SPC :
VENEX F.C.TAB 20MG/TAB BTx14
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
VENEX 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
VENEX 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
VENEX 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
VENEX 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg ροσουβαστατίνης,
ισοδύναμο με 5,198 mg ασβεστιούχο ροσουβαστατίνη.
Έκδοχα με γνωστή δράση:
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 42,952 mg μονοϋδρικής
λακτόζης.
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg ροσουβαστατίνης,
ισοδύναμο με 10,395 mg ασβεστιούχο ροσουβαστατίνη.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 85,905 mg μονοϋδρικής
λακτόζης.
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ροσουβαστατίνης,
ισοδύναμο με 20,790 mg ασβεστιούχο ροσουβαστατίνη.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 171,810 mg μονοϋδρικής
λακτόζης.
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ροσουβαστατίνης,
ισοδύναμο με 41,581 mg ασβεστιούχο ροσουβαστατίνη.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Κάθε επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 343,619 mg μονοϋδρικής
λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. Παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Ελαφρώς κίτρινα έως κίτρινα, στρογγυλά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
χαραγμένα με την ένδειξη “RT 1” στην μία όψη και χωρίς καμία χαραγή στην
άλλη.
Ελαφρώς ροζ έως ροζ, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
χαραγμένα με την ένδειξη “RT 2” στην μία όψη και χωρίς καμία χαραγή στην
άλλη.
1
Ελαφρώς ροζ έως ροζ, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
χαραγμένα με την ένδειξη “RT 3” στην μία όψη και χωρίς καμία χαραγή στην
άλλη.
Ελαφρώς ροζ έως ροζ, ωοειδή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία χαραγμένα
με την ένδειξη “RT 4” στην μία όψη και χωρίς καμία χαραγή στην άλλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας
Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα με πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία (τύπου ΙΙa, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης
οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) ή μικτή δυσλιπιδαιμία (τύπου ΙΙb), ως
συμπλήρωμα της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και άλλες μη
φαρμακευτικές θεραπευτικές αγωγές (π.χ. άσκηση, μείωση του σωματικού
βάρους) δεν είναι επαρκής.
Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας και
άλλων θεραπευτικών αγωγών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση της LDL
εκ του πλάσματος) ή όταν αυτές οι αγωγές δεν είναι κατάλληλες.
Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων
Πρόληψη των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς που
εκτιμάται ότι είναι υψηλού κινδύνου για το πρώτο καρδιαγγειακό επεισόδιο
(βλ. Παράγραφο 5.1), ως συμπληρωματικό της διόρθωσης άλλων παραγόντων
κινδύνου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Πριν την έναρξη της θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί στην καθιερωμένη
υποχοληστερολαιμική δίαιτα, την οποία πρέπει να συνεχίζει κατά τη διάρκεια
της θεραπείας. Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τον στόχο της
θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχύουσες,
συναινετικές, θεραπευτικές οδηγίες.
Το VENEX μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς
τροφή.
Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg ή 10 mg από του στόματος εφάπαξ
ημερησίως τόσο για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία
με στατίνες όσο και για τους ασθενείς που αλλάζουν από θεραπεία με άλλον
αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Για την επιλογή της δόσης έναρξης θα
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα χοληστερόλης κάθε ασθενή και ο
μελλοντικός καρδιαγγειακός κίνδυνος καθώς και ο ενδεχόμενος κίνδυνος
ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παρακάτω). Προσαρμογή της δόσης στο επόμενο
δοσολογικό επίπεδο μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες, εάν είναι
απαραίτητο (βλ. Παράγραφο 5.1).
2
Λόγω της αυξημένης συχνότητας αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών με την
δόση των 40 mg σε σύγκριση με τις χαμηλότερες δόσεις (βλ. Παράγραφο. 4.8),
μια τελική ρύθμιση στην μέγιστη δόση των 40 mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο
σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο
(ιδιαίτερα σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία), που δεν
επιτυγχάνουν το θεραπευτικό τους στόχο με 20 mg, και στους οποίους θα πρέπει
να διενεργείται περιοδικός έλεγχος (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατά την έναρξη της δόσης των 40 mg, συνιστάται επίβλεψη από ειδικό γιατρό.
Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων
Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση
που χρησιμοποιήθηκε ήταν 20 mg ημερησίως (βλ. Παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική χρήση πρέπει να διεξάγεται μόνο από ειδικούς.
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 με 17 ετών (αγόρια Tanner Stage II και άνω, και
κορίτσια τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την εμμηναρχή)
Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η
συνήθης δόση έναρξης είναι 5 – 10 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 10 mg δεν έχουν
μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
Σε παιδία ηλικίας 10 – 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το
σύνηθες εύρος δόσης είναι 5 – 20 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20 mg δεν έχουν
μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
Η τιτλοποίηση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ατομική απόκριση
και την ανοχή των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις συστάσεις
της παιδιατρικής θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.4). Στα παιδιά και στους εφήβους
πρέπει να εφαρμόζεται καθιερωμένη υποχοληστερολαιμική δίαιτα πριν την
έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη και η δίαιτα πρέπει να συνεχιστεί
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.
Η εμπειρία σε παιδιά με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι
περιορισμένη σε έναν μικρό αριθμό παιδιών ηλικίας μεταξύ 8 και 17 ετών.
Το δισκίο των 40 mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Παιδιά μικρότερα από 6 ετών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης σε παιδιά μικρότερα των 6
ετών δεν έχουν μελετηθεί. Ως εκ τούτου, το VENEX δε συνιστάται για χρήση σε
παιδιά μικρότερα των 6 ετών.
Χρήση σε ηλικιωμένους
Συνιστάται δόση έναρξης 5 mg για τους ασθενείς ηλικίας > 70 ετών (βλ.
Παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται άλλη προσαρμογή της δοσολογίας σε σχέση με
την ηλικία.
3
Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου
βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς
με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min)
είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται για τους ασθενείς με μέτρια
νεφρική ανεπάρκεια. Η χρήση του VENEX σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
ανεπάρκεια αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλ. Παράγραφο 4.3 και
Παράγραφο 5.2).
Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπήρξε αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε ροσουβαστατίνη σε άτομα με
βαθμολόγηση Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Εντούτοις, αυξημένη συστηματική
έκθεση παρατηρήθηκε σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 8 και 9 (βλ.
Παράγραφο 5.2). Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια
ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχει εμπειρία
σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh άνω του 9. Η χρήση του VENEX
αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. Παράγραφο 4.3).
Φυλή
Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε Ασιάτες (βλ. Παράγραφο
4.3, Παράγραφο 4.4 και Παράγραφο 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους
Ασιάτες ασθενείς είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους
ασθενείς.
Γενετικοί πολυμορφισμοί
Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορεί να
οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Παράγραφο 5.2). Για
ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν τέτοιους ειδικούς τύπους
πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση VENEX.
Δοσολογία σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με παράγοντες που
προδιαθέτουν σε μυοπάθεια είναι 5 mg (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Παράγραφο
4.3).
Ταυτόχρονη θεραπεία
Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ.
OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της
ραβδομυόλυσης) αυξάνεται όταν η ροσουβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με
ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της
ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες
μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεασών
συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με αταζαναβίρη,
λοπιναβίρη, ή/και τιπραναβίρη, βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5).
Όποτε είναι δυνατόν, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης
εναλλακτικών φαρμάκων και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η προσωρινή
διακοπή της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Σε περιπτώσεις όπου είναι
4
αναπόφευκτη η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με τη
ροσουβαστατίνη, πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος
της ταυτόχρονης θεραπείας και η ρύθμιση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης
(βλ. Παράγραφο 4.5).
4.3 Αντενδείξεις
Το VENEX αντενδείκνυται :
- σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων,
επίμονων αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού και οποιασδήποτε
αύξησης των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνει το τριπλάσιο του
ανώτατου ορίου της φυσιολογικής τιμής (upper limit of normal – ULN).
- σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
< 30 ml/min).
- σε ασθενείς με μυοπάθεια.
- σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.
- κατά την κύηση και γαλουχία και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.
Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που
προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς
συμπεριλαμβάνονται:
- μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min)
- υποθυρεοειδισμός
- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής βλάβης με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-
CoA αναγωγάσης ή φιβράτης
- κατάχρηση αλκοόλ
- καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο
πλάσμα
- χορήγηση σε Ασιάτες ασθενείς
- ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών
(βλ. Παραγράφους. 4.4, 4.5 και 5.2)
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επίδραση στους νεφρούς
Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick) και που είναι κυρίως
σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδιαίτερα 40 mg, όπου, στις περισσότερες
περιπτώσεις ήταν παροδική και διαλείπουσα. Η πρωτεϊνουρία δεν φάνηκε να
προμηνύει οξεία ή επιδεινούμενη νεφρική νόσο (βλ. Παράγραφο 4.8). Η
συχνότητα αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων κατά τη χρήση του μετά
την κυκλοφορία είναι υψηλότερη στη δόση των 40 mg. Αξιολόγηση της νεφρικής
λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται στα πλαίσια των περιοδικών ελέγχων των
ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μυς
Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια
και σπάνια ραβδομυόλυση, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg. Έχουν
αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με τη χρήση εζετιμίμπης
5
σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μία
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Παράγραφο
4.5) και απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται μαζί.
Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα
αναφοράς της ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά τη
χρήση της μετά την κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη με τη δόση των 40 mg.
Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης
Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή
όταν συνυπάρχει μία εύλογη εναλλακτική αιτία αύξησης της CK, που μπορεί να
επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι
σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN) θα πρέπει να διενεργηθεί
επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος
επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, η θεραπεία δε θα πρέπει
να αρχίσει.
Πριν τη θεραπεία
Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το VENEX
πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που
προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς
συμπεριλαμβάνονται:
- έκπτωση νεφρικής λειτουργίας
- υποθυροειδισμός
- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής βλάβης με χρήση άλλου αναστολέα της
HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη
- κατάχρηση αλκοόλ
- ηλικία > 70 ετών
- καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο
πλάσμα (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2)
- ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών.
Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος από τη θεραπεία θα πρέπει να εκτιμάται σε
σχέση με το πιθανό όφελος, ενώ συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα
επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία
δε θα πρέπει να αρχίσει.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό
πόνο, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από κακουχία ή πυρετό.
Σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης
(CK). Εάν τα επίπεδα της CK είναι σαφώς αυξημένα (>5 x ULN) ή τα
συμπτώματα από το μυϊκό σύστημα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά
δυσφορία, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι
≤ 5xULN). Εάν τα συμπτώματα παρέλθουν και τα επίπεδα CK υποχωρήσουν
στις φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξετασθεί η επανέναρξη του VENEX ή
εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και
με στενή παρακολούθηση. Μέτρηση των επιπέδων CK, ως εξέταση ρουτίνας, σε
ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν δικαιολογείται. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες
αναφορές επαγόμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτικής μυοπάθειας
(IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες,
συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η επαγόμενη από το
ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτική μυοπάθεια (IMNM) χαρακτηρίζεται κλινικά
από εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον
ορό, που επιμένουν ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.
6
Σε κλινικές μελέτες στο μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη
συγχρόνως με κάποια άλλη αγωγή δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων
επιδράσεων στους σκελετικούς μυς. Εντούτοις, παρατηρήθηκε αύξηση στη
συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν
άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα ινικού οξέος,
συμπεριλαμβανομένων της γεμφιβροζίλης, της κυκλοσπορίνης, του
νικοτινικού οξέος, αντιμυκητιασικών τύπου -αζολών, των αναστολέων
πρωτεάσης και των μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει
τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται σε συνδυασμό με κάποιους
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς ο συνδυασμός VENEX και
γεμφιβροζίλης δε συνιστάται. Το όφελος από την περαιτέρω μεταβολή των
επιπέδων των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του VENEX με
φιμπράτες ή νιασίνη πρέπει να σταθμίζεται με προσοχή έναντι του
ενδεχόμενου κινδύνου από τους συνδυασμούς αυτούς. H δόση των 40 mg
αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης.
(βλ. Παράγραφο 4.5 και Παράγραφο 4.8).
Tο VENEX δεν πρέπει να χορηγείται σε κανέναν ασθενή με οξεία, σοβαρή
κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει σε ανάπτυξη νεφρικής
ανεπάρκειας, ως επακόλουθο ραβδομυόλυσης (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζων
χειρουργική επέμβαση, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές και
ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη-ελεγχόμενοι σπασμοί).
Επιδράσεις στο ήπαρ
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το VENEX πρέπει
να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικά
μεγάλες ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της
θεραπείας και στους 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε αυξήσεις των
τρανσαμινασών του ορού, που υπερβαίνουν το τριπλάσιο της ανώτατης
φυσιολογικής τιμής, η χορήγηση του VENEX θα πρέπει να διακόπτεται ή η δόση
να μειώνεται. H συχνότητα αναφοράς των σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που
συνίσταται κυρίως σε αύξηση των τρανσαμινασών) κατά τη χρήση του
προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.
Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία ως επακόλουθο
υποθυροειδισμού ή νεφρωσικού συνδρόμου, η υποκείμενη νόσος θα πρέπει να
θεραπευτεί πριν την έναρξη της θεραπείας με VENEX.
Φυλή
Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε
σύγκριση με τους Καυκάσιους (βλ. Παράγραφο 4.2, Παράγραφο 4.3 και
Παράγραφο 5.2).
Αναστολείς πρωτεασών
Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα
που ελάμβαναν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς
πρωτεασών σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος
της μείωσης των λιπιδίων με τη χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με HIV
που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεασών καθώς και το ενδεχόμενο για αυξημένες
συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και μέχρι την
τιτλοποίηση δόσεων ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με
αναστολείς πρωτεασών. Η συγχορήγηση με αναστολείς πρωτεασών δεν
συνιστάται εκτός εάν ρυθμιστεί η δόση της ροσουβαστατίνης (βλ. Παραγράφους
4.2 και 4.5).
7
Δυσανεξία λακτόζης
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας γαλακτόζης,
ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν
πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με
ορισμένες στατίνες, ειδικά σε μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.8). Στα
εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνονται δύσπνοια, μη
παραγωγικός βήχας και επιδείνωση της γενικότερης υγείας (κόπωση, απώλεια
σωματικού βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει
εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να
διακόπτεται.
Σακχαρώδης Διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι στατίνες, ως μια κατηγορία ουσιών,
προκαλούν αύξηση της γλυκόζης στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που
διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να
παράγει ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας, όπου αρμόζει η επίσημη φροντίδα του
διαβήτη. Ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού
κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συνιστά λόγο για τη
διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας
5,6 έως 6,9 mmol/L, ΒΜΙ>30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει
να παρακολουθούνται κλινικά και βιοχημικά, σύμφωνα με τις εθνικές
κατευθυντήριες γραμμές.
Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα σακχαρώδους
διαβήτη με ροσουβαστατίνη ήταν 2,8% και 2,3% με εικονικό φάρμακο, κυρίως
σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.
Φουσιδικό οξύ
Το VENEX δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικώς χορηγούμενο
φουσιδικό οξύ ή εντός 7 ημερών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με
φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστηματικώς
χορηγούμενου φουσιδικού οξέος θεωρείται ουσιώδης, η θεραπεία με
στατίνη πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με
φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης
(συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς
που λαμβάνουν συνδυασμό φουσιδικού οξέος και στατινών (βλέπε
παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν
ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα
μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί
να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού
οξέος. Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη
συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών
λοιμώξεων, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση VENEX και φουσιδικού
οξέος πρέπει να εξετάζεται μόνον για ανά περίπτωση υπό στενή ιατρική
επίβλεψη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αξιολόγηση της γραμμικής ανάπτυξης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης
μάζας σώματος) και δευτερευόντων χαρακτηριστικών της σεξουαλικής
ωρίμανσης κατά την κλίμακα Tanner σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως
17 ετών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη είναι περιορισμένη σε χρονική περίοδο
8
δύο ετών. Μετά από 2 χρόνια θεραπείας της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε
επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ.
Παράγραφο 5.1).
Σε κλινική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που λάμβαναν ροσουβαστατίνη για 52
εβδομάδες, αυξήσεις της CK >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση
ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε σύγκριση με
παρατηρήσεις σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.8).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη
ροσουβαστατίνη
Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφορέα: Η ροσουβαστατίνη είναι ένα
υπόστρωμα για ορισμένες πρωτεΐνες μεταφορέα, συμπεριλαμβανομένου του
μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η
συγχορήγηση της ροσουβαστατίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι
αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε
αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο
κίνδυνο για μυοπάθεια (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).
Κυκλοσπορίνη: Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με ροσουβαστατίνη και
κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές
υψηλότερες σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ.
Πίνακα 1). Το VENEX αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
κυκλοσπορίνη (βλ. Παράγραφος 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τα
επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.
Αναστολείς πρωτεασών: Παρότι ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης
είναι άγνωστος, η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέα πρωτεασών μπορεί να
αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Για
παράδειγμα, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg
ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεασών
(300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές σχετίστηκε με
μια κατά προσέγγιση τριπλάσια και επταπλάσια αύξηση της AUC σε σταθερή
κατάσταση και τη C
max
της ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα. H ταυτόχρονη χρήση
ροσουβαστατίνης και ορισμένων αναστολέων πρωτεασών μπορεί να ληφθεί
υπόψη μετά από προσεκτική εξέταση της προσαρμογής της δόσης της
ροσουβαστατίνης με βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης στη
ροσουβαστατίνη (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).
Γεμφιβροζίλη και άλλα υπολιπιδαιμικά προϊόντα: Η συγχορήγηση
ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλη επέφερε διπλασιασμό της C
max
και της AUC
της ροσουβαστατίνης (βλ. Παράγραφο 4.4). Με βάση τα δεδομένα από ειδικές
μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένεται σημαντική φαρμακοκινητική
αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, εντούτοις μπορεί να παρατηρηθεί
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιβράτη, άλλες
φιβράτες και υπολιπιδαιμικές δόσεις (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) νιασίνης
(νικοτινικό οξύ) αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται
ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς γιατί μπορεί
να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται και ως μονοθεραπεία. Η δόση
των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. Παράγραφο 4.3
και Παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς αυτοί πρέπει επίσης να ξεκινούν τη θεραπεία
με δόση 5 mg.
9
Εζετιμίμπη: Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg
εζετιμίμπης οδήγησε σε αύξηση στην AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,2 φορές
σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς (Πίνακας 1). Ωστόσο, μια
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες,
ανάμεσα σε ροσουβαστατίνη και εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί (Βλ.
Παράγραφο 4.4).
Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με εναιώρημα
αντιόξινου σκευάσματος που περιείχε υδροξείδιο του αργιλίου και του
μαγνησίου, επέφερε μείωση της συγκέντρωσης της ροσουβαστατίνης στο
πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο
χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική σημασία της
αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.
Ερυθρομυκίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης και ερυθρομυκίνης
οδήγησε σε μείωση κατά 20% της AUC και κατά 30% της C
max
της
ροσουβαστατίνης. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται στην αύξηση της
κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.
Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Τα αποτελέσματα
in vitro
και
in vivo
μελετών δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας
των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι
«φτωχό» υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς δεν αναμένονται
φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να προέρχονται από τον μεταβολισμό
μέσω του κυτοχρώματος P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές
αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της φλουκοναζόλης
(αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) ή της κετοκοναζόλης (αναστολέας των
CYP2A6 και CYP3A4).
Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της
ροσουβαστατίνης (βλ. επίσης Πίνακα 1): Όταν είναι απαραίτητη η
συγχορήγηση ροσουβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι
γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη ροσουβαστατίνη, οι δόσεις της
ροσουβαστατίνης πρέπει να προσαρμόζονται. Ξεκινήστε με 5 mg
ροσουβαστατίνης μία φορά την ημέρα, εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης
(AUC) είναι περίπου διπλάσια ή μεγαλύτερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση
ροσουβαστατίνης πρέπει να ρυθμιστεί έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη
ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανό να υπερβεί τα 40 mg ημερήσιας δόσης
ροσουβαστατίνης που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά
προϊόντα, για παράδειγμα μια δόση 20 mg ροσουβαστατίνης με γεμφιβροζίλη
(1,9 φορές αύξηση), και μια δόση 10 mg ροσουβαστατίνης με συνδυασμό
αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (3,1 φορές αύξηση).
Πίνακας 1. Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην
έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC σε φθίνουσα σειρά μεγέθους) από
δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές
Αλληλεπιδρών δοσολογικό
μσχή α
Δ μοσολογικό σχή α
ροσουβαστατίνης
Μεταβολή στην
AUC* της
ροσουβαστατίνης
Κυκλοσπορίνη 75 mg BID έως
200 mg BID, 6 μήνες
10 mg OD, 10 μη ερών
7,1- φορές
Αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη
100 mg OD, 8 ημέρες
10 mg, εφάπαξ δόση
3,1- φορές
μ 150 mg OD, 7 μΣι επρεβίρη η έρες
10 mg, εφάπαξ δόση
2,8- φορές
10
Πίνακας 1. Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην
έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC σε φθίνουσα σειρά μεγέθους) από
δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές
Αλληλεπιδρών δοσολογικό
μσχή α
Δ μοσολογικό σχή α
ροσουβαστατίνης
Μεταβολή στην
AUC* της
ροσουβαστατίνης
Λοπιναβίρη 400 mg / ριτοναβίρη
100 mg BID, 17 ημέρες
20 mg OD, 7 μη ερών
2,1- φορές
Κλοπιδογρέλη 300 mg δόση
φόρτισης, ακολουθούμενη από 75
mg στις 24 ώρες
20 mg, εφάπαξ δόση
2- φορές
μ 600 mg BID, 7 μΓε φιβροζίλη η έρες 80 mg, εφάπαξ δόση
1,9- φορές
Ελτρομβοπάγη 75 mg OD, 5 μη έρες
10 mg, εφάπαξ δόση
1,6- φορές
∆αρουναβίρη 600 mg / ριτοναβίρη
100 mg BID, 7 μη έρες
10 mg OD, 7 μη ερών
1,5- φορές
Τιπραναβίρη 500 mg / ριτοναβίρη
200 mg BID, 11 ημέρες
10 mg, εφάπαξ δόση
1,4- φορές
Δρονεδαρόνη 400 mg BID Μη διαθέσιμο
1,4- φορές
Ιτρακοναζόλη 200 mg OD, 5 μη έρες 10 mg, εφάπαξ δόση
1,4- φορές **
μ μ 10 mg OD, 14 μΕζετι ί πη η έρες 10 mg, OD, 14 μη ερών
1,2- φορές **
Φοσαµπρεναβίρη 700 mg /
ριτοναβίρη 100 mg BID, 8 ημέρες
10 mg, εφάπαξ δόση
Α 0,3 mg, 7 μλεγλιταζάρη η έρες
40 mg, 7 μη ερών
Σιλυμαρίνη 140 mg TID, 5 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση
Φαινοφιβράτη 67 mg TID, 7 μη έρες 10 mg, 7 μη ερών
μ 450 mg OD, 7 μΡιφα πίνη η έρες 20 mg, εφάπαξ δόση
Κετοκοναζόλη 200 mg BID, 7 μη έρες 80 mg, εφάπαξ δόση
Φλουκοναζόλη 200 mg OD, 11 μη έρες 80 mg, εφάπαξ δόση
Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7
ημέρες
80 mg, εφάπαξ δόση
20%
50 mg TID, 14 Βαϊκαλίνη ημέρες 20 mg, εφάπαξ δόση
47%
*
Τα δεδομένα που δίνονται ως μεταβολή κατά x-φορές αντιπροσωπεύουν μια απλή αναλογία μεταξύ της
συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης μόνο. Τα δεδομένα που δίνονται ως % μεταβολή
αντιπροσωπεύουν την επί της εκατό (%) διαφορά σε σχέση μόνο με τη ροσουβαστατίνη.
Η αύξηση σημειώνεται με το σύμβολο “”, καμία μεταβολή με το σύμβολο “”, η μείωση με το σύμβολο “”.
**
Έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες αλληλεπίδρασης σε διαφορετικές δοσολογίες ροσουβαστατίνη, ο
πίνακας δείχνει τις πιο σημαντικές αναλογίες
OD = μια φορά την ημέρα, BID = δυο φορές την ημέρα, TID = τρεις φορές την ημέρα, QID = τέσσερις φορές την
ημέρα
Επίδραση της ροσουβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά
προϊόντα
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-
CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας με VENEX ή η ρύθμιση σε
μεγαλύτερες δόσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως ανταγωνιστές της
βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλα κουμαρινικά αντιπηκτικά) μπορεί να
επιφέρει αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (International
Normalised Ratio – INR). Η διακοπή του VENEX ή η ρύθμιση σε μικρότερες
δόσεις μπορεί να επιφέρει μείωση του INR. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται
κατάλληλος έλεγχος του INR.
Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης: Ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με από του
στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό επέφερε αύξηση στην AUC της
αιθυνυλοιστραδιόλης και νοργεστρέλης κατά 26% και 34% αντίστοιχα. Θα
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα όταν
επιλέγεται η δοσολογία των από του στόματος χορηγούμενων
αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία για
11
άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης και συνεπώς, μια παρόμοια επίδραση δεν μπορεί να
αποκλεισθεί. Εντούτοις, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε
γυναίκες σε κλινικές μελέτες και έγινε καλά ανεκτός.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:
Διγοξίνη: Βάσει των στοιχείων από εξειδικευμένες μελέτες αλληλεπίδρασης
δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με διγοξίνη.
Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της
ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση
συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της
αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός ή
και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης
(συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς
που λάμβαναν αυτό τον συνδυασμό.
Εάν η θεραπεία με φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, πρέπει να διακοπεί η
θεραπεία με VENEX καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ.
Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί
μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων σε παιδιατρικό πληθυσμό
δεν είναι γνωστή.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
To VENEX αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική
αντισύλληψη.
Επειδή, η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης
είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από
την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης κατά την κύηση υπερισχύει του
οφέλους της θεραπείας. Μελέτες σε πειραματόζωα παρέχουν περιορισμένες
ενδείξεις τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας (βλ. Παράγραφο 5.3).
Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το προϊόν
αυτό, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Στους αρουραίους η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν υπάρχουν
δεδομένα σε σχέση με την απέκκριση στο γάλα σε ανθρώπους (βλ. Παράγραφο
4.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της
ροσουβαστατίνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Εντούτοις,
βάσει των φαρμακοδυναμικών της ιδιοτήτων, η ροσουβαστατίνη είναι απίθανο
να επηρεάζει αυτή την ικανότητα. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό
μηχανών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας
μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τη ροσουβαστατίνη είναι
συνήθως ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ποσοστό
12
μικρότερο του 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη
αποχώρησε εξαιτίας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.
K ατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά
την κυκλοφορία, ο πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει το προφίλ των
ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες
που αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την
κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC).
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομείται ως εξής
ανάλογα με την ακόλουθη σύμβαση: συχνές (≥1/100 έως 1/10), όχι συχνές
(≥1/1.000 έως 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως 1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται σε δεδομένα από κλινικές
μελέτες και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία
Κατηγορία/Ορ
γανικό
Σύστημα
ονομασία
Συχνές
Όχι
συχνές
Σπάνιες Πολύ
σπάνιες
Μ η
γνωστές
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
μ Θρο βοπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αντιδράσεις
υπερευαισθησ
ίας,
συμπεριλαμβα
νομένου
αγγειοοιδήμα
τος
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Σακχαρώδη
ς διαβήτης
1
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγί
α Ζάλη
Πολυνευροπ
ά-
θεια
Απώλεια
μ μ νή ης
Περιφερική
νευροπάθεια
Διαταραχές
του ύπνου
(συμπεριλαμ
βανομένων
αϋπνίας και
εφιαλτών)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Βήχας,
Δύσπνοια
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Δυσκοιλιότ
ητα
Ναυτία
Παγκρεατίτιδ
α
Διάρροια
13
Κοιλιακό
άλγος
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
μ Αυξη ένες
ηπατικές
μτρανσα ινάσε
ς
Ίκτερος
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
μ Κνησ ός
μ Εξάνθη α
Κνίδωση
Σύνδρομο
Stevens-Johnson
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Μυαλγία
Mυοπάθεια
(συμπεριλαμβ
ανομένης της
μυοσίτιδας)
Ραβδομυόλυσ
η
Αρθραλγία
Επαγώμενη
από το
ανοσοποιητι
κό σύστημα
νεκρωτική
μυοπάθεια
Διαταραχές
τένοντα,
ενίοτε
περιπλέκοντ
αι από ρήξη
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων
οδών
μ Αι ατουρία
Διαταραχές του
αναπαραγωγικο
ύ συστήματος
και του μαστού
μΓυναικο αστ
ία
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Εξασθένιση μ Οίδη α
1
Η συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία των παραγόντων κινδύνου
(γλυκόζη νηστείας ≥5,6 mmol/L, BMI>30kg/m
2
, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό
υπέρτασης).
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα
εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.
Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση
ταινιών (dipstick), και είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει
παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Μεταβολές της
πρωτεϊνουρίας από μηδέν ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο παρατηρήθηκαν κάποια
στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με 10 mg και 20 mg στο <1% των
ασθενών και περίπου στο 3% των ασθενών που λάμβαναν 40 mg. Μια μικρή
αύξηση από μηδέν ή ίχνη σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις
περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία ελαττώνεται ή εξαφανίζεται
αυτόματα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Η ανασκόπηση των δεδομένων
κλινικών δοκιμών και η εμπειρία από την κυκλοφορία του προϊόντος μέχρι
σήμερα δεν υποδηλώνουν ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ
πρωτεϊνουρίας και οξείας ή επιδεινούμενης νεφρικής νόσου.
14
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί
αιματουρία και τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η εμφάνιση
είναι μικρή.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
ροσουβαστατίνη έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ.
μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και σπάνια
ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, με όλες τις δόσεις και
ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg.
Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που
έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειοψηφία των περιστατικών ήταν ήπια,
ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα (>5xULN), η
θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ηπατικές επιδράσεις: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης, σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη
παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις τρανσαμινάσες. Στην πλειοψηφία
τους τα περιστατικά αυτά ήταν ήπια, ασυμπτωματικά και παροδικά.
Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:
- Σεξουαλική δυσλειτουργία
- Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα σε
μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η συχνότητα αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και
σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των
ηπατικών τρανσαμινασών) είναι μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και
μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα
παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε
παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.4). Από άλλες
απόψεις, το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο σε παιδιά
και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Σε
περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται
συμπτωματικά και να εφαρμόζονται τα απαιτούμενα υποστηρικτικά μέτρα.
Πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας και των
επιπέδων κρεατινικής φωσφοκινάσης (CK). Η αιμοδιάλυση είναι απίθανο να
επιφέρει κάποιο όφελος.
15
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης
Κωδικός ATC: C10AA07
Μηχανισμός δράσης
Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της
HMG-CoΑ αναγωγάσης, η οποία αποτελεί το ένζυμο που ρυθμίζει την ταχύτητα
μετατροπής του 3-υδροξυ-3 μεθυλ-γλουταρυλικού συνενζύμου Α σε μεβαλονικό
οξύ, μια πρόδρομη ουσία της χοληστερόλης. Η κύρια περιοχή δράσης της
ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της
χοληστερόλης.
Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην
επιφάνεια των κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της
LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της VLDL, μειώνοντας έτσι τον
συνολικό αριθμό των σωματιδίων
VLDL και LDL.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ροσουβαστατίνη ελαττώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη (LDL-C), την
ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη
(HDL-C). Επίσης, μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB), non HDL-C, VLDL-C,
VLDL-TG και αυξάνει την Apo A-I (βλ. Πίνακα 3). Η ροσουβαστατίνη επίσης
ελαττώνει τα κλάσματα LDL-C/HDL-C, ολική C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C και
την αναλογία ApoB/ApoA-I.
Πίνακας 3 Δοσολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb) (προσαρμοσθείσα μέση
ποσοστιαία μεταβολή, σε σχέση με τις τιμές έναρξης).
Δόση N LDL-C Total-
C
HDL-C TG NonHDL-
C
ApoB ApoA-I
Εικονι
κό
φάρμα
κο
13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Το θεραπευτικό αποτέλεσμα λαμβάνεται εντός μίας εβδομάδας από την έναρξη
της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2
εβδομάδες.
Η μέγιστη ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες και διατηρείται
με τη συνέχιση της θεραπείας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ροσουβαστατίνη είναι αποτελεσματική σε ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία,
με ή χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία, ανεξάρτητα από εθνικότητα, γένος ή ηλικία
και σε ειδικούς πληθυσμούς όπως διαβητικοί, ή ασθενείς με οικογενή
υπερχοληστερολαιμία.
16
Από συγκεντρωτικά στοιχεία μελέτης φάσης III, η ροσουβαστατίνη αποδείχθηκε
ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία για την πλειοψηφία των ασθενών με
υπερχοληστερολαιμία τύπου ΙIa και IΙb (μέση τιμή LDL-C κατά την έναρξη της
θεραπείας περίπου 4,8 mmol/l) όσον αφορά τους αναγνωρισμένους στόχους των
κατευθυντήριων οδηγιών της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αρτηριοσκλήρυνσης
(European Atherosclerosis Society – EAS, 1998). Σε περίπου 80% των ασθενών
που έλαβαν 10 mg επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C
(<3 mmol/l).
Σε μια μεγάλη μελέτη, 435 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή
υπερχοληστερολαιμία, έλαβαν ροσουβαστατίνη από 20 mg έως 80 mg σύμφωνα
με ένα σχεδιασμό υποχρεωτικής αύξησης της δόσης. Όλες οι δόσεις
παρουσίασαν ευεργετική επίδραση στις λιπιδικές παραμέτρους και στους
στόχους της θεραπείας. Μετά τη ρύθμιση σε ημερήσια δόση 40 mg (διάστημα
θεραπείας 12 εβδομάδων) η LDL-C μειώθηκε κατά 53%. Στο 33% των ασθενών
επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).
Σε μία ανοιχτή μελέτη ταχείας τιτλοποίησης, 42 ασθενείς με ομόζυγη οικογενή
υπερχοληστερολαιμία, αξιολογήθηκαν για την ανταπόκρισή τους σε δόσεις
ροσουβαστατίνης 20-40 mg. Στο σύνολο του πληθυσμού, η μέση ελάττωση της
LDL-C ήταν 22%.
Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, η ροσουβαστατίνη έχει
αποδειχθεί ότι έχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα στην ελάττωση των
τριγλυκεριδίων, όταν συγχορηγείται με φαινοφιμπράτη και στην αύξηση των
επιπέδων HDL-C, όταν χορηγείται ταυτόχρονα με νιασίνη (βλ. Παράγραφο 4.4).
Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική
μελέτη (METEOR), 984 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 45 και 70 ετών και με χαμηλό
κίνδυνο για στεφανιαία νόσο (οριζόμενος ως 10ετής κίνδυνος κατά
Framingham 10%), με μέση τιμή LDL-C 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), αλλά με
υποκλινική αρτηριοσκλήρυνση (εντοπιζόμενη από το πάχος του έσω μέσου
χιτώνα της καρωτίδος CIMT), τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg ροσουβαστατίνης
άπαξ ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο για 2 έτη. Η ροσουβαστατίνη ελάττωσε
σημαντικά το ρυθμό εξέλιξης του μέγιστου CIMT για τα 12 σημεία της
καρωτίδας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά –0,0145 mm/έτος [95%
διάστημα εμπιστοσύνης –0,0196, -0,0093, p 0,0001]. Η αλλαγή από την αρχική
τιμή ήταν –0,0014 mm/έτος (-0,12%/έτος (μη σημαντική)) για τη
ροσουβαστατίνη συγκριτικά με μία εξέλιξη +0,0131mm/έτος (1,12% / έτος
(p< 0,0001)) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν έχει καταδειχθεί
άμεση συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του CIMT και στη μείωση του κινδύνου
για καρδιοαγγειακά επεισόδια.
Ο πληθυσμός που μελετήθηκε στη METEOR είναι χαμηλού κινδύνου για
στεφανιαία καρδιακή νόσο και δεν εκπροσωπεί τον πληθυσμό στόχο του VENEX
40 mg. Η δόση των 40 mg πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με
σοβαρή υπερχοληστερολαιμία με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλ. Παράγραφο
4.2).
Στη μελέτη JUPITER (JustiŽcation for the Use of Statins in Primary Prevention:
An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), η επίδραση της
ροσουβαστατίνης στην εμφάνιση σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων
αρτηριοσκληρωτικής νόσου προσδιορίστηκε σε 17.802 άντρες (≥50 ετών) και
γυναίκες (≥60 ετών).
17
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη επιλέχθηκαν τυχαία για το εικονικό φάρμακο
(n=8901) ή τη ροσουβαστατίνη 20 mg μία φορά ημερησίως (n=8901) και ήταν
υπό παρακολούθηση για μία μέση διάρκεια 2 χρόνων.
Η συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης μειώθηκε κατά 45% (p<0,001) στην
ομάδα της ροσουβαστατίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού
φαρμάκου.
Σε μία post-hoc ανάλυση μίας υποομάδας υψηλού κινδύνου με αρχική τιμή
κινδύνου κατά Framingham >20% (1558 άτομα) υπήρξε σημαντική μείωση στο
σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και
εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,028) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη
έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η απόλυτη μείωση κινδύνου στο ποσοστό
συμβαμάτων ανά 1000 ασθενείς-χρόνο ήταν 8,8. Η συνολική θνησιμότητα ήταν
αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,193).
Σε μία post-hoc ανάλυση μιας υποομάδας υψηλού κινδύνου (συνολικά 9302
άτομα) με αρχική τιμή κινδύνου SCORE ≥5% (υπολογίστηκε να
συμπεριληφθούν άτομα άνω των 65 ετών) υπήρχε σημαντική μείωση στο
σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και
εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,0003) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη
έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η απόλυτη μείωση κινδύνου στο ποσοστό
συμβαμάτων ήταν 5,1 ανά 1000 ασθενείς-χρόνο. Η συνολική θνησιμότητα ήταν
αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,076).
Στην μελέτη JUPITER υπήρξαν 6,6% ασθενείς της ομάδας της ροσουβαστατίνης
και 6,2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου που σταμάτησαν τη θεραπεία στη
μελέτη λόγω κάποιου ανεπιθύμητου συμβάματος. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα
συμβάματα που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν: μυαλγία (0,3%
ροσουβαστατίνη, 0,2% εικονικό φάρμακο), κοιλιακό άλγος (0,03%
ροσουβαστατίνη, 0,02% εικονικό φάρμακο) και εξάνθημα (0,02%
ροσουβαστατίνη, 0,03% εικονικό φάρμακο). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα
συμβάματα σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο με το εικονικό φάρμακο ήταν:
ουρολοίμωξη (8,7% ροσουβαστατίνη, 8,6% εικονικό φάρμακο), ρινοφαρυγγίτιδα
(7,6% ροσουβαστατίνη, 7,2% εικονικό φάρμακο), οσφυαλγία (7,6%
ροσουβαστατίνη, 6,9% εικονικό φάρμακο) και μυαλγία (7,6% ροσουβαστατίνη,
6,6% εικονικό φάρμακο).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο, 12 εβδομάδων μελέτη (n=176, 97 άρρενες και 79 θήλεις)
ακολουθούμενη από μία 40 εβδομάδων (n=173, 96 άρρενες και 77 θήλεις),
ανοιχτή, φάση τιτλοποίησης της δόσης ροσουβαστατίνης, ασθενείς ηλικίας 10-
17 ετών (Tanner stage II-V, θήλεις τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την εμμηναρχή) με
ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία λάμβαναν ροσουβαστατίνη 5, 10 ή 20
mg ή εικονικό φάρμακο ημερησίως για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι
λάμβαναν ροσουβαστατίνη ημερησίως για 40 εβδομάδες. Κατά την εισαγωγή
στη μελέτη, περίπου το 30% των ασθενών ήταν 10-13 ετών και περίπου το 17%,
18%, 40% και 25% ήταν Tanner stage ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V, αντιστοίχως.
Η LDL-C μειώθηκε κατά 38,8%, 44,6% και 50,0% με ροσουβαστατίνη 5, 10 και
20 mg, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το 0,7% με το εικονικό φάρμακο.
18
Στο τέλος της 40 εβδομάδων, ανοιχτής, τιτλοποίησης της δόσης έως την
επίτευξη του στόχου, αύξηση της δόσης στο μέγιστο των 20 mg μία φορά
ημερησίως, 70 από τους 173 ασθενείς (40,5%) πέτυχαν την επιδιωκόμενη LDL-
C, η οποία ήταν λιγότερο από 2,8 mmol/L.
Μετά από 52 εβδομάδες θεραπεία μελέτης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην
ανάπτυξη, στο βάρος, το ΔΜΣ ή στη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η ροσουβαστατίνη μελετήθηκε επίσης σε μια μελέτη 2 ετών ανοικτής σήμανσης,
τιτλοποίησης της δόσης έως την επίτευξη του στόχου, σε 198 παιδιά με
ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6 με 17 ετών (88 άρρενες και
110 θήλεις, Tanner stage < II-V). Η δόση έναρξης για όλους
τους ασθενείς ήταν 5 mg ροσουβαστατίνης μια φορά ημερησίως. Οι ασθενείς
ηλικίας 6 με 9 ετών (n=64), μπορούσαν να τιτλοποιηθούν στη μέγιστη δόση των
10 mg μία φορά ημερησίως και οι ασθενείς ηλικίας 10 με 17 ετών (n=134) στη
μέγιστη δόση των 20 mg μια φορά ημερησίως.
Μετά από 24 μήνες θεραπείας με ροσουβαστατίνη, η LS μέση εκατοστιαία
μείωση από την τιμή
έναρξης της LDL-χοληστερόλης ήταν -43 % (Τιμή έναρξης: 236 mg/dL, Μήνας
24: 133 mg/dL). Για
κάθε ηλικιακή ομάδα, οι μέσες εκατοστιαίες μειώσεις LS από τις τιμές έναρξης
της LDL-χοληστερόλη ήταν -43% (Τιμή έναρξης: 234 mg/dL, Μήνας 24 : 124
mg/dL), -45 % (Τιμή έναρξης: 234 mg/dL, 124 mg/dL) και -35% (Τιμή έναρξης:
241 mg/dL, Μήνας 24: 153 mg/dL) σε 6 με <10, από 10 με <14, και 14 με <18
ετών, αντίστοιχα.
Η ροσουβαστατίνη 5 mg, 10 mg και 20 mg πέτυχε επίσης στατιστικά
σημαντικές μέσες μεταβολές
από την τιμή έναρξης για τις ακόλουθες μεταβλητές λιπιδίων και
λιποπρωτεϊνών : HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-
HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Οι
μεταβολές αυτές ήταν η καθεμία στην κατεύθυνση των βελτιωμένων
ανταποκρίσεων των λιπιδίων και διατηρήθηκαν για πάνω από 2 χρόνια.
Μετά από 24 μήνες θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην
ανάπτυξη, στο βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση ( βλ. παράγραφο 4.4).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ροσουβαστατίνη σε όλο το
υποσύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού
για τη θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, τη
πρωτοπαθή συνδυασμένη (μικτή) δυσλιπιδαιμία και για την πρόληψη των
καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ. παράγραφο 4.2
για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση: Τα μέγιστα επίπεδα της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα
επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.
Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ που
είναι η κύρια περιοχή σύνθεσης της χοληστερόλης και αποβολής της LDL-C. Ο
όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 L. Περίπου το 90%
19
της ροσουβαστατίνης είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος,
κυρίως με τη λευκωματίνη.
Βιομετασχηματισμός: H ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο
μεταβολισμό (περίπου 10%). Μελέτες μεταβολισμού
in vitro
με χρήση
ανθρώπινων ηπατοκυττάρων, υποδηλώνουν ότι η ροσουβαστατίνη είναι φτωχό
υπόστρωμα του μεταβολισμού που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450. Το CYP2C9
ήταν το κυρίως ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6
εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που προσδιορίζονται
είναι ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης και οι λακτονικοί μεταβολίτες. Ο Ν-
απομεθυλιωμένος μεταβολίτης είναι κατά περίπου 50% λιγότερο δραστικός από
την ροσουβαστατίνη, ενώ η λακτονική μορφή θεωρείται κλινικά ανενεργή. Η
ροσουβαστατίνη επηρεάζει περισσότερο από το 90% της ανασταλτικής
δραστικότητας της κυκλοφορούσης στο αίμα HMG CoA αναγωγάσης.
Αποβολή: Περίπου 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται
αμετάβλητη στα κόπρανα (αποτελούμενη από προσροφημένη και μη δραστική
ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό αποβάλλεται στα ούρα. Ποσοστό περίπου 5%
απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα ούρα. Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης
της ροσουβαστατίνης από το πλάσμα είναι 19 ώρες. Η ημιπερίοδος ζωής της
απομάκρυνσης δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. H μέση γεωμετρική
κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής
μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης, η πρόσληψη της ροσουβαστατίνης από το ήπαρ εμπλέκει τον
μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Ο μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την
ηπατική απέκκριση της ροσουβαστατίνης.
Γραμμικότητα: Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει
αναλογικά με τη δόση. Δεν υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές
παραμέτρους μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις.
Ειδικές κατηγορίες πληθυσμού:
Ηλικία και φύλο: Δεν παρουσιάστηκε σχετική κλινικής σημασίας επίδραση
της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης, στους
ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με
ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων
εθελοντών (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).
Φυλή: Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν σχεδόν διπλασιασμό της μέσης
AUC και της C
max
στους Ασιάτες (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους,
Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε σχέση με τους Καυκάσιους. Ασιάτες Ινδοί
παρουσιάζουν περίπου 1,3 φορά αύξηση στην μέση AUC και C
max
. Μια
πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε κλινικά σημαντικές
διαφορές στα φαρμακοκινητικά δεδομένα μεταξύ Καυκασίων και Νέγρων.
Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη που έγινε σε άτομα με διαφορετικής
βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε
καμία επίδραση στα επίπεδα της ροσουβαστατίνης ή του Ν-απομεθυλιωμένου
μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(CrCl<30ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση στα επίπεδα πλάσματος και 9πλάσια
αύξηση στη συγκέντρωση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη σε σύγκριση με
τους υγιείς εθελοντές. Τα επίπεδα πλάσματος της ροσουβαστατίνης σε
σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιάλυση ήταν
περίπου 50% υψηλότερα σε σύγκριση με αυτά των υγιών εθελοντών.
20
Ηπατική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας
ηπατική δυσλειτουργία δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης έκθεσης στη
ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 7 ή μικρότερη.
Εντούτοις, δύο περιστατικά με βαθμολόγηση 8 και 9 κατά Child-Pugh
παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια σε
σύγκριση με τα άτομα με χαμηλότερους βαθμούς Child-Pugh. Δεν υπάρχει
εμπειρία σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 9 και άνω.
Γενετικοί πολυμορφισμοί: Η διάθεση της HMG-CoA αναγωγάσης,
συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει OATP1B1 και BCRP
πρωτεΐνες μεταφορείς. Σε ασθενείς με SLCO1B1 (OATP1B1) και/ή ABCG2
(BCRP) γενετικούς πολυμορφισμούς υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη
ροσουβαστατίνη. Μεμονωμένοι πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και
ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC)
σε σύγκριση με τους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC γονότυπους. Αυτοί οι
ειδικοί γονότυποι δεν αποδεικνύονται στην κλινική πρακτική, αλλά για τους
ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν αυτά τα είδη των πολυμορφισμών,
συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση ροσουβαστατίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε
παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας
10 έως 17 ετών δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως. Μία μικρή φαρμακοκινητική
μελέτη με ροσουβαστατίνη (χορηγούμενη υπό μορφή δισκίων) σε 18
παιδιατρικούς ασθενείς απέδειξε ότι η έκθεση στους παιδιατρικούς ασθενείς
είναι συγκρίσιμη με την έκθεση στους ενήλικους ασθενείς. Επιπλέον, τα
αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι δεν αναμένεται μεγάλη απόκλιση από την
αναλογικότητα της δόσης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γενοτοξικότητας
και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Ειδικά τεστ για την επίδραση στο hERG
δεν έχουν αξιολογηθεί. Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε
κλινικές μελέτες αλλά εμφανίστηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με
τα κλινικά επίπεδα έκθεσης ήταν ως ακολούθως: Σε μελέτες τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, ιστοπαθολογικές ηπατικές αλλαγές που
οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της ροσουβαστατίνης παρατηρήθηκαν σε
ποντίκια, αρουραίους και σε μικρότερο ποσό με επιδράσεις στη χοληδόχο κύστη
σε σκύλους αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπρόσθετα, τοξικότητα στους όρχεις
παρατηρήθηκε σε πιθήκους και σκύλους σε υψηλότερες δόσεις. Η
αναπαραγωγική τοξικότητα ήταν εμφανής σε αρουραίους, με μειωμένο αριθμό
νεογνών της γέννας, βάρος νεογνών της γέννας και επιβίωση των νεογνών όπου
η συστηματική έκθεση ήταν αρκετές φορές πολλαπλάσια των θεραπευτικών
επιπέδων έκθεσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Δισκία 5 mg
Λακτόζη μονοϋδρική
Κυτταρίνη, Μικροκρυσταλλική
21
Νάτριο Κιτρικό
Μαγνήσιο Στεατικό
Κροσποβιδόνη
Υλικό υμενίου επικάλυψης
Opadry Yellow 02Β82338 (υπρομελόζη, διοξείδιο του τιτανίου (E171),
πολυαιθυλενογλυκόλη 400, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172))
Δισκία 10 mg , 20 mg και 40 mg
Λακτόζη μονοϋδρική
Κυτταρίνη, Μικροκρυσταλλική
Νάτριο Κιτρικό
Μαγνήσιο Στεατικό
Κροσποβιδόνη
Υλικό υμενίου επικάλυψης
Opadry Pink 03B24082 (υπρομελόζη, διοξείδιο του τιτανίου (E171),
πολυαιθυλενογλυκόλη 400, κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)).
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 30
ο
C στον αρχικό περιέκτη.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Ψυχρής μορφοποίησης κυψέλη: προσανατολισμένο υμένιο πολυαμιδίου-φύλλου
αλουμινίου-πολυβινυλo χλωριδίου.
Ψυχρής μορφοποίησης κυψέλη με ενσωματωμένο αποξηραντικό:
Προσανατολισμένη επικάλυψη πολυαμιδίου-φύλλου αλουμινίου-πολυαιθυλενίου
+ αποξηραντικού/HDPE.
Τα VENEX επικαλλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθεται σε συσκευασίες των
7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 και 100 δισκίων.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
22
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
GALENICA A.E
Ελευθερίας 4, 145 64 Κηφισιά
Ελλάδα
Τηλέφωνο: + 30-210 5281700
Fax: + 30-2105245939
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
23
