αντίστοιχα σε σχέση με εκείνη ασθενούς με κάθαρση κρεατινίνης 84 ml/min.

Μόνο περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σε ασθενείς με

σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min).

Σε μια μελέτη in

vitro, το ζολεδρονικό οξύ δεν έδειξε συγγένεια με τα κυτταρικά

συστατικά του ανθρώπινου αίματος, με μέσο λόγο συγκέντρωσης στο αίμα ως

προς το πλάσμα 0,59 σε εύρος συγκέντρωσης 30 ng/ml έως 5000 ng/ml. Η

σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, με το μη συνδεδεμένο

κλάσμα να κυμαίνεται από 60% στα 2 ng/ml έως 77% στα 2000 ng/ml

ζολεδρονικού οξέος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικοί ασθενείς

Τα περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά με σοβαρή ατελή

οστεογένεση υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του ζολεδρονικού οξέος σε

παιδιά ηλικίας 3 έως 17 ετών είναι παρόμοια με εκείνη σε ενηλίκους σε

παρόμοια επίπεδα mg/kg δόσης. Η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο και η

κάθαρση κρεατινίνης φαίνεται να μην έχουν επίδραση στη συστηματική έκθεση

του ζολεδρονικού οξέος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία τοξικότητα

Η υψηλότερη, μη θανατηφόρος, εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ήταν 10 mg/kg

σωματικού βάρους σε ποντίκια και 0,6 mg/kg σε αρουραίους.

Χρόνια και υπο-χρόνια τοξικότητα

Η υποδόρια και η ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων ζολεδρονικού οξέος μέχρι

0,02 mg/kg ημερησίως για 4 εβδομάδες ήταν καλά ανεκτή σε αρουραίους και

σκύλους. Η υποδόρια χορήγηση 0,001 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους και

0,005 mg/kg ενδοφλεβίως μία φορά κάθε 2-3 ημέρες σε σκύλους ήταν επίσης

καλά ανεκτή για χρονικό διάστημα πάνω από 52 εβδομάδες.

Το πιο συχνό εύρημα σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης ήταν η αύξηση της

αρχικής σπογγώδους ουσίας στις μεταφύσεις των μακρών οστών σε

αναπτυσσόμενα ζώα σε σχεδόν όλες τις δόσεις, ένα εύρημα που αντανακλά τη

φαρμακολογική αντι-απορροφητική δραστηριότητα του φαρμάκου.

Τα όρια ασφαλείας σχετικά με τις νεφρικές επιδράσεις ήταν περιορισμένα στις

μακροχρόνιες παρεντερικές μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε ζώα, αλλά

τα αθροιστικά επίπεδα των μη -ανεπιθύμητων ενεργειών (ΝΟΑΕLs) για τις

μελέτες με εφάπαξ δόση (1,6 mg/kg) και πολλαπλές δόσεις

(0,06-0,6 mg/kg/ημέρα) δεν παρουσίασαν ενδείξεις νεφρικών επιδράσεων σε

δόσεις ισοδύναμες με ή ανώτερες της υψηλότερης ενδεικνυόμενης

θεραπευτικής δόσης για τον άνθρωπο. Μακροχρόνια, επαναλαμβανόμενη

χορήγηση σε δόσεις που περιλαμβάνουν την υψηλότερη ενδεικνυόμενη

θεραπευτική δόση για τον άνθρωπο προκάλεσαν τοξικολογικές επιδράσεις σε

άλλα όργανα, συμπεριλαμβανομένων της γαστρεντερικής οδού, του ήπατος,

του σπλήνα και των πνευμόνων και στις θέσεις της ενδοφλέβιας ένεσης.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγή

Το ζολεδρονικό οξύ ήταν τερατογόνο στους αρουραίους σε υποδόριες δόσεις

≥0,2 mg/kg. Αν και δεν παρατηρήθηκε καμία τερατογένεση ή εμβρυοτοξικότητα

στα κουνέλια, βρέθηκε τοξικότητα στη μητέρα. Δυστοκία παρατηρήθηκε στη

χαμηλότερη δόση (0,01 mg/kg βάρους σώματος) που δοκιμάστηκε σε

αρουραίους.

Μεταλλαξιογόνος δράση – Ογκογένεση

Το ζολεδρονικό οξύ δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δράση σε δοκιμές

μεταλλαξιογένεσης και οι δοκιμές καρκινογένεσης δεν παρείχαν ενδείξεις

δυναμικού καρκινογένεσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη (Ε421)

(E331)Νάτριο κιτρικό διυδρικό

Νατρίου υδροξείδιο (E524) για τη μ ρύθ ιση του pH

Υδροχλωρικό οξύ (E507) για τη μ ρύθ ιση του pH

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Προς αποφυγή πιθανών ασυμβατοτήτων, το πυκνό διάλυμα Zoledronic acid/Zentiva

πρέπει να αραιώνεται με διάλυμα 9 mg/ml (0,9 % w/v) χλωριούχου νατρίου ή

διάλυμα 50 mg/ml (5% w/v) γλυκόζης.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με ασβέστιο ή άλλα

δισθενή διαλύματα έγχυσης που περιέχουν κατιόντα όπως το γαλακτικό

διάλυμα Ringer και πρέπει να χορηγείται ως ένα μόνο ενδοφλέβιο διάλυμα σε

ξεχωριστή γραμμή έγχυσης.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

Μετά την αραίωση: Από μικροβιολογική άποψη, το αραιωμένο διάλυμα προς

έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα. Αν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι

χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι στην ευθύνη του

χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C

– 8 °C. Το διάλυμα που έχει ψυχθεί θα πρέπει να εξισορροπηθεί με τη

θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

μ μ Το φαρ ακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερ οκρασίας για

.την φύλαξή του

μ μ . Για τις συνθήκες φύλαξης ετά την αραίωση του φαρ ακευτικού προϊόντος βλ

6.3.παράγραφο

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο: τύπου 1 άχρωμο, γυάλινο φιαλίδιο με ελαστικό παρέμβυσμα από

βρωμοβουτύλιο επικαλυμμένο με φθορο-πολυμερές και αλουμινένιο πώμα με

αποσπώμενο εξάρτημα (flip-top).

To Zoledronic acid/Ζentiva 4 mg/5 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς

έγχυση διατίθεται σε συσκευασίες των 1, 4, 5 ή 10 φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός

, 5,0Πριν από τη χορήγηση ml μ πυκνού διαλύ ατος από ένα φιαλίδιο ή ο

μ μ απαιτού ενος όγκος που αφαιρείται από το πυκνό διάλυ α πρέπει να αραιώνεται

100περαιτέρω σε ml μ (9διαλύ ατος προς έγχυση που δεν περιέχει ασβέστιο mg/ml

(0,9 % w/v) μ 50διαλύ ατος χλωριούχου νατρίου ή mg/ml (5% w/v) μ διαλύ ατος

). , μ γλυκόζης Εάν ψυχθεί θα πρέπει να επιτρέπεται στο διάλυ α να φτάσει τη

μ μ .θερ οκρασία δω ατίου πριν από τη χορήγηση

μ Επιπρόσθετες πληροφορίες για το χειρισ ό του ζολεδρονικού οξέος

μ μ μ μ μ μ περιλα βανο ένων και οδηγιών σχετικά ε την προετοι ασία ειω ένων δόσεων

4.2.παρέχονται στην παράγραφο

μ . Κατά την προετοι ασία της έγχυσης πρέπει να ακολουθούνται άσηπτες τεχνικές

μ .Για εφάπαξ χρήση όνο

μ , μ μ μ Μόνο διαυγές διάλυ α ελεύθερο σω ατιδίων και αποχρω ατισ ού θα πρέπει να

μ .χρησι οποιείται

μ μ μ μ Συνιστάται οι επαγγελ ατίες του το έα υγειονο ικής περίθαλψης να ην

μ μ μ μ μ απορρίπτουν το η χρησι οποιη ένο ζολεδρονικό οξύ έσω του συστή ατος

.οικιακής αποχέτευσης

Κάθε μ μ αχρησι οποίητο φαρ ακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται

σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

sanofi-aventis AEBE

Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α

176 74 – Καλλιθέα Αθήνα

.: +30 210 90 01 600Τηλ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

7546/13-2-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Φεβρουαρίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ