SPC :
ARGOFAN PR.TAB 150MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
ARGOFAN
75
ARGOFAN
150
Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
ARGOFAN 75: ένα δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 84,84 mg
υδροχλωρικής βενλαφαξίνης που ισοδυναμούν με 75 mg βενλαφαξίνης.
ARGOFAN 150: ένα δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 169,7 mg
υδροχλωρικής βενλαφαξίνης που ισοδυναμούν με 150 mg βενλαφαξίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Λευκού έως υπόλευκου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία, διαμέτρου
10 mm (περιεκτικότητα 75 mg) ή 11 mm (περιεκτικότητα 150 mg).
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία των μείζoνων καταθλιπτικών επεισοδίων.
Για την πρόληψη της υποτροπής μείζoνων καταθλιπτικών επεισοδίων.
Θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής.
Θεραπεία της κοινωνικής αγχώδους διαταραχής.
Θεραπεία της διαταραχής πανικού με ή χωρίς αγοραφοβία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια
Η συνιστώμενη δόση έναρξης της βενλαφαξίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης είναι 75 mg, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς
που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική δόση των 75 mg/ημέρα μπορεί να
ωφεληθούν από αυξήσεις στη δόση μέχρι τη μέγιστη δόση των 375 mg/ημέρα.
Οι αυξήσεις της δόσης μπορεί να γίνονται ανά διαστήματα 2 εβδομάδων ή
περισσότερο. Εάν η σοβαρότητα του συμπτώματος το δικαιολογεί κλινικά,
αυξήσεις της δόσης μπορεί να γίνουν σε πιο συχνά διαστήματα, που δεν είναι
μικρότερα των 4 ημερών.
Λόγω του κινδύνου εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται
με τη δόση, οι αυξήσεις της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο
μετά από κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να διατηρείται
η ελάχιστη αποτελεσματική δόση.
1
Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά για μία επαρκή
χρονική περίοδο, συνήθως αρκετών μηνών ή και μεγαλύτερη. Η θεραπεία θα
πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά, κατά περίπτωση. Η μακροχρόνια
θεραπεία μπορεί να είναι επίσης κατάλληλη για την πρόληψη της
επανεμφάνισης των μείζονων καταθλιπτικών επεισοδίων (ΜΚΕ). Στις
περισσότερες περιπτώσεις, η συνιστώμενη δόση για την πρόληψη της
επανεμφάνισης των ΜΚΕ είναι η ίδια με εκείνη που χρησιμοποιήθηκε κατά τη
διάρκεια του τρέχοντος επεισοδίου.
Η χορήγηση αντικαταθλιπτικών φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να
συνεχίζεται για τουλάχιστον έξι μήνες μετά την υποχώρηση των
συμπτωμάτων.
Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τη βενλαφαξίνη παρατεταμένης
αποδέσμευσης είναι 75 mg, χορηγούμενη άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς που
δεν ανταποκρίνονται στην αρχική δόση των 75 mg/ημέρα μπορεί να
ωφεληθούν από αυξήσεις της δόσης έως τη μέγιστη δόση των 225 mg/ημέρα.
Οι αυξήσεις των δόσεων θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά διαστήματα
των 2 εβδομάδων ή περισσότερο.
Λόγω του κινδύνου εμφάνισης δοσο-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών,
αυξήσεις των δόσεων θα πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο μετά από
κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να διατηρείται η
ελάχιστη αποτελεσματική δόση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά για μία επαρκή
χρονική περίοδο, συνήθως αρκετών μηνών ή και μεγαλύτερη. Η θεραπεία θα
πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά, κατά περίπτωση.
Κοινωνική αγχώδης διαταραχή
Η συνιστώμενη δόση για τη βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι
75 mg, χορηγούμενη άπαξ ημερησίως. Δεν υπάρχουν δεδομένα ότι
υψηλότερες δόσεις θα οδηγήσουν σε επιπρόσθετο όφελος.
Ωστόσο, σε μεμονωμένους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική
δόση των 75 mg/ημέρα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αυξήσεων της
δόσης μέχρι τη μέγιστη δόση 225 mg/ημέρα. Οι αυξήσεις των δόσεων θα
πρέπει να πραγματοποιούνται ανά διαστήματα των 2 εβδομάδων ή
περισσότερο.
Λόγω του κινδύνου εμφάνισης δοσο-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών,
αυξήσεις των δόσεων θα πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο μετά από
κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να διατηρείται η
χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά για μία επαρκή
χρονική περίοδο, συνήθως αρκετών μηνών ή και μεγαλύτερη. Η θεραπεία θα
πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά, κατά περίπτωση.
Διαταραχή πανικού
Συνιστάται η χορήγηση μίας δόσης 37,5 mg/ημέρα βενλαφαξίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης για 7 ημέρες. Μετά η δόση θα πρέπει να
αυξηθεί σε 75 mg/ημέρα. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη δόση των
75 mg/ημέρα μπορεί να ωφεληθούν από αυξήσεις στη δόση έως τη μέγιστη
δόση των 225 mg/ημέρα. Οι αυξήσεις των δόσεων θα πρέπει να
πραγματοποιούνται ανά διαστήματα των 2 εβδομάδων ή περισσότερο.
Λόγω του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τη
δόση, οι αυξήσεις της δόσης θα πρέπει να γίνονται μόνο μετά από κλινική
2
αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη
αποτελεσματική δόση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά για μία επαρκή
χρονική περίοδο, συνήθως αρκετών μηνών ή και μεγαλύτερη. Η θεραπεία θα
πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά, κατά περίπτωση.
Ηλικιωμένοι
Καμία ειδική ρύθμιση της δόσης της βενλαφαξίνης δεν θεωρείται απαραίτητη
με βάση την ηλικία του ασθενούς και μόνο. Ωστόσο, θα πρέπει να δίνεται
προσοχή κατά την αντιμετώπιση των ηλικιωμένων (π.χ εξαιτίας της
πιθανότητας νεφρικής ανεπάρκειας, η δυνατότητα μεταβολών της
ευαισθησίας και της συγγένειας των νευροδιαβιβαστών που επέρχεται με την
ηλικία). Θα πρέπει πάντοτε να χορηγείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση
και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν απαιτείται
αύξηση της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν συνιστάται η χορήγηση της βενλαφαξίνης σε παιδιά και εφήβους.
Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιά και εφήβους με μείζονα
καταθλιπτική διαταραχή απέτυχαν να καταδείξουν αποτελεσματικότητα και
δεν υποστηρίζουν τη χρήση της βενλαφαξίνης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.
παραγράφους 4.4 και 4.8).
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βενλαφαξίνης για άλλες ενδείξεις
σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, εν γένει θα πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης κατά 50%. Ωστόσο, λόγω της
διακύμανσης της κάθαρσης μεταξύ των ατόμων, μπορεί να είναι επιθυμητή η
εξατομίκευση της δοσολογίας. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για
ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή και να
λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης σε ποσοστό μεγαλύτερο
του 50%. Το δυνητικό όφελος θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου
στη θεραπεία των ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Αν και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ρυθμό
σπειραματικής διήθησης (GFR) μεταξύ 30-70 ml/min, συνιστάται προσοχή. Σε
ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
βλάβη (GFR < 30 ml/min), η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Λόγω της
διακύμανσης της κάθαρσης μεταξύ των διαφόρων ασθενών αυτών μπορεί να
είναι επιθυμητή η εξατομίκευση της δοσολογίας.
Συμπτώματα στέρησης που παρατηρούνται με τη διακοπή της θεραπείας με
βενλαφαξίνη
Η απότομη διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να αποφεύγεται. Όταν
διακόπτεται η θεραπεία με βενλαφαξίνη, η δόση θα πρέπει να μειώνεται
σταδιακά για μία περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων προκειμένου
να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων στέρησης (βλ. παραγράφους
4.4 και 4.8). Εάν εμφανιστούν μη ανεκτά συμπτώματα ως επακόλουθο της
μείωσης της δόσης ή της διακοπής της θεραπείας, θα πρέπει να εξετάζεται η
επανέναρξη της προηγουμένως συνταγογραφηθείσας δόσης. Επακολούθως, ο
γιατρός μπορεί να συνεχίσει να μειώνει τη δόση, αλλά με έναν περισσότερο
σταδιακό ρυθμό.
3
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Συνιστάται η λήψη των δισκίων άμεσης αποδέσμευσης βενλαφαξίνης με
τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται
ολόκληρα με τη βοήθεια υγρών και να μην διαιρούνται, θρυματίζονται,
μασώνται ή διαλύονται σε υγρό.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δισκία άμεσης αποδέσμευσης
βενλαφαξίνης μπορούν να αλλάξουν σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης
βενλαφαξίνης στην πλησιέστερη ισοδύναμη ημερήσια δόση. Για παράδειγμα,
τα δισκία βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης 37,5 mg δις ημερησίως
μπορούν να αλλάξουν σε δισκία βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης
75 mg άπαξ ημερησίως. Μπορεί να απαιτηθούν εξατομικευμένες ρυθμίσεις
της δοσολογίας.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η συγχορήγηση με μη αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης
(αναστολείς ΜΑΟ) αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου
σεροτονίνης με συμπτώματα όπως διέγερση, τρόμος και υπερθερμία. Η
χορήγηση βενλαφαξίνης δεν πρέπει να ξεκινά έως ότου παρέλθουν
τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με έναν μη
αναστρέψιμο αναστολέα ΜΑΟ.
Η χορήγηση βενλαφαξίνης πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 7 ημέρες
πριν την έναρξη της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο αναστολέα ΜΑΟ (βλ.
παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αυτοκτονία / αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων,
αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία).
Αυτός ο κίνδυνος παραμένει έως ότου σημειωθεί σημαντική ύφεση. Καθώς
μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ή
περισσότερων εβδομάδων θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Κατά τη
γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα
αρχικά στάδια της ανάρρωσης.
Άλλες ψυχιατρικές παθήσεις για τις οποίες συνταγογραφείται η βενλαφαξίνη
μπορεί επίσης να σχετίζονται με έναν αυξημένο κίνδυνο σχετιζόμενων με
αυτοκτονία επεισοδίων. Επιπροσθέτως, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να
συνυπάρχουν με τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Συνεπώς οι ίδιες
προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα
καταθλιπτική διαταραχή, θα πρέπει να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία
ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.
Οι ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία ή εκείνοι
που εμφανίζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την
4
έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο
αυτοκτονικών σκέψεων ή απόπειρας αυτοκτονίας, και θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-
ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών
αντικαταθλιπτικών φαρμάκων σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές
διαταραχές κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με
αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας
κάτω των 25 ετών.
Στενή επίβλεψη των ασθενών και ιδιαιτέρως εκείνων σε υψηλό κίνδυνο θα
πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή, ειδικότερα στην αρχή της
θεραπείας και στις επακόλουθες δοσολογικές μεταβολές. Οι ασθενείς (και
αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση
σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για την εμφάνιση τυχόν κλινικής
επιδείνωσης, αυτοκτονικής συμπεριφοράς ή σκέψεων και ασυνήθιστων
μεταβολών στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή αμέσως,
εάν παρουσιαστούν αυτά τα συμπτώματα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Argofan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιών και
εφήβων ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η εμφάνιση αυτοκτονικής συμπεριφοράς
(απόπειρα αυτοκτονίας και αυτοκτονικές σκέψεις), και εχθρικότητα (κυρίως
επιθετικότητα, εναντιωματική συμπεριφορά και θυμός) παρατηρήθηκαν πιο
συχνά σε κλινικές δοκιμές μεταξύ παιδιών και εφήβων που λάμβαναν
αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με τα παιδιά και τους εφήβους που λάμβαναν
εικονικό φάρμακο. Εάν, βάσει των κλινικών αναγκών, αποφασιστεί να
χορηγηθεί θεραπεία, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά για την
πιθανότητα εμφάνισης αυτοκτονικών συμπτωμάτων. Επιπροσθέτως, δεν
υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας σε παιδιά και
εφήβους που αφορούν στη σωματική ανάπτυξη, την ωρίμανση και τη
γνωσιακή και συμπεριφεριολογική ανάπτυξη.
Σύνδρομο σεροτονίνης
Όπως και με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, το σύνδρομο
σεροτονίνης, μία απειλητική για τη ζωή κατάσταση μπορεί να παρατηρηθεί
με τη θεραπεία με βενλαφαξίνη, ιδιαιτέρως κατά την ταυτόχρονη χρήση
άλλων παραγόντων που επηρεάζουν το σεροτονινεργικό σύστημα
νευροδιαβιαστών (που περιλαμβάνουν τις τριπτάνες, τους SSRI, SNRI, το
λίθιο, την σιμπουτραμίνη, το βότανο St. John [Hypericum perforatum], τη
φαιντανύλη και τα ανάλογά της, την τραμαδόλη, τη δεξτρομεθορφάνη, την
ταπενταδόλη, την πεθιδίνη, τη μεθαδόνη και την πενταζοσίνη), με
φαρμακευτικούς παράγοντες που επηρεάζουν το μεταβολισμό της
σεροτονίνης, όπως οι αναστολείς MAO (π.χ. κυανούν του μεθυλενίου), με
πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης (όπως τα συμπληρώματα τρυπτοφάνης) ή
με αντιψυχωσικά ή άλλους ντοπαμινικούς ανταγωνιστές (βλ. παραγράφους
4.3 και 4.5).
Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν
μεταβολές στη διανοητική κατάσταση (π.χ. διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα),
αστάθεια από το αυτόνομο νευρικό σύστημα (π.χ. ταχυκαρδία,
μεταβαλλόμενη αρτηριακή πίεση, υπερθερμία), διαταραχές της νευρομυϊκής
λειτουργίας (π.χ. αύξηση αντανακλαστικών, έλλειψη συντονισμού) ή/και
γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. ναυτία, έμετος, διάρροια). Το Σύνδρομο
σεροτονίνης στην πλέον σοβαρή μορφή του μπορεί να μιμείται το Κακόηθες
5
Νευροληπτικό Σύνδρομο που περιλαμβάνει υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία,
αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (δυσαυτονομία) με πιθανή
ταχεία διακύμανση των ζωτικών σημείων και μεταβολές της διανοητικής
κατάστασης.
Στην περίπτωση που η ταυτόχρονη θεραπεία βενλαφαξίνης με άλλους
παράγοντες που ενδέχεται να επηρεάζουν το σεροτονινεργικό ή/και το
ντοπαμινεργικό σύστημα νευροδιαβίβασης απαιτείται κλινικά, συνιστάται η
προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ειδικά κατά την έναρξη της
θεραπείας και κατά τις αυξήσεις των δόσεων.
Η συγχορήγηση βενλαφαξίνης με πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης (όπως τα
συμπληρώματα τρυπτοφάνης) δε συνιστάται.
Γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Μπορεί να παρατηρηθεί μυδρίαση που σχετίζεται με τη βενλαφαξίνη.
Συνιστάται να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς με αυξημένη
ενδοφθάλμια πίεση ή οι ασθενείς σε κίνδυνο για την εμφάνιση γλαυκώματος
κλειστής γωνίας.
Αρτηριακή πίεση
Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης έχουν αναφερθεί συχνά με
τη χρήση βενλαφαξίνης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, σοβαρή αύξηση της
αρτηριακής πίεσης που απαιτεί άμεση αντιμετώπιση έχει αναφερθεί με βάση
την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να
παρακολουθούνται για υψηλή αρτηριακή πίεση και η προϋπάρχουσα
υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται πριν την έναρξη της θεραπείας. Η
αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται περιοδικά μετά την έναρξη της
θεραπείας και μετά από αυξήσεις της δόσης. Συνιστάται προσοχή σε
ασθενείς των οποίων οι υποκείμενες παθήσεις μπορεί να επιδεινωθούν από
αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης, π.χ. σε εκείνους με διαταραχή της
καρδιακής λειτουργίας.
Καρδιακή συχνότητα
Μπορεί να σημειωθούν αυξήσεις της καρδιακής συχνότητας, ιδιαιτέρως με
υψηλότερες δόσεις. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς των οποίων οι
υποκείμενες παθήσεις μπορεί να επιδεινωθούν από αυξήσεις της καρδιακής
συχνότητας.
Καρδιοπάθεια και κίνδυνος αρρυθμίας
Η βενλαφαξίνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό
εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς καρδιοπάθειας. Συνεπώς, πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, περιστατικά
παράτασης του διαστήματος QTc, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
(Torsade de Pointes, TdP), κοιλιακή ταχυκαρδία και θανατηφόρες καρδιακές
αρρυθμίες έχουν αναφερθεί με τη χρήση βενλαφαξίνης, ιδιαιτέρως σε
περιπτώσεις υπερδοσολογίας ή σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου
για παράταση του QTc/TdP. Το ισοζύγιο κινδύνου και οφέλους θα πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη πριν τη συνταγογράφηση της βενλαφαξίνης σε ασθενείς
με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής καρδιακής αρρυθμίας ή παράτασης του QTc.
6
Σπασμοί
Σπασμοί μπορεί να παρατηρηθούν με τη θεραπεία βενλαφαξίνης. Όπως και
όλα τα αντικαταθλιπτικά, έτσι και η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χορηγείται με
προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σπασμών, ενώ οι ασθενείς αυτοί πρέπει να
παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε
οποιονδήποτε ασθενή εμφανίζει σπασμούς.
Υπονατριαιμία
Περιπτώσεις υπονατριαιμίας ή/και Συνδρόμου Απρόσφορης Έκκρισης
Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH) μπορεί να παρατηρηθούν με τη
βενλαφαξίνη. Κάτι τέτοιο αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με υποογκαιμία
ή αφυδατωμένους ασθενείς. Ηλικιωμένοι, ασθενείς που λαμβάνουν
διουρητικά και ασθενείς με υποογκαιμία μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο
κίνδυνο εμφάνισης τέτοιων διαταραχών.
Μη φυσιολογική αιμορραγία
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την πρόσληψη σεροτονίνης μπορεί
να οδηγήσουν σε μειωμένη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων. Αιμορραγικά
επεισόδια που σχετίζονται με τη χρήση SSRI και SNRI κυμαίνονται από
εκχυμώσεις, αιματώματα, επίσταξη και πετέχειες έως γαστρεντερικές και
απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες. Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να
αυξηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη. Όπως και με άλλους
αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αιμορραγική προδιάθεση,
συμπεριλαμβανομένων ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα και
αναστολείς αιμοπεταλίων.
Χοληστερόλη ορού
Κλινικά σημαντικές αυξήσεις της χοληστερόλης ορού καταγράφηκαν στο
5,3% των ασθενών που λάμβαναν βενλαφαξίνη και στο 0,0% των ασθενών
που λάμβαναν εικονικό φάρμακο σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
κλινικές μελέτες διάρκειας τουλάχιστον 3 μηνών. Θα πρέπει να εξετάζεται
το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων χοληστερόλης στον ορό κατά
τη διάρκεια μακρόχρονης θεραπείας.
Συγχορήγηση με φάρμακα κατά της παχυσαρκίας
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με βενλαφαξίνη όταν
χορηγείται σε συνδυασμό με φάρμακα κατά της παχυσαρκίας,
συμπεριλαμβανομένης της φαιντερμίνης, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η
συγχορήγηση βενλαφαξίνης και φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας δεν
συνιστάται. Η βενλαφαξίνη δεν ενδείκνυται για μείωση σωματικού βάρους,
είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα.
Μανία/υπομανία
Μανία/υπομανία μπορεί να εκδηλωθεί σε μικρό ποσοστό ασθενών με
διαταραχές της διάθεσης, οι οποίοι λάμβαναν αντικαταθλιπτικά,
συμπεριλαμβανομένης της βενλαφαξίνης. Όπως και με άλλα
αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
σε ασθενείς με ιστορικό ή οικογενειακό ιστορικό διπολικής διαταραχής.
Επιθετικότητα
Επιθετικότητα μπορεί να εκδηλωθεί σε μικρό αριθμό ασθενών που είχαν
λάβει θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της
βενλαφαξίνης. Αυτό αναφέρθηκε κατά την έναρξη, στις δοσολογικές
7
μεταβολές και στη διακοπή της θεραπείας. Όπως και με άλλα
αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
σε ασθενείς με ιστορικό επιθετικότητας.
Διακοπή της θεραπείας
Τα συμπτώματα στέρησης όταν η θεραπεία διακόπτεται είναι συχνά, ειδικά
εάν η διακοπή είναι αιφνίδια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη διακοπή της θεραπείας
(κατά τη σταδιακή μείωση της δόσης και μετά από αυτή) εμφανίστηκαν στο
31% περίπου των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με βενλαφαξίνη και στο
17% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Ο κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων στέρησης μπορεί να εξαρτάται από
αρκετούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων της διάρκειας και της δόσης
της θεραπείας και του ρυθμού μείωσης της δόσης. Ζάλη, διαταραχές
αισθητικότητας (συμπεριλαμβανομένης της παραισθησίας), διαταραχές
ύπνου (συμπεριλαμβανομένων της αϋπνίας και των έντονων ονείρων),
διέγερση ή άγχος, ναυτία ή/και έμετος, τρόμος και κεφαλαλγία αποτελούν τις
πλέον συνήθεις αναφερθείσες αντιδράσεις. Εν γένει, αυτά τα συμπτώματα
είναι ήπια έως μέτρια. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι
βαρύτερης έντασης. Συνήθως εκδηλώνονται εντός των πρώτων ημερών από
τη διακοπή της θεραπείας, αλλά έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές
τέτοιων συμπτωμάτων σε ασθενείς που έχουν ακουσίως παραλείψει μία
δόση. Εν γένει, τα συμπτώματα αυτά είναι αυτοπεριοριζόμενα και συνήθως
υποχωρούν εντός 2 εβδομάδων, αν και σε ορισμένα άτομα μπορεί να είναι
παρατεταμένα (2-3 μήνες ή περισσότερο). Συνεπώς, συνιστάται η δοσολογία
της βενλαφαξίνης να μειώνεται σταδιακά όταν διακόπτεται η θεραπεία πάνω
από μία περίοδο αρκετών εβδομάδων ή μηνών, σύμφωνα με τις ανάγκες του
ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2).
Ακαθησία/ψυχοκινητική ανησυχία
Η χρήση βενλαφαξίνης έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση ακαθησίας, η οποία
χαρακτηρίζεται από μία υποκειμενικά δυσάρεστη ή δυσχερή ανησυχία και
την ανάγκη συχνής κίνησης που συνοδεύεται από ανικανότητα του ασθενούς
να καθίσει ή να μείνει ακίνητος. Αυτό είναι περισσότερο πιθανό να
εμφανιστεί εντός των πρώτων εβδομάδων θεραπείας. Σε ασθενείς που
παρουσιάζουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι
επιβλαβής.
Ξηροστομία
Ξηροστομία αναφέρθηκε στο 10% των ασθενών που λάμβαναν βενλαφαξίνη.
Αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης τερηδόνας και οι ασθενείς
πρέπει να ενημερώνονται για τη σημασία της στοματικής υγιεινής.
Διαβήτης
Σε ασθενείς με διαβήτη, η θεραπεία με έναν SSRI ή βενλαφαξίνη μπορεί να
τροποποιήσει το γλυκαιμικό έλεγχο. Η δοσολογία της ινσουλίνης ή/και των
από του στόματος αντιδιαβητικών ενδέχεται να χρειαστεί προσαρμογή.
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων και εργαστηριακών δοκιμών
Έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικές ανοσολογικές δοκιμές ανίχνευσης των
ούρων για φαινυκυκλιδίνη (PCP) και αμφεταμίνες σε ασθενείς που λαμβάνουν
βενλαφαξίνη. Αυτό οφείλεται στην έλλειψη εξειδίκευσης των δοκιμών
ανίχνευσης. Ψευδώς θετικά αποτελέσματα από τις δοκιμές μπορεί να
8
αναμένονται για αρκετές ημέρες μετά από τη διακοπή της θεραπείας με
βενλαφαξίνη. Οι δοκιμές επιβεβαίωσης, όπως η
αεριοχρωματογραφία/φασματομετρία μάζας, θα διακρίνουν τη βενλαφαξίνη
από την PCP και τις αμφεταμίνες.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αναστολείς Μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς MAO)
Μη αναστρέψιμοι μη εκλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ
Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μη
αναστρέψιμους, μη εκλεκτικούς αναστολείς MAO. Η χορήγηση βενλαφαξίνης
δεν πρέπει να ξεκινά έως ότου παρέλθουν τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη
διακοπή της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο μη εκλεκτικό αναστολέα
ΜΑΟ. Η χορήγηση βενλαφαξίνης πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 7
ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο μη εκλεκτικό
αναστολέα ΜΑΟ (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αναστρέψιμος, εκλεκτικός αναστολέας ΜΑΟ-Α (μοκλοβεμίδη)
Δεν συνιστάται ο συνδυασμός βενλαφαξίνης με έναν αναστρέψιμο και
εκλεκτικό αναστολέα ΜΑΟ, όπως είναι η μοκλοβεμίδη, λόγω του κινδύνου
εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης. Μετά τη θεραπεία με έναν αναστρέψιμο
αναστολέα ΜΑΟ, μία περίοδος απόσυρσης του φαρμάκου μικρότερη των 14
ημερών μπορεί να χρησιμοποιηθεί πριν την έναρξη της θεραπείας με
βενλαφαξίνη. Συνιστάται η χορήγηση βενλαφαξίνης να διακόπτεται για
τουλάχιστον 7 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με έναν αναστρέψιμο
αναστολέα ΜΑΟ (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστρέψιμος, μη εκλεκτικός αναστολέας ΜΑΟ (λινεζολίδη)
Το αντιβιοτικό λινεζολίδη είναι ένας ασθενής, αναστρέψιμος και μη
εκλεκτικός αναστολέας ΜΑΟ και δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς
που λαμβάνουν θεραπεία με βενλαφαξίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Σοβαρές
ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν πρόσφατα
διακόψει τη χρήση ενός αναστολέα ΜΑΟ και ξεκίνησαν τη χρήση
βενλαφαξίνης, ή που πρόσφατα διέκοψαν τη θεραπεία με βενλαφαξίνη πριν
την έναρξη της λήψης ενός αναστολέα ΜΑΟ. Οι αντιδράσεις αυτές
περιλάμβαναν τρόμο, μυοκλονία, εφίδρωση, ναυτία, έμετο, εξάψεις, ζάλη και
υπερθερμία, με χαρακτηριστικά που προσομοιάζουν στο Κακόηθες
Νευροληπτικό Σύνδρομο, σπασμούς και θάνατο.
Σύνδρομο σεροτονίνης
Όπως και με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, κατά τη θεραπεία με
βενλαφαξίνη μπορεί να παρατηρηθεί σύνδρομο σεροτονίνης, ιδιαιτέρως με
την ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγόντων που μπορεί να επηρεάζουν το
σύστημα σεροτονινεργικής νευροδιαβίβασης (συμπεριλαμβανομένων των
τρυπτανών, των SSRI, των SNRI, του λιθίου, της σιμπουτραμίνης, του
βότανου St. John’s Wort [
Hypericum perforatum
], της φαιντανύλης και των
αναλόγων της, της τραμαδόλης, της δεξτρομεθορφάνης, της ταπενταδόλης,
της πεθιδίνης, της μεθαδόνης και της πενταζοσίνης), με φαρμακευτικά
προϊόντα που επηρεάζουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης
(συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΑΟ π.χ. κυανούν του μεθυλενίου)
ή με πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης (όπως τα συμπληρώματα
τρυπτοφάνης) ή με αντιψυχωσικά ή άλλους ανταγωνιστές ντοπαμίνης (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.4).
9
Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με βενλαφαξίνη και έναν SSRI, έναν SNRI ή έναν
αγωνιστή των υποδοχέων σεροτονίνης (τρυπτάνη) είναι κλινικά
δικαιολογημένη, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς,
ιδιαιτέρως κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τις αυξήσεις της δόσης.
Η ταυτόχρονη χρήση της βενλαφαξίνης με πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης
(όπως συμπληρώματα τρυπτοφάνης) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ
Ο κίνδυνος της χρήσης της βενλαφαξίνης σε συνδυασμό με άλλες ουσίες που
δρουν στο ΚΝΣ δεν έχει αξιολογηθεί συστηματικά. Συνεπώς, συνιστάται
προσοχή κατά τη χορήγηση της βενλαφαξίνης σε συνδυασμό με άλλες ουσίες
που δρουν στο ΚΝΣ.
Αιθανόλη
Η βενλαφαξίνη έχει αποδειχθεί ότι δεν ενισχύει τη διαταραχή των
διανοητικών και κινητικών δεξιοτήτων που προκαλεί η αιθανόλη. Ωστόσο,
όπως και με όλες τις ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ, πρέπει να συστήνεται στους
ασθενείς να αποφεύγουν την κατανάλωση οινοπνεύματος.
Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT
Ο κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QTc ή/και των κοιλιακών αρρυθμιών
(π.χ. TdP) αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμακευτικών
προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QTc. Η συγχορήγηση αυτών των
φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οι σχετικές κατηγορίες περιλαμβάνουν:
• κατηγορία Ια και ΙΙΙ αντιαρρυθμικά (π.χ. κινιδίνη, αμιοδαρόνη, σοταλόλη,
δοφετιλίδη)
• ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη)
• ορισμένα μακρολίδια (π.χ. ερυθρομυκίνη)
• ορισμένα αντιισταμινικά
• ορισμένα αντιβιοτικά κινολόνης (π.χ. μοξιφλοξασίνη)
Ο παραπάνω κατάλογος δεν είναι πλήρης και άλλα μεμονωμένα
φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT
πρέπει να αποφεύγονται.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη βενλαφαξίνη
Κετοκοναζόλη (αναστολέας του CYP 3A4)
Μία φαρμακοκινητική μελέτη με κετοκοναζόλη σε άτομα με εκτεταμένη (EM)
και πτωχή μεταβολική (ΡΜ) ικανότητα ως προς το CYP 2D6, κατέδειξε
υψηλότερη AUC της βενλαφαξίνης (70% και 21% των ασθενών με PM και EM
ως προς το CYP 2D6, αντίστοιχα) και της Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνης (33% και
23% των ασθενών με PM και EM ως προς το CYP 2D6, αντίστοιχα) μετά τη
χορήγηση κετοκοναζόλης. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του CYP 3A4
(π.χ. αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη,
ποσακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη,
τελιθρομυκίνη) και της βενλαφαξίνης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των
επιπέδων της βενλαφαξίνης και της Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνης. Συνεπώς,
συνιστάται προσοχή εάν η θεραπεία του ασθενούς περιλαμβάνει τη
συγχορήγηση ενός αναστολέα CYP 3A4 και της βενλαφαξίνης.
Επίδραση της βενλαφαξίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
10
Φάρμακα που μεταβολίζονται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος
P
450
In
vivo μελέτες δείχνουν ότι η βενλαφαξίνη είναι ένας σχετικά αδύναμος
αναστολέας του CYP2D6. Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει το CYP3A4
(αλπραζολάμη και καρβαμαζεπίνη), CYP1A2 (καφεΐνη) και CYP2C9
(τολβουταμίδη) ή CYP2C19 (διαζεπάμη) in
vivo.
Λίθιο
Κατά τη συγχορήγηση της βενλαφαξίνης με λίθιο μπορεί να παρατηρηθεί
σύνδρομο σεροτονίνης (βλ. Σύνδρομο σεροτονίνης).
Διαζεπάμη
Η βενλαφαξίνη δεν είχε οποιαδήποτε επίδραση στη φαρμακοκινητική και
φαρμακοδυναμική της διαζεπάμης και του δραστικού μεταβολίτη της, της
δυσμεθυλδιαζεπάμης. Η διαζεπάμη δεν φαίνεται να επιδρά στη
φαρμακοκινητική είτε της βενλαφαξίνης είτε της Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνης.
Είναι άγνωστο κατά πόσον υφίσταται φαρμακοκινητική ή/και
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση με άλλες βενζοδιαζεπίνες.
Ιμιπραμίνη
Η βενλαφαξίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ιμιπραμίνης και της 2-
ΟΗ-ιμιπραμίνης. Υπήρξε μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση της AUC της 2-ΟΗ-
δεσιπραμίνης από 2,5 έως 4,5 φορές όταν χορηγήθηκε βενλαφαξίνη 75 mg
έως 150 mg ημερησίως. Η ιμιπραμίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της
βενλαφαξίνης και της Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνης. Η κλινική σημασία αυτής
της αλληλεπίδρασης είναι άγνωστη. Συνιστάται προσοχή κατά τη
συγχορήγηση της βενλαφαξίνης με την ιμιπραμίνη.
Αλοπεριδόλη
Μία φαρμακοκινητική μελέτη με την αλοπεριδόλη έχει καταδείξει μείωση
κατά 42% της ολικής κάθαρσής της, στην από του στόματος χορήγηση,
αύξηση κατά 70% της AUC, αύξηση κατά 88% της C
max
, αλλά καμία μεταβολή
στο χρόνο ημίσειας ζωής της. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς
που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αλοπεριδόλη και βενλαφαξίνη. Η
κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης είναι άγνωστη.
Ρισπεριδόνη
H βενλαφαξίνη προκάλεσε αύξηση της AUC της ρισπεριδόνης κατά 50% αλλά
δεν προκάλεσε σημαντική μεταβολή στο φαρμακοκινητικό προφίλ της ολικής
δραστικής οντότητας (ρισπεριδόνη και 9-υδροξυρισπεριδόνη). Η κλινική
σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης είναι άγνωστη.
Μετοπρολόλη
Η ταυτόχρονη χορήγηση της βενλαφαξίνης και της μετοπρολόλης σε υγιείς
εθελοντές σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης και για τα δύο
φαρμακευτικά προϊόντα, οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων της
μετοπρολόλης στο πλάσμα κατά 30-40% περίπου, χωρίς μεταβολή των
συγκεντρώσεων του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα (α-
υδροξυμετοπρολόλη). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος σε
υπερτασικούς ασθενείς είναι άγνωστη. Η μετοπρολόλη δεν μετέβαλε το
φαρμακοκινητικό προφίλ της βενλαφαξίνης ή του δραστικού μεταβολίτη της,
της Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνης. Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της
βενλαφαξίνης με τη μετοπρολόλη.
11
Ινδιναβίρη
Μία φαρμακοκινητική μελέτη με ινδιναβίρη έχει καταδείξει μείωση κατά 28%
της AUC και μείωση κατά 36% της C
max
για την ινδιναβίρη. Η ινδιναβίρη δεν
επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της Ο-
δυσμεθυλβενλαφαξίνης. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης είναι
άγνωστη.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ανεπιθύμητες εγκυμοσύνες έχουν
αναφερθεί σε άτομα που λαμβάνουν αντισυλληπτικά από του στόματος, ενώ
λάμβαναν βενλαφαξίνη. Δεν υπάρχει καμία σαφής ένδειξη ότι αυτές οι
εγκυμοσύνες ήταν αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου με τη
βενλαφαξίνη. Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης με ορμονικά
αντισυλληπτικά.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της βενλαφαξίνης σε εγκύους
γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν καταδείξει τοξικότητα κατά την
αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους
ανθρώπους είναι άγνωστος. Η βενλαφαξίνη πρέπει να χορηγείται σε εγκύους
γυναίκες μόνον εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν οποιουδήποτε
πιθανού κινδύνου.
Όπως και με άλλους αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI/SNRI),
εάν η βενλαφαξίνη χρησιμοποιηθεί έως τη γέννηση ή για διάστημα μέχρι λίγο
πριν τη γέννηση μπορεί να παρατηρηθούν στα νεογνά συμπτώματα από τη
διακοπή. Ορισμένα νεογνά που εκτέθηκαν στη βενλαφαξίνη κατά το τέλος
του τρίτου τριμήνου ανέπτυξαν επιπλοκές, για τις οποίες απαιτήθηκε
παρεντερική σίτιση, αναπνευστική υποστήριξη ή παρατεταμένη νοσηλεία σε
νοσοκομείο. Οι επιπλοκές αυτές μπορούν να προκύψουν αμέσως μετά τον
τοκετό.
Επιδημιολογικά στοιχεία έχουν υποδείξει ότι η χρήση των SSRIs στην κύηση,
ιδιαίτερα στο τέλος της κύησης, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης
εμμένουσας πνευμονικής υπέρτασης του νεογνού (PPHN). Παρόλο που σε
καμιά μελέτη δεν έχει ερευνηθεί η συσχέτιση της PPHN με τη θεραπεία με
SΝRI, αυτός ο δυνητικός κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί με τη χρήση
βενλαφαξίνης, λαμβάνοντας υπόψη το σχετιζόμενο μηχανισμό δράσης
(αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης).
Τα ακόλουθα συμπτώματα μπορεί να παρατηρηθούν σε νεογέννητα εάν η
μητέρα λάμβανε έναν SSRI/SNRI στα τελευταία στάδια της κύησης:
ευερεθιστότητα, τρόμος, υποτονία, επίμονο κλάμα και δυσκολία στο θηλασμό
ή τον ύπνο. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να οφείλονται είτε σε
σεροτονινεργικές επιδράσεις είτε σε συμπτώματα έκθεσης. Στην πλειοψηφία
των περιπτώσεων, οι επιπλοκές αυτές παρατηρούνται αμέσως ή εντός 24
ωρών μετά τον τοκετό.
Θηλασμός
Η βενλαφαξίνη και ο δραστικός της μεταβολίτης, η Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνη,
απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος για βρέφη που θήλαζαν και παρουσίασαν κλάμα,
12
ευερεθιστότητα και μη φυσιολογικά πρότυπα ύπνου. Συμπτώματα ανάλογα
της διακοπής του φαρμάκου βενλαφαξίνη έχουν επίσης αναφερθεί μετά από
διακοπή του θηλασμού. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας κίνδυνος για το
θηλάζον βρέφος. Ωστόσο, θα πρέπει να αποφασίζεται σχετικά με το κατά
πόσον πρέπει να συνεχιστεί/διακοπεί ο θηλασμός ή να συνεχιστεί/διακοπεί η
θεραπεία με Argofan, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το
παιδί και το όφελος της θεραπείας με Argofan για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε μια μελέτη κατά την οποία τόσο
άρρενες όσο και θήλεις επίμυες εκτέθηκαν σε O-desmethylvenlafaxine. Η σημασία
αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Οποιοδήποτε ψυχοδραστικό φάρμακο μπορεί να βλάψει την κρίση, τη σκέψη
και τις κινητικές δεξιότητες. Συνεπώς, οποιοσδήποτε ασθενής λαμβάνει
βενλαφαξίνη πρέπει να είναι προσεκτικός σε σχέση με την ικανότητά του για
οδήγηση ή το χειρισμό επικίνδυνων μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές
μελέτες ήταν ναυτία, ξηροστομία, κεφαλαλγία και εφίδρωση
(συμπεριλαμβανομένων των νυχτερινών εφιδρώσεων).
Πίνακας με τη λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανά κατηγορία οργανικού
συστήματος και συχνότητα εμφάνισης.
Οι συχνότητες εμφάνισης ορίζονται ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥ 1/10),
συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες
(≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση
τα διαθέσιμα δεδομένα).
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστές
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία,
Διαταραχές
του αίματος
(συμπεριλαμβα
-νομένων
ακκοκιοκυτ-
ταραιμίας,
απλαστικής
αναιμίας,
ουδετεροπενία
ς και
πανκυτταρο-
πενίας)
Διαταραχές
του ανοσο-
ποιητικού
Αναφυλακτική
αντίδραση
13
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστές
συστήματος
Διαταραχές
του
ενδοκρινι-
κού συστή-
ματος
Σύνδρομο
Απρόσφορης
Έκκρισης
Αντιδιουρητική
ς Ορμόνης
(SIADH)
Διαταραχές
του μεταβο-
λισμού και
της θρέψης
Μειωμένη όρεξη Υπονατριαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Συγχυτική
κατάσταση,
Αποπροσωποποίη
ση, Ανοργασμία,
Γενετήσια ορμή
μειωμένη,
Νευρικότητα,
Αϋπνία,
Ανώμαλα όνειρα
Ψευδαίσθηση,
Αποπραγματοπο
ίηση,
Διέγερση,
Ανώμαλος
οργασμός
(θήλεος),
Απάθεια
Υπομανία,
Τριγμός των
οδόντων
Μανία Αυτοκτονικός
ιδεασμός και
αυτοκτονική
συμπεριφορά,
Παραλήρημα,
Επιθετικότητα
**
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Ζάλη,
Κεφαλαλγία*
**
Υπνηλία,
Τρόμος,
Παραισθησία,
Υπερτονία
Ακαθησία/Ψυχο
κινητική
ανησυχία,
Συγκοπή,
Μυοκλωνία,
Μη
φυσιολογικός
συντονισμός,
Διαταραχή της
ισορροπίας,
Δυσγευσία
Σπασμοί Κακόηθες
Νευροληπτικό
Σύνδρομο
(NMS),
Σύνδρομο
σεροτονίνης,
Εξωπυραμιδική
διαταραχή,
περιλαμβανομέ
νης της
δυστονίας και
της
δυσκινησίας,
Βραδυκινησία
Οφθαλμικές
διαταραχές
Οπτική
διαταραχή
συμπεριλαμβανομ
ένης της θαμπής
όρασης,
Μυδρίαση,
Διαταραχή της
προσαρμογής
Γλαύκωμα
κλειστής
γωνίας
Διαταραχές
του ωτός
και του
λαβυρίνθου
Εμβοές Ίλιγγος
Καρδιακές
διαταραχές
Αίσθημα παλμών Ταχυκαρδία Κοιλιακή
μαρμαρυγή,
Κοιλιακή
ταχυκαρδία
14
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστές
(περιλαμβανο-
μένης της
κοιλιακής
ταχυκαρδίας
δίκην ριπιδίου)
Αγγειακές
διαταραχές
Υπέρταση,
Αγγειοδιαστολή
(κυρίως έξαψη)
Ορθοστατική
υπόταση
Υπόταση,
Αιμορραγία
(αιμορραγία
βλεννογόνου)
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωράκι
ου
Χασμουρητό Δύσπνοια Πνευμονική
ηωσινοφιλία
Διαταραχές
του γαστρε-
ντερικού
Ναυτία,
Ξηροστομία
Έμετος,
Διάρροια,
Δυσκοιλιότητα
Αιμορραγία του
γαστρε-
ντερικού
σωλήνα
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Ηπατίτιδα,
Δοκιμασία
ηπατικής
λειτουργίας μη
φυσιολογική
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Υπεριδρωσία
(συμπεριλαμβ
άνονται
νυκτερινοί
ιδρώτες)
Αγγειοοίδημα,
Αντίδραση από
φωτοευαι-
σθησία,
Εκχύμωση,
Εξάνθημα,
Αλωπεκία
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson,
Πολύμορφο
ερύθημα,
Τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση,
Κνησμός,
Κνίδωση
Διαταραχές
του
μυοσκελετικ
ού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Ραβδομυόλυση
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Δυσουρία (κυρίως
δυσκολία στην
ούρηση), Αυξημένη
συχνότητα
ούρησης
Κατακράτηση
ούρων
Ακράτεια
ούρων
Διαταραχές Διαταραχές
15
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη γνωστές
του
αναπαρα-
γωγικού
συστήματος
και του
μαστού
εμμήνου ρύσης
που συνδέονται
με αυξημένη
αιμορραγία ή
ακανόνιστη
αιμορραγία (π.χ.
μηνορραγία,
μητρορραγία)
Διαταραχές
εκσπερμάτισης,
Στυτική δυσ-
λειτουργία
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Εξασθένιση,
Κόπωση,
Ρίγη
Παρακλινικ
ές εξετάσεις
Αυξημένη
χοληστερόλη
αίματος
Αυξημένο
σωματικό
βάρος ,
Μειωμένο
σωματικό
βάρος
Ηλεκτροκαρδιο
γραφική
εικόνα
παρατεταμένου
QT
διαστήματος,
Χρόνος ροής
παρατεταμένος
,
Αυξημένη
προλακτίνη
αίματος
*Περιστατικά αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς έχουν
αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενλαφαξίνη ή λίγο μετά τη διακοπή
της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
**Βλ. παράγραφο 4.4.
*** Σε συγκεντρωτικά αποτελέσματα κλινικών μελετών, η επίπτωση της
κεφαλαλγίας τόσο με τη βενλαφαξίνη όσο και με το εικονικό φάρμακο ήταν
παρόμοια.
Διακοπή της θεραπείας
Η διακοπή της βενλαφαξίνης (ιδιαιτέρως όταν είναι απότομη) συνήθως
οδηγεί σε συμπτώματα στέρησης. Ζάλη, διαταραχές αισθητικότητας
(συμπεριλαμβανομένης της παραισθησίας), διαταραχές ύπνου
(συμπεριλαμβανομένων της αϋπνίας και των έντονων ονείρων), διέγερση ή
ανησυχία, ναυτία ή/και έμετος, τρόμος, ίλιγγος, κεφαλαλγία και γριππώδης
συνδρομή αποτελούν τις πλέον συνήθεις αναφερθείσες αντιδράσεις. Εν γένει,
αυτά τα συμβάματα είναι ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και είναι
αυτοπεριοριζόμενα. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να είναι σοβαρά
ή/και παρατεταμένα. Συνιστάται, λοιπόν, όταν δεν απαιτείται πλέον η
χορήγηση θεραπείας με βενλαφαξίνη, διακοπή με σταδιακή μείωση της δόσης
(βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
16
Εν γένει, το προφίλ ανεπιθύμητων αντιδράσεων της βενλαφαξίνης (σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες) σε παιδιά και εφήβους
(ηλικίας 6 έως 17 ετών) ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στους
ενήλικες. Όπως και με τους ενήλικες, παρατηρήθηκαν μειωμένη όρεξη,
απώλεια σωματικού βάρους, αυξημένη αρτηριακή πίεση και αυξημένη
χοληστερόλη ορού (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε η ανεπιθύμητη ενέργεια του
αυτοκτονικού ιδεασμού. Υπήρξαν, επίσης, αυξημένες αναφορές εχθρικότητας
και ιδιαιτέρως σε άτομα με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή αναφορές
αυτοτραυματισμού.
Πιο συγκεκριμένα, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν
σε παιδιατρικούς ασθενείς: κοιλιακό άλγος, διέγερση, δυσπεψία, εκχύμωση,
επίσταξη και μυαλγία.
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπερδοσολογία
βενλαφαξίνης αναφέρθηκε κατά κύριο λόγο σε συγχορήγηση με οινόπνευμα
ή/και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι πιο συχνά αναφερθείσες
ανεπιθύμητες ενέργειες ως προς την υπερδοσολογία περιλαμβάνουν
ταχυκαρδία, μεταβολές στο επίπεδο της συνείδησης (οι οποίες κυμαίνονται
από υπνηλία έως κώμα), μυδρίαση, σπασμούς και έμετο. Άλλες ανεπιθύμητες
ενέργειες που αναφέρθηκαν, περιλαμβάνουν μεταβολές στο
ηλεκτροκαρδιογράφημα (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QT, σκελικός
αποκλεισμός, επιμήκυνση του διαστήματος QRS), κοιλιακή ταχυκαρδία,
βραδυκαρδία, υπόταση, ίλιγγο και θάνατο.
Δημοσιευμένες αναδρομικές μελέτες αναφέρουν ότι η υπερδοσολογία
βενλαφαξίνης μπορεί να συσχετίζεται με έναν αυξημένο κίνδυνο
θανατηφόρων εκβάσεων σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρούνται με τα
αντικαταθλιπτικά προϊόντα SSRI, αλλά μικρότερο από εκείνων των
τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξαν ότι οι
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βενλαφαξίνη έχουν υψηλότερη επιβάρυνση
από παράγοντες κινδύνου για αυτοκτονία από ό,τι οι ασθενείς που έλαβαν
SSRI. Ο βαθμός στον οποίο το εύρημα αυτό του αυξημένου κινδύνου
θανατηφόρων εκβάσεων μπορεί να αποδοθεί στην τοξικότητα της
βενλαφαξίνης όταν λαμβάνεται σε υπερδοσολογία, σε συνάρτηση με
ορισμένα χαρακτηριστικά των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με
βενλαφαξίνη, δεν είναι σαφής. Η βενλαφαξίνη πρέπει να συνταγογραφείται
17
στη μικρότερη ποσότητα του φαρμάκου που συνάδει με την καλή θεραπευτική
αντιμετώπιση του ασθενούς προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος
υπερδοσολογίας.
Διαχείριση/Αντιμετώπιση
Συνιστάται η χρήση γενικών υποστηρικτικών και συμπτωματικών μέτρων. Ο
καρδιακός ρυθμός και τα ζωτικά σημεία πρέπει να παρακολουθούνται. Όταν
υφίσταται κίνδυνος εισρόφησης, δεν συνιστάται η πρόκληση εμέτου. Η
γαστρική πλύση μπορεί να ενδείκνυται, εάν πραγματοποιηθεί αμέσως μετά τη
λήψη του φαρμάκου ή σε συμπτωματικούς ασθενείς. Η χορήγηση ενεργού
άνθρακα μπορεί επίσης να περιορίσει την απορρόφηση της δραστικής ουσίας.
Δεν είναι πιθανό να υπάρξει όφελος από την πρόκληση διούρησης, την
αιμοκάθαρση,την αιμοδιήθηση και την αφαιμαξομετάγγιση. Δεν είναι γνωστό
κάποιο ειδικό αντίδοτο για τη βενλαφαξίνη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά
Κωδικός ATC: NO6A X16.
Ο μηχανισμός της αντικαταθλιπτικής δράσης της βενλαφαξίνης στους
ανθρώπους πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ενίσχυση της
νευροδιαβιβαστικής δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Προκλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι η βενλαφαξίνη και ο μείζων μεταβολίτης
της, Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV), είναι αναστολείς της επαναπρόσληψης
σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης. Η βενλαφαξίνη είναι επίσης ασθενής
αναστολέας της επαναπρόσληψης ντοπαμίνης. Η βενλαφαξίνη και ο βασικός
μεταβολίτης της μειώνουν τη β-αδρενεργική διεγερσιμότητα τόσο μετά από
οξεία (μονή δόση) όσο και μετά από χρόνια χορήγηση. H βενλαφαξίνη και η
ODV είναι πολύ παρόμοιες ως προς τη συνολική δράση τους στην
επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών και στη σύνδεση των υποδοχέων.
Η βενλαφαξίνη
in vitr
o δεν έχει κατ’ ουσίαν συγγένεια με τους
μουσκαρινικούς, χολινεργικούς, Η
1
-ισταμινεργικούς ή α
1
-αδρενεργικούς
υποδοχείς του εγκεφάλου του αρουραίου. Η φαρμακολογική δραστηριότητα
σε αυτούς τους υποδοχείς μπορεί να σχετίζεται με διάφορες ανεπιθύμητες
ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με άλλα αντικαταθλιπτικά φαρμακευτικά
προϊόντα, όπως αντιχολινεργικές, κατασταλτικές και καρδιαγγειακές
ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η βενλαφαξίνη δεν διαθέτει ανασταλτική δράση έναντι της
μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ).
Μελέτες
in vitro
αποκάλυψαν ότι η βενλαφαξίνη δεν έχει κατ’ ουσίαν
συγγένεια με τους ευαίσθητους υποδοχείς οπιοειδών ή με τους
βενζοδιαζεπινικούς υποδοχείς.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια
Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης ως
θεραπείας για τα μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια καταδείχθηκε σε πέντε
τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο,
βραχυχρόνιες μελέτες διάρκειας από 4 έως 6 εβδομάδες, για δόσεις έως και
18
375 mg/ημέρα. Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ως θεραπεία για τα μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια
τεκμηριώθηκε σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, βραχυχρόνιες
μελέτες διάρκειας 8 και 12 εβδομάδων, οι οποίες περιλάμβαναν ένα
δοσολογικό εύρος από 75 έως 225 mg/ημέρα.
Σε μία μελέτη μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, ενήλικες εξωνοσοκομειακοί
ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί κατά τη διάρκεια μίας ανοικτής
μελέτης της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης (75, 150 ή 225 mg)
διάρκειας 8 εβδομάδων, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν να λαμβάνουν
την ίδια δόση βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ή εικονικού
φαρμάκου, για παρατήρηση έως και 26 εβδομάδες για τυχόν εκδήλωση
υποτροπής.
Σε μία δεύτερη μελέτη μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, η
αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης ως προς την πρόληψη της
επανεμφάνισης επεισοδίων κατάθλιψης για μία διάρκεια 12 μηνών,
τεκμηριώθηκε σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική
μελέτη σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με υποτροπιάζοντα
επεισόδια μείζονος κατάθλιψης, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία
με βενλαφαξίνη (100 έως 200 mg/ημέρα, σε δοσολογικό σχήμα b.i.d.) κατά το
τελευταίο επεισόδιο κατάθλιψης.
Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή
Η αποτελεσματικότητα των δισκίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ως θεραπείας για τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (GAD)
τεκμηριώθηκε σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 8
εβδομάδων, μελέτες καθορισμένης δόσης (75 έως 225 mg/ημέρα), μία
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 6 μηνών, μελέτη καθορισμένης
δόσης (75 έως 225 mg/ημέρα) και μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,
διάρκειας 6 μηνών, μελέτη κυμαινόμενης δόσης (37,5, 75 και 150 mg/ημέρα)
σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς. Αν και υπήρχαν ενδείξεις
ανωτερότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου ακόμη και για τη δόση των
37,5 mg/ημέρα, αυτή η δόση δεν ήταν τόσο σταθερά αποτελεσματική όσο οι
υψηλότερες δόσεις.
Κοινωνική αγχώδης διαταραχή
Η αποτελεσματικότητα των δισκίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ως θεραπείας για την κοινωνική αγχώδη διαταραχή
τεκμηριώθηκε σε τέσσερις διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων, διάρκειας 12
εβδομάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες
κυμαινόμενης δόσης και σε μία διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, διάρκειας
6 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη σταθερής/κυμαινόμενης
δόσης σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς. Οι ασθενείς λάμβαναν
δόσεις από 75 έως και 225 mg/ημέρα. Δεν υπήρχαν ενδείξεις για μεγαλύτερη
αποτελεσματικότητα για τη δοσολογική ομάδα των 150 έως 225 mg/ημέρα σε
σύγκριση με την ομάδα των 75 mg/ημέρα στη μελέτη διάρκειας 6 μηνών.
Διαταραχή πανικού
Η αποτελεσματικότητα των δισκίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης
αποδέσμευσης ως θεραπεία για τη διαταραχή πανικού τεκμηριώθηκε σε δύο
διπλά τυφλές, διάρκειας 12 εβδομάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με
διαταραχή πανικού, με ή χωρίς αγοραφοβία. Η αρχική δόση στις μελέτες της
διαταραχής πανικού ήταν 37,5 mg/ημέρα για 7 ημέρες. Οι ασθενείς λάμβαναν
19
στη συνέχεια σταθερές δόσεις 75 ή 150 mg/ημέρα σε μία μελέτη και 75 ή 225
mg/ημέρα στην άλλη μελέτη.
Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε επίσης σε μία μακροχρόνια, διπλά
τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παραλλήλων ομάδων μελέτη της
μακροχρόνιας ασφάλειας, αποτελεσματικότητας και πρόληψης της
υποτροπής σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς, οι οποίοι είχαν
ανταποκριθεί σε ανοιχτή θεραπεία. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την
ίδια δόση βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης που λάμβαναν κατά
την ολοκλήρωση της φάσης ανοιχτής θεραπείας (75, 150 ή 225 mg).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η βενλαφαξίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα, κυρίως στον ενεργό μεταβολίτη
της, Ο-δυσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV). Ο χρόνος ημίσειας ζωής (μέση τιμή ±
SD) της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα είναι 5±2 ώρες και 11±2
ώρες, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης της
βενλαφαξίνης και της ODV επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών από τη θεραπεία
με πολλαπλές δόσεις από το στόμα. Η βενλαφαξίνη και η ODV επιδεικνύουν
γραμμική κινητική στο δοσολογικό εύρος των 75 mg έως 450 mg/ημέρα.
Απορρόφηση
Τουλάχιστον το 92% της βενλαφαξίνης απορροφάται μετά από μονές δόσεις
βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης από του στόματος. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα είναι 40% έως 45% λόγω του προσυστηματικού
μεταβολισμού. Μετά τη χορήγηση βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης, οι
μέγιστες συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα
παρατηρούνται σε 2 και 3 ώρες, αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση των δισκίων
βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της
βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 5,5 και 9
ωρών, αντίστοιχα. Όταν χορηγούνται ισοδύναμες ημερήσιες δόσεις
βενλαφαξίνης είτε ως δισκία άμεσης αποδέσμευσης είτε ως δισκία
παρατεταμένης αποδέσμευσης, το δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης
παρέχει βραδύτερο ρυθμό απορρόφησης αλλά τον ίδιο βαθμό απορρόφησης σε
σύγκριση με το δισκίο άμεσης αποδέσμευσης. Η τροφή δεν επηρεάζει τη
βιοδιαθεσιμότητα της βενλαφαξίνης και της ODV.
Κατανομή
Η βενλαφαξίνη και η ODV συνδέονται σε ελάχιστο βαθμό σε θεραπευτικές
συγκεντρώσεις με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (27% και 30%,
αντίστοιχα). Ο όγκος κατανομής της βενλαφαξίνης σε σταθερή κατάσταση
είναι 4,4±1,6 l/kg μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Μεταβολισμός
Η βενλαφαξίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ. Μελέτες
in
vitro
και
in vivo
υποδεικνύουν ότι η βενλαφαξίνη βιομετατρέπεται στον κύριο
ενεργό μεταβολίτη της, την ODV, μέσω του CYP 2D6 . Μελέτες
in vitro
και
in
vivo
υποδεικνύουν ότι η βενλαφαξίνη μεταβολίζεται σε έναν δευτερεύοντα,
λιγότερο δραστικό μεταβολίτη, τη N-δυσμεθυλβενλαφαξίνη, μέσω του CYP
3A4. Μελέτες
in vitro
και
in vivo
υποδεικνύουν ότι η βενλαφαξίνη είναι
ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η βενλαφαξίνη δεν προκάλεσε αναστολή
των CYP 1A2, CYP 2C9 ή CYP 3A4.
Απέκκριση
20
Η βενλαφαξίνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω
των νεφρών. Περίπου το 87% μίας δόσης βενλαφαξίνης ανακτάται στα ούρα
εντός 48 ωρών ως αμετάβλητη βενλαφαξίνη (5%), μη συζευγμένη ODV (29%),
συζευγμένη ODV (26%) ή με τη μορφή άλλων αδρανών μεταβολιτών μικρής
σημασίας (27%). Η μέση τιμή ± SD της κάθαρσης της βενλαφαξίνης και της
ODV στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι 1,3±0,6 l/h/kg και 0,4±0,2
l/h/kg, αντίστοιχα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία και φύλο
Η ηλικία και το φύλο των ασθενών δεν επηρεάζουν σημαντικά τη
φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV.
Άτομα με έντονη/μειωμένη μεταβολική ικανότητα ως προς το CYP 2D6
Οι συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε άτομα
με μειωμένη μεταβολική ικανότητα ως προς το CYP 2D6 από ό,τι σε άτομα με
έντονη μεταβολική ικανότητα ως προς το CYP 2D6. Λόγω του ότι η συνολική
έκθεση (AUC) της βενλαφαξίνης και της ODV είναι παρόμοια σε άτομα τόσο
με μειωμένη όσο και με έντονη μεταβολική ικανότητα, δεν απαιτείται η
χορήγηση διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων βενλαφαξίνης στις δύο
αυτές ομάδες.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε άτομα με Child-Pugh A (ήπια ηπατική ανεπάρκεια) και Child-Pugh Β
(μέτρια ηπατική ανεπάρκεια), οι χρόνοι ημίσειας ζωής της βενλαφαξίνης και
της ODV ήταν παρατεταμένοι σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Η κάθαρση τόσο
της από του στόματος χορηγούμενης βενλαφαξίνης όσο και της ODV ήταν
μειωμένη. Παρατηρήθηκε σημαντικός βαθμός διακύμανσης μεταξύ των
ατόμων. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική
ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ο χρόνος ημίσειας ζωής
απέκκρισης της βενλαφαξίνης ήταν παρατεταμένος κατά περίπου 180% και η
κάθαρση ήταν μειωμένη κατά περίπου 57% σε σύγκριση με υγιή άτομα, ενώ
για την ODV, ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης ήταν παρατεταμένος
κατά περίπου 142% και η κάθαρση ήταν μειωμένη κατά περίπου 56%.
Απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και
σε ασθενείς που χρήζουν αιμοκάθαρσης (βλ. παράγραφο 4.2).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες με βενλαφαξίνη σε ποντίκια και αρουραίους δεν κατέδειξαν
στοιχεία καρκινογένεσης. Η βενλαφαξίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε ένα
ευρύ φάσμα
in vitro
και
in vivo
δοκιμών.
Σε μελέτες τοξικότητας σε πειραματόζωα κατά την αναπαραγωγή,
παρατηρήθηκε μείωση του βάρους των απογόνων των αρουραίων, αύξηση του
αριθμού των θνησιγενών νεογνών και αύξηση στους θανάτους των νεογνών
κατά τις 5 πρώτες ημέρες της γαλουχίας. Η αιτία αυτών των θανάτων δεν
είναι γνωστή. Οι επιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν με δόση 30 mg/kg/ημέρα,
η οποία είναι 4 φορές η ανθρώπινη ημερήσια δόση των 375 mg βενλαφαξίνης
(βασισμένη σε mg/kg). Η δόση κατά την οποία δεν παρατηρήθηκαν
21
επιδράσεις ως προς αυτά τα ευρήματα ήταν 1,3 φορές η ανθρώπινη δόση. Ο
δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.
Μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε μία μελέτη κατά την οποία τόσο
θηλυκοί όσο και αρσενικοί αρουραίοι εκτέθηκαν στην ODV. Η έκθεση αυτή
ήταν περίπου 1 έως 2 φορές μεγαλύτερη από τη δόση της βενλαφαξίνης των
375 mg/ημέρα που χορηγείται σε ανθρώπους. Η σημασία αυτού του
ευρήματος για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Υπρομελλόζη,
Στεατικό μαγνήσιο,
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο,
Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος - ακρυλικού αιθυλίου (1:1), διασπορά
30%,
Ακετυλοκιτρικό τριαιθύλιο,
Τάλκης.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε στην αρχική εσωτερική συσκευασία, για να προστατεύεται από
την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Λευκή συσκευασία τύπου blister από PVC/PVDC/Al, αναδιπλούμενο χάρτινο
κουτί
Μέγεθος συσκευασίας: 30 δισκία (3 x 10 δισκία), 60 δισκία (6 x 10 δισκία),
100 δισκία (10 x 10 δισκία).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sanofi-aventis AEBE
Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα
Ελλάδα
22
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
37955/16-05-13 [75 mg]
37956/16-05-13[150 mg]
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 16 Μαΐου 2013
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
21/11/2013
23
24
25
ARGOFAN 75
ΛΗΞΗ:
Παρτίδα:
26
-
1.
2.
-
-
-
-
-
-
-
-
27
•
•
•
•
•
•
•
•
•
28
•
•
•
•
29
30
