SPC :
VALPEROL F.C.TAB 40MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Valperol 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Valperol 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Valperol 160 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Valperol 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ένα επικαλυμμένο με λεπτό
υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg βαλσαρτάνης.
Valperol 80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ένα επικαλυμμένο με λεπτό
υμένιο δισκίο περιέχει 80 mg βαλσαρτάνης.
Valperol 160 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ένα επικαλυμμένο με λεπτό
υμένιο δισκίο περιέχει 160 mg βαλσαρτάνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κίτρινα, στρογγυλά, κυρτά,
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διάμετρο πυρήνα 8mm.
80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κίτρινα, στρογγυλά, κυρτά, με χαραγή,
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διάμετρο πυρήνα 10,4mm. Η χαραγή είναι
μόνο για να διευκολύνεται το σπάσιμο του δισκίου με σκοπό την ευκολία
κατάποσης και όχι για να χωρίζεται σε δύο ίσες δόσεις.
160 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κίτρινα, κυρτά, χαραγμένα από τη μία
πλευρά, και με το εντύπωμα “MC” από την άλλη πλευρά, με σχήμα κάψουλας,
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διαστάσεις πυρήνα 17.5 x 8mm. Η χαραγή
είναι μόνο για να διευκολύνεται το σπάσιμο του δισκίου με σκοπό την ευκολία
κατάποσης και όχι για να χωρίζεται σε δύο ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπέρταση ( μόνο 40 mg)
Θεραπεία της υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 18 ετών.
Υπέρταση ( μόνο 80 mg, 160 mg)
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες, και της υπέρτασης σε παιδιά και
εφήβους ηλικίας 6 έως 18 ετών.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (40 mg , 80 mg και 160 mg )
vs 3.3 Δεκ 2014
Θεραπεία κλινικά σταθερών ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια ή
ασυμπτωματική συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από
πρόσφατο (12 ώρες – 10 ημέρες) έμφραγμα του μυοκαρδίου (βλέπε παραγράφους 4.4
και 5.1).
Καρδιακή ανεπάρκεια (40 mg , 80 mg και 160 mg )
Θεραπεία ενήλικων ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια όταν οι
αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) δεν είναι
ανεκτοί ή σε ασθενείς με δυσανεξία στους βήτα-αποκλειστές ως προσθήκη σε
θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ όταν οι ανταγωνιστές των μεταλλοκορτικοειδών
υποδοχέων δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, 4.5 και
5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Υπέρταση ( μόνο 80 mg, 160 mg)
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Valperol είναι 80 mg μία φορά την ημέρα. Η
αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων, και η μέγιστη
επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων. Σε ορισμένους ασθενείς, των οποίων η
αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 160 mg και
με μέγιστο τα 320 mg.
H βαλσαρτάνη μπορεί επίσης να χορηγηθεί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες
(βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1). Η προσθήκη ενός διουρητικού, όπως η
υδροχλωροθειαζίδη, θα μειώσει την αρτηριακή πίεση ακόμη περισσότερο σ’ αυτούς
τους ασθενείς.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (40 mg , 80 mg και 160 mg )
Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, η θεραπεία μπορεί ήδη να ξεκινήσει 12 ώρες μετά
το έμφραγμα του μυοκαρδίου. Μετά από μία αρχική δόση 20 mg δύο φορές την
ημέρα, η βαλσαρτάνη θα πρέπει να τιτλοποιείται στα 40 mg, 80 mg, και 160 mg δύο
φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια των επόμενων λίγων εβδομάδων. – Η δόση των
20 mg δεν μπορεί να ληφθεί με τα δισκία Valperol καθώς δεν έχουν κατασκευαστεί
για να διχοτομούνται σε δύο ίσα μέρη.
Η μέγιστη δόση στόχος είναι 160 mg δύο φορές την ημέρα. Γενικά, συνιστάται οι
ασθενείς να φτάνουν στο επίπεδο των 80 mg δύο φορές την ημέρα σε δύο εβδομάδες
από την έναρξη της θεραπείας και η μέγιστη δόση στόχος των 160 mg δύο φορές την
ημέρα να επιτυγχάνεται εντός τριών μηνών, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς.
Αν εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση ή νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να τεθεί
το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.
Η βαλσαρτάνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν και άλλες
θεραπείες μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου π.χ. θρομβολυτικά, ακετυλοσαλυκιλικό
οξύ, β-αποκλειστές, στατίνες και διουρητικά. Δεν συνιστάται ο συνδυασμός με
αναστολείς ΜΕΑ (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου πρέπει πάντα να
περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.
Καρδιακή ανεπάρκεια (40 mg , 80 mg και 160 mg )
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Valperol είναι 40 mg δύο φορές την ημέρα. Προς τα
άνω τιτλοποίηση σε 80 mg και 160 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να γίνεται σε
διαστήματα τουλάχιστον δύο εβδομάδων μέχρι τη μέγιστη ανεκτή από τον ασθενή
2 vs 3.3 Δεκ. 2014
δόση. Θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης των συγχορηγούμενων
διουρητικών. Η μέγιστη ημερήσια δόση που έχει χορηγηθεί σε κλινικές δοκιμές είναι
τα 320 mg σε διηρημένες δόσεις.
Η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με άλλες θεραπείες καρδιακής ανεπάρκειας.
Ωστόσο, ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, βαλσαρτάνης και ενός βήτα-
αποκλειστή ή ενός καλιοσυντηρητικού διουρητικού δεν συνιστάται (βλέπε
παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει πάντα να
περιλαμβάνει την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.
Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικιωμένοι
Δε χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δε χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
>10ml/λεπτό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, χολική
κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε ασθενείς
με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια χωρίς χολόσταση, η δόση της βαλσαρτάνης
δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg.
Παιδιατρι κός πληθυσμός
Παιδιατρική υπέρταση
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως 18 ετών
Η αρχική δόση είναι 40 mg άπαξ ημερησίως για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από
35 kg και 80 mg άπαξ ημερησίως για εκείνα που ζυγίζουν 35 kg ή περισσότερο. Η
δόση πρέπει να αναπροσαρμόζεται με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης.
Για τις μέγιστες δόσεις που μελετήθηκαν σε κλινικές δοκιμές, μπορείτε να
ανατρέξετε στον παρακάτω πίνακα.
Δόσεις υψηλότερες από εκείνες που αναφέρονται, δεν έχουν μελετηθεί και
επομένως, δεν συνιστώνται.
Βάρος Μέγιστη δόση που μελετήθηκε
σε κλινικές μελέτες
≥18 kg έως <35 kg 80 mg
≥35 kg έως <80 kg 160 mg
≥80 kg έως ≤160 kg 320 mg
Παιδιά ηλικίας κάτω των 6
ετών
Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Ωστόσο, η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης σε παιδιά ηλικίας 1 έως 6
ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
6 18 μ Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας έως ετών ε νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και
παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί, επομένως
η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται
3 vs 3.3 Δεκ. 2014
αναπροσαρμογή της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30
ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται
στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2)
6 18 μ Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας έως ετών ε ηπατική δυσλειτουργία
Όπως στους ενηλίκους, η βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ.
παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη βαλσαρτάνη σε παιδιατρικούς
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν
πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.
μ μ μ Καρδιακή ανεπάρκεια και πρόσφατο έ φραγ α του υοκαρδίου σε παιδιά
Η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή του
πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των
18 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Μέθοδος χορήγησης
Το Valperol μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από ένα γεύμα και πρέπει να
χορηγείται με νερό.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
- Βαριά ηπατική ανεπάρκεια, χολική κίρρωση και χολόσταση.
- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.6).
- Η ταυτόχρονη χρήση του Valperol με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη
αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία
(GFR <60 ml/min/1.73m
2
) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
μΥπερκαλιαι ία
Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοπροστατευτικά διουρητικά,
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλους παράγοντες που μπορεί να
αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κλπ.) δεν συνιστάται. Θα πρέπει να γίνεται
παρακολούθηση του καλίου όπως απαιτείται.
Νεφρική δυσλειτουργία
Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης <10 ml/min και ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση, επομένως η
βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν
απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για ενηλίκους ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης >10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, η
βαλσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
μ μ / - μΑσθενείς ε υπονατριαι ία ή και υπο ογκαι ία
4 vs 3.3 Δεκ. 2014
Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία ή/και υπο-ογκαιμία, όπως εκείνοι που
λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να παρουσιασθεί συμπτωματική
υπόταση σε σπάνιες περιπτώσεις μετά από την έναρξη της θεραπείας με
βαλσαρτάνη. Η υπονατριαιμία ή/και η υπο-ογκαιμία πρέπει να αναταχθεί πριν από
την έναρξη της θεραπείας με βαλσαρτάνη, για παράδειγμα μειώνοντας τη δόση του
διουρητικού.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση σε
μονήρη νεφρό, δεν έχει διαπιστωθεί η ασφαλής χρήση της βαλσαρτάνης.
Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση βαλσαρτάνης σε δώδεκα ασθενείς με νεφραγγειακή
υπέρταση οφειλόμενη σε ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας δεν
προκάλεσε σημαντικές μεταβολές στη νεφρική αιμοδυναμική, την κρεατινίνη του
ορού, ή την ουρία αίματος (BUN). Ωστόσο, άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το
σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης μπορεί να αυξήσουν την ουρία του
αίματος και την κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση της
νεφρικής αρτηρίας, επομένως συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας
όταν χορηγείται βαλσαρτάνη στους ασθενείς.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση της βαλσαρτάνης σε
ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως σε μεταμόσχευση νεφρού.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία
με βαλσαρτάνη, επειδή το σύστημα ρενίνης-αγειοτενσίνης σε αυτούς δεν είναι
ενεργοποιημένο.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που
πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν θα
πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη
θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν
εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι
οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν
διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και
εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.6).
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (μόνο για τα 40 mg , 80 mg και 160 mg )
Ο συνδυασμός καπτοπρίλης και βαλσαρτάνης δεν έδειξε κάποιο επιπλέον κλινικό
όφελος, αντίθετα ο κίνδυνος ανεπιθύμητων συμβαμάτων αυξήθηκε σε σύγκριση με
τη θεραπεία με κάθε ένα από τα φάρμακα ξεχωριστά (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Επομένως, ο συνδυασμός βαλσαρτάνης με κάποιο αναστολέα ΜΕΑ δεν συνιστάται.
Η έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου θα πρέπει
να γίνεται με προσοχή. Η αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου πρέπει πάντα να περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ.
παράγραφο 4.2).
5 vs 3.3 Δεκ. 2014
Η χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου οδηγεί
συνήθως σε κάποιου βαθμού μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά συνήθως δεν
απαιτείται διακοπή της θεραπείας εξαιτίας συνεχιζόμενης συμπτωματικής υπότασης
με την προϋπόθεση ότι τηρούνται οι οδηγίες σχετικά με τη δοσολογία (βλ.
παράγραφο 4.2).
Καρδιακή ανεπάρκεια (μόνο για τα 40 mg , 80 mg και 160 mg )
Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά της υπότασης, υπερκαλιαιμίας και
μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής
ανεπάρκειας), μπορεί να αυξηθεί όταν το Valperol χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με
έναν αναστολέα ΜΕΑ.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ,
ενός βήτα – αποκλειστή, και του Valperol δεν έχει δείξει κάποιο κλινικό όφελος
(βλέπε. παράγραφο 5.1). Αυτός ο συνδυασμός φαινομενικά αυξάνει τον κίνδυνο
ανεπιθύμητων συμβάντων και ως εκ τούτου δεν συνιστάται. Ο τριπλός συνδυασμός
ενός αναστολέα ΜΕΑ, ενός ανταγωνιστή των μεταλλοκορτικοειδών υποδοχέων και
βαλσαρτάνης επίσης δεν συνιστάται. Η χρήση αυτών των συνδυασμών θα πρέπει να
λάβει χώρα κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της
νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης του αίματος.
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια. Εκτίμηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει
πάντα να περιλαμβάνει αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο
4.2).
Η χρήση του Valperol σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια συχνά οδηγεί σε κάποια
μείωση της πίεσης του αίματος, αλλά η διακοπή της θεραπείας λόγω συνεχιζόμενης
συμπτωματικής υπότασης δεν είναι συνήθως απαραίτητη με την προϋπόθεση ότι
ακολουθούνται οι οδηγίες δοσολογίας (βλέπε. παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς των οποίων η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη
δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (π.χ. σε
ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η αγωγή με αναστολείς
ΜΕΑ έχει συσχετιστεί με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και σε σπάνιες
περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο. Καθώς η βαλσαρτάνη είναι
ένας αποκλειστής των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι
η χρήση του Valperol μπορεί να συσχετιστεί με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν
θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν
θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Ιστορικό αγγειοοιδήματος
Αγγειοοίδημα, συμπεριλαμβανομένου του οιδήματος του λάρυγγα και της
γλωττίδας, που προκαλεί απόφραξη των αεραγωγών και / ή οίδημα του προσώπου,
των χειλιών, του φάρυγγα και / ή της γλώσσας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη. Ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς παρουσίασαν
στο παρελθόν αγγειοοίδημα με άλλα φάρμακα συμπεριλαμβανομένων ACE
αναστολείς. Η βαλσαρτάνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που
αναπτύσσουν αγγειοοίδημα, και δεν θα πρέπει να επαναχορηγείται.
Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης ( RAS )
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των
υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης,
6 vs 3.3 Δεκ. 2014
υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας
νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων
ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται
(βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα
πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης του
αίματος.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα
πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και
παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί, επομένως,
η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται
αναπροσαρμογή της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30
ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα
πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλσαρτάνη.
Αυτό εφαρμόζεται κυρίως όταν η βαλσαρτάνη χορηγείται παρουσία άλλων
καταστάσεων (πυρετός, αφυδάτωση) πιθανώς σε νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Όπως στους ενηλίκους, η βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ.
παραγράφους 4.3 και 5.2).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη βαλσαρτάνη σε παιδιατρικούς
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν
πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.
4.5 μ μ μΑλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και άλλες ορφές
αλληλεπίδρασης
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση
Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης (RAAS), με ΑRBs, α-
ΜΕΑ, ή αλισκιρένη:
Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του
συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης
χρήσης αναστολέων του ΜΕΑ, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ
ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών, όπως η υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία
(συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός
μόνο παράγοντα δράσης στο σύστημα RAAS (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου του ορού και τοξικότητα έχουν
αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ. Λόγω της
έλλειψης εμπειρίας με την ταυτόχρονη χρήση βαλσαρτάνης και λιθίου, ο
συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός αποδειχτεί απαραίτητος,
συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό.
7 vs 3.3 Δεκ. 2014
Καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος,
που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες, που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του
καλίου
Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου θεωρείται
απαραίτητο να ληφθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη, συνιστάται προσεκτική
παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.
Προσοχή απαιτείται με ταυτόχρονη χρήση
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των
εκλεκτικών αναστολέων της
COX
-2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέως > 3
g
/ημέρα και
των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ
Όταν οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ,
μπορεί να εμφανιστεί εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης τους. Επιπλέον, η
ταυτόχρονη χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ και των ΜΣΑΦ μπορεί
να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και
αύξησης του καλίου του ορού. Επομένως, συνιστάται να γίνεται έλεγχος της
νεφρικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας καθώς και επαρκής ενυδάτωση του
ασθενούς.
Άλλα
Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις
κλινικής σημασίας με βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ουσίες:
σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη,
υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γκλιβενκλαμίδη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στην υπέρταση σε παιδιά και εφήβους, σε περιπτώσεις στις οποίες είναι συχνές
υποκείμενες νεφρικές ανωμαλίες, συνιστάται προσοχή με την παράλληλη χρήση
βαλσαρτάνης και άλλων ουσιών που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης
αγγειοτασίνης αλδοστερόνης, γεγονός που μπορεί να αυξήσει το κάλιο ορού. Η
νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν συνιστάται κατά το
πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRA αντενδείκνυται κατά
το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από
έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν ήταν
αποδεικτικές, ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποια μικρή αύξηση του
κινδύνου. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον
κίνδυνο με τους AIIRA, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν για αυτή την
κατηγορία φαρμάκων. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί
απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταβούν
σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ
ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η
8 vs 3.3 Δεκ. 2014
θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εφόσον απαιτείται, θα
πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση στη θεραπεία με AIIRA κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό ότι
προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία,
ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα
(νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία).
Βλέπε επίσης παράγραφο 5.3.
Σε περίπτωση που η έκθεση σε AIIRA έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης,
συνιστάται να πραγματοποιηθεί υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας
και του κρανίου. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AIIRA θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).
Θηλασμός
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης
κατά το θηλασμό, το Valperol δεν συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες με πιο
καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά το θηλασμό είναι προτιμότερες, ειδικά κατά
το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Γονιμότητα
Η βαλσαρτάνη δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική ικανότητα
αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων σε από του στόματος δόσεις μέχρι 200
mg/kg/ημέρα. Αυτή η δόση είναι 6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο
με βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί υποθέτουν από του στόματος δόση 320 mg/ημέρα
και ασθενή 60-kg).
4.7 μ μΕπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης. Κατά την
οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό μηχανών, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι
περιστασιακά μπορεί να εμφανισθεί ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενηλίκους ασθενείς με υπέρταση, τα συνολικά
ποσοστά εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕΦ), ήταν συγκρίσιμα με αυτά
του εικονικού φαρμάκου και ήταν συνεπή με τις φαρμακολογικές ιδιότητες της
βαλσαρτάνης. Τα ποσοστά εμφάνισης των ΑΕΦ δεν έδειξαν να συσχετίζονται με τη
δοσολογία ή τη διάρκεια της θεραπείας και επίσης δεν έδειξαν να συσχετίζονται με
το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.
Οι ΑΕΦ που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες, μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
και από εργαστηριακά ευρήματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα
με κατηγορία οργάνου συστήματος.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανά συχνότητα, με πρώτη την πιο συχνή,
χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ
σπάνιες(<1/10.000), μη γνωστή συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα
διαθέσιμα δεδομένα).. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
9 vs 3.3 Δεκ. 2014
Για όλες τις ΑΕΦ που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και από
εργαστηριακά ευρήματα, δεν είναι δυνατό να ισχύσει κάποια συχνότητα ΑΕΦ και
επομένως αναφέρονται με συχνότητα «μη γνωστή».
- Υπέρταση
Δ μ μ μιαταραχές του αι οποιητικού και του λε φικού συστή ατος
Μη γνωστές Μείωση στην αιμοσφαιρίνη, Μείωση
στον
αιματοκρίτη, Ουδετεροπενία,
Θρομβοπενία
Δ μιαταραχές του ανοσοποιητικού συστή ατος
Μη γνωστές Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης
της
ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μη γνωστές Αύξηση του καλίου του ορού,
υπονατριαιμία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Όχι συχνές Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής
λειτουργίας
συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της
χολερυθρίνης ορού
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μη γνωστές Αγγειοοίδημα, Εξάνθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μη γνωστές Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές Νεφρική ανεπάρκεια και
δυσλειτουργία, Αύξηση
της κρεατινίνης ορού
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Κόπωση
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Υπέρταση
Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε δύο
τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς ασθενείς
ηλικίας 6 έως 18 ετών. Με εξαίρεση μεμονωμένων γαστρεντερικών διαταραχών
10 vs 3.3 Δεκ. 2014
(όπως κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος) και ζάλη, δεν αναγνωρίστηκαν σχετικές
διαφορές ως προς τον τύπο, τη συχνότητα και την βαρύτητα ανεπιθύμητων
ενεργειών ανάμεσα στο προφίλ ασφάλειας για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6
έως 18 ετών και εκείνο που αναφέρθηκε στο παρελθόν για ενηλίκους ασθενείς.
Νευρογνωσιακή και αναπτυξιακή αξιολόγηση παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως
16 ετών δεν αποκάλυψε συνολική κλινικά σχετική ανεπιθύμητη επίδραση μετά από
θεραπεία με βαλσαρτάνη μέχρι ένα έτος.
Σε μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη σε 90 παιδιά ηλικίας 1 έως 6 ετών, την
οποία ακολούθησε παράταση ενός έτους ανοικτού τύπου, διαπιστώθηκαν δύο
θάνατοι και μεμονωμένες περιπτώσεις σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών
ορού. Αυτές οι περιπτώσεις παρουσιάστηκαν σε πληθυσμό, ο οποίος παρουσίαζε
σημαντικές συν-νοσηρότητες. Αιτιολογική σχέση με τη βαλσαρτάνη δεν
τεκμηριώθηκε. Σε μια δεύτερη μελέτη, κατά την οποία τυχαιοποιήθηκαν 75 παιδιά
ηλικίας 1 έως 6 ετών, δεν παρουσιάστηκαν σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών
τρανσαμινασών ή συμβάν θανάτου με θεραπεία με βαλσαρτάνη.
Υπερκαλιαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 18
ετών με υποκείμενη χρόνια νεφρική νόσο.
Το προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε
ενηλίκους ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια
διαφέρει από το συνολικό προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε υπερτασικούς
ασθενείς. Αυτό ενδέχεται να σχετίζεται με την υποκείμενη νόσο των ασθενών. Οι
ΑΕΦ που παρατηρήθηκαν σε ενηλίκους ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου
ή/και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια καταγράφονται παρακάτω
- Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια (μελετήθηκε
μόνο σε ενηλίκους ασθενείς)
Δ μ μ μιαταραχές του αι οποιητικού και του λε φικού συστή ατος
Μη γνωστές Thrombocytopenia
Δ ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης
της
ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές Υπερκαλιαιμία
Μη γνωστές Αύξηση του καλίου του ορού,
υπονατριαιμία
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές Ζάλη,
Ζάλη θέσης
Όχι συχνές Συγκοπή, Κεφαλαλγία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Υπόταση, Ορθοστατική υπόταση
Μη γνωστές Αγγειίτιδα
11 vs 3.3 Δεκ. 2014
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Όχι συχνές Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές Ναυτία, Διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές Αγγειοοίδημα
Μη γνωστές Εξάνθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μη γνωστές Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές Νεφρική ανεπάρκεια και
δυσλειτουργία
Όχι συχνές Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, Αύξηση της
κρεατινίνης ορού
Μη γνωστές Αύξηση στο άζωτο ουρίας αίματος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Εξασθένιση, Κόπωση
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από την χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους – κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός,
Αθήνα, Τηλ: + 302132040380/337, Φαξ: + 302106549585, Ιστότοπος:
http :// www . eof . gr).
4.9 Υπερδοσολογία
μ μΣυ πτώ ατα
Υπερδοσολογία με βαλσαρτάνη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα αξιοσημείωτη
υπόταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης,
κυκλοφορική κατέρρειψη ή/και καταπληξία.
Θεραπεία
Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο της λήψης και τον τύπο και τη
βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κυκλοφορικής κατάστασης είναι
πρωταρχικής σπουδαιότητας.
Εάν παρουσιασθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να
γίνει διόρθωση του όγκου του αίματος.
Η βαλσαρτάνη είναι απίθανο να αφαιρεθεί με αιμοκάθαρση.
5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
12 vs 3.3 Δεκ. 2014
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-
αγγειοτασίνης, Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, απλοί, κωδικός ATC: C09CA03
Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, ισχυρός, και ειδικός
ανταγωνιστής υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Δρα εκλεκτικά στον
υπότυπο ΑΤ1 του υποδοχέα, που είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της
αγγειοτασίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, λόγω του
αποκλεισμού του υποδοχέα ΑΤ1 με τη βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν τον μη
αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ2 ο οποίος εμφανίζεται να αντισταθμίζει τη δράση του
υποδοχέα ΑΤ1. Η βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει καμιά μερική αγωνιστική δράση στον
υποδοχέα ΑΤ1 και έχει πολύ μεγαλύτερη χημική συγγένεια (περίπου 20.000 φορές)
για τον υποδοχέα ΑΤ1 από ό,τι για τον υποδοχέα ΑΤ2. Η βαλσαρτάνη δε δεσμεύεται
με ούτε αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστοί
για τη σπουδαιότητά τους στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.
Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (γνωστό επίσης σαν κινινάση ΙΙ) που
μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και αποδομεί τη βραδυκινίνη.
Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας
Ρ, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται με το βήχα.
Σε κλινικές δοκιμές, όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα του ΜΕΑ, η
συχνότητα εμφάνισης του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά μικρότερη (p< 0,05) σε
ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαλσαρτάνη από ό,τι σε εκείνους που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9%
αντίστοιχα). Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη
διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ, το 19,5% των ατόμων της δοκιμής, που
έλαβαν βαλσαρτάνη και το 19,0% εκείνων που πήραν ένα θειαζιδικό διουρητικό,
είχαν βήχα σε σύγκριση με το 68,5% εκείνων, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν
αναστολέα του ΜΕΑ (p<0,05).
Υπέρταση (μόνο για τα 80 mg, 160 mg)
Η χορήγηση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν αποτέλεσμα τη
μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεασθεί η συχνότητα του σφυγμού.
Στους περισσότερους ασθενείς, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης από το στόμα, η
έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται μέσα σε 2 ώρες και η μέγιστη
μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η αντιυπερτασική
δράση διαρκεί για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Κατά τη
χορήγηση επαναλαμβανόμενης δοσολογίας, η αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται
ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων, και η μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4
εβδομάδων και διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε
συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται σημαντική επιπρόσθετη μείωση
της αρτηριακής πίεσης.
Η απότομη διακοπή της βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετισθεί με υπερτασική
αναπήδηση (rebound hypertension) ή με άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η
βαλσαρτάνη έχει φανεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Η
μελέτη MARVAL (μείωση μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη) αξιολόγησε τη
μείωση στην απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με βαλσαρτάνη (8-160
mg μία φορά την ημέρα) έναντι αμλοδιπίνης (5-10 mg μια φορά την ημέρα), σε 332
ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 χρόνια, 265 άντρες) με
μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 μg/min, αμλοδιπίνη: 55,4 μg/min), με
φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και με διατηρούμενη νεφρική λειτουργία
(κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l). Στις 24 εβδομάδες, η UAE μειώθηκε (p<0,001)
κατά 42% (–24,2 μg/min, 95% Δ.Ε.: –40,4 έως –19,1) με βαλσαρτάνη και περίπου
13 vs 3.3 Δεκ. 2014
κατά 3% (–1,7 μg/min, 95% Δ.Ε.: –5,6 έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά τους
παρόμοιους ρυθμούς μείωσης της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες.
Η μελέτη DROP εξέτασε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη
μείωση της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς (αρτηριακή πίεση=150/88 mmHg) με
διαβήτη τύπου 2, μικρολευκωματινουρία (μέση=102 μg/min, 20-700 μg/min) και
διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 μmol/l). Οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 δόσεις βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg μία φορά
την ημέρα) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να
καθορίσει τη βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE σε
υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε 30 εβδομάδες, το ποσοστό αλλαγής
στην UAE μειώθηκε σημαντικά κατά 36% από τη γραμμή αναφοράς με βαλσαρτάνη
160 mg (95% Δ.Ε: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95%Δ.Ε.: 31
έως 54%). Προέκυψε ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσαν κλινικά σχετικές
μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (40 mg, 80 mg και 160 mg)
Η μελέτη VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) ήταν μία τυχαιοποιημένη,
ελεγχόμενη, πολυεθνική, διπλή-τυφλή μελέτη σε 14.703 ασθενείς με οξύ έμφραγμα
του μυοκαρδίου και σημεία, συμπτώματα ή ακτινολογικές ενδείξεις συμφορητικής
καρδιακής ανεπάρκειας ή/και ενδείξεις συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής
κοιλίας (που εκδηλώνεται ως κλάσμα εξώθησης ≤40% στην κοιλιογραφία με
ραδιονουκλεοτίδιο ή ≤35% στο ηχοκαρδιογράφημα ή στην κοιλιακή αγγειογραφία
αντίθεσης). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διάστημα 12 ωρών έως 10 ημερών από
την έναρξη των συμπτωμάτων του εμφράγματος του μυοκαρδίου στη βαλσαρτάνη,
στην καπτοπρίλη ή στο συνδυασμό τους. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν δύο
χρόνια. Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα από κάθε αίτιο.
Η βαλσαρτάνη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την καπτοπρίλη στη μείωση της
θνησιμότητας από κάθε αίτιο μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η θνησιμότητα
από κάθε αίτιο ήταν παρόμοια στις ομάδες της βαλσαρτάνης (19,9 %), της
καπτοπρίλης (19,5 %), και της βαλσαρτάνης + καπτοπρίλης (19,3 %). Ο συνδυασμός
της βαλσαρτάνης και της καπτοπρίλης δεν πρόσθεσε κανένα επιπλέον όφελος σε
σχέση με την καπτοπρίλη μόνο. Δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ βαλσαρτάνης και
καπτοπρίλης αναφορικά με τη θνησιμότητα από κάθε αίτιο σε σχέση με την ηλικία,
το φύλο, τη φυλή, τις θεραπείες αναφοράς ή την υποκείμενη νόσο. Η βαλσαρτάνη
ήταν επίσης αποτελεσματική στην επιμήκυνση του χρόνου μέχρι την εμφάνιση
θνησιμότητας καρδιοαγγειακής αιτιολογίας και στη μείωση της θνησιμότητας
καρδιοαγγειακής αιτιολογίας, της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, του νέου
εμφράγματος μυοκαρδίου, της καρδιακής παύσης που ανατάχτηκε και του μη-
θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο).
Το προφίλ ασφαλείας της βαλσαρτάνης ήταν συνεπές με την κλινική πορεία των
ασθενών που έλαβαν θεραπεία μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σχετικά με τη
νεφρική λειτουργία, διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού παρατηρήθηκε σε 4,2% των
ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη, 4,8% των ασθενών που έλαβαν
θεραπεία με βαλσαρτάνη + καπτοπρίλη και 3,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία
με καπτοπρίλη. Διακοπή της θεραπείας λόγω διαφόρων τύπων νεφρικής
δυσλειτουργίας παρατηρήθηκε το 1,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με
βαλσαρτάνη, στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη +
καπτοπρίλη, και στο 0,8 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καπτοπρίλη. Η
αξιολόγηση των ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου πρέπει πάντα να
περιλαμβάνει εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας.
Δεν υπήρξε διαφορά στη θνησιμότητα από όλα τα αίτια, την θνησιμότητα
καρδιοαγγειακής αιτιολογίας και τη νοσηρότητα όταν χορηγήθηκαν β-αποκλειστές
μαζί με το συνδυασμό βαλσαρτάνης + καπτοπρίλης, βαλσαρτάνη μόνο ή καπτοπρίλη
μόνο. Ανεξάρτητα από την ομάδα φαρμάκου της μελέτης, η θνησιμότητα ήταν
14 vs 3.3 Δεκ. 2014
χαμηλότερη στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με β – αποκλειστή,
γεγονός που υποδεικνύει ότι το προταθέν όφελος από τους β-αποκλειστές στον
πληθυσμό αυτό διατηρήθηκε και στη δοκιμή αυτή.
Καρδιακή ανεπάρκεια (40 mg , 80 mg και 160 mg )
Η Val-HeFT ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυεθνική κλινική δοκιμή
σύγκρισης της βαλσαρτάνης με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τη νοσηρότητα και
τη θνησιμότητα σε 5.010 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, τάξης II (62%), III (36%)
και IV (2%) κατά NYHA που λαμβάνουν τη συνήθη θεραπεία με LVEF <40% και
εσωτερική διαστολική διάμετρο της αριστερής κοιλίας (LVIDD) >2,9 cm/m
2
. Η
θεραπεία αναφοράς περιελάμβανε αναστολείς ΜΕΑ (93%), διουρητικά (86%),
διγοξίνη (67%) και β-αναστολείς (36%). Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν
σχεδόν δύο χρόνια. Η μέση ημερήσια δόση βαλσαρτάνης στη μελέτη Val-HeFT ήταν
254 mg. Η μελέτη είχε δύο πρωτεύοντα τελικά σημεία: θνησιμότητα από
οποιαδήποτε αιτία (χρόνος έως το θάνατο) και σύνθετη θνησιμότητα και
νοσηρότητα από καρδιακή ανεπάρκεια (χρόνος έως το πρώτο συμβάν νοσηρότητας)
που ορίζεται ως θάνατος, ως αιφνίδιος θάνατος με ανάνηψη, νοσηλεία για καρδιακή
ανεπάρκεια ή χορήγηση ενδοφλέβιων ινοτρόπων ή αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων
για τέσσερις ώρες ή περισσότερο χωρίς εισαγωγή στο νοσοκομείο.
Η θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίας ήταν παρόμοια (p=NS) στις ομάδες της
βαλσαρτάνης (19,7%) και του εικονικού φαρμάκου (19,4%). Το κύριο όφελος ήταν η
κατά 27,5% (95% Δ.Ε.: 17 έως 37%) μείωση του κινδύνου που αφορά στο χρόνο
μέχρι την πρώτη νοσηλεία για την καρδιακή ανεπάρκεια (13,9% έναντι 18,5%). Τα
αποτελέσματα που φαίνονται ευνοϊκά για το εικονικό φάρμακο (η σύνθετη
θνησιμότητα και νοσηρότητα ήταν 21,9% στο εικονικό φάρμακο έναντι 25,4% στην
ομάδα βαλσαρτάνης) παρατηρήθηκαν στους ασθενείς εκείνους που ελάμβαναν τον
τριπλό συνδυασμό, αναστολέα ΜΕΑ, β-αποκλειστή και βαλσαρτάνης.
Σε μια υποομάδα ασθενών που δεν ελάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ (n=366), τα οφέλη
νοσηρότητας ήταν μέγιστα. Σε αυτή την υποομάδα η θνησιμότητα από όλα τα αίτια
μειώθηκε σημαντικά με τη βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά
33% (95% Δ.Ε.: –6% έως 58%) (17,3% βαλσαρτάνη έναντι 27,1% εικονικό φάρμακο)
και ο κίνδυνος σύνθετης θνησιμότητας και νοσηρότητας μειώθηκε σημαντικά κατά
44% (24,9% βαλσαρτάνη έναντι 42,5% εικονικό φάρμακο).
Στους ασθενείς που ελάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ χωρίς κάποιο β-αποκλειστή, η
νοσηρότητα από όλα τα αίτια μειώθηκε σημαντικά (p=NS) στην ομάδα βαλσαρτάνης
(21,8%) και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (22,5%). Ο κίνδυνος σύνθετης
θνησιμότητας και νοσηρότητας μειώθηκε σημαντικά κατά 18,3% (95% Δ.Ε.: 8% έως
28%) με τη βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (31,0% έναντι 36,3%).
Στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης Val-HeFT, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
βαλσαρτάνη παρουσίασαν σημαντική βελτίωση στην κατηγορία κατά NYHA και στα
σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένης της
δύσπνοιας, του αισθήματος κόπωσης, του οιδήματος και των ρόγχων σε σύγκριση
με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που ελάμβαναν βαλσαρτάνη είχαν καλύτερη
ποιότητα ζωής, όπως καταδείχτηκε στη βαθμολογία της κλίμακας ‘Minnesota Living
with Heart Failure Quality of Life’ από τη γραμμή αναφοράς έως το τελικό σημείο σε
σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το κλάσμα εξώθησης
στους ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη ήταν σημαντικά αυξημένο και η LVIDD
σημαντικά μειωμένη από τη γραμμή αναφοράς έως το τελικό σημείο σε σύγκριση με
το εικονικό φάρμακο.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης ( RAAS )
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans
15 vs 3.3 Δεκ. 2014
Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός
αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής
ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από
ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και
διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή
στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας
αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε
σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών
ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ
και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών
αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με
διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε
μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική
νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός
αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το
εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της
αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα
συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία,
υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της
αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπέρταση
Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε τέσσερις
τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς ασθενείς
ηλικίας 6 έως 18 ετών και 165 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 6 ετών.
Νεφρικές και ουρολογικές διαταραχές και παχυσαρκία ήταν οι συχνότερες
υποκείμενες ιατρικές καταστάσεις που ενδεχομένως συνέβαλαν στην υπέρταση στα
παιδιά που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες.
Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω
Σε μια κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 261 υπερτασικοί παιδιατρικοί
ασθενείς ηλικίας 6 έως 16 ετών, ασθενείς που ζύγιζαν <35 kg, έλαβαν δισκία
βαλσαρτάνης των 10, 40 ή 80 mg (χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση) και ασθενείς
που ζύγιζαν ≥35 kg, έλαβαν δισκία βαλσαρτάνης των 20, 80 και 160 mg ημερησίως
(χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση). Στο πέρας των 2 εβδομάδων, η βαλσαρτάνη
μείωσε τη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση κατά τρόπο εξαρτώμενο
από τη δόση. Συνολικά, τα τρία δοσολογικά επίπεδα βαλσαρτάνης (χαμηλό, μεσαίο
και υψηλό) μείωσαν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 8, 10, 12 mmHg
σε σχέση με την αρχική τιμή αντίστοιχα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για
να συνεχίσουν να λαμβάνουν την ίδια δόση βαλσαρτάνης ή μετέβησαν σε εικονικό
φάρμακο. Σε ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν τη μεσαία και υψηλή δόση
βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στην κατώτατη τιμή ήταν -4 και -7
16 vs 3.3 Δεκ. 2014
mmHg χαμηλότερα σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με εικονικό
φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν τη χαμηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική
αρτηριακή πίεση στην κατώτατη τιμή ήταν παρόμοια με εκείνη ασθενών που έλαβαν
τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Συνολικά, η εξαρτώμενη από τη δόση
αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης ήταν συνεπής σε όλες τις δημογραφικές
υποομάδες.
Σε μια άλλη κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 300 υπερτασικοί
παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών, κατάλληλοι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δισκία βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης για 12
εβδομάδες. Παιδιά που ζύγιζαν από ≥18 kg έως <35 kg, έλαβαν βαλσαρτάνη 80 mg
ή εναλαπρίλη 10 mg. Εκείνα από ≥35 kg έως <80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη 160 mg ή
εναλαπρίλη 20 mg. Εκείνα ≥80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη 320 mg ή εναλαπρίλη 40 mg.
Μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν συγκρίσιμες σε ασθενείς που
έλαβαν βαλσαρτάνη (15 mmHg) και εναλαπρίλη (14 mm Hg) (τιμή p μη
κατωτερότητας <0,0001). Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τη διαστολική
αρτηριακή πίεση με μειώσεις 9,1 mmHg και 8,5 mmHg με βαλσαρτάνη και
εναλαπρίλη αντίστοιχα.
Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
Διεξήχθησαν δύο κλινικές μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 1 έως 6 ετών με 90 και 75
ασθενείς, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες δεν εντάχθηκαν παιδιά ηλικίας κάτω
του 1 έτους. Στην πρώτη μελέτη, η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης
επιβεβαιώθηκε σε σχέση με εικονικό φάρμακο, αλλά δεν ήταν δυνατό να
καταδειχθεί ανταπόκριση στη δόση. Στη δεύτερη μελέτη, υψηλότερες δόσεις
βαλσαρτάνης συσχετίστηκαν με μεγαλύτερες μειώσεις της ΑΠ, αλλά η τάση
ανταπόκρισης στη δόση δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα και η διαφορά
ανάμεσα στις θεραπείες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν σημαντική.
Λόγω αυτών των ασυνεπειών, δεν συνιστάται βαλσαρτάνη σε αυτή την ηλικιακή
ομάδα (βλ. παράγραφο 4.8).
5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Μετά από του στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης μόνο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις
της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες με δισκία και 1-2 ώρες με
σύνθεση διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23% και 39% με
δισκία και σύνθεση διαλύματος, αντίστοιχα. Οι τροφές μειώνουν την έκθεση (όπως
μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά περίπου 40% και τις μέγιστες
συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα (Cmax) κατά περίπου 50%, παρόλο
που 8 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση των δόσεων οι συγκεντρώσεις της
βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα που πήρε τροφή και αυτήν
που βρισκόταν σε κατάσταση νηστείας. Αυτή η μείωση στην περιοχή συγκεντρώσεων
κάτω από την καμπύλη (AUC), ωστόσο, δε συνοδεύεται από κλινικά σημαντική
μείωση στη θεραπευτική δράση, επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να λαμβάνεται με ή
χωρίς τροφή.
Κατανομή:
Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βαλσαρτάνης έπειτα από ενδοφλέβια
χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν
κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται ισχυρά με τις
πρωτεΐνες του ορού (94 – 97%), κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού.
17 vs 3.3 Δεκ. 2014
Βιομετασχηματισμός:
Η βαλσαρτάνη δεν βιομετασχηματίζεται σε υψηλό βαθμό καθώς περίπου μόνο το
20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει
αναγνωρισθεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% των
συγκεντρώσεων της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της βαλσαρτάνης).
Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Αποβολή:
Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική (t
½α
<1 ώρα και t
½ß
περίπου 9 ώρες). Η βαλσαρτάνη απεκκρίνεται μέσω χολικής απέκκρισης κυρίως στα
κόπρανα (περίπου το 83% της δόσης) και μέσω νεφρικής απέκκρισης στα ούρα
(περίπου το 13% της δόσης), κυρίως σαν αμετάβλητο φάρμακο. Έπειτα από
ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h
και η νεφρικής της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της συνολικής
κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (μόνο για τα 40 mg , 80 mg και 160 mg ) :
Ο μέσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος ημίσειας ζωής-
απέκκρισης της βαλσαρτάνης στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι
παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές. Οι τιμές AUC και C
max
της βαλσαρτάνης είναι σχεδόν ανάλογες με την αύξηση της δόσης στο εύρος
δοσολογίας στην κλινική πράξη (40 έως 160 mg δύο φορές την ημέρα). Ο μέσος
συντελεστής συσσώρευσης είναι περίπου 1,7. Η κάθαρση της βαλσαρτάνης που
παρατηρείται μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 4,5 l/h. Η ηλικία δεν
επηρεάζει την φαινομενική κάθαρση στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
μΕιδικοί πληθυσ οί
μΗλικιω ένοι
Κάπως υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σε ορισμένα
ηλικιωμένα άτομα από ό,τι σε νέα άτομα. Ωστόσο, δεν έχει καταδειχθεί ότι αυτό
έχει οποιαδήποτε κλινική σημασία.
Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
Όπως αναμένεται για μία ουσία, όπου η νεφρική κάθαρση είναι υπεύθυνη μόνο για
το 30% της συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα, δεν παρατηρήθηκε καμιά συσχέτιση
μεταξύ νεφρικής λειτουργίας και συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη. Δεν
απαιτείται, κατά συνέπεια, προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/λεπτό). Επί του παρόντος δεν υπάρχει
εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/λεπτό
και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, επομένως η βαλσαρτάνη θα
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους
4.2 και 4.4).
Η βαλσαρτάνη έχει υψηλή δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και είναι
απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Περίπου το 70% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται στη χολή, κυρίως σαν
αναλλοίωτη ένωση. Η βαλσαρτάνη δεν υφίσταται αξιοσημείωτο βιομετασχηματισμό.
Διπλασιασμός της έκθεσης (AUC) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε
συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της βαλσαρτάνης στο πλάσμα έναντι του
18 vs 3.3 Δεκ. 2014
βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας. Η βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με
βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη 26 παιδιατρικών υπερτασικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 16 ετών),
στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση εναιωρήματος βαλσαρτάνης (μέση τιμή: 0,9
έως 2 mg/kg, με μέγιστη δόση 80 mg), η κάθαρση (λίτρα/h/kg) της βαλσαρτάνης
ήταν συγκρίσιμη σε όλο το ηλικιακό εύρος 1 έως 16 ετών και παρόμοια με εκείνη
των ενηλίκων που έλαβαν την ίδια σύνθεση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και
παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί, επομένως,
η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται
αναπροσαρμογή της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30
ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται
στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
5.3 μ Προκλινικά δεδο ένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με
βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.
Σε αρουραίους, μητρικές τοξικές δόσεις (600 mg/kg/ημέρα) κατά τις τελευταίες
ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν σε μικρότερη επιβίωση,
χαμηλότερη αύξηση βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση του
πτερυγίου του ωτός και του έξω ακουστικού πόρου) των απογόνων (βλ. παράγραφο
4.6).Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους (600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 18 φορές η
μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί θεωρούν ως
δεδομένη μια από του στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών).
Σε μη κλινικές μελέτες για την ασφάλεια, υψηλές δόσεις βαλσαρτάνης (200 έως 600
mg/kg σωματικού βάρους) προκάλεσαν στους αρουραίους μείωση των παραμέτρων
των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης) και
ένδειξη μεταβολών στη νεφρική αιμοδυναμική (ελαφρά αυξημένη ουρία του
πλάσματος, υπερπλασία των νεφρικών σωληναρίων και βασεοφιλία σε άρρενες). Οι
δόσεις αυτές σε αρουραίους (200 και 600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 6 και 18 φορές
η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί θεωρούν ως
δεδομένη μια από του στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών).
Σε αρκτόμυες σε παρόμοιες δόσεις, οι μεταβολές ήταν παρόμοιες αν και
σοβαρότερες, ιδιαίτερα στα νεφρά, όπου οι μεταβολές εξελίχθηκαν σε νεφροπάθεια,
που περιλάμβανε αυξημένη ουρία και κρεατινίνη.
Υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων παρατηρήθηκε επίσης και στα δύο
είδη ζώων. Όλες οι μεταβολές θεωρήθηκε ότι προκλήθηκαν από τη φαρμακολογική
δράση της βαλσαρτάνης, που προκαλεί παρατεταμένη υπόταση, ιδιαίτερα στους
αρκτόμυες. Για θεραπευτικές δόσεις βαλσαρτάνης στον άνθρωπο, η υπερτροφία των
παρασπειραματικών κυττάρων δε φαίνεται να έχει καμία σχετική σημασία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ημερήσια από του στόματος χορήγηση δόσης βαλσαρτάνης σε
νεογέννητους/έφηβους αρουραίους (από τη μεταγεννητική ημέρα 7 έως τη
μεταγεννητική ημέρα 70) σε δόσεις τόσο χαμηλές όσο 1 mg/kg/ημέρα (περίπου 10-
35% της μέγιστης συνιστώμενης παιδιατρικής δόσης των 4 mg/kg/ημέρα με βάση
συστηματική έκθεση) οδήγησε σε εμμένουσα, μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη. Αυτές
19 vs 3.3 Δεκ. 2014
οι δράσεις που αναφέρονται παραπάνω, αντιπροσωπεύουν αναμενόμενη υπερβολική
φαρμακολογική δράση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης
και αποκλειστών τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τέτοιες δράσεις παρατηρούνται εάν
λάβουν θεραπεία αρουραίοι κατά τις πρώτες 13 ημέρες ζωής. Αυτό το διάστημα
συμπίπτει με 36 εβδομάδες κύησης στον άνθρωπο, το οποίο θα μπορούσε
περιστασιακά να παραταθεί έως τις 44 εβδομάδες μετά από τη σύλληψη στον
άνθρωπο. Οι αρουραίοι στην μελέτη εφήβων αρουραίων έλαβαν δόση μέχρι την
ημέρα 70 και δεν μπορούν να αποκλειστούν επιδράσεις στη νεφρική ωρίμανση
(μεταγεννητική 4-6 εβδομάδες). Η λειτουργική νεφρική ωρίμανση αποτελεί συνεχή
διεργασία μέσα στο πρώτο έτος της ζωής στον άνθρωπο. Συνεπώς, δεν μπορεί να
αποκλειστεί κλινική συσχέτιση σε παιδιά <1 έτους ηλικίας, ενώ προκλινικά
δεδομένα δεν υποδεικνύουν θέμα ασφάλειας για παιδιά ηλικίας άνω του 1 έτους.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας του δισκίου :
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική 101,
Κροσποβιδόνη (Τύπος Α),
Ποβιδόνη K30,
Πυρίτιο κολλοειδές άνυδρο,
Μαγνήσιο στεατικό.
Επικάλυψη:
Πολυβινυλαλκοόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τάλκης,
aluminium lake (E104).Κίτρινο κινολίνης
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
24 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 C. Να φυλάσσεται στην αρχική του
συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Blisters από PVC/PE/PVDC-Alu
Blisters από PVC/PCTFE-Alu
Μεγέθη συσκευασίας: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 280 επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία.
20 vs 3.3 Δεκ. 2014
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
MEDOCHEMIE HELLAS A.Ε.
Παστέρ 6, Τ.Κ.: 115 21, Αθήνα
8. Δ ΑΡΙΘΜΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. / ΔΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ
2012-03-05
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
16-01-2015
21 vs 3.3 Δεκ. 2014
