SPC :
ZATRIP TAB 30MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Zatrip 30 mg δισκία.
2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 33,06 mg υδροχλωρική πιογλιταζόνη
που αντιστοιχεί σε 30 mg πιογλιταζόνη βάση.
Έκδοχα :
Κάθε δισκίο περιέχει 75,54 mg λακτόζη μονοϋδρική (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία.
Λευκά, στρογγυλά, επίπεδα δισκία με εντυπωμένο το ‘ΤΖ30’
στη μία επιφάνεια.
4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η πιογλιταζόνη ενδείκνυται ως θεραπεία 2
ης
ή 3
ης
γραμμής
του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όπως περιγράφεται
παρακάτω :
ως μονοθεραπεία
- σε ενήλικες ασθενείς (ιδιαίτερα σε υπέρβαρους ασθενείς)
οι οποίοι δεν ρυθμίζονται ικανοποιητικά με δίαιτα και
άσκηση και για τους οποίους δεν συνιστάται η χορήγηση
μετφορμίνης λόγω αντενδείξεων ή μη-ανοχής.
ως διπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό με
- μετφορμίνη, σε ενήλικες ασθενείς (ιδιαίτερα σε
υπέρβαρους ασθενείς) με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο παρά
τη χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης μονοθεραπείας με
μετφορμίνη
- σουλφονυλουρία, μόνο σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους
δεν είναι ανεκτή η μερφορμίνη ή για τους οποίους η
χορήγηση της μετφορμίνης αντενδείκνυται και οι οποίοι
έχουν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο παρά τη χορήγηση της
μέγιστης ανεκτής δόσης μονοθεραπείας με σουλφονυλουρία
ως τριπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό
με
- μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία, σε ενήλικες ασθενείς
(ιδιαίτερα σε υπέρβαρους ασθενείς) με ανεπαρκή γλυκαιμικό
έλεγχο παρά τη λήψη από του στόματος διπλής θεραπευτικής
αγωγής.
Επιπρόσθετα, η πιογλιταζόνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη
ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί ικανοποιητικός
γλυκαιμικός έλεγχος με ινσουλίνη και στους οποίους η
μετφορμίνη κρίνεται ακατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή
δυσανεξίας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Μετά την έναρξη της θεραπείας με πιογλιταζόνη, οι ασθενείς
θα πρέπει να επανεξετασθούν μετά από τρεις έως έξι μήνες
ώστε να αξιολογηθεί η επάρκεια της ανταπόκρισης στη
θεραπεία (π.χ. μείωση σε HbA1c). Σε ασθενείς που δεν
παρουσιάζουν ικανοποιητική ανταπόκριση, η πιογλιταζόνη
θα πρέπει να διακοπεί. Λαμβάνοντας υπόψη τους δυνητικούς
κινδύνους με την παρατεταμένη θεραπεία, οι συνταγογράφοι
θα πρέπει να επιβεβαιώνουν στις επόμενες αξιολογήσεις
ρουτίνας ότι το όφελος της πιογλιταζόνης διατηρείται (βλέπε
παράγραφο 4.4).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η αγωγή με πιογλιταζόνη μπορεί να ξεκινά σε δόσεις των 15
mg ή 30 mg, μία φορά ημερησίως. Η χορηγούμενη δόση
μπορεί να αυξηθεί σταδιακά μέχρι τα 45 mg, λαμβανόμενη
μία φορά ημερησίως.
Στη συνδυασμένη αγωγή με ινσουλίνη, η ήδη χορηγούμενη
δόση ινσουλίνης μπορεί να συνεχισθεί και μετά την έναρξη
της θεραπείας με πιογλιταζόνη. Εάν οι ασθενείς αναφέρουν
υπογλυκαιμία, η δόση της ινσουλίνης θα πρέπει να μειωθεί.
Ειδικός πληθυσμός
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους
ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Οι γιατροί πρέπει να
ξεκινήσουν τη θεραπεία με την χαμηλότερη διαθέσιμη δόση
και να αυξάνουν σταδιακά τη δόση, ειδικά εάν η
πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε συνδιασμό με ινσουλίνη
(βλέπε παράγραφο 4.4 Κατακράτηση υγρών και καρδιακή
ανεπάρκεια).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με
διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης
> 4 ml/min) (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν
διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση σε ασθενείς
που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, επομένως η
πιογλιταζόνη δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους
ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η πιογλιταζόνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Zatrip σε παιδιά
και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν
υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία πιογλιταζόνης λαμβάνονται από του στόματος μία
φορά ημερησίως, με ή χωρίς φαγητό. Τα δισκία πρέπει να
μ .καταπίνονται ε ένα ποτήρι νερό
4.3 Αντενδείξεις
Η πιογλιταζόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με :
- υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα
έκδοχα.
- καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας
(ΝΥΗΑ βαθμού I έως IV).
- ηπατική δυσλειτουργία
- διαβητική κετοξέωση
- ενεργό καρκίνο της ουροδόχου κύστης ή ιστορικό
καρκίνου ουροδόχου κύστης
- αδιερεύνητη μακροσκοπική αιματουρία
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά την
χρήση
Κατακράτηση υγρών και καρδιακή ανεπάρκεια
Η πιογλιταζόνη μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση υγρών, η
οποία μπορεί να επιδεινώσει ή να προκαλέσει καρδιακή
ανεπάρκεια. Κατά την θεραπεία ασθενών που έχουν
τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη
συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. προγενέστερο
έμφραγμα του μυοκαρδίου ή συμπτωματική στεφανιαία νόσο
ή οι ηλικιωμένοι), οι γιατροί θα πρέπει να αρχίσουν με τη
χαμηλότερη διαθέσιμη δόση και να την αυξήσουν βαθμιαία.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή
συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, αύξησης βάρους ή
οίδημα, ειδικά εκείνοι με μειωμένη καρδιακή εφεδρεία.
Περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί, μετά
την κυκλοφορία της πιογλιταζόνης, όταν αυτή χορηγήθηκε σε
συνδυασμό με ινσουλίνη ή σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιακής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα καρδιακής
ανεπάρκειας, αύξησης βάρους ή οίδημα όταν η πιογλιταζόνη
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την ινσουλίνη. Επειδή όσο
η ινσουλίνη όσο και η πιογλιταζόνη έχουν συσχετισθεί με
κατακράτηση υγρών, η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών
ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης οιδήματος. Η
αγωγή με πιογλιταζόνη πρέπει να διακόπτεται εάν
παρατηρηθεί επιδείνωση της καρδιακής κατάστασης.
Μια μελέτη έκβασης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων της
πιογλιταζόνης πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 ηλικίας κάτω των 75 ετών και με
προϋπάρχουσα σοβαρή μακροαγγειακή νόσο. Πιογλιταζόνη ή
εικονικό φάρμακο (placebo) προστέθηκε στην υπάρχουσα
αντιδιαβητική και καρδιαγγειακή θεραπεία, διάρκειας μέχρι
3,5 έτη. Η μελέτη αυτή έδειξε αύξηση των περιστατικών
καρδιακής ανεπάρκειας, όμως αυτό δεν οδήγησε σε αύξηση
της θνησιμότητας στη μελέτη αυτή.
Ηλικιωμένοι
Η χρήση σε συνδυασμό με ινσουλίνη θα πρέπει να εξετάζεται
με προσοχή στους ηλικιωμένους, λόγω του αυξημένου
κινδύνου σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας.
Λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους λόγω ηλικίας
(ειδικότερα καρκίνος της ουροδόχου κύστης, κατάγματα και
καρδιακή ανεπάρκεια), η σχέση οφέλους - κινδύνου θα πρέπει
να εξετάζεται προσεκτικά τόσο πριν όσο και κατά τη
διάρκεια της θεραπείας στους ηλικιωμένους.
Καρκίνος της ουροδόχου κύστης
Περιπτώσεις καρκίνου της ουροδόχου κύστης αναφέρθηκαν
συχνότερα σε μια μετα-ανάλυση ελεγχόμενων κλινικών
μελετών με πιογλιταζόνη (19 από τους 12506 ασθενείς,
0,15%) σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου (7 από τους 10212
ασθενείς, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1.11-6,31, P=0,029).
Μετά την εξαίρεση των ασθενών στους οποίους η έκθεση στο
φάρμακο ήταν μικρότερη από ένα έτος κατά το χρόνο της
διάγνωσης του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, υπήρχαν 7
περιπτώσεις (0,06%) με την πιογλιταζόνη και 2 περιπτώσεις
(0,02%) στις ομάδες ελέγχου. Τα διαθέσιμα επιδημιολογικά
στοιχεία δείχνουν επίσης μια μικρή αύξηση του κινδύνου
καρκίνου της ουροδόχου κύστης σε διαβητικούς ασθενείς που
έλαβαν πιογλιταζόνη και ιδίως σε ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία για τη μεγαλύτερη διάρκεια και με τις υψηλότερες
αθροιστικές δόσεις. Ενδεχόμενος κίνδυνος μετά από μικρής
διάρκειας θεραπεία δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Οι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο της ουροδόχου κύστης
πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας
με πιογλιταζόνη (οι κίνδυνοι περιλαμβάνουν την ηλικία, το
ιστορικό καπνίσματος, την έκθεση σε ορισμένους
επαγγελματικούς ή χημειοθεραπευτικούς παραγόντες π.χ.
κυκλοφωσφαμίδη ή προηγούμενη θεραπεία ακτινοβολίας
στην περιοχή της πυέλου). Οποιαδήποτε μακροσκοπική
αιματουρία θα πρέπει να διερευνηθεί πριν την έναρξη της
θεραπείας με πιογλιταζόνη.
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται ώστε να αναζητήσουν
άμεσα βοήθεια του γιατρό τους αν μακροσκοπική αιματουρία
ή άλλα συμπτώματα, όπως η δυσουρία ή η επιτακτική ούρηση
παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ηπατοκυτταρικής
δυσλειτουργίας, από την εμπειρία κατά την κυκλοφορία του
προϊόντος στην αγορά (βλέπε παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου
συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων των
ηπατικών ενζύμων στους ασθενείς υπό αγωγή με
πιογλιταζόνη. Οι τιμές των ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να
ελέγχονται πριν την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη σε
όλους τους ασθενείς. Η θεραπεία με πιογλιταζόνη δεν θα
πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που παρουσιάζουν αύξηση των
ηπατικών ενζύμων (ALT > 2,5 φορές του ανώτερου
φυσιολογικού) ή σε ασθενείς με οποιεσδήποτε άλλες
ενδείξεις ηπατικής πάθησης κατά την έναρξη της θεραπείας.
Μετά την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη, συνιστάται η
περιοδική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων, με βάση
την κλινική εκτίμηση. Εάν τα επίπεδα της ALT βρεθούν
τριπλάσια του ανώτερου φυσιολογικού, κατά τη διάρκεια της
αγωγής με πιογλιταζόνη, οι τιμές των ηπατικών ενζύμων
πρέπει να επανεξετασθούν άμεσα. Εάν οι μετρήσεις της ALT
παραμένουν 3-πλάσιες του ανώτερου φυσιολογικού, η αγωγή
με πιογλιταζόνη πρέπει να διακόπτεται. Εάν κάποιος
ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική
δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της ανεξήγητης
ναυτίας, εμέτου, κοιλιακού άλγους, κόπωσης, ανορεξίας
και/ή σκουρόχρωμων ούρων, θα πρέπει να
πραγματοποιούνται μετρήσεις των ηπατικών ενζύμων. Η
απόφαση, σχετικά με την συνέχιση της αγωγής με
πιογλιταζόνη στο συγκεκριμένο ασθενή, θα πρέπει να
καθοδηγείται από τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα.
Εάν εμφανισθεί ίκτερος, η χορήγηση του φαρμακευτικού
ιδιοσκευάσματος θα πρέπει να διακόπτεται.
Αύξηση σωματικού βάρους
Στις κλινικές μελέτες με πιογλιταζόνη παρατηρήθηκαν
ενδείξεις δοσο-εξαρτώμενης αύξησης βάρους, κάτι το οποίο
μπορεί να οφείλεται σε συσσώρευση λίπους και σε μερικές
περιπτώσεις να σχετίζεται με την κατακράτηση υγρών. Σε
κάποιες περιπτώσεις η αύξηση βάρους μπορεί να είναι
σύμπτωμα καρδιακής ανεπάρκειας, επομένως το σωματικό
βάρος των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.
Ο έλεγχος της διατροφής αποτελεί μέρος της θεραπείας του
διαβήτη. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται ώστε να
ακολουθούν αυστηρά μία διατροφή ελεγχόμενων θερμίδων.
Αιματολογία
Μία μικρή ελάττωση της αιμοσφαιρίνης (σχετική μείωση
-4%) και του αιματοκρίτη (σχετική μείωση -4,1%)
παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της αγωγής με πιογλιταζόνη,
λόγω αιμοαραιώσεως. Παρόμοιες μεταβολές έχουν
παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με μετφορμίνη (σχετικές
μειώσεις της αιμοσφαιρίνης 3-4% και του αιματοκρίτη 3,6 –
4,1 %) και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς υπό αγωγή με
σουλφονυλουρία και ινσουλίνη (σχετικές μειώσεις της
αιμοσφαιρίνης 1 – 2 % και του αιματοκρίτη 1 – 3,2 %), στις
συγκριτικές ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με πιογλιταζόνη.
Υπογλυκαιμία
Ως συνέπεια της αυξανόμενης ευαισθησίας στην ινσουλίνη,
οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν πιογλιταζόνη ως μέρος της
από του στόματος θεραπείας διπλού ή τριπλού συνδυασμού
μαζί με μια σουλφονυλουρία ή διπλή θεραπεία με ινσουλίνη
ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης δοσο-
εξαρτώμενης υπογλυκαιμίας και έτσι να καταστεί αναγκαία
η μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης.
Οφθαλμικές διαταραχές
Μετά τη κυκλοφορία του προϊόντος, αναφορές νέων
περιστατικών ή επιδείνωσης προηγούμενων περιστατικών
διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας με ελάττωση της
οπτικής οξύτητας, έχουν παρατηρηθεί με τη χορήγηση
θειαζολιδινεδιονών, συμπεριλαμβανομένης της
πιογλιταζόνης. Αρκετοί από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν
συνυπάρχον περιφερικό οίδημα. Δεν είναι ξεκάθαρο αν
υπάρχει άμεση συσχέτιση της πιογλιταζόνης με τη εμφάνιση
οιδήματος της ωχράς κηλίδας αλλά οι ιατροί πρέπει να είναι
ενήμεροι για την ενδεχόμενη εμφάνιση οιδήματος της ωχράς
κηλίδας σε ασθενείς που αναφέρουν διαταραχές στην οπτική
οξύτητα και επομένως πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η
σύσταση για ειδική οφθαλμολογική εξέταση.
Άλλες
Σε συγκεντρωτική ανάλυση των αναφερθέντων
ανεπιθύμητων ενεργειών σχετικών με κατάγματα οστών, σε
τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλά τυφλές κλινικές
μελέτες που περιλάμβαναν πάνω από 8100 ασθενείς που
λάμβαναν πιογλιταζόνη και 7400 ασθενείς που λάμβαναν
άλλες θεραπείες, συνολικής διάρκειας έως και 3,5 έτη,
παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης
καταγμάτων των οστών στις γυναίκες.
Κατάγματα παρατηρήθηκαν σε 2,6% των γυναικών που
έλαβαν πιογλιταζόνη έναντι 1,7% των γυναικών που έλαβαν
συγκριτικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στα
ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη
(1,3%) έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (1,5%).
Η συχνότητα εμφάνισης των καταγμάτων υπολογίστηκε ότι
ήταν 1,9 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη σε γυναίκες υπό
αγωγή με πιογλιταζόνη και 1,1 κατάγματα ανά 100
άνθρωπο/έτη σε γυναίκες υπό αγωγή με συγκριτικό φάρμακο.
Ο παρατηρηθείς επιπλέον κίνδυνος καταγμάτων για τις
γυναίκες, σε αυτό το σύνολο δεδομένων της πιογλιταζόνης,
είναι επομένως 0,8 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη χρήσης.
Στην καρδιαγγειακή μελέτη κινδύνου PROactive που
διήρκησε 3,5 έτη, 44 γυναίκες ασθενείς από ένα σύνολο 870
(5,1%; 1,0 κάταγμα ανά 100 άνθρωπο/έτη) υπό αγωγή με
πιογλιταζόνη ανέφεραν κατάγματα, ενώ 23 γυναίκες
ασθενείς ανέφεραν κατάγματα από ένα σύνολο 905 (2,5%;
0,5 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη) υπό αγωγή με
συγκριτικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στα
ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη
(1,7%) έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (2,1%).
Ο κίνδυνος καταγμάτων πρέπει να εκτιμάται κατά τη
μακροχρόνια θεραπευτική αγωγή των γυναικών με
πιογλιταζόνη.
Ως συνέπεια της ενίσχυσης της δράσης της ινσουλίνης, η
θεραπεία με πιογλιταζόνη σε ασθενείς με σύνδρομο
πολυκυστικών ωοθηκών μπορεί να επιφέρει επανάληψη της
ωορρηξίας. Αυτές οι ασθενείς μπορεί να εκτεθούν σε κίνδυνο
ενδεχόμενης εγκυμοσύνης. Οι ασθενείς αυτές θα πρέπει να
ενημερώνονται σχετικά με την ενδεχόμενη εγκυμοσύνη και
εάν η ασθενής επιθυμεί εγκυμοσύνη ή εάν είναι έγκυος, η
αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται (βλέπε παράγραφο 4.6).
Η πιογλιταζόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή κατά τη
διάρκεια συγχορήγησης με αναστολείς (π.χ. γεμφιβροζίλη) ή
απαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη) του κυτοχρώματος P450 2C8.
Ο γλυκαιμικός έλεγχος θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
Η προσαρμογή της δόσης της πιογλιταζόνης εντός της
συνιστώμενης δοσολογίας ή οι αλλαγές στην θεραπεία του
διαβήτη θα πρέπει να εξετάζονται (βλέπε παράγραφο 4.5)
Τα δισκία Zatrip περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη, επομένως
δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σπάνιες
κληρονομικές διαταραχές όπως η δυσανεξία της γαλακτόζης,
η ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή η δυσαπορρόφηση της
γλυκόζης-γαλακτόζης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι η πιογλιταζόνη
δεν έχει καμία ουσιαστική επίδραση ούτε στις
φαρμακοκινητικές ούτε στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
της διγοξίνης, της βαρφαρίνης, της φαινοπροκουμόνης και
της μετφορμίνης. Η συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με
σουλφονυλουρίες δεν φαίνεται να επηρεάζει τις
φαρμακοκινητικές ιδιότητες της σουλφονυλουρίας. Μελέτες
σε ανθρώπους έδειξαν ότι δεν παρατηρείται επαγωγή του
κύριου επαγώγιμου κυτοχρώματος P450, 1A, 2C8/9 και 3Α4.
Οι in vitro μελέτες δεν έχουν παρουσιάσει καμία ένδειξη
αναστολής οποιουδήποτε υποτύπου του κυτοχρώματος P450.
Δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικές ουσίες
που μεταβολίζονται από τα ένζυμα αυτά, όπως π.χ. από του
στόματος αντισυλληπτικά, κυκλοσπορίνη, ανταγωνιστές
διαύλων ασβεστίου και αναστολείς της HMGCoA
ρεδουκτάσης.
Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με γεμφιπροζίλη (ένα
αναστολέα του κυτοχρώματος P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι
έχει σαν αποτέλεσμα την 3πλάσια αύξηση της AUC της
πιογλιταζόνης. Κατά τη συγχορήγηση με γεμφιπροζίλη, ίσως
είναι αναγκαία, η μείωση στη δόση της πιογλιταζόνης επειδή
υπάρχει το ενδεχόμενο αύξησης των δοσο-εξαρτώμενων
ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνιστάται στενή παρακολούθηση
του γλυκαιμικού ελέγχου (βλέπε παράγραφο 4.4).
Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με ριφαμπικίνη (έναν
επαγωγέα του κυτοχρώματος P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι
επιφέρει μείωση κατά 54% της AUC της πιογλιταζόνης.
Κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, ίσως είναι αναγκαία,
η αύξηση της δόσης της πιογλιταζόνης. Συνιστάται στενή
παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου (βλέπε παράγραφο
4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε ανθρώπους που να
καθορίζουν την ασφάλεια της πιογλιταζόνης κατά τη
διάρκεια της κύησης. Καθυστέρηση της ανάπτυξης του
εμβρύου παρατηρήθηκε στις μελέτες χορήγησης της
πιογλιταζόνης στα πειραματόζωα. Το σύμβαμα αυτό
αποδόθηκε στη δράση της πιογλιταζόνης στη μείωση της
μητρικής υπερινσουλιναιμίας καθώς και της αυξημένης
αντίστασης στην ινσουλίνη που εμφανίζεται κατά την
εγκυμοσύνη με αποτέλεσμα να μειώνεται η ποσότητα
μεταβολικού υποστρώματος που είναι διαθέσιμο για την
ανάπτυξη του εμβρύου, Η σημασία αυτού του μηχανισμού
στους ανθρώπους δεν έχει εξακριβωθεί και επομένως, η
πιογλιταζόνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση.
Γαλουχία
Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/ τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα
έδειξαν ότι η πιογλιταζόνη εκκρίνεται στο γάλα. Ο
κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να
αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη
διάρκεια θεραπείας με πιογλιταζόνη.
Γονιμότητα
Σε μελέτες γονιμότητας σε ζώα δεν υπήρξε καμία επίδραση
στο ζευγάρωμα, στη γονιμοποίηση ή στο δείκτη γονιμότητας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Το Zatrip δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο οι
ασθενείς που παρουσιάζουν οπτική διαταραχή πρέπει να
είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές.
4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε
μεγαλύτερο βαθμό (>0,5%) συγκριτικά με το εικονικό
φάρμακο (placebo) καθώς και οι περισσότερο από
μεμονωμένες αναφορές, σε ασθενείς που έλαβαν
πιογλιταζόνη στις διπλά – τυφλές μελέτες, δίδονται
παρακάτω, σύμφωνα με τους προτεινόμενους όρους κατά
MedDRA, ανά οργανικό σύστημα και απόλυτη συχνότητα
εμφάνισης. Οι συχνότητες εμφάνισης αναφέρονται ως : πολύ
συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές
(≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10000 έως <1/1000),
πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα
συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σε
φθίνουσα σειρά συχνότητας εμφάνισης και σοβαρότητας.
Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών της
πιογλιταζόνης ανά θεραπευτικό σχήμα
Μονο-
θεραπ
εία
Συνδυασμός
με
μετφορμ
ίνη
με
σουλφο
νυ-
λουρία
με
μετφορμίνη
και
σουλφονυλ
ουρία
με
ινσουλί
νη
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
λοίμωξη του
ανώτερου
αναπνευστικού
συστήματος
συχνή συχνή συχνή συχνή συχνή
βρογχίτιδα συχνή
παραρρινοκολπίτι
δα
όχι
συχνή
όχι
συχνή
όχι
συχνή
όχι συχνή όχι
συχνή
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
αναιμία συχνή
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
υπογλυκαιμία όχι
συχνή
πολύ συχνή συχνή
όρεξη αυξημένη όχι
συχνή
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
υπαισθησία συχνή συχνή συχνή συχνή συχνή
κεφαλαλγία συχνή όχι
συχνή
ζάλη συχνή
αϋπνία όχι
συχνή
όχι
συχνή
όχι
συχνή
όχι συχνή όχι
συχνή
Οφθαλμικές
διαταραχές
οπτική διαταραχή
1
συχνή συχνή όχι
συχνή
οίδημα της ωχράς
κηλίδας
2
μη
γνωστή
μη
γνωστή
μη
γνωστή
μη γνωστή μη
γνωστή
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
ίλιγγος όχι
συχνή
Καρδιακές
διαταραχές
καρδιακή
ανεπάρκεια
3
συχνή
Νεοπλάσματα
καλοήθη,
κακοήθη και μη
καθορισμένα
(περιλαμβάνον
ται κύστεις και
πολύποδες)
Καρκίνος
ουροδόχου
κύστης
όχι
συχνή
όχι
συχνή
όχι
συχνή
όχι συχνή όχι
συχνή
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωράκιου
δύσπνοια συχνή
Διαταραχές του
γαστρεντερικο
ύ
μετεωρισμός όχι
συχνή
συχνή
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
εφίδρωση όχι
συχνή
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
κάταγμα οστού
4
συχνή συχνή συχνή συχνή συχνή
αρθραλγία
4
συχνή συχνή συχνή
οσφυαλγία συχνή
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
αιματουρία συχνή
γλυκοζουρία όχι
συχνή
πρωτεϊνουρία όχι
συχνή
Διαταραχές του
αναπαραγωγικ
ού συστήματος
και του μαστού
στυτική
δυσλειτουργία
συχνή
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
οίδημα πολύ
συχνή
κόπωση όχι
συχνή
Παρακλινικές
εξετάσεις
σωματικό βάρος
αυξημένο
5
συχνή συχνή συχνή συχνή συχνή
φωσφοκινάση
κρεατινίνης
αίματος αυξημένη
συχνή
γαλακτική
αφυδρογονάση
αυξημένη
όχι
συχνή
Αμινοτρανσφερά
ση της αλανίνης
αυξημένη
6
μη
γνωστή
μη
γνωστή
μη
γνωστή
μη γνωστή μη
γνωστή
1
Οπτική διαταραχή έχει αναφερθεί κυρίως κατά την έναρξη
της αγωγής και συσχετίζεται με μεταβολές των επιπέδων της
γλυκόζης αίματος, λόγω προσωρινής διόγκωσης και
μεταβολής στο δείκτη διάθλασης των οπτικών φακών, όπως
έχει επίσης παρατηρηθεί και με άλλους υπογλυκαιμικούς
παράγοντες.
2
Οίδημα έχει αναφερθεί σε ποσοστό 6 – 9% των ασθενών οι
οποίο έλαβαν θεραπεία με πιογλιταζόνη, περισσότερο από
ένα έτος σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Τα ποσοστά
εμφάνισης οιδήματος για τις συγκριτικές ομάδες (της
σουλφονυλουρίας και της μετφορμίνης) ήταν 2 – 5%. Οι
αναφορές εμφάνισης οιδήματος ήταν γενικά ήπιες έως
μέτριες και συνήθως δεν απαιτούσαν τη διακοπή της αγωγής.
3
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης
καρδιακής ανεπάρκειας με τη χορήγηση της πιογλιταζόνης,
ήταν ίδια με το εικονικό φάρμακο (placebo), της
μετφορμίνης και της σουλφονυλουρίας, αυξήθηκε όμως όταν
χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμένη θεραπεία με ινσουλίνη. Σε
μια μελέτη έκβασης, ασθενών με προϋπάρχουσα σοβαρή
μακροαγγειακή νόσο, η συχνότητα σοβαρής καρδιακής
ανεπάρκειας ήταν 1,6% υψηλότερη με πιογλιταζόνη απ’ ότι
με το εικονικό φάρμακο (placebo), όταν αυτά προστέθηκαν
σε θεραπεία που περιλάμβανε ινσουλίνη. Εντούτοις, αυτό δεν
οδήγησε σε αύξηση της θνησιμότητας στη μελέτη αυτή. Μετά
τη κυκλοφορία της πιογλιταζόνης, σπάνια έχουν
παρατηρηθεί αναφορές καρδιακής ανεπάρκειας, είναι όμως
πιο συχνές όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε
συνδυασμό με ινσουλίνη ή σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιακής ανεπάρκειας.
4
Συγκεντρωτική ανάλυση διεξήχθη στις αναφερθέντες
ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές με κατάγματα των οστών,
από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με συγκριτικά φάρμακα,
διπλά τυφλές μελέτες που περιλάμβαναν πάνω από 8100
ασθενείς στις ομάδες που λάμβαναν πιογλιταζόνη και 7400
ασθενείς στις ομάδες που λάμβαναν το συγκριτικό φάρμακο,
συνολικής διάρκειας θεραπείας έως και 3,5 έτη. Υψηλότερη
συχνότητα καταγμάτων παρατηρήθηκε σε γυναίκες που
λάμβαναν πιογλιταζόνη (2,6%) έναντι του συγκριτικού
φαρμάκου (1,7%). Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στα
ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη
(1,3%) έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (1,5%). Στην
μελέτη PROactive που διήρκησε 3,5 έτη, 44 γυναίκες
ασθενείς από ένα σύνολο 870 υπό αγωγή με πιογλιταζόνη
(5,1%) ανέφεραν κατάγματα, ενώ 23 γυναίκες ασθενείς
ανέφεραν κατάγματα από ένα σύνολο 905 υπό αγωγή με
συγκριτικό φάρμακο (2,5%). Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση
στα ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν
πιογλιταζόνη (1,7%) έναντι του συγκριτικού φαρμάκου
(2,1%).
5
Σε ελεγχόμενες με συγκριτικά φάρμακα κλινικές μελέτες, η
μέση αύξηση του σωματικού βάρους με την πιογλιταζόνη ως
μονοθεραπεία ήταν 2-3kg σε διάρκεια ενός έτους. Παρόμοια
αύξηση έχει παρατηρηθεί στην ομάδα των ασθενών που
έλαβαν σουλφονυλουρία στην ομάδα συγκριτικού φαρμάκου.
Στις μελέτες συνδυασμένης αγωγής η προσθήκη
πιογλιταζόνης στην μετφορμίνη είχε μία μέση αύξηση του
σωματικού βάρους 1.5kg σε διάρκεια ενός έτους και 2,8kg
όταν προστέθηκε σε μία σουλφονυλουρία. Στις συγκριτικές
ομάδες ασθενών παρατηρήθηκε μία μέση αύξηση του
σωματικού βάρους κατά 1,3kg με τη προσθήκη μίας
σουλφονυλουρίας σε ασθενείς υπό μετφορμίνη και μία μέση
μείωση του σωματικού βάρους κατά 1,0 kg με την προσθήκη
μετφορμίνης σε ασθενείς υπό αγωγή με μία σουλφονυλουρία.
6
Στις κλινικές μελέτες με πιογλιταζόνη, η συχνότητα
εμφάνισης αυξημένων μετρήσεων ALT, πάνω από τρεις φορές
το ανώτερο φυσιολογικό όριο, ήταν ίδια με τη συχνότητα των
ασθενών υπό εικονικό φάρμακο (placebo) αλλά μικρότερη
από τη συχνότητα στις συγκριτικές ομάδες των ασθενών υπό
αγωγή με μετφορμίνη ή με σουλφονυλουρία. Η μέση τιμή των
επιπέδων των ηπατικών ενζύμων μειώθηκε με την αγωγή με
πιογλιταζόνη. Σπάνιες περιπτώσεις αυξημένων ηπατικών
ενζύμων και ηπατοκυτταρικής δυσλειτουργίας έχουν
αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου. Αν και σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις έχει
αναφερθεί μοιραία έκβαση , η αιτιολογική συσχέτιση δεν
έχει διευκρινισθεί.
4.9 Υπερδοσολογία
Σε κλινικές μελέτες ορισμένοι ασθενείς έλαβαν δόσεις
πιογλιταζόνης υψηλότερες από την ανώτερη συνιστώμενη
δόση των 45mg ημερησίως. Η μέγιστη χορηγούμενη δόση, η
οποία έχει αναφερθεί και ήταν 120 mg ημερησίως για
τέσσερις ημέρες και κατόπιν 180 mg ημερησίως για επτά
ημέρες, δεν έχει συσχετισθεί με οποιοδήποτε ανεπιθύμητο
σύμβαμα.
Υπογλυκαιμία μπορεί να εμφανιστεί στη συνδυασμένη
χορήγηση με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη. Συμπτωματική
αντιμετώπιση και γενικά υποστηρικτικά μέτρα θα πρέπει να
λαμβάνονται σε περίπτωση υπερδοσολογίας.
5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα : Φάρμακα χρησιμοποιούμενα
στο διαβήτη, για τη μείωση της γλυκόζης του αίματος, εκτός
ινσουλίνης; ATC κωδικός: A10BG03.
Οι δράσεις της πιογλιταζόνης επάγονται από την μείωση της
αντίστασης στην ινσουλίνη. Η πιογλιταζόνη φάνηκε ότι δρα
μέσω της ενεργοποίησης ειδικών πυρηνικών υποδοχέων
(ενεργοποιημένος γάμμα υποδοχέας του πολλαπλασιαστή της
περοξειμόζης), η οποία οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία
ινσουλίνης στη ήπαρ, τους λιπώδους ιστούς και τα τ
μυοσκελετικά κύτταρα σε ζώα. Η θεραπεία με πιογλιταζόνη
έχει δειχθεί ότι μειώνει την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης
και αυξάνει την περιφερική διάθεση της γλυκόζης σε
καταστάσεις αντίστασης στην ινσουλίνη.
Ο γλυκαιμικός έλεγχος, σε κατάσταση νηστείας και
μεταγευματικά, βελτιώνεται σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2. Ο βελτιωμένος γλυκαιμικός έλεγχος
συσχετίζεται με μία μείωση των συγκεντρώσεων της
ινσουλίνης στο πλάσμα, τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο
και μετά από τη λήψη γεύματος. Μια κλινική μελέτη της
πιογλιταζόνης έναντι της γλικλαζίδης ως μονοθραπεία,
παρατάθηκε σε δύο έτη, με σκοπό την αξιολόγηση του χρόνου
μέχρι την αποτυχίατης θεραπείας(σαν αποτυχία ορίζεται η
εμφάνιση τιμής HbA1c≥8,0% μετά από έξι μήνες
θεραπευτικής αγωγής). Η ανάλυση Kaplan-Meier έδειξε
μικρότερο χρόνο μέχρι την αποτυχία της θεραπείας σε
ασθενείς υπό θεραπεία με γλικλαζίδη συγκριτικά με την
πιογλιταζόνη. Στα δύο έτη, ο γλυκαιμικός έλεγχος
(οριζόμενος ως HbA1c<8,0%) διατηρήθηκε στο 69% των
σθενών που έλαβαν πιογλιταζόνη συγκριτικά με το 50% των
ασθενών που έλαβαν γλικλαζίδη. Σε άλλη μελέτη, διάρκειας
2 ετών, συνδυασμένης θεραπευτικής αγωγής πιογλιταζόνης
με προσθήκη μετφορμίνης έναντι γλικλαζίδης με προσθήκη
μετφορμίνης, ο γλυκαιμικός έλεγχος, υπολογιζόμενος ως η
μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA1c, ήταν
παρόμοιος μεταξύ των δύο ομάδων, μετά από ένα έτος
θεραπείας. Το ποσοστό επιδείνωσης της HbA1c κατά τη
διάρκεια του δεύτερου έτους ήταν μικρότερο στην ομάδα της
πιογλιταζόνης συγκριτικά με την ομάδα της γλικλαζίδης.
Σε μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo),
ασθενείς που παρά την τρίμηνη περίοδο βελτιστοποίησης της
αγωγής με ινσουλίνη είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο,
τυχαιοποιήθηκαν σε πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο
(placebo) για 12 μήνες. Οι ασθενείς που έλαβαν
πιογλιταζόνη είχαν μια μέση μείωση HbA1c 0,45% έναντι
εκείνων που συνέχισαν να λαμβάνουν μόνο ινσουλίνη,
καθώς επίσης και μείωση της δόσης της ινσουλίνης στην
ομάδα που λάμβανε πιογλιταζόνη.
Η ανάλυση ΗΟΜΑ δείχνει ότι η πιογλιταζόνη βελτιώνει τη
λειτουργία των βήτα-κυττάρων και αυξάνει την ευαισθησία
στην ινσουλίνη. Κλινικές μελέτες διάρκειας δύο ετών
έδειξαν τη διατήρηση αυτών των επιδράσεων.
Σε κλινικές μελέτες διάρκειας ενός έτους, η πιογλιταζόνη
έδειξε σταθερά, στατιστικά σημαντική μείωση, του
κλάσματος αλβουμίνης/κρεατινίνης συγκριτικά με την
αρχική τιμή.
Η επίδραση της πιογλιταζόνης (45mg ως μονοθεραπεία
έναντι του εικονικού φαρμάκου-placebo) μελετήθηκε σε μία
μικρή μελέτη διάρκειας 18-εβδομάδων, σε ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η πιογλιταζόνη συσχετίσθηκε
με σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους . Η εναπόθεση
λίπους στη σπλαχνική περιοχή μειώθηκε σημαντικά ενώ
παρατηρήθηκε αύξηση της εναπόθεσης λίπους στην εξω-
κοιλιακή περιοχή. Παρόμοιες μεταβολές στην κατανομή
λίπους σώματος από την πιογλιταζόνη, συνοδεύονται με
βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
Στις περισσότερες κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί
ελαττωμένα επίπεδα ολικών τριγλυκεριδίων και ελεύθερων
λιπαρών οξέων και αυξημένα επίπεδα HDL-χοληστερόλης,
συγκριτικά με τι εικονικό φάρμακο (placebo), με μικρές,
αλλά όχι κλινικά σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων της
LDL-χοληστερόλης.
Σε κλινικές μελέτες διάρκειας μέχρι δύο έτη, η πιογλιταζόνη
μείωσε τα επίπεδα ολικών τριγλυκεριδίων και ελευθέρων
λιπαρών οξέων, στο πλάσμα και αύξησε τα επίπεδα της HDL
χοληστερόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo),
τη μετφορμίνη ή τη γλικλαζίδη.
Η πιογλιταζόνη δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντικές
αυξήσεις στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης συγκριτικά με
το εικονικό φάρμακο (placebo), ενώ μειώσεις παρατηρήθηκαν
με τη μετφορμίνη και τη γλικλαζίδη. Σε μελέτη, διάρκειας 20-
εβδομάδων, στην οποία μειώθηκαν τα επίπεδα
τριγλυκεριδίων νηστείας, η πιογλιταζόνη μείωσε και την
μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία, μέσω της δράσης της
τόσο στα απορροφημένα τριγλυκερίδια όσο κα στα
τριγλυκερίδια που συνθέτονται στο ήπαρ. Αυτές οι δράσεις
ήταν ανεξάρτητες της επίδρασης της πιογλιταζόνης στη
γλυκαιμία και διέφεραν στατιστικά σημαντικά, από τα
αντίστοιχα της γλιβενκλαμίδης.
Στην PROactive, μια κλινική μελέτη έκβασης
καρδιαγγειακών συμβαμάτων, 5238 ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 και προϋπάρχουσα σοβαρή μακροαγγειακή
νόσο τυχαιοποιήθηκαν σε πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο
(placebo) επιπρόσθετα στην ήδη υπάρχουσα αντιδιαβητική
και καρδιαγγειακή θεραπεία για διάρκεια μέχρι 3,5 έτη. Ο
πληθυσμός της μελέτης είχε μέσο όρο ηλικίας τα 62 έτη. Ο
μέσος όρος διάρκειας του διαβήτη ήταν 9,5 έτη. Περίπου το
ένα τρίτο των ασθενών ελάμβαναν ινσουλίνη σε συνδυασμό
με μετφορμίνη και/ή σουλφονυλουρία. Για να μπορούν να
εισαχθούν οι ασθενείς στη μελέτη θα έπρεπε να είχαν
υποβληθεί / ή υποστεί ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω:
έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, διαδερμική καρδιακή
επέμβαση ή στεφανιαίο αρτηριακό παρακαμπτήριο μόσχευμα,
οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, στεφανιαία αρτηριακή νόσο ή
περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο. Περίπου οι μισοί
από τους ασθενείς είχαν ένα προηγούμενο έμφραγμα του
μυοκαρδίου και περίπου 20% είχαν υποστεί αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο. Περίπου ο μισός πληθυσμός της
μελέτης είχε τουλάχιστον δύο από τα καρδιοαγγειακά
κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς
(95%) ελάμβαναν φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα για
καρδιοαγγειακή νόσο (βήτα αποκλειστές, αναστολείς
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACE),
ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης II, αποκλειστές διαύλων
ασβεστίου, νιτρώδη, διουρητικά, ασπιρίνη, στατίνες,
φιμπράτες).
Παρόλο που η μελέτη απέτυχε όσον αφορά το πρωτεύον
τελικό της σημείο, το οποίο περιλάμβανε το σύνθετο σύνολο
των παρακάτω, θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, μη
θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, σοβαρό ακρωτηριασμό
κάτω άκρων, επαναγγείωση στεφανιαίων και επαναγγείωση
των κάτω άκρων, τα αποτελέσματά της υποδεικνύουν ότι
δεν υπάρχουν μακροπρόθεσμες καρδιαγγειακές ανησυχίες
σχετικά με τη χρήση της πιογλιταζόνης. Παρόλα αυτά οι
συχνότητες εμφάνισης του οιδήματος, της αύξησης βάρους
και της καρδιακής ανεπάρκειας αυξήθηκαν. Δεν
παρατηρήθηκαν αύξηση της θνησιμότητας από καρδιακή
ανεπάρκεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή
από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των
μελετών με πιογλιταζόνη σε όλες τις υποκατηγορίες του
παιδιατρικού πληθυσμού στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2.
Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την
παιδιατρική χρήση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η πιογλιταζόνη
απορροφάται ταχύτατα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις
πλάσματος της αμετάβλητης πιογλιταζόνης στο πλάσμα
επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών μετά τη χορήγησή
της. Ανάλογες αυξήσεις της συγκέντρωσης στο πλάσμα
παρατηρήθηκαν με δόσεις εύρους 2 – 60mg. Κατάσταση
σταθερής συγκέντρωσης επιτυγχάνεται μετά από 4-7 ημέρες
χορήγησης. Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις δεν έχουν ως
αποτέλεσμα τη συσσώρευση της ουσίας ή των μεταβολιτών
της. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι μεγαλύτερη από 80%.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής έχει εκτιμηθεί ότι είναι 0,25 l/kg στους
ανθρώπους.
Η πιογλιταζόνη καθώς και οι δραστικοί μεταβολίτες αυτής
δεσμεύονται ευρέως από τις πρωτεΐνες του πλάσματος
(>99%).
Βιομετατροπή
Η πιογλιταζόνη υπόκειται σε σημαντικό ηπατικό
μεταβολισμό μέσω υδροξυλίωσης των αλειφατικών
μεθυλενικών ομάδων αυτής. Αυτό γίνεται κυρίως μέσω του
κυτοχρώματος P450, 2C8, παρόλο που άλλες ισομορφές ίσως
εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Τρεις από τους έξι
γνωστούς μεταβολίτες είναι δραστικοί (M-II, M-III, και M-
IV). Λαμβανομένης υπόψη της δραστικότητας, της
συγκέντρωσης πλάσματος και της πρωτεϊνικής τους
δέσμευσης, η πιογλιταζόνη και ο Μ-ΙΙΙ μεταβολίτης αυτής
συνεισφέρουν ισοδύναμα στην αποτελεσματικότητα. Σε αυτή
τη βάση ο M-IV μεταβολίτης επιφέρει τριπλάσια
αποτελεσματικότητα από αυτή της πιογλιταζόνης, ενώ η
σχετική αποτελεσματικότητα του μεταβολίτη M-II είναι
ελάχιστη.
Σε in vitro μελέτες δεν έχει σημειωθεί καμία ένδειξη ότι η
πιογλιταζόνη αναστέλλει οποιοδήποτε υπότυπο του
κυτοχρώματος P450. Στον άνθρωπο, δεν υπάρχει επαγωγή
των κύριων επαγώγιμων ισοενζύμων του P450, 1A, 2C8/9 και
3Α4.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι η πιογλιταζόνη
δεν έχει καμία ουσιαστική επίδραση ούτε στις
φαρμακοκινητικές ούτε στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
της διγοξίνης, της βαρφαρίνης, της φαινοπροκουμόνης και
της μετφορμίνης. Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με
γεμφιπροζίλη (ένας αναστολέας του κυτοχρώματος P450
2C8) ή με ριφαμπικίνη (ένας επαγωγέας του κυτοχρώματος
P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι αυξάνει ή μειώνει, αντίστοιχα,
τη συγκέντρωση της πιογλιταζόνης στο πλάσμα (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Αποβολή
Η ραδιοσημασμένη πιογλιταζόνη μετά την από του στόματος
χορήγησή της στον άνθρωπο, ανιχνεύθηκε στα κόπρανα (σε
ποσοστό 55%) και σε μικρότερη ποσότητα στα ούρα (σε
ποσοστό 45%). Στα πειραματόζωα, μόνο μια μικρή ποσότητα
αμετάβλητης πιογλιταζόνης ανιχνεύθηκε στα ούρα ή στα
κόπρανα. Στον άνθρωπο, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της
αποβολής από το πλάσμα της αμετάβλητης πιογλιταζόνης
είναι 5 έως 6 ώρες και για όλους τους ενεργούς μεταβολίτες
16 έως 23 ώρες.
Ηλικιωμένοι
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της σταθεροποιημένης
κατάστασης είναι παρόμοιες στους ασθενείς ηλικίας άνω
των 65 ετών όπως και στους νεότερους ασθενείς.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις στο
πλάσμα της πιογλιταζόνης και των μεταβολιτών της είναι
χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά με παρόμοια κάθαρση
της μητρικής ουσίας, μετά την από του στόματος χορήγηση.
Επομένως, η συγκέντρωση ελεύθερης (μη δεσμευμένης)
πιογλιταζόνης παραμένει αμετάβλητη.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η συνολική συγκέντρωση της πιογλιταζόνης στο πλάσμα
παραμένει αμετάβλητη αλλά με αυξημένο όγκο κατανομής.
Επομένως, μειώνεται η ενδογενής κάθαρση, συνοδευόμενη με
μεγαλύτερο μη δεσμευμένο κλάσμα πιογλιταζόνης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε τοξικολογικές μελέτες, αύξηση του όγκου πλάσματος με
αιμοαραίωση, αναιμία και αναστρέψιμη έκκεντρη καρδιακή
υπερτροφία ήταν σταθερά εμφανή μετά από χορήγηση
επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντικούς, αρουραίους,
κύνες και πιθήκους. Επιπρόσθετα παρατηρήθηκαν αυξημένη
εναπόθεση λίπους και λιπώδης διήθηση. Αυτά τα ευρήματα
παρατηρήθηκαν στα διάφορα πειραματόζωα σε
συγκεντρώσεις πλάσματος ≤4 φορές της κλινικής έκθεσης.
Στις μελέτες πειραματόζωων με πιογλιταζόνη παρατηρήθηκε
περιορισμένη ανάπτυξη των εμβρύων. Το γεγονός αυτό
οφείλεται ση δράση της πιογλιταζόνης να μειώνει τη
μητρική υπερινσουλιναιμία καθώς και να αυξάνει την
αντίσταση στην ινσουλίνη η οποία εμφανίζεται κατά την
εγκυμοσύνη με αποτέλεσμα να μειώνεται η ποσότητα του
μεταβολικού υποστρώματος που είναι διαθέσιμη για την
ανάπτυξη του εμβρύου.
Η πιογλιταζόνη στερείται δυνητικής γονοτοξικότητας στο
σύνολο των in vitro και in vivo δοκιμασιών γονοτοξικότητας.
Αυξημένη συχνότητα εμφανίσεως υπερπλασίας (σε άρρενες
και σε θήλεις) και όγκων (σε άρρενες) του επιθηλίου της
ουροδόχου κύστεως παρατηρήθηκε σε αρουραίους μετά από
χορήγηση πιογλιταζόνης για χρονικό διάστημα έως 2 έτη.
Ο σχηματισμός και η παρουσία ουρόλιθων με συνεπακόλουθο
ερεθισμό και υπερπλασία θεωρήθηκαν ως η μηχανιστική
βάση για την παρατηρηθείσα ανάπτυξη όγκων σε άρρενες
αρουραίους. Μια μηχανιστική μελέτη 24 μηνών σε άρρενες
αρουραίους κατέδειξε ότι η χορήγηση πιογλιταζόνης οδήγησε
σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης υπερπλαστικών αλλαγών
στην κύστη. Η οξοποίηση μέσω διατροφής μείωσε σημαντικά,
αλλά δεν απάλειψε τη συχνότητα εμφάνισης όγκων. Η
παρουσία μικροκρυστάλλων επιδείνωσε την υπερπλαστική
απόκριση αλλά δεν θεωρήθηκε η αρχική αιτία των
υπερπλαστικών αλλαγών. Η αιτιολογική συσχέτιση σε
ανθρώπους ευρημάτων όγκων σε άρρενα αρουραίο δεν μπορεί
να αποκλειστεί.
Δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη όγκων σε ποντικούς και των
δύο φύλων. Δεν παρατηρήθηκε υπερπλασία της ουροδόχου
κύστεως σε κύνες ή πιθήκους μετά από την αγωγή με
πιογλιταζόνη για χρονικό διάστημα έως 12 μήνες.
Σε ένα μοντέλο πειραματόζωων με οικογενή αδενωματώδη
πολυποδίαση (FAP), η θεραπεία με δύο άλλες
θειαζολιδινεδιόνες προκάλεσε αύξηση στον πολλαπλασιασμό
των όγκων του παχέος εντέρου. Η σημασία του ευρήματος
αυτού δεν έχει εξακριβωθεί.
Αξιολόγηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου : καμία
περιβαλλοντική επίδραση δεν αναμένεται από την κλινική
χρήση της πιογλιταζόνης.
6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Λακτόζη μονοϋδρική
Καρμελλόζη ασβεστιούχος
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Μαγνήσιο στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του
προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες
φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Αλουμίνιο/περιέκτης αλουμινίου (κυψέλες), σε συσκευασίες
των 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 και 112 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Terix Labs Ltd.
Αγίας Ελένης 6, Μέγαρον Αγίας Ελένης, διαμ. 43,
1060 Λευκωσία
Κύπρος
8 ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ /ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
