SPC :
VALSABEN F.C.TAB 320MG/TAB BTx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
VALSABEN επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 320 mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 320 mg
βαλσαρτάνης
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 80 mg : καφετί χρώματος,
επιμήκη, κυρτά, με χαραγή στη μία πλευρά
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπέρταση
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενηλίκους και της
υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 εώς 18 ετών.
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Υπέρταση
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του VALSABEN είναι 80 mg μία φορά
την ημέρα. Η αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός
2 εβδομάδων, και η μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4
εβδομάδων. Σε ορισμένους ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή
πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 160
mg και με μέγιστο τα 320 mg.
Το VALSABEN μπορεί επίσης να χορηγηθεί με άλλους
αντιυπερτασικούς παράγοντες. Η προσθήκη ενός διουρητικού,
όπως η υδροχλωροθειαζίδη, θα μειώσει την αρτηριακή πίεση ακόμη
περισσότερο σ’ αυτούς τους ασθενείς.
Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικιωμένοι
Δε χρειάζεται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς
Νεφρική δυσλειτουργία
Δε χρειάζεται προσαρμογή της δόσης για ενηλίκους ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/λεπτό (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το VALSABEN αντενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια βαριά ηπατική
δυσλειτουργία, με χολική κίρρωση, και σε ασθενείς με χολόσταση
(βλ. παραγράφους 4.3. και 4.4). Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική ανεπάρκεια χωρίς χολόσταση, η δόση της βαλσαρτάνης
δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική υπέρταση
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 εώς 18 ετών
Η αρχική δόση είναι 40 mg άπαξ ημερησίως για παιδιά που
ζυγίζουν λιγότερο από 35 kg και 80 mg άπαξ ημερησίως για εκείνα
που ζυγίζουν 35 kg ή περισσότερο. Η δόση πρέπει να
αναπροσαρμόζεται με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής
πίεσης. Για τις μέγιστες δόσεις που μελετήθηκαν σε κλινικές
μελέτες, παρακαλούμε ανατρέξτε στον παρακάτω πίνακα. Δόσεις
υψηλότερες από εκείνες που αναφέρονται, δεν έχουν μελετηθεί και
επομένως, δεν συνιστώνται.
Βάρος Μέγιστη δόση που μελετήθηκε σε
κλινικές μελέτες
≥ 18 kg έως < 35 kg 80 mg
≥ 35 kg έως < 80 kg 160 mg
≥ 80 kg έως ≤ 160 kg
320 mg
Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1
και 5.2. Ωστόσο, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά
ηλικίας από 1 έως 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών με
νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30
ml/min και παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση
δεν έχει μελετηθεί, επομένως η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε
αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης
για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min.
Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών με
ηπατική δυσλειτουργία
Όπως στους ενηλίκους, το VALSABEN αντενδείκνυται σε
παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική
κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4
και 5.2).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με VALSABEN σε
παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική
δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει
τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.
Καρδιακή ανεπάρκεια και πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε
παιδιά
Το VALSABEN δεν συνιστάται για τη θεραπεία της καρδιακής
ανεπάρκειας ή του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε
παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης
δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Μέθοδος χορήγησης
Το VALSABEN μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από γεύμα και
πρέπει να χορηγείται με νερό.
4.3 Αντενδείξεις
-Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
-Βαριά ηπατική ανεπάρκεια, χολική κίρρωση και χολόσταση.
-Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη
χρήση
Υπερκαλιαιμία
Η ταυτόχρονη χρήση σε συμπληρώματα καλίου,
καλιοπροστατευτικά διουρητικά, υποκατάστατα άλατος που
περιέχουν κάλιο, ή άλλους παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τα
επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κλπ.) δεν συνιστάται. Θα πρέπει να
γίνεται παρακολούθηση του καλίου όπως απαιτείται.
Νεφρική δυσλειτουργία
Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς
με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και ασθενείς που υποβάλλονται σε
διύλιση, επομένως η βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της
δόσης για ενηλίκους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min (βλ.
παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια χωρίς
χολόσταση, το VALSABEN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Η δόση δεν πρέπει να υπερβεί τα 80 mg (βλ. παραγράφους 4.2 και
5.2).
Ασθενείς με υπονατριαιμία ή/και υπο-ογκαιμία
Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία ή/και υπο-ογκαιμία, όπως
εκείνοι που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να
παρουσιασθεί συμπτωματική υπόταση σε σπάνιες περιπτώσεις
μετά από την έναρξη της θεραπείας με το VALSABEN. Η
υπονατριαιμία ή/και η υπο-ογκαιμία πρέπει να αναταχθεί πριν από
την έναρξη της θεραπείας με το VALSABEN, για παράδειγμα
μειώνοντας τη δόση του διουρητικού.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή
με στένωση σε μονήρη νεφρό, δεν έχει διαπιστωθεί η ασφάλεια από
τη χρήση του VALSABEN.
Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση του VALSABEN σε δώδεκα ασθενείς με
νεφροαγγειακή υπέρταση οφειλόμενη σε ετερόπλευρη στένωση της
νεφρικής αρτηρίας δεν προκάλεσε σημαντικές μεταβολές στη
νεφρική αιμοδυναμική, την κρεατινίνη του ορού, ή την ουρία
αίματος (BUN). Ωστόσο, άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το
σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης μπορεί να αυξήσουν
την ουρία του αίματος και την κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς με
ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, επομένως
συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας όταν
χορηγείται βαλσαρτάνη στους ασθενείς.
Μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση του
VALSABEN σε ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως σε
μεταμόσχευση νεφρού.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να
υποβληθούν σε θεραπεία με το VALSABEN, επειδή το σύστημα
ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε αυτούς δεν είναι ενεργοποιημένο.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη
προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή
μιτροειδούς βαλβίδας ή αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν θα
πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η
συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς
που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν σε
εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν
καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη.
Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να
διακόπτεται αμέσως, και, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να
ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης (μόνο για τα 320 mg )
Σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία μπορεί να
εξαρτάται από τη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια), η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία ή/και
προοδευτική αζωθαιμία και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία
νεφρική ανεπάρκεια ή/και θάνατο.
Καθώς η βαλσαρτάνη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων της
αγγειοτασίνης ΙΙ, δεν μπορεί να
αποκλειστεί ότι η χρήση του VALSABEN μπορεί να συσχετιστεί με
έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30
ml/min και παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση
δεν έχει μελετηθεί, επομένως, η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε
αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης
για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min
(βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο
ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με βαλσαρτάνη. Αυτό εφαρμόζεται κυρίως όταν η
βαλσαρτάνη χορηγείται παρουσία άλλων καταστάσεων (πυρετός,
αφυδάτωση) πιθανώς σε νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Όπως στους ενηλίκους, το VALSABEN αντενδείκνυται σε
παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική
δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ.
παραγράφους 4.3 και 5.2). Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία
με VALSABEN σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια
ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να
υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου του ορού και
τοξικότητα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης
αναστολέων ΜΕΑ. Παρά την έλλειψη εμπειρίας με την ταυτόχρονη
χρήση βαλσαρτάνης και λιθίου, ο συνδυασμός αυτός δεν
συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός αποδειχτεί απαραίτητος,
συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον
ορό.
Καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου,
υποκατάστατα άλατος, που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες, που
μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου
Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου
θεωρείται απαραίτητο να ληφθεί σε συνδυασμό με βαλσαρτάνη,
συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στο
πλάσμα.
Προσοχή απαιτείται με ταυτόχρονη χρήση
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ),
συμπεριλαμβάνοντας εκλεκτικούς αναστολείς του
COX
-2,
ακετυλοσαλικυλικό οξύ > 3
g
/ημερησίως, και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ
Όταν οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγούνται
ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ, μπορεί να εμφανιστεί εξασθένιση της
αντιυπερτασικής δράσης τους. Επιπλέον, η ταυτόχρονη χρήση των
ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ και των ΜΣΑΦ μπορεί να
οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής
λειτουργίας και αύξησης του καλίου του ορού. Επομένως,
συνιστάται να γίνεται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας στην
αρχή της θεραπείας καθώς και επαρκή ενυδάτωση των ασθενών.
Άλλα
Σε μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη, δεν βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις
κλινικής σημασίας με τις ακόλουθες ουσίες: Σεμετιδίνη,
βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη,
υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γκλιβενκλαμίδη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στην υπέρταση σε παιδιά και εφήβους, σε περιπτώσεις στις οποίες
είναι συχνές υποκείμενες νεφρικές ανωμαλίες, συνιστάται
προσοχή με την παράλληλη χρήση βαλσαρτάνης και άλλων ουσιών
που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης
αλδοστερόνης, γεγονός που μπορεί να αυξήσει το κάλιο ορού. Η
νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν
συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο
4.4). Η χρήση AIIRA αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο
τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο
τερατογένεσης έπειτα από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το
πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν ήταν αποδεικτικές, ωστόσο, δεν
μπορεί να αποκλειστεί κάποια μικρή αύξηση του κινδύνου. Αν και
δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον
κίνδυνο με τους AΥΑ, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν
για αυτή την τάξη φαρμάκων. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία
με AΥΑ θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν
εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ
ασφάλεια για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωστεί
εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AΥΑ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως,
και, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική
θεραπεία.
Η έκθεση στη θεραπεία με AΥΑ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο
είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο
(μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη του
κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση,
υπερκαλιαιμία). Βλέπε επίσης παράγραφο 5.3 «Προκλινικά
δεδομένα για την ασφάλεια».
Σε περίπτωση που η έκθεση σε ΑΥΑ έχει συμβεί από το δεύτερο
τρίμηνο κύησης, συνίσταται να πραγματοποιηθεί υπερηχογραφικός
έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AΥΑ θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παράγραφο 4.3
και 4.4).
Γαλουχία
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση
της βαλσαρτάνης κατά το θηλασμό, το VALSABEN δεν συνιστάται
και εναλλακτικές θεραπείες με πιο καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας
κατά το θηλασμό είναι προτιμότερες, ειδικά κατά το θηλασμό ενός
νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Γονιμότητα
Η βαλσαρτάνη δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στην
αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων σε
από του στόματος δόσεις μέχρι 200 mg/kg/ημέρα. Αυτή η δόση
είναι 6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο με βάση
mg/m2 (οι υπολογισμοί υποθέτουν από του στόματος δόση 320
mg/ημέρα και ασθενή 60-kg).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης. Κατά την οδήγηση οχημάτος ή το χειρισμό μηχανών,
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να
εμφανισθεί ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με υπέρταση, τα
συνολικά ποσοστά εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕΦ),
ήταν συγκρίσιμα με αυτά του εικονικού φαρμάκου και ήταν συνεπή
με τη φαρμακολογία της βαλσαρτάνης. Τα ποσοστά εμφάνισης των
ΑΕΦ δεν έδειξαν να συσχετίζονται με τη δοσολογία ή την διάρκεια
της θεραπείας και επίσης δεν έδειξαν να συσχετίζονται με το
φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.
Οι ΑΕΦ που παρουσιάζονται σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια σχετίζονται γενικά με την
υποκείμενη νόσο και είναι σύμφωνες με τις ΑΕΦ που
παρουσιάζονται σε ασθενείς με υπέρταση όπως καταγράφονται
παρακάτω.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανά συχνότητα, με
πρώτη την πιο συχνή, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη:
πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥
1/1000, <1/100), σπάνιες (≥ 1/ 10.000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<
1/10.000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών. Εντός
κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες κατατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Για όλες τις ΑΕΦ που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος και από εργαστηριακά ευρήματα, δεν είναι δυνατό να
ισχύσει κάποια συχνότητα ΑΕΦ και επομένως αναφέρονται στον
πίνακα με συχνότητα «μη γνωστή».
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού
συστήματος
Μη γνωστές Μείωση στην αιμοσφαιρίνη, Μείωση
στον αιματοκρίτη, Ουδετεροπενία,
Δρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Υπερευαισθησία,
συμπεριλαμβανομένης της ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μη γνωστές Αύξηση του καλίου ορού,
υπονατριαιμία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωράκιου
Όχι συχνές Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής
λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης
της αύξησης της χολυλεθρίνης ορού
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μη γνωστές Αγγειοοίδημα, Εξάνθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Μη γνωστές Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές Νεφρική ανεπάρκεια και
δυσλειτουργία, Αύξηση στην
κρεατινίνη ορού
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Κόπωση
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπέρταση
Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε δύο
τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες σε 561
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών. Με εξαίρεση
μεμονωμένων γαστρεντερικών διαταραχών (όπως κοιλιακό άλγος,
ναυτία, έμετος) και ζάλη, δεν αναγνωρίστηκαν σχετικές διαφορές
ως προς τον τύπο, τη συχνότητα και την βαρύτητα ανεπιθύμητων
ενεργειών ανάμεσα στο προφίλ ασφάλειας για παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών και εκείνο που αναφέρθηκε στο
παρελθόν για ενηλίκους ασθενείς.
Νευρογνωσιακή αξιολόγηση και αξιολόγηση της ανάπτυξης
παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως 16 ετών δεν αποκάλυψε
συνολική κλινικά σχετική ανεπιθύμητη επίδραση μετά από
θεραπεία με VALSABEN μέχρι ένα έτος.
Σε μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη σε 90 παιδιά ηλικίας 1
έως 6 ετών, την οποία ακολούθησε παράταση ενός έτους ανοικτού
τύπου, διαπιστώθηκαν δύο θάνατοι και μεμονωμένες περιπτώσεις
σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών ορού. Αυτές οι
περιπτώσεις παρουσιάστηκαν σε πληθυσμό, ο οποίος παρουσίαζε
σημαντικές συν-νοσηρότητες. Αιτιολογική σχέση με το VALSABEN
δεν τεκμηριώθηκε. Σε μια δεύτερη μελέτη, κατά την οποία
τυχαιοποιήθηκαν 75 παιδιά ηλικίας 1 έως 6 ετών, δεν
παρουσιάστηκαν σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών
τρανσαμινασών ή συμβάν θανάτου με θεραπεία με βαλσαρτάνη.
Υπερκαλιαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε παιδιά και εφήβους
ηλικίας 6 έως 18 ετών με υποκείμενη χρόνια νεφρική νόσο.
Το προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε ελεγχόμενες κλινικές
μελέτες σε ενηλίκους ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου
ή/και καρδιακή ανεπάρκεια διαφέρει από το συνολικό προφίλ
ασφαλείας που παρατηρείται σε υπερτασικούς ασθενείς. Αυτό
ενδέχεται να σχετίζεται με την υποκείμενη νόσο των ασθενών. Οι
ΑΕΦ που παρατηρήθηκαν σε ενηλίκους ασθενείς μετά από
έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
καταγράφονται παρακάτω:
- Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια
(μελετήθηκε μόνο σε ενηλίκους ασθενείς)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού
συστήματος
Μη γνωστές
Θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Υπερευαισθησία,
συμπεριλαμβανομένης της ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές Υπερκαλιαιμία
Μη γνωστές Αύξηση του καλίου ορού
Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος
Συχνές Ζάλη, Ζάλη θέσης
Όχι συχνές Συγκοπή, Κεφαλαλγία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Υπόταση, Ορθοστατική υπόταση
Μη γνωστές Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωράκιου
Όχι συχνές Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές Ναυτία, Διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές Αγγειοοίδημα,
Μη γνωστές Εξάνθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Μη γνωστές Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές Νεφρική ανεπάρκεια και
δυσλειτουργία
Όχι συχνές Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, Αύξηση
της
κρεατινίνης ορού
Μη γνωστές Αύξηση στο άζωτο ουρίας αίματος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Εξασθένιση, Κόπωση
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Υπερδοσολογία με VALSABEN μπορεί να καταλήξει σε
αξιοσημείωτη υπόταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα
επίπεδα συνείδησης, κυκλοφορική κατέρρειψη ή/και καταπληξία.
Θεραπεία
Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο της λήψης και τον
τύπο και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της
κυκλοφορικής κατάστασης είναι πρωταρχικής σπουδαιότητας.
Εάν παρουσιασθεί υπόταση, ο ασθενείς πρέπει να τοποθετηθεί σε
ύπτια θέση και να γίνει διόρθωση του όγκου του αίματος.
Η βαλσαρτάνη είναι απίθανο να αφαιρεθεί με αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης
ΙΙ, απλοί, κωδικός ATC: C09CA03
Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, ισχυρός και
ειδικός ανταγωνιστής υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Δρα
εκλεκτικά στον υπότυπο ΑΤ
1
του υποδοχέα, που είανι υπεύθυνος
για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τα αυξημένα
επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, λόγω του αποκλεισμού
του υποδοχέα ΑΤ
1
με τη βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν τον μη
αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ
2
ο οποίος εμφανίζεται να
αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα ΑΤ
1
. Η βαλσαρτάνη δεν
εμφανίζει καμία μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα ΑΤ
1
και
έχει πολύ μεγαλύτερη χημική συγγένεια (περίπου 20.000) φορές για
τον υποδοχέα ΑΤ
1
από ότι για τον υποδοχέα ΑΤ
2
. Η βαλσαρτάνη δε
δεσμεύεται με ή αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή αυλούς
ιόντων, που είναι γνωστοί για τη σπουδαιότητά τους στην
καρδιαγγειακή ρύθμιση.
Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (γνωστό επίσης σαν
κινινάση ΙΙ) που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ
και αποδομεί τη βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο
ΜΕΑ και ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ, οι
ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται
με το βήχα. Σε κλινικές δοκιμές, όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με
έναν αναστολέα του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης του ξηρού βήχα
ήταν σημαντικά μικρότερη (p<0,05) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν
σε θεραπεία με βαλσαρτάνη από ότι σε εκείνους που υποβλήθηκαν
σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ( 2,6% έναντι 7,9%
αντίστοιχα). Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με ιστορικό ξηρού
βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ ,το
19,5% των ατόμων της δοκιμής, που έλαβαν βαλσαρτάνη και το
19,0% εκείνων που πήραν ένα θειαζιδικό διουρητικό, είχαν βήχα σε
σύγκριση με το 68,5% εκείνων, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με
έναν αναστολέα του ΜΕΑ (p<0,05).
Υπέρταση
Η χορήγηση του VALSABEN σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν
αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεασθεί
η συχνότητα του σφυγμού.
Στους περισσότερους ασθενείς, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης
από το στόμα, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται
μέσα σε 2 ώρες και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης
επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί
για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Κατά
τη χορήγηση επαναλαμβανόμενης δοσολογίας, η αντιυπερτασική
δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων, και η μέγιστη
επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων και διατηρείται κατά
τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με
υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται σημαντική επιπρόσθετη μείωση
της αρτηριακής πίεσης.
Η απότομη διακοπή του VALSABEN δεν έχει συσχετισθεί με
υπερτασική αναπήδηση (rebound hypertension) ή με άλλα ανεπιθύμητα
κλινικά συμβάντα.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και
μικρολευκωματινουρία, η βαλσαρτάνη έχει φανεί ότι μειώνει την
απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Η μελέτη MARVAL (μείωση
μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη) αξιολόγησε τη μείωση της
απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με βαλσαρτάνη (8-
160 mg μία φορά την ημέρα) έναντι αμλοδιπίνης (5-10 mg μια φορά
την ημέρα), σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58
χρόνια, 265 άντρες) με μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη:
58μg/min; Αμλοδιπίνης: 55,4 μg/min), με φυσιολογική ή υψηλή
αρτηριακή πίεση και με διατηρούμενη νεφρική λειτουργία
(κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l). Στις 23 εβδομάδες, η UAE
μειώθηκε (p<0,001) κατά 42$ (-24,2 μg/min; 95% Δ.Ε.: - 40,4 έως
-19,1) με βαλσαρτάνη και περίπου κατά 3% (-1,7 μg/min; 95% Δ.Ε.:
-5,6 Έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά τους παρόμοιους ρυθμούς
μείωσης της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες.
Η μελέτη VALSABEN Reduction of Proteinuria (DROP) εξέτασε
περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη μείωση
της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς (αρτηριακή πίσης=150/88
mmHg) με διαβήτη τύπου 2, μικρολευκωματινουρία (μέση=102
μg/min; 20-700 μg/min) και διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (μέση
κρεατινίνη ορού = 80 μmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία
από 3 δόσεις βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg μία φορά την
ημέρα) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της
μελέτης ήταν να καθορίσει τη βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για
τη μείωση της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Σε 30 εβδομάδες, το ποσοστό αλλαγής στην UAE μειώθηκε
σημαντικά κατά 36% από τη γραμμή αναφοράς με βαλσαρτάνη 160
mg (95% Δ.Ε.: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg
(95% Δ.Ε.:31 έως 54%). Προέκυψε ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης
προκάλεσαν κλινικά σχετικές μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς
ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπέρταση
Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε
τέσσερις τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες σε 561
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών και 165
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 6 ετών. Νεφρικές και
ουρολογικές διαταραχές και παχυσαρκία ήταν οι συχνότερες
υποκείμενες ιατρικές καταστάσεις που ενδεχομένως συνέβαλαν
στην υπέρταση στα παιδιά που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες.
Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω
Σε μια κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 261
υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 16 ετών,
ασθενείς που ζύγιζαν <35 kg, έλαβαν δισκία βαλσαρτάνης των 10,
40 ή 80 mg (χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση) και ασθενείς που
ζύγιζαν ≥35 kg, έλαβαν δισκία βαλσαρτάνης των 20, 80 και 160
mg ημερησίως (χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση). Στο πέρας των 2
εβδομάδων, η βαλσαρτάνη μείωσε τη συστολική και τη διαστολική
αρτηριακή πίεση κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση. Συνολικά,
τα τρία δοσολογικά επίπεδα βαλσαρτάνης (χαμηλό, μεσαίο και
υψηλό) μείωσαν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 8,
10, 12 mmHg σε σχέση με την αρχική τιμή αντίστοιχα. Οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για να συνεχίσουν να λαμβάνουν την
ίδια δόση βαλσαρτάνης ή μετέβησαν σε εικονικό φάρμακο. Σε
ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν τη μεσαία
και υψηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στην
κατώτατη τιμή ήταν -4 και -7 mmHg χαμηλότερα σε σχέση με
ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε
ασθενείς που έλαβαν τη χαμηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική
αρτηριακή πίεση στην κατώτατη τιμή ήταν παρόμοια με εκείνη
ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Συνολικά,
η εξαρτώμενη από τη δόση αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης
ήταν συνεπής σε όλες τις δημογραφικές υποομάδες.
Σε μια άλλη κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 300
υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών,
κατάλληλοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δισκία
βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης για 12 εβδομάδες. Παιδιά που ζύγιζαν
από ≥18 kg έως <35 kg, έλαβαν βαλσαρτάνη 80 mg ή εναλαπρίλη
10 mg. Εκείνα από ≥35 kg έως <80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη 160 mg
ή εναλαπρίλη 20 mg. Εκείνα ≥80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη 320 mg ή
εναλαπρίλη 40 mg. Μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης
ήταν συγκρίσιμες σε ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη (15 mmHg)
και εναλαπρίλη (14 mm Hg) (τιμή p μη κατωτερότητας <0,0001).
Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τη διαστολική
αρτηριακή πίεση με μειώσεις 9,1 mmHg και 8,5 mmHg με
βαλσαρτάνη και εναλαπρίλη αντίστοιχα.
Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
Διεξήχθησαν δύο κλινικές μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 1 έως 6
ετών με 90 και 75 ασθενείς αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες δεν
εντάχθηκαν παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους. Στην πρώτη μελέτη,
η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης επιβεβαιώθηκε σε σχέση
με εικονικό φάρμακο, αλλά δεν ήταν δυνατό να καταδειχθεί
ανταπόκριση στη δόση. Στη δεύτερη μελέτη, υψηλότερες δόσεις
βαλσαρτάνης συσχετίστηκαν με μεγαλύτερες μειώσεις της ΑΠ,
αλλά η τάση ανταπόκρισης στη δόση δεν πέτυχε στατιστική
σημαντικότητα και η διαφορά ανάμεσα στις θεραπείες σε σχέση με
το εικονικό φάρμακο δεν ήταν σημαντική. Λόγω αυτών των
ασυνεπειών, δεν συνιστάται βαλσαρτάνη σε αυτή την ηλικιακή
ομάδα (βλ. παράγραφο 4.8).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε της
υποχρέωσης υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με VALSABEN
σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού σε καρδιακή
ανεπάρκεια και καρδιακή ανεπάρκεια μετά από πρόσφατο
έμφραγμα του μυοκαρδίου. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες
σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Μετά από του στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης μόνο, οι μέγιστες
συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-
4 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για το VALSABEN είναι
23%. Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική
(t
1/2
a
<1 ώρα και t
1/2
b
περίπου 9 ώρες). Οι τροφές μειώνουν την
έκθεση (όπως μετριέται από τη AUC) στη βαλσαρτάνη κατά περίπου
40% και τις μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα
(C
max
) κατά περίπου 50% παρόλο που 8 ώρες περίπου μετά τη
χορήγηση των δόσεων οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο
πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα που πήρε τροφή και αυτήν
που νήστεψε. Αυτή η μείωση στην περιοχή συγκεντρώσεων κατω
από την καμπύλη (AUC), ωστόσο, δε συνοδεύεται από κλινικά
σημαντική μείωση στη θεραπευτική δράση, επομένως η
βαλσαρτάνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή:
Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βαλσαρτάνης έπειτα
από ενδοφλέβια χορήγηση είανι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας
ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η
βαλσαρτάνη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ορού (94-
97%), κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού.
Βιομετασχηματισμός:
Η βαλσαρτάνη δεν μεταμορφώνεται σε υψηλό βαθμό καθώς
περίπου μόνο το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας
υδροξυμεταβολίτης έχει αναγνωρισθεί στο πλάσμα σε χαμηλές
συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% των συγκεντρώσεων της
περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της βαλσαρτάνης). Αυτός ο
μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Απέκκριση:
Η βαλσαρτάνη απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 83%
της δόσης) και στα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως σαν
αμετάβλητο φάρμακο. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η
κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η
νεφρική της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της συνολικής
κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια:
Ο μέσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος
ημίσειας ζωής-απέκκρισης τη βαλσαρτάνης στους ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια είναι παρόμοιοι με αυτούς που
παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές. Οι τιμές AUC και Cmax της
βαλσαρτάνης είανι σχεδόν ανάλογες με την αύξηση της δόσης στο
εύρος δοσολογίας στην κλινική πράξη (40 έως 160 mg δύο φορές
την ημέρα). Ο μέσος συντελεστής συσσώρευσης είναι περίπου 4,5
l/h. Η ηλικία δεν επηρεάζει την φαινομενική κάθαρση στους
ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Κάπως υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη
παρατηρήθηκε σε ορισμένα ηλικιωμένα άτομα από ότι σε νέα
άτομα. Ωστόσο, δεν έχει καταδειχθεί ότι αυτό έχει οποιαδήποτε
κλινική σημασία.
Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
Όπως αναμένεται για μία ένωση, όπου η νεφρική κάθαρση είναι
υπεύθυνη μόνο για το 30% της συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα,
δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ νεφρικής λειτουργίας
και συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη. Δεν απαιτείται, κατά
συνέπεια, προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/λεπτό). Επί του
παρόντος, δεν υπάρχει εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς
με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/λεπτό και σε ασθενείς που
υποβάλλονται σε αιμοδιύλυση, επομένως η βαλσαρτάνη θα πρέπει
να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε
παραγράφους 4.2 και 4.4). Η βαλσαρτάνη έχει υψηλή δέσμευση με
τις πρωτεΐνες του πλάσματος και είναι απίθανο να απομακρυνθεί
με αιμοδιύλυση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Περίπου το 70% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται στη
χολή, κυρίως σαν αναλλοίωτη ένωση. Η βαλσαρτάνη δεν
υφίσταται αξιοσημείωτο βιομετασχηματισμό. Δεν υπάρχει
συσχετισμός μεταξύ των συγκεντρώσεων βαλσαρτάνης στο αίμα
και του βαθμού της ηπατικής δυσλειτουργίας. Οι AUC βρέθηκε ότι
ήταν σχεδόν διπλές σε ασθενείς με χολική κίρρωση ή απόφραξη
του χοληδόχου πόρου. Το VALSABEN δεν έχει μελετηθεί σε
ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2,
4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη 26 παιδιατρικών υπερτασικών ασθενών (ηλικίας 1
έως 16 ετών), στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση
εναιωρήματος βαλσαρτάνης (μέση τιμή: 0,9 έως 2 mg/kg, με
μέγιστη δόση 80 mg), η κάθαρση (λίτρα/h/kg) της βαλσαρτάνης
ήταν συγκρίσιμη σε όλο το ηλικιακό εύρος 1 έως 16 ετών και
παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων που έλαβαν την ίδια σύνθεση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30
ml/min και παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση
δεν έχει μελετηθεί, επομένως, η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε
αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης
για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min.
Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για
τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής
ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων,
γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.
Σε αρουραίους, μητρικές τοξικές δόσεις (600 mg/kg/ημέρα) κατά
τις τελευταίες ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν
σε μικρότερη επιβίωση, χαμηλότερη αύξηση βάρους και
καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση του πτερυγίου του ωτός και
του έξω ακουστικού πόρου) των απογόνων (βλ. παράγραφο 4.6).Οι
δόσεις αυτές σε αρουραίους (600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 18
φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m2 (οι
υπολογισμοί θεωρούν ως
δεδομένη μια από του στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και
ασθενή 60 κιλών).
Σε μη κλινικές μελέτες για την ασφάλεια, υψηλές δόσεις
βαλσαρτάνης (200 έως 600 mg/kg σωματικού βάρους) προκάλεσαν
στους αρουραίους μείωση των παραμέτρων των ερυθρών
αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης) και
ένδειξη μεταβολών στη νεφρική αιμοδυναμική (ελαφρά αυξημένη
ουρία του πλάσματος, υπερπλασία των νεφρικών σωληναρίων και
βασεοφιλία σε άρρενες). Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους (200 και
600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 6
και 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση
mg/m2 (οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από του
στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών).
Σε αρκτόμυες σε παρόμοιες δόσεις, οι μεταβολές ήταν παρόμοιες
αν και σοβαρότερες, ιδιαίτερα στα νεφρά, όπου οι μεταβολές
εξελίχθηκαν σε νεφροπάθεια, που περιλάμβανε αυξημένη ουρία και
κρεατινίνη.
Υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων παρατηρήθηκε
επίσης και στα δύο είδη ζώων. Όλες οι μεταβολές θεωρήθηκε ότι
προκλήθηκαν από τη φαρμακολογική δράση της βαλσαρτάνης, που
προκαλεί παρατεταμένη υπόταση, ιδιαίτερα στους αρκτόμυες. Για
θεραπευτικές δόσεις βαλσαρτάνης στον άνθρωπο, η υπερτροφία
των παρασπειραματικών κυττάρων δε φαίνεται να έχει καμία
σχετική σημασία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ημερήσια από του στόματος χορήγηση δόσης βαλσαρτάνης σε
νεογέννητους/έφηβους αρουραίους
(από τη μεταγεννητική ημέρα 7 έως τη μεταγεννητική ημέρα 70) σε
δόσεις τόσο χαμηλές όσο 1 mg/kg/ημέρα (περίπου 10-35% της
μέγιστης συνιστώμενης παιδιατρικής δόσεις των 4 mg/kg/ημέρα με
βάση συστηματική έκθεση) οδήγησε σε εμμένουσα, μη αναστρέψιμη
νεφρική βλάβη. Αυτές οι δράσεις που αναφέρονται παραπάνω,
αντιπροσωπεύουν αναμενόμενη υπερβολική φαρμακολογική
δράση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης
και αποκλειστών τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τέτοιες δράσεις
παρατηρούνται εάν λάβουν θεραπεία αρουραίου κατά τις πρώτες
13 ημέρες ζωής. Αυτό το διάστημα συμπίπτει με 36 εβδομάδες
κύησης στον άνθρωπο, το οποίο θα μπορούσε περιστασιακά να
παραταθεί έως τις 44 εβδομάδες μετά από τη σύλληψη στον
άνθρωπο. Οι αρουραίοι στην μελέτη εφήβων αρουραίων έλαβαν
δόση μέχρι την ημέρα 70 και δεν μπορούν να
αποκλειστούν επιδράσεις στη νεφρική ωρίμανση (μεταγεννητική 4-
6 εβδομάδες). Η λειτουργική νεφρική ωρίμανση αποτελεί συνεχή
διεργασία μέσα στο πρώτο έτος της ζωής στον άνθρωπο.
Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί κλινική συσχέτιση σε παιδιά
<1 έτους ηλικίας, ενώ προκλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν
θέμα ασφάλειας για παιδιά ηλικίας άνω του 1 έτους.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
320mg: Έκδοχα: Cellulose microcrystalline (Vivapur 101), Cellulose
microcrystalline (Avicel PH102), Crospovidone, Magnesium stearate,
Επικάλυψη: OPADRY 03F26942 Brown
(HPMC 2910 / Hypromellose 6cP, Titanium dioxide (E171), Macrogol /
PEG 8000, Yellow iron oxide, Red iron oxide, Black iron oxide)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του
προϊόντος
Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30οC. Να
φυλάσσεται στην αρχική του συσκευασία για να προστατεύεται
από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασία Κυψελών PVC-PE-PVDC/Alu-PVDC
320 mg: 28 και 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
BENNETT ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Αγίας Κυριακής 20,
145 61 Κηφισιά, Αττική
Ελλάδα
Τηλ.: 210 6254630
Φαξ: 210 6202305
E-mail: Bennett@bennett.gr
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
