SPC :
CLARITHROMYCIN/TEVA F.C.TAB 250MG/TAB BTx12 (PVC ή PVC/PVDC) Καλυμμένου με φύλλο
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Clarithromycin Teva 250/500 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 250 mg κλαριθρομυκίνης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 500 mg κλαριθρομυκίνης.
Περιέχει λάκα αργιλούχου ταρτραζίνης (E102) 0,30 mg και λάκα αργιλούχου ερυθρού (E129)
0,008 mg.
Περιέχει λάκα αργιλούχου ταρτραζίνης (E102) 14 mg και λάκα αργιλούχου ερυθρού (E129) 0,001 mg.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. (Δισκίο)
250 mg
Κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, οβάλ σχήματος δισκίο που φέρει χαραγμένη την ένδειξη
‘‘93’’ στη μία πλευρά και την ένδειξη ‘‘7157’’ στην άλλη πλευρά.
Μήκος: 17 mm, Πλάτος: 8 mm, Πάχος: 5-6 mm
500 mg
Ανοιχτό κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, οβάλ σχήματος δισκίο που φέρει χαραγμένη την
ένδειξη ‘‘93’’ στη μία πλευρά και την ένδειξη ‘‘7158’’ στην άλλη πλευρά.
Μήκος: 22 mm, Πλάτος: 11 mm, Πάχος: 6-7 mm
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η κλαριθρομυκίνη ενδείκνυται στις ακόλουθες λοιμώξεις που οφείλονται σε ευαίσθητους σε αυτή
οργανισμούς:
- Βακτηριακή φαρυγγίτιδα
- Οξεία βακτηριακή κολπίτιδα (που έχει διαγνωστεί επαρκώς)
- Παρόξυνση χρονίας βρογχίτιδας
- Πνευμονία της κοινότητας
- Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας)
Σε κατάλληλο συνδυασμό με αντιβακτηριακά θεραπευτικά σχήματα και κατάλληλο παράγοντα
θεραπείας του έλκους για την εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού (H. Pylori) σε ασθενείς με
έλκη που συνδέονται με H. Pylori. Βλέπε παράγραφο 4.2.
Πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η επίσημη καθοδήγηση για την κατάλληλη χρήση των
αντιβακτηριακών παραγόντων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς και πρέπει να
καθορίζεται σε κάθε περίπτωση από τον ιατρό.
Διατίθενται δισκία των 250 mg και 500 mg.
Ενήλικες και έφηβοι
2
Η συνήθης δόση είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως.
Σε σοβαρές λοιμώξεις η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg δύο φορές ημερησίως.
Παιδιά
Τα δισκία κλαριθρομυκίνης δεν είναι κατάλληλα για παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών που ζυγίζουν
λιγότερο από 30 kg. Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές είναι περισσότερο προσαρμοσμένες στους
ασθενείς αυτούς.
Ηλικιωμένοι
Όπως στους ενήλικες.
Εκρίζωση του H. Pylori σε ενήλικες
Σε ασθενείς με πεπτικά έλκη που οφείλονται σε λοίμωξη από H. Pylori, η κλαριθρομυκίνη μπορεί να
χορηγηθεί σε δόση των 500 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με άλλη κατάλληλη
αντιμικροβιακή θεραπεία και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων για 7-14 ημέρες. Πρέπει να
ακολουθούνται οι επίσημες κατευθυντήριες γραμμές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Συνήθως δεν απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας, εκτός από τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min). Εάν η προσαρμογή είναι απαραίτητη, η συνολική
ημερήσια δόση πρέπει να μειωθεί κατά το ήμισυ, π.χ. 250 mg μία φορά ημερησίως ή 250 mg δύο
φορές ημερησίως σε πιο σοβαρές λοιμώξεις. Η θεραπεία δεν πρέπει να συνεχίζεται πέραν των 14
ημερών στους ασθενείς αυτούς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, όταν χορηγείται κλαριθρομυκίνη σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διάρκεια θεραπείας
Η διάρκεια της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς και
θα καθορίζεται σε κάθε περίπτωση από τον ιατρό.
Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας είναι 7 έως 14 ημέρες.
Τρόπος χορήγησης
Η κλαριθρομυκίνη μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής (βλέπε παράγραφο
5.2).
4.3 Αντενδείξεις
Η κλαριθρομυκίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στα μακρολίδια
αντιβιοτικά φάρμακα ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και οποιουδήποτε από τα ακόλουθα φάρμακα
αντενδείκνυται: αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη, τερφεναδίνη, καθώς αυτή ενδέχεται να έχει ως
αποτέλεσμα παράταση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένων
κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (βλέπε
παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και εργοταμίνης ή διϋδροεργοταμίνης
αντενδείκνυται, καθώς αυτή ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα τοξικότητα από ερυσιβώδη ολύρα.
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT
ή κοιλιακής καρδιακής αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου
(βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αναστολείς της αναγωγάσης του
3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικού συνενζύμου Α (HMG-CoA) (στατίνες), λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη,
λόγω του κινδύνου ραβδομυόλυσης. Η θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες πρέπει να διακόπτεται
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποκαλιαιμία (κίνδυνος παράτασης του
3
διαστήματος QT).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς, οι οποίοι πάσχουν από σοβαρή ηπατική
ανεπάρκεια σε συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ο ιατρός δεν πρέπει να συνταγογραφεί κλαριθρομυκίνη σε έγκυες γυναίκες χωρίς να σταθμίζει
προσεκτικά τα οφέλη έναντι των κινδύνων, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων μηνών της
εγκυμοσύνης (βλέπε παράγραφο 4.6).
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Συνεπώς, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή στη
χορήγηση αυτού του αντιβιοτικού σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Επίσης, πρέπει
να επιδεικνύεται προσοχή, όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.8). Ορισμένοι
ασθενείς μπορεί να είχαν προϋπάρχουσα ηπατοπάθεια ή μπορεί να έπαιρναν άλλα ηπατοτοξικά
φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται, ώστε να διακόπτουν τη θεραπεία και
να επικοινωνούν με τον ιατρό τους, εάν αναπτυχθούν σημεία και συμπτώματα ηπατοπάθειας, όπως
ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός ή ευαισθησία στην κοιλία.
Έχει αναφερθεί ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα με όλους σχεδόν τους αντιβακτηριακούς παράγοντες,
συμπεριλαμβανομένων των μακρολιδίων, και μπορεί να κυμαίνεται σε σοβαρότητα από ήπια έως
απειλητική για τη ζωή. Έχει αναφερθεί διάρροια που σχετίζεται με το Clostridium difficile
(Clostridium difficile- associated diarrhoea, CDAD) με τη χρήση όλων σχεδόν των αντιβακτηριακών
παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης, και μπορεί να κυμαίνεται σε σοβαρότητα
από ήπια διάρροια έως θανατηφόρα κολίτιδα. Η θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες
μεταβάλλει τη φυσιολογική χλωρίδα του παχέος εντέρου, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε
υπερανάπτυξη του C. difficile. Η CDAD πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο σε όλους τους ασθενείς
που εμφανίζουν διάρροια έπειτα από χρήση αντιβιοτικών. Το προσεκτικό ιατρικό ιστορικό είναι
απαραίτητο, καθώς η CDAD έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πάνω από δυο μήνες μετά τη χορήγηση
των αντιβακτηριακών παραγόντων. Συνεπώς, η διακοπή της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη πρέπει να
εξετάζεται ως ενδεχόμενο ανεξάρτητα από την ένδειξη. Πρέπει να γίνεται μικροβιακός έλεγχος και να
ξεκινά κατάλληλη θεραπεία. Πρέπει να αποφεύγονται τα φάρμακα που αναστέλλουν τον
περισταλτισμό.
Έχει αναφερθεί παρόξυνση των συμπτωμάτων της μυασθένειας gravis σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία με κλαριθρομυκίνη.
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία σχετικά με τοξικότητα κολχικίνης με ταυτόχρονη
χρήση κλαριθρομυκίνης και κολχικίνης, ειδικά στους ηλικιωμένους, ορισμένες από τις οποίες έλαβαν
χώρα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ορισμένους από τους ασθενείς αυτούς αναφέρθηκαν
θάνατοι (βλέπε παράγραφο 4.5). Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και κολχικίνης είναι
απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά συμπτώματα τοξικότητας της
κολχικίνης.
Συνιστάται προσοχή σε ό,τι αφορά στην ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και
τριαζολοβενζοδιαζεπινών, όπως η τριαζολάμη και η μιδαζολάμη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Συνιστάται προσοχή σε ό,τι αφορά στην ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με άλλα ωτοτοξικά
φάρμακα, ιδιαίτερα τις αμινογλυκοσίδες. Πρέπει να διενεργείται παρακολούθηση της αιθουσαίας και
ακουστικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.
Λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT, η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με
προσοχή σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, υπομαγνησιαιμία,
βραδυκαρδία (< 50 κτύποι ανά λεπτό), ή όταν συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που
4
σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QT (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγγενή ή καταγεγραμμένη επίκτητη
παράταση του διαστήματος QT ή ιστορικό κοιλιακής αρρυθμίας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πνευμονία: Λόγω της εμφάνισης αντοχής του Streptococcus pneumoniae στα μακρολίδια, είναι
σημαντικό να διεξάγεται δοκιμασία ευαισθησίας, όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη για
πνευμονία της κοινότητας. Στη νοσοκομειακή πνευμονία, η κλαριθρομυκίνη πρέπει να
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με επιπρόσθετα κατάλληλα αντιβιοτικά.
Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας: Οι λοιμώξεις
αυτές προκαλούνται πιο συχνά από Staphylococcus aureus και Streptococcus pyogenes, οι οποίοι
μπορεί να είναι αμφότεροι ανθεκτικοί στα μακρολίδια. Συνεπώς, είναι σημαντικό να διεξάγεται
δοκιμασία ευαισθησίας. Σε περιπτώσεις όπου δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν αντιβιοτικά
β-λακτάμης (π.χ. αλλεργία), άλλα αντιβιοτικά, όπως η κλινδαμυκίνη, ενδέχεται να είναι το φάρμακο
πρώτης επιλογής. Επί του παρόντος, τα μακρολίδια θεωρείται ότι διαδραματίζουν κάποιο ρόλο μόνο
σε ορισμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως αυτές που προκαλούνται από
Corynebacterium minutissimum (ερύθρασμα), κοινή ακμή και ερυσίπελας και σε καταστάσεις, όπου η
θεραπεία με πενικιλλίνη δε μπορεί να χορηγηθεί.
Στην περίπτωση σοβαρών οξειών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία, σύνδρομο
Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη πρέπει να
διακόπτεται αμέσως και πρέπει να γίνεται έναρξη κατάλληλης θεραπείας επειγόντως.
Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα
που επάγουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA: Η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη
ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Όπως με άλλα μακρολίδια, η κλαριθρομυκίνη
έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις των αναστολέων της αναγωγάσης του HMG-CoA
(βλέπε παράγραφο 4.5). Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης σε ασθενείς που
λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα ταυτόχρονα. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και
συμπτώματα μυοπάθειας. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης σε ασθενείς
που λαμβάνουν ατορβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με κλαριθρομυκίνη. Όταν
χρησιμοποιούνται με κλαριθρομυκίνη, η ατορβαστατίνη ή η ροσουβαστατίνη πρέπει να χορηγούνται
στη μικρότερη δυνατή δόση. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσαρμογής της δόσης
στατίνης ή της χρήσης μίας στατίνης που ο μεταβολισμός της δεν εξαρτάται από το CYP3A (π.χ.
φλουβαστατίνη ή πραβαστατίνη).
Από στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες/ Ινσουλίνη: Η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και από
στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων και/ή ινσουλίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική
υπογλυκαιμία. Μπορεί να εμπλέκεται αναστολή του ενζύμου CYP3A από την κλαριθρομυκίνη με
συγκεκριμένα φάρμακα για την υπογλυκαιμία, όπως νατεγλινίδη, πιογλιταζόνη, ρεπαγλινίδη και
ροσιγλιταζόνη, και θα μπορούσε να προκληθεί υπογλυκαιμία, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.
Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης.
Από στόματος αντιπηκτικά: Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και σημαντικών αυξήσεων του
Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου (International Normalized Ratio, INR) και του χρόνου
προθρομβίνης, όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο INR
και οι χρόνοι προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθούνται συχνά, ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν
ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και από στόματος αντιπηκτικά.
Μπορεί να επιλεγεί η χρήση οποιασδήποτε αντιμικροβιακής θεραπείας, όπως η κλαριθρομυκίνη, στη
θεραπεία της λοίμωξης από H. pylori για οργανισμούς που έχουν αναπτύξει αντοχή στο φάρμακο.
Όπως με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση έχει ως αποτέλεσμα αποικισμό με αυξημένο αριθμό
μη ευαίσθητων βακτηρίων και μυκήτων. Εάν εμφανιστεί επιλοίμωξη, πρέπει να γίνει έναρξη
κατάλληλης θεραπείας.
Πρέπει επίσης να επιδεικνύεται προσοχή στην πιθανότητα διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ της
5
κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδίων, καθώς επίσης και της λινκομυκίνης και της κλινδαμυκίνης.
Περιέχει λάκα αργιλούχου ταρτραζίνης (E102) και λάκα αργιλούχου ερυθρού (E129), τα οποία μπορεί
να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η χρήση των ακόλουθων φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά λόγω της πιθανότητας για σοβαρές
αλληλεπιδράσεις των δράσεων φαρμάκων:
Σιζαπρίδη, πιμοζίδη, αστεμιζόλη και τερφεναδίνη
Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα σιζαπρίδης σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και
σιζαπρίδη ταυτόχρονα. Αυτό ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα παράταση του διαστήματος QT και
καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένων κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής και
κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου. Παρόμοιες δράσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που
λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και πιμοζίδη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Έχει αναφερθεί ότι τα μακρολίδια τροποποιούν το μεταβολισμό της τερφεναδίνης, με αποτέλεσμα
αυξημένα επίπεδα τερφεναδίνης, τα οποία έχουν περιστασιακά συσχετιστεί με καρδιακές αρρυθμίες
όπως παράταση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλέπε παράγραφο 4.3). Σε μία μελέτη σε 14 υγιείς εθελοντές, η
ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και τερφεναδίνης είχε ως αποτέλεσμα 2- έως 3-πλάσια
αύξηση του επιπέδου του όξινου μεταβολίτη της τερφεναδίνης στον ορό και παράταση του
διαστήματος QT, οι οποίες δεν οδήγησαν σε οποιαδήποτε κλινικά ανιχνεύσιμη δράση. Παρόμοιες
δράσεις παρατηρήθηκαν με ταυτόχρονη χορήγηση αστεμιζόλης και άλλων μακρολιδίων.
Εργοταμίνη/ διϋδροεργοταμίνη
Αναφορές μετά την κυκλοφορία δείχνουν ότι η συγχορήγηση κλαριθρομυκίνης με εργοταμίνη ή
διϋδροεργοταμίνη έχει σχετιστεί με οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη ολύρα που χαρακτηρίζεται από
αγγειόσπασμο και ισχαιμία των άκρων και άλλων ιστών, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού
νευρικού συστήματος. Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και των φαρμακευτικών προϊόντων
αυτών αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Επιδράσεις Άλλων Φαρμακευτικών Προϊόντων στην Κλαριθρομυκίνη
Φάρμακα που είναι επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη,
φαινοβαρβιτάλη, Υπερικόν το διάτρητο) ενδέχεται να επάγουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης.
Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υποθεραπευτικά επίπεδα της κλαριθρομυκίνης που οδηγούν σε
μειωμένη αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, μπορεί να είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται τα
επίπεδα του επαγωγέα του CYP3A στο πλάσμα, τα οποία μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής
του CYP3A από την κλαριθρομυκίνη (βλέπε επίσης τις σχετικές πληροφορίες προϊόντος για τον
επαγωγέα του CYP3A που χορηγείται). Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπουτίνης και κλαριθρομυκίνης
είχε ως αποτέλεσμα αύξηση του επιπέδου της ριφαμπουτίνης στον ορό και μείωση του επιπέδου της
κλαριθρομυκίνης στον ορό, μαζί με αυξημένο κίνδυνο ραγοειδίτιδας.
Τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστό ή υπάρχει η υποψία ότι επηρεάζουν της συγκεντρώσεις της
κλαριθρομυκίνης στην κυκλοφορία˙ μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δοσολογίας
κλαριθρομυκίνης ή εξέταση του ενδεχόμενου εναλλακτικών θεραπειών.
Εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και ριφαπεντίνη
Ισχυροί επαγωγείς του συστήματος μεταβολισμού του κυτοχρώματος P450, όπως η εφαβιρένζη, η
νεβιραπίνη, η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη και η ριφαπεντίνη, μπορεί να επιταχύνουν το μεταβολισμό
της κλαριθρομυκίνης και έτσι να ελαττώσουν τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα, ενώ να
αυξήσουν αυτά της 14-OH-κλαριθρομυκίνης, ενός μεταβολίτη που είναι μικροβιολογικά δραστικός
επίσης. Δεδομένου ότι οι μικροβιολογικές δράσεις της κλαριθρομυκίνης και της
14-OH-κλαριθρομυκίνης είναι διαφορετικές για διαφορετικά βακτήρια, η προτιθέμενη θεραπευτική
δράση μπορεί να διαταραχθεί κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης κλαριθρομυκίνης και
ενζυμικών επαγωγέων.
6
Φλουκοναζόλη
Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης 200 mg ημερησίως και κλαριθρομυκίνης 500 mg δύο φορές
ημερησίως σε 21υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αυξήσεις στη μέση ελάχιστη συγκέντρωση
κλαριθρομυκίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (C
min
) και στην επιφάνεια κάτω από την καμπύλη
(AUC) κατά 33% και 18% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη
14-OH-κλαριθρομυκίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από την
ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης
κλαριθρομυκίνης.
Ριτοναβίρη
Μία φαρμακοκινητική μελέτη κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση ριτοναβίρης 200 mg κάθε οκτώ
ώρες και κλαριθρομυκίνης 500 mg κάθε 12 ώρες είχε ως αποτέλεσμα αξιοσημείωτη αναστολή του
μεταβολισμού της κλαριθρομυκίνης. Η C
max
της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκε κατά 31%, η C
min
αυξήθηκε κατά 182% και η AUC αυξήθηκε κατά 77% με ταυτόχρονη χορήγηση ριτοναβίρης.
Παρατηρήθηκε ουσιαστικά πλήρης αναστολή του σχηματισμού 14-OH-κλαριθρομυκίνης. Λόγω του
μεγάλου θεραπευτικού δείκτη της κλαριθρομυκίνης, η μείωση της δοσολογίας δεν πρέπει να είναι
απαραίτητη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν οι ακόλουθες προσαρμογές δοσολογίας: Για ασθενείς
με κάθαρση κρεατινίνης CL
CR
30 έως 60 mL/min, η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να μειωθεί
κατά 50%. Για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης CL
CR
< 30 mL/min, η δόση της κλαριθρομυκίνης
πρέπει να μειωθεί κατά 75%. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1 g/ημέρα δεν πρέπει να
συγχορηγούνται με ριτοναβίρη.
Παρόμοιες προσαρμογές της δόσης πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο σε ασθενείς με μειωμένη
νεφρική λειτουργία, όταν η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται ως ενισχυτής της φαρμακοκινητικής με
άλλους αναστολής HIV πρωτεάσης, συμπεριλαμβανομένων της αταζαναβίρης και της σακουϊναβίρης
(βλέπε παράγραφο παρακάτω, Αμφίδρομες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων)
Επίδραση της Κλαριθρομυκίνης σε Άλλα Φαρμακευτικά Προϊόντα
Αλληλεπιδράσεις που βασίζονται στο CYP3A
Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης, που είναι γνωστό ότι αναστέλλει το CYP3A, και ενός
φαρμάκου, που μεταβολίζεται πρωτίστως από το CYP3A, ενδέχεται να σχετίζεται με αυξήσεις των
συγκεντρώσεων των φαρμάκων, που μπορεί να αυξήσουν ή να παρατείνουν αμφότερες τις
θεραπευτικές και ανεπιθύμητες δράσεις του συγχορηγούμενου φαρμάκου. Η κλαριθρομυκίνη πρέπει
να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα φάρμακα που είναι
γνωστό ότι είναι υποστρώματα του ενζύμου CYP3A, ιδιαίτερα εάν το υπόστρωμα του CYP3A έχει
στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. καρβαμαζεπίνη) και/ή το υπόστρωμα μεταβολίζεται εκτεταμένα από
αυτό το ένζυμο.
Οι προσαρμογές της δοσολογίας πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο και, όταν είναι εφικτό, οι
συγκεντρώσεις των φαρμάκων, που μεταβολίζονται πρωτίστως από το CYP3A, στον ορό να
παρακολουθούνται στενά στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη.
Τα ακόλουθα φάρμακα ή τάξεις φαρμάκων είναι γνωστά ή ύποπτα μεταβολισμού από το ίδιο
ισοένζυμο του CYP3A: αλπραζολάμη, αστεμιζόλη, καρβαμαζεπίνη, σιλοσταζόλη, σιζαπρίδη,
κυκλοσπορίνη, δισοπυραμίδη, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας, λοβαστατίνη,
μεθυλπρεδνιζολόνη, μιδαζολάμη, ομεπραζόλη, από στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη), πιμοζίδη,
κινιδίνη, ριφαμπουτίνη, σιλδεναφίλη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, τερφεναδίνη,
τριαζολάμη και βινβλαστίνη. Φάρμακα που αλληλεπιδρούν με παρόμοιους μηχανισμούς μέσω άλλων
ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 περιλαμβάνουν τη φαινυτοΐνη, τη θεοφυλλίνη και το βαλπροϊκό.
Αντιαρρυθμικά
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, η οποία
εμφανίζεται με την ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και κινιδίνης ή δισοπυραμίδης. Τα
ηλεκτροκαρδιογραφήματα πρέπει να παρακολουθούνται για παράταση του διαστήματος QTc, κατά τη
διάρκεια της συγχορήγησης κλαριθρομυκίνης με αυτά τα φάρμακα. Τα επίπεδα της κινιδίνης και της
δισοπυραμίδης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
κλαριθρομυκίνη.
7
Ομεπραζόλη
Η κλαριθρομυκίνη (500 mg κάθε 8 ώρες) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ομεπραζόλη (40 mg
ημερησίως) σε υγιή, ενήλικα άτομα. Οι συγκεντρώσεις της ομεπραζόλης στο πλάσμα σε
σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν (οι C
max
, AUC
0-24
και t
1/2
αυξήθηκαν κατά 30%, 89% και 34%
αντίστοιχα) από την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η μέση 24-ωρη τιμή του pH του
στομάχου ήταν 5,2, όταν η ομεπραζόλη χορηγήθηκε μόνη της, και 5,7, όταν η ομεπραζόλη
συγχορηγήθηκε με κλαριθρομυκίνη.
Σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη και βαρδεναφίλη
Καθένας από αυτούς τους αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης μεταβολίζεται, τουλάχιστον μερικώς,
από το CYP3A και το CYP3A ενδέχεται να ανασταλεί από την κλαριθρομυκίνη που χορηγείται
ταυτόχρονα. Η συγχορήγηση κλαριθρομυκίνης με σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη ή βαρδεναφίλη θα
οδηγούσε πιθανόν σε αυξημένη έκθεση στον αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης. Η μείωση της
δοσολογίας σιλδεναφίλης, ταδαλαφίλης και βαρδεναφίλης πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο, όταν
αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με κλαριθρομυκίνη.
Θεοφυλλίνη, καρβαμαζεπίνη
Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι υπήρξε μέτρια, αλλά στατιστικώς σημαντική
(p 0,05), αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης και καρβαμαζεπίνης στην κυκλοφορία κατά τη σύγχρονη
χορήγηση αμφότερων των φαρμάκων με την κλαριθρομυκίνη. Ενδέχεται να χρειαστεί να εξεταστεί ως
ενδεχόμενο η μείωση της δόσης.
Τολτεροδίνη
Η κύρια οδός μεταβολισμού για την τολτεροδίνη είναι μέσω της 2D6 ισομορφής του κυτοχρώματος
P450 (CYP2D6). Ωστόσο, σε ένα υποσύνολο του πληθυσμού με έλλειψη του CYP2D6, η
ταυτοποιημένη οδός του μεταβολισμού είναι μέσω του CYP3A. Σε αυτό το υποσύνολο του
πληθυσμού, η αναστολή του CYP3A έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις
τολτεροδίνης στον ορό. Η μείωση της δοσολογίας τολτεροδίνης ενδέχεται να είναι απαραίτητη
παρουσία αναστολέων του CYP3A, όπως η κλαριθρομυκίνη στον πληθυσμό με χαμηλό μεταβολισμό
μέσω του CYP2D6.
Τριαζολοβενζοδιαζεπίνες (π.χ. αλπραζολάμη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη)
Όταν η μιδαζολάμη συγχορηγήθηκε με δισκία κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως), η
AUC της μιδαζολάμης αυξήθηκε κατά 2,7 φορές έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση μιδαζολάμης και 7
φορές έπειτα από στόματος χορήγηση. Η ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος μιδαζολάμης και
κλαριθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται. Εάν ενδοφλέβια μιδαζολάμη συγχορηγείται με
κλαριθρομυκίνη, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά για την προσαρμογή της δόσης. Οι ίδιες
προφυλάξεις πρέπει να εφαρμόζονται επίσης με άλλες βενζοδιαζεπίνες που μεταβολίζονται από το
CYP3A, συμπεριλαμβανομένων της τριαζολάμης και της αλπραζολάμης. Για τις βενδοδιαζεπίνες, των
οποίων η αποβολή δεν εξαρτάται από το CYP3A (τεμαζεπάμη, νιτραζεπάμη, λοραζεπάμη), είναι
απίθανη μία κλινικά σημαντικά αλληλεπίδραση με την κλαριθρομυκίνη.
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και επιδράσεων στο
κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με την ταυτόχρονη χρήση
κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Προτείνεται η παρακολούθηση του ασθενούς για αυξημένες
φαρμακολογικές επιδράσεις στο ΚΝΣ.
Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Κολχικίνη
Η κολχικίνη είναι υπόστρωμα για το CYP3A και για το μεταφορέα της εκροής, P-γλυκοπρωτεΐνη (P
gp
).
H κλαριθρομυκίνη και τα άλλα μακρολίδια είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τα CYP3A και Pgp. Όταν η
κλαριθρομυκίνη και η κολχικίνη χορηγούνται μαζί, η αναστολή της P
gp
και/ή του CYP3A από την
κλαριθρομυκίνη είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην κολχικίνη. Οι ασθενείς πρέπει να
παρακολουθούνται για κλινικά συμπτώματα τοξικότητας της κολχικίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διγοξίνη
Η διγοξίνη πιστεύεται ότι είναι υπόστρωμα για το μεταφορέα της εκροής, P-γλυκοπρωτεΐνη (P
gp
). H
8
κλαριθρομυκίνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει την P
gp
. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η διγοξίνη
χορηγούνται μαζί, η αναστολή της P
gp
από την κλαριθρομυκίνη είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένη
έκθεση στη διγοξίνη. Έχουν επίσης αναφερθεί, κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία,
αυξημένες συγκεντρώσεις διγοξίνης στον ορό σε ασθενείς, που ελάμβαναν ταυτόχρονα
κλαριθρομυκίνη και διγοξίνη. Ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν κλινικά σημεία σύμφωνα με την
τοξικότητα της διγοξίνης, συμπεριλαμβανομένων δυνητικά θανατηφόρων αρρυθμιών. Οι
συγκεντρώσεις διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, ενόσω οι ασθενείς
λαμβάνουν διγοξίνη και κλαριθρομυκίνη ταυτόχρονα.
Ζιδοβουδίνη
Η ταυτόχρονη από στόματος χορήγηση δισκίων κλαριθρομυκίνης και ζιδοβουδίνης σε ενηλίκους
ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV, μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της
ζιδοβουδίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Επειδή η κλαριθρομυκίνη φαίνεται να παρεμβαίνει
στην απορρόφηση της ζιδοβουδίνης, όταν αυτή λαμβάνεται ταυτόχρονα από στόματος, η
αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποφευχθεί σε μεγάλο βαθμό με την εναλλαγή των δόσεων
κλαριθρομυκίνης και ζιδοβουδίνης, αφήνοντας να μεσολαβήσει ένα διάστημα 4 ωρών μεταξύ κάθε
φαρμακευτικής αγωγής. Η αλληλεπίδραση αυτή δε φαίνεται να εκδηλώνεται σε παιδιατρικούς
ασθενείς προσβεβλημένους από HIV που παίρνουν εναιώρημα κλαριθρομυκίνης μαζί με ζιδοβουδίνη
ή διδεοξυινοσίνη. Η αλληλεπίδραση αυτή δεν είναι πιθανή, όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται μέσω
ενδοφλέβιας έγχυσης.
Φαινυτοΐνη και Βαλπροϊκό
Έχουν υπάρξει αυθόρμητες ή δημοσιευμένες αναφορές αλληλεπιδράσεων των αναστολέων του
CYP3A, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης, με φάρμακα, τα οποία δεν πιστεύεται ότι
μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη και βαλπροϊκό). Συνιστώνται οι προσδιορισμοί του
επιπέδου στον ορό για τα φάρμακα αυτά, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με την κλαριθρομυκίνη.
Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα στον ορό.
Αμφίδρομες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Αταζαναβίρη
Αμφότερες η κλαριθρομυκίνη και η αταζαναβίρη είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και
υπάρχουν ενδείξεις αμφίδρομης αλληλεπίδρασης των φαρμάκων. Η συγχορήγηση κλαριθρομυκίνης
(500 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (400 mg μία φορά ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα
2-πλάσια αύξηση της έκθεσης στην κλαριθρομυκίνη και μείωση κατά 70% της έκθεσης σε
14-OH-κλαριθρομυκίνη, με αύξηση κατά 28% της AUC της αταζαναβίρης. Λόγω του μεγάλου
θεραπευτικού δείκτη της κλαριθρομυκίνης, η μείωση της δοσολογίας δεν πρέπει να είναι απαραίτητη
σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Για ασθενείς με μέτρια νεφρική λειτουργία (κάθαρση
κρεατινίνης 30 έως 60 mL/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Για
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min, η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να μειωθεί κατά
75%, χρησιμοποιώντας μία κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης. Δόσεις
κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1000 mg ανά ημέρα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με αναστολείς
της πρωτεάσης.
Ιτρακοναζόλη
Αμφότερες η κλαριθρομυκίνη και η ιτρακοναζόλη είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A, με
αποτέλεσμα την αμφίδρομη αλληλεπίδραση των φαρμάκων. Η κλαριθρομυκίνη ενδέχεται να αυξήσει
τα επίπεδα της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα, ενώ η ιτρακοναζόλη ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα της
κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ιτρακοναζόλη και κλαριθρομυκίνη
ταυτόχρονα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα αυξημένης ή
παρατεταμένης φαρμακολογικής δράσης.
Σακουϊναβίρη
Αμφότερες η κλαριθρομυκίνη και η σακουϊναβίρη είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και
υπάρχουν ενδείξεις αμφίδρομης αλληλεπίδρασης των φαρμάκων. Η ταυτόχρονη χορήγηση
κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως) και σακουϊναβίρης (καψάκια μαλακής ζελατίνης,
1.200 mg τρεις φορές ημερησίως) σε 12 υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τιμές AUC και C
max
της
σακουϊναβίρης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι οποίες ήταν υψηλότερες κατά 177% και 187% από
αυτές που παρατηρούνται με μονοθεραπεία σακουϊναβίρης. Οι τιμές AUC και C
max
της
9
κλαριθρομυκίνης ήταν υψηλότερες κατά 40% περίπου από αυτές που παρατηρούνται με μονοθεραπεία
κλαριθρομυκίνης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται για
περιορισμένο χρονικό διάστημα σε δόσεις/φαρμακοτεχνικές μορφές που έχουν μελετηθεί. Οι
παρατηρήσεις από τις μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων χρησιμοποιώντας τη φαρμακοτεχνική
μορφή των καψακίων μαλακής ζελατίνης μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των επιδράσεων
που παρατηρούνται χρησιμοποιώντας σακουϊναβίρη σε καψάκια σκληρής ζελατίνης. Οι παρατηρήσεις
από μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων που διεξήχθησαν με μονοθεραπεία σακουϊναβίρης ς μπορεί
να μην είναι αντιπροσωπευτικές των επιδράσεων που παρατηρούνται με τη θεραπεία με
σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη. Όταν η σακουϊναβίρη συγχορηγείται με ριτοναβίρη, οι πιθανές επιδράσεις
της ριτοναβίρης επί της κλαριθρομυκίνης πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο.
Βεραπαμίλη
Έχουν παρατηρηθεί υπόταση, βραδυαρρυθμίες και γαλακτική οξέωση σε ασθενείς που παίρνουν
κλαριθρομυκίνη και βεραπαμίλη ταυτόχρονα.
Η κλαριθρομυκίνη έχει φανεί να μην αλληλεπιδρά με από στόματος αντισυλληπτικά.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την επίδραση της κλαριθρομυκίνης στη γονιμότητα στους
ανθρώπους. Τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα στους αρουραίους δεν καταδεικνύουν οποιεσδήποτε
επιδράσεις στη γονιμότητα.
Εγκυμοσύνη
Τα δεδομένα από τη χρήση της κλαριθρομυκίνης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου σε
περισσότερες από 200 κυήσεις δε δείχνουν σαφείς ενδείξεις τερατογόνων επιδράσεων ή
ανεπιθύμητων δράσεων στην υγεία του νεογνού. Τα δεδομένα από περιορισμένο αριθμό εγκύων
γυναικών που εκτέθηκαν το πρώτο τρίμηνο καταδεικνύουν πιθανό αυξημένο κίνδυνο αποβολών. Δεν
διατίθενται άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα έως σήμερα. Δεδομένα από μελέτες σε ζώα έχουν
δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι
άγνωστος. Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες μόνο έπειτα από προσεκτική
αξιολόγηση του οφέλους/ κινδύνου.
Θηλασμός
Η κλαριθρομυκίνη και ο μεταβολίτης της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Ως εκ τούτου, θα
μπορούσε να εμφανιστεί διάρροια και μυκητιασική λοίμωξη των βλεννογόνιων υμένων στο θηλάζων
βρέφος, έτσι ώστε ο θηλασμός να ενδέχεται να πρέπει να διακοπεί. Πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η
πιθανότητα ευαισθητοποιήσεως. Το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα πρέπει να σταθμίζεται έναντι
του πιθανού κινδύνου για το νεογνό.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση της κλαριθρομυκίνης στην ικανότητα οδήγησης ή
χειρισμού μηχανών. Κατά την εκτέλεση αυτών των δραστηριοτήτων πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν η
πιθανή εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών όπως ζάλη, ίλιγγος, σύγχυση και αποπροσανατολισμός.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
a. Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές και κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία κλαριθρομυκίνης,
τόσο για τους ενήλικες όσο για τον παιδιατρικό πληθυσμό, είναι κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία,
έμετος και αλλοίωση γεύσης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες σε ένταση και
συμφωνούν με το γνωστό προφίλ ασφαλείας των μακρολιδίων αντιβιοτικών (βλέπε παράγραφο β της
παραγράφου 4.8).
Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης αυτών των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων
ενεργειών κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών ανάμεσα στον πληθυσμό των ασθενών με ή χωρίς
10
προϋπάρχουσες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια.
β. Πίνακας με την περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο ακόλουθος πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και
αυτές από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία με δισκία άμεσης αποδέσμευσης, κοκκία για πόσιμο
εναιώρημα, κόνι για ενέσιμο διάλυμα, δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης και δισκία ελεγχόμενης
αποδέσμευσης κλαριθρομυκίνης.
Οι αντιδράσεις που θεωρείται ότι πιθανόν σχετίζονται τουλάχιστον με την κλαριθρομυκίνη
καταγράφονται κατά κατηγορία/οργανικού συστήματος και συχνότητα, χρησιμοποιώντας την
ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100) και μη γνωστές (ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, δεν μπορούν
να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας, όταν η σοβαρότητα μπορούσε να
εκτιμηθεί.
Kατηγορία/
οργανικό σύστημα
Πολύ συχνές
≥1/10
Συχνές
≥1/100 έως <1/10
Όχι συχνές
≥1/1.000 έως
<1/100
Μη γνωστές (δεν
μπορούν να
εκτιμηθούν με βάση
τα διαθέσιμα
δεδομένα)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Κυτταρίτιδα
1
,
καντιντίαση,
γαστρεντερίτιδα
2
,
λοίμωξη
3
, λοίμωξη
του κόλπου
Ψευδομεμβρανώδης
κολίτιδα,
ερυσίπελας,
ερύθρασμα
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Λευκοπενία,
ουδετεροπενία
4
,
θρομβοκυττάρωση
3
,
ηωσινοφιλία
4
Ακοκκιοκυτταραιμία
, θρομβοπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
5
Αναφυλακτοειδής
αντίδραση
1
,
υπερευαισθησία
Αναφυλακτική
αντίδραση
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Ανορεξία, μειωμένη
όρεξη
Υπογλυκαιμία
6
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Αϋπνία Άγχος, νευρικότητα
3
,
ουρλιαχτό
3
Ψυχωσική
διαταραχή,
συγχυτική
κατάσταση,
αποπροσωποποίηση,
κατάθλιψη,
αποπροσανατολισμό
ς, ψευδαίσθηση,
ανώμαλα όνειρα
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Δυσγευσία,
κεφαλαλγία,
αλλοίωση γεύσης
Απώλεια
συνείδησης
1
,
δυσκινησία
1
, ζάλη,
υπνηλία
7
, τρόμος
Σπασμός, αγευσία,
παροσμία, ανοσμία
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος, έκπτωση
της ακουστικής
οξύτητας, εμβοές
Κώφωση
Καρδιακές
διαταραχές
Καρδιακή ανακοπή
1
,
κολπική
μαρμαρυγή
1
,
ηλεκτροκαρδιογράφ
ημα, διάστημα QT
παρατεταμένο
8
,
Κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην
ριπιδίου
8
, κοιλιακή
ταχυκαρδία
8
11
έκτακτες συστολές
1
,
αίσθημα παλμών
Αγγειακές
διαταραχές
Αγγειοδιαστολή
1
Αιμορραγία
9
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Άσθμα
1
, επίσταξη
2
,
πνευμονική εμβολή
1
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Διάρροια
10
, έμετος,
δυσπεψία, ναυτία,
κοιλιακό άλγος
Οισοφαγίτιδα
1
,
γαστροοισοφαγική
παλινδρόμηση
2
,
γαστρίτιδα,
πρωκταλγία
2
,
στοματίτιδα,
γλωσσίτιδα, διάταση
της κοιλίας
4
,
δυσκοιλιότητα,
ξηροστομία, ερυγή,
μετεωρισμός
Παγκρεατίτιδα
οξεία,
δυσχρωματισμός της
γλώσσας,
δυσχρωματισμός
οδόντος
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Δοκιμασία ηπατικής
λειτουργίας μη
φυσιολογική
Χολόσταση
4
,
ηπατίτιδα
4
,
αμινοτρανσφεράση
της αλανίνης
αυξημένη,
ασπαρτική
αμινοτρανσφεράση
αυξημένη,
γ-γλουταμυλτρανσφ
εράση αυξημένη
Ηπατική
ανεπάρκεια
11
,
ίκτερος
ηπατοκυτταρικός
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Εξάνθημα,
υπεριδρωσία
Δερματίτιδα
πομφολυγώδης
1
,
κνησμός, κνίδωση,
εξάνθημα
κηλιδοβλατιδώδες
3
Σύνδρομο
Stevens-Johnson
5
,
τοξική επιδερμική
νεκρόλυση
5
,
εξάνθημα λόγω του
φαρμάκου με
ηωσινοφιλία και
συστηματικά
συμπτώματα
(DRESS), ακμή
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Μυϊκοί σπασμοί
3
,
μυοσκελετική
δυσκαμψία
1
,
μυαλγία
2
Ραβδομυόλυση
2,12
,
μυοπάθεια
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Κρεατινίνη αίματος
αυξημένη
1
, ουρία
αίματος αυξημένη
1
Νεφρική
ανεπάρκεια,
νεφρίτιδα διάμεση
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Φλεβίτιδα της θέσης
ένεσης
1
Άλγος της θέσης
ένεσης
1
, φλεγμονή
της θέσης ένεσης
1
Αίσθημα
κακουχίας
4
,
πυρεξία
3
,
εξασθένιση,
θωρακικό άλγος
4
,
ρίγη
4
, κόπωση
4
Παρακλινικές
εξετάσεις
Σχέση
λευκωματίνης-
σφαιρίνης μη
φυσιολογική
1
,
αλκαλική
Διεθνής
κανονικοποιημένος
λόγος αυξημένος
9
,
χρόνος
προθρομβίνης
12
φωσφατάση αίματος
αυξημένη
4
,
γαλακτική
αφυδρογονάση
αίματος αυξημένη
4
παρατεταμένος
9
,
χρώμα ούρων μη
φυσιολογικό
1
Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν μόνο για την φαρμακοτεχνική μορφή Κόνις για
Ενέσιμο Διάλυμα
2
Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν μόνο για την φαρμακοτεχνική μορφή Δισκία
Παρατεταμένης Αποδέσμευσης
3
Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν μόνο για την φαρμακοτεχνική μορφή Κοκκία
για Πόσιμο Εναιώρημα
4
Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν μόνο για την φαρμακοτεχνική μορφή Δισκία
Άμεσης Αποδέσμευσης
5, 8, 10, 11, 12
Βλέπε παράγραφο α)
6, 7, 9
Βλέπε παράγραφο γ)
γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η φλεβίτιδα της θέσης ένεσης, το άλγος της θέσης ένεσης, το άλγος στη θέση παρακέντησης αγγείου,
και η φλεγμονή της θέσης ένεσης είναι ειδικές για την ενδοφλέβια φαρμακοτεχνική μορφή της
κλαριθρομυκίνης.
Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις αναφέρθηκε ηπατική ανεπάρκεια με θανατηφόρα έκβαση και γενικά
συσχετίστηκε με σοβαρές υποκείμενες νόσους και/ή συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Πρέπει να επιδεικνύεται ιδιαίτερη προσοχή στη διάρροια, καθώς η διάρροια που σχετίζεται με
Clostridium difficile (CDAD) έχει αναφερθεί με τη χρήση σχεδόν όλων των αντιβακτηριακών
παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης, και μπορεί να κυμαίνεται σε σοβαρότητα
από ήπια διάρροια έως θανατηφόρα κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Στην περίπτωση σοβαρών οξειών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία, σύνδρομο
Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη πρέπει να
διακόπτεται αμέσως και πρέπει να γίνεται έναρξη κατάλληλης θεραπείας επειγόντως (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Όπως με άλλα μακρολίδια, έχει αναφερθεί σπάνια παράταση του διαστήματος QT, κοιλιακή
ταχυκαρδία και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου με την κλαριθρομυκίνη (βλέπε παράγραφο 4.4
και 4.5).
Έχει αναφερθεί ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα με όλους σχεδόν τους αντιβακτηριακούς παράγοντες,
συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης, και μπορεί να κυμαίνεται σε σοβαρότητα από ήπια έως
απειλητική για τη ζωή. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εξετάζεται ως ενδεχόμενο αυτή η διάγνωση
στους ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια έπειτα από τη χορήγηση αντιβακτηριακών παραγόντων
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε ορισμένες αναφορές ραβδομυόλυσης, η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με στατίνες,
φιβράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία σχετικά με τοξικότητα κολχικίνης με ταυτόχρονη
χρήση κλαριθρομυκίνης και κολχικίνης, ειδικά στους ηλικιωμένους και/ή στους ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια, ορισμένες με θανατηφόρα έκβαση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές υπογλυκαιμίας, ορισμένες από τις οποίες εμφανίστηκαν σε ασθενείς
που ελάμβαναν συγχορηγούμενους από στόματος υπογλυκαιμικούς παράγοντες ή ινσουλίνη (βλέπε
παράγραφο 4.4 και 4.5).
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και επιδράσεων στο
13
κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με την ταυτόχρονη χρήση
κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Προτείνεται η παρακολούθηση του ασθενούς για αυξημένες
φαρμακολογικές επιδράσεις στο ΚΝΣ (βλέπε παράγραφο 4.5).
Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και σημαντικών αυξήσεων του Διεθνούς Κανονικοποιημένου
Λόγου (INR) και του χρόνου προθρομβίνης, όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη. Ο
INR και οι χρόνοι προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθούνται συχνά, ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν
ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και από στόματος αντιπηκτικά (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για παρουσία δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης
κλαριθρομυκίνης στα κόπρανα, πολλές από τις οποίες αφορούν σε ασθενείς με ανατομικές
(συμπεριλαμβανομένων ειλεοστομίας ή κολοστομίας) ή λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού
με ελλατωμένους χρόνους διέλευσης μέσα στο γαστρεντερικό σωλήνα. Σε αρκετές αναφορές,
υπολλείμματα δισκίων εμφανίστηκαν στα πλαίσια της διάρροιας. Συνιστάται οι ασθενείς που
εμφανίζουν υπολλείμματα δισκίων στα κόπρανα και καμία βελτίωση της κατάστασής τους, να
μετατάσσονται σε διαφορετική φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης (π.χ. εναιώρημα) ή σε άλλο
αντιβιοτικό.
Ειδικός πληθυσμός:Ανεπιθύμητες Ενέργειες σε Ανοσοκατασταλμένους Ασθενείς (βλέπε παράγραφο ε)
δ. Παιδιατρικοί πληθυσμοί
Έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης σε
παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Συνεπώς, στα παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών πρέπει να
χρησιμοποιείται παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη
σύσταση δοσολογικού σχήματος για τη χρήση ενδοφλέβιας φαρμακοτεχνικής μορφής
κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένονται να
είναι ίδια όπως στους ενήλικες.
ε. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς
Στους ασθενείς με AIDS και σε άλλους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς υπό θεραπεία με υψηλότερες
δόσεις κλαριθρομυκίνης για μεγάλα χρονικά διαστήματα για λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, η
διάκριση μεταξύ των ανεπιθύμητων ενεργειών, που πιθανόν συνδέονται με τη χορήγηση
κλαριθρομυκίνης, από τα υποκείμενα σημεία της νόσου από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας
(Human Immunodeficiency Virus, HIV) ή από παρεμβαλλόμενη νόσο υπήρξε συχνά δύσκολη.
Σε ενήλικες ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα από ασθενείς υπό
θεραπεία με συνολικές ημερήσιες δόσεις των 1000 mg και 2000 mg κλαριθρομυκίνης ήταν: ναυτία,
έμετος, αλλοίωση γεύσης, κοιλιακό άλγος, διάρροια, εξάνθημα, μετεωρισμός, κεφαλαλγία,
δυσκοιλιότητα, διαταραχή της ακοής, αυξήσεις της Γλουταμινικής Οξαλοξεικής Τρανσαμινάσης του
Ορού (SGOT) και της Γλουταμινικής Πυροσταφυλικής Τρανσαμινάσης του Ορού (SGPT).
Επιπρόσθετα συμβάματα μικρής συχνότητας περιελάμβαναν δύσπνοια, αϋπνία και ξηροστομία. Οι
συχνότητες εμφάνισης ήταν συγκρίσιμες για τους ασθενείς υπό θεραπεία με 1000 mg και 2000 mg,
αλλά ήταν γενικά περίπου 3 έως 4 φορές συχνότερες για εκείνους τους ασθενείς που ελάμβαναν
συνολικές ημερήσιες δόσεις των 4000 mg κλαριθρομυκίνης.
Σε αυτούς τους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, η εκτίμηση των εργαστηριακών παραμέτρων έγινε
αναλύοντας εκείνες τις τιμές εκτός του σοβαρά μη φυσιολογικού επιπέδου (π.χ. το ακραίο ανώτερο ή
κατώτερο όριο) για τη συγκεκριμένη δοκιμασία. Με βάση αυτά τα κριτήρια, περίπου 2% έως 3% των
ασθενών αυτών που έλαβαν 1000 mg ή 2000 mg κλαριθρομυκίνης ημερησίως παρουσίασαν σοβαρώς
μη φυσιολογικά αυξημένα επίπεδα των SGOT και SGPT και μη φυσιολογικά χαμηλό αριθμό
λευκοκυττάρων και αιμοπεταλίων. Ένα μικρότερο ποσοστό ασθενών στις δύο αυτές δοσολογικές
ομάδες παρουσίασαν επίσης αυξημένα επίπεδα Αζώτου Ουρίας Αίματος. Ελαφρώς υψηλότερες
συχνότητες εμφάνισης μη φυσιολογικών τιμών για όλες τις παραμέτρους, εκτός από τα
Λευκοκύτταρα, παρατηρήθηκαν στους ασθενείς, οι οποίοι ελάμβαναν 4000 mg ημερησίως.
14
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα δηλητηρίασης:
Οι αναφορές δείχνουν ότι η κατάποση μεγάλων ποσοτήτων κλαριθρομυκίνης μπορεί να αναμένεται
ότι θα επιφέρει γαστρεντερικά συμπτώματα. Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας ενδέχεται να
συμφωνούν σε μεγάλο βαθμό με το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ένας ασθενής, ο οποίος είχε
ιστορικό διπολικής διαταραχής, έλαβε 8 γραμμάρια κλαριθρομυκίνης και επέδειξε μεταβληθείσα
νοητική κατάσταση, παρανοϊκή συμπεριφορά, υποκαλιαιμία και υποξαιμία.
Αντιμετώπιση δηλητηρίασης:
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία. Τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στον ορό δεν
μπορούν να μειωθούν με αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνοδεύουν την υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζονται με πλύση
στομάχου και υποστηρικτικά μέτρα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μακρολίδια
κωδικός ATC: J01F A09
Μηχανισμός δράσης
Η κλαριθρομυκίνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της ερυθρομυκίνης Α. Ασκεί την
αντιβακτηριακή δράση της μέσω σύνδεσής της με τις ριβοσωμιακές υπομονάδες 50s των ευαίσθητων
βακτηριδίων, και καταστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση. Είναι πολύ δραστική εναντίον μεγάλης
ποικιλίας αεροβίων και αναεροβίων gram-θετικών και gram-αρνητικών οργανισμών. Οι ελάχιστες
ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) της κλαριθρομυκίνης είναι γενικά δύο φορές χαμηλότερες από
τις MICs της ερυθρομυκίνης.
Ο 14-υδροξυ μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης έχει επίσης αντιμικροβιακή δραστικότητα. Οι MICs
αυτού του μεταβολίτη είναι ίσες ή δύο φορές υψηλότερες από τις MICs της μητρικής ένωσης, εκτός
από τον H. Influenzae, όπου ο 14-υδροξυ μεταβολίτης είναι δύο φορές πιο δραστικός από τη μητρική
ένωση.
Φαρμακοκινητική/ Φαρμακοδυναμική Σχέση
Η κλαριθρομυκίνη κατανέμεται εκτεταμένα στους ιστούς και στα υγρά του σώματος. Λόγω της
υψηλής διείσδυσης στους ιστούς, οι ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις είναι υψηλότερες από τις
συγκεντρώσεις στον ορό.
Δεν έχουν καθιερωθεί οριστικά οι πιο σημαντικές φαρμακοδυναμικές παράμετροι για την πρόβλεψη
της δραστικότητας των μακρολιδίων. Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση υπερβαίνει την ελάχιστη
ανασταλτική συγκέντρωση (T/MIC) ενδέχεται να συσχετίζεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα
της κλαριθρομυκίνης, ωστόσο, καθώς οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης που επιτυγχάνονται
στους πνευμονικούς ιστούς και στα υπερκείμενα υγρά του επιθηλίου υπερβαίνουν αυτές στο πλάσμα,
η χρήση των παραμέτρων με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αποτύχει να προβλέψει
ακριβώς την ανταπόκριση για λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος.
Μηχανισμοί αντοχής
Οι μηχανισμοί αντοχής έναντι των μακρολιδίων αντιβιοτικών περιλαμβάνουν μεταβολή της θέσης
στόχου του αντιβιοτικού ή βασίζονται στην τροποποίηση και/ή δραστική εκροή του αντιβιοτικού. Η
ανάπτυξη αντοχής μπορεί να διαμεσολαβηθεί μέσω των χρωμοσωμάτων ή των πλασμιδίων, να
επαχθεί ή να υπάρχει συγκροτημένα. Τα ανθεκτικά στα μακρολίδια βακτήρια παράγουν ένζυμα, τα
οποία οδηγούν σε μεθυλίωση της υπολειπόμενης αδενίνης στο ριβοσωμικό RNA και κατά συνέπεια σε
αναστολή της δέσμευσης του αντιβιοτικού με το ριβόσωμα. Οι ανθεκτικοί στα μακρολίδια οργανισμοί
είναι γενικά διασταυρούμενα ανθεκτικοί στις λινκοζαμίνες και στη στρεπτογραμίνη Β, με βάση τη
μεθυλίωση της ριβοσωμικής θέσης δέσμευσης. Η κλαριθρομυκίνη συγκαταλέγεται επίσης μεταξύ των
15
ισχυρών επαγωγέων αυτού του ενζύμου. Επιπλέον, τα μακρολίδια έχουν βακτηριοστατική δράση,
αναστέλλοντας την πεπτιδυλική τρανσφεράση των ριβοσωμάτων.
Υπάρχει πλήρης διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της κλαριθρομυκίνης, της ερυθρομυκίνης και της
αζιθρομυκίνης. Ο ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκος και ο ανθεκτικός στην πενικιλλίνη
Streptococcus pneumoniae είναι ανθεκτικοί στα μακρολίδια, όπως η κλαριθρομυκίνη.
Όρια ευαισθησίας
Έχουν καθιερωθεί τα ακόλουθα όρια ευαισθησίας για την κλαριθρομυκίνη, διαχωρίζοντας τους
ευαίσθητους οργανισμούς από τους ανθεκτικούς οργανισμούς, από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον
Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας [European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST)].
2010-04-27 (v 1.1)
Όρια ευαισθησίας σχετιζόμενα με τα είδη (S</R>) Όρια
ευαισθη
σίας μη
σχετιζό
μενα με
τα είδη
A
S</R>
Enterobacteriaceae
Pseudomonas
Acinetobacter
Staphylococcus
Enterococcus
Streptococcus A,B,C,G
S.pneumoniae
Άλλοι streptococci
H.influenzae
M.catarrhalis
N.gonorrhoeae
N.meningitidis
Gram-negative anaerobes
Gram-positive anaerobes
Κλαριθρομυκίνη
B,C
R
D
-- -- -- 1/2 --
0,25/
0,5
0,25/
0,5
IE 1/32D
0,25/
0,5
-- -- -- -- IE
Α. Τα όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με τα είδη έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση
Φαρμακοκινητικά/ Φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές των MIC
των συγκεκριμένων ειδών. Προορίζονται για χρήση μόνο για τα είδη που δεν αναφέρονται στον
πίνακα ή στις υποσημειώσεις. Ωστόσο, τα φαρμακοδυναμικά δεδομένα για τον υπολογισμό των ορίων
ευαισθησίας μη σχετιζόμενων με τα είδη των μακρολιδίων, των λινκοζαμινών και των
στρεπτογραμινών δεν είναι ανθεκτικά, ως εκ τούτου αναγράφεται IE.
Β. Η ερυθρομυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό της ευαισθησίας των
καταγεγραμμένων βακτηρίων σε άλλα μακρολίδια (αζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και
ροξιθρομυκίνη).
C. Η κλαριθρομυκίνη χρησιμοποιείται για την εκρίζωση του H. pylori (MIC ≤ 0,25 mg/L για το μη
μεταλλαγμένο που έχει απομονωθεί).
D. Η συσχέτιση ανάμεσα στις MICs των μακρολιδίων για το H. Influenzae και στην κλινική έκβαση
είναι ασθενής. Ως εκ τούτου, τα όρια ευαισθησίας για τα μακρολίδια και τα σχετικά αντιβιοτικά
ορίστηκαν, ώστε το μη μεταλλαγμένο H. Influenzae να κατηγοριοποιείται ως ενδιάμεσο.
Η κλαριθρομυκίνη χρησιμοποιείται για την εκρίζωση του H. Pylori˙ η ελάχιστη ανασταλτική
συγκέντρωση (MIC) ≤ 0,25 μg/ml, η οποία καθιερώθηκε ως το ευαίσθητο όριο ευαισθησίας από το
Ινστιτούτο Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων (Clinical and Laboratory Standards Institute,
CLSI).
Ευαισθησία
Η επικράτηση επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη
και οι τοπικές πληροφορίες σχετικά με την αντοχή είναι επιθυμητές, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών
λοιμώξεων. Ως απαραίτητη, πρέπει να αναζητείται η συμβουλή εμπειρογνώμονα, όταν η τοπική
επικράτηση αντοχής είναι τέτοια, ώστε η χρησιμότητα κάποιου παράγοντα, τουλάχιστον για
ορισμένους τύπους λοιμώξεων, είναι αμφισβητήσιμη.
16
Συνήθως ευαίσθητα είδη (δηλαδή αντοχή < 10% σε όλα τα Κράτη Μέλη της ΕΕ)
Αερόβιοι, Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
Streptococcus group F
Αερόβιοι, Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Legionella spp.
Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
Clostridium spp., εκτός από C. difficile
Άλλοι μικροοργανισμοί
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή ενδέχεται να αποτελεί πρόβλημα (δηλαδή αντοχή
10% σε 1 τουλάχιστον Κράτος Μέλος της ΕΕ)
Αερόβιοι, Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus group A, C, G
Streptococcus group B
Streptococcus viridans
Enterococcus spp+
17
Staphylococcus aureus, ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη και ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη +
Staphylococcus epidermidis+
Αερόβιοι, Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
Haemophilus influenzae
Helicobacter pylori
Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
Bacteroides spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Εγγενώς ανθεκτικοί μικροοργανισμοί
Αερόβιοι, Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
Enterococcus spp.
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriacea
Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
Fusobacterium spp.
Άλλοι μικροοργανισμοί
* Για σχόλια σχετικά με την αντοχή βλέπε “Μηχανισμοί αντοχής”
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση :
Η κλαριθρομυκίνη απορροφάται ταχέως και καλώς από το γαστρεντερικό σωλήνα – πρωτίστως από τη
νήστιδα – αλλά υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου έπειτα από στόματος χορήγηση. Η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου κλαριθρομυκίνης 250 mg είναι περίπου 50%. Η τροφή
επιβραδύνει ελαφρώς την απορρόφηση, αλλά δεν επηρεάζει την έκταση της βιοδιαθεσιμότητας.
Συνεπώς, τα δισκία κλαριθρομυκίνης μπορεί να δοθούν ανεξάρτητα από την τροφή. Λόγω της χημικής
δομής της (6-Ο-μεθυλερυθρομυκίνη), η κλαριθρομυκίνη είναι αρκετά ανθεκτική στην αποδόμηση από
τα οξέα του στομάχου. Μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης 1-2 µg/ml κλαριθρομυκίνης
παρατηρήθηκαν σε ενήλικες έπειτα από στόματος χορήγηση 250 mg κλαριθρομυκίνης δύο φορές
ημερησίως. Έπειτα από χορήγηση 500 mg κλαριθρομυκίνης δύο φορές ημερησίως, το μέγιστο επίπεδο
στο πλάσμα ήταν 2,8 µg/ml.
Έπειτα από χορήγηση 250 mg κλαριθρομυκίνης δύο φορές ημερησίως, ο μικροβιολογικά δραστικός
14-υδροξυ μεταβολίτης φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τάξης του 0,6 µg/ml. Η
σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μέσα σε 2 ημέρες από τη χορήγηση της δόσης.
Κατανομή :
Η κλαριθρομυκίνη διεισδύει καλώς μέσα σε διαφορετικά διαμερίσματα, με εκτιμώμενο όγκο
κατανομής 200-400 l. Η κλαριθρομυκίνη παρέχει συγκεντρώσεις σε ορισμένους ιστούς που είναι
αρκετές φορές υψηλότερες από τα επίπεδα της ουσίας στην κυκλοφορία. Ανευρέθηκαν αυξημένα
επίπεδα τόσο στις αμυγδαλές όσο και στον πνευμονικό ιστό. Η κλαριθρομυκίνη διεισδύει επίσης στη
γαστρική βλέννη.
Η κλαριθρομυκίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 80% περίπου σε θεραπευτικά
επίπεδα.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή :
Η κλαριθρομυκίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένα στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος P450. Ο
μεταβολισμός περιλαμβάνει κυρίως Ν-απαλκυλίωση, οξείδωση και στερεοεκλεκτική υδροξυλίωση
στη θέση C 14.
Η φαρμακοκινητική της κλαριθρομυκίνης είναι μη γραμμική λόγω του κορεσμού του ηπατικού
μεταβολισμού σε υψηλές δόσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής αυξήθηκε από 2-4 ώρες έπειτα
από χορήγηση 250 mg κλαριθρομυκίνης δύο φορές ημερησίως σε 5 ώρες έπειτα από χορήγηση
500 mg κλαριθρομυκίνης δύο φορές ημερησίως. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του δραστικού 14-υδροξυ
μεταβολίτη κυμαίνεται από 5 έως 6 ώρες έπειτα από χορήγηση 250 mg κλαριθρομυκίνης δύο φορές
ημερησίως.
18
Έπειτα από στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης κλαριθρομυκίνης, 70-80% της ραδιενέργειας
ανευρέθηκε στα κόπρανα. Περίπου 20-30% της κλαριθρομυκίνης συλλέγεται ως αναλλοίωτη
δραστική ουσία στα ούρα. Η αναλογία αυτή αυξάνεται, όταν αυξάνεται η δόση. Η νεφρική
ανεπάρκεια αυξάνει τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα, εάν η δόση δε μειωθεί.
Η συνολική κάθαρση πλάσματος εκτιμήθηκε σε 700 ml/min περίπου, με νεφρική κάθαρση 170 ml/min
περίπου.
Ειδικοί πληθυσμοί:
Νεφρική δυσλειτουργία: Η μειωμένη νεφρική λειτουργία έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα της
κλαριθρομυκίνης και του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων, η τοξικότητα της κλαριθρομυκίνης σχετίστηκε με τη δόση
και τη διάρκεια της θεραπείας. Το κύριο όργανο στόχος ήταν το ήπαρ σε όλα τα είδη, με ηπατικές
βλάβες να παρατηρούνται έπειτα από 14 ημέρες στους σκύλους και τους πιθήκους. Άλλοι ιστοί που
επηρεάστηκαν λιγότερο συχνά περιελάμβαναν το στομάχι, το θύμο και άλλους λεμφοειδείς ιστούς και
τους νεφρούς. Δεν είναι γνωστά τα επίπεδα συστηματικής έκθεσης που να σχετίζονται με αυτή την
τοξικότητα, αλλά οι τοξικές δόσεις σε mg/kg ήταν υψηλότερες από τη συνιστώμενη δόση για τη
θεραπεία του ασθενούς.
Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη μεταλλαξιογόνου δράσης της κλαριθρομυκίνης κατά τη διάρκεια
μίας σειράς in vitro και in vivo δοκιμασιών.
Μελέτες γονιμότητας και αναπαραγωγής σε αρουραίους δεν κατέδειξαν ανεπιθύμητες δράσεις.
Μελέτες τερατογένεσης σε αρουραίους (Wistar (από στόματος) και Sprague-Dawley (από στόματος
και ενδοφλέβια)), σε λευκά κουνέλια Νέας Ζηλανδίας και σε κυνομολόγους πιθήκους δεν κατάφεραν
να καταδείξουν κάποια τερατογένεση από την κλαριθρομυκίνη. Ωστόσο, μία επιπλέον παρόμοια
μελέτη σε αρουραίους Sprague-Dawley κατέδειξε χαμηλή (6%) συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών
ανωμαλιών, οι οποίες φάνηκε να οφείλονται σε αυθόρμητη έκφραση των γενετικών μεταβολών. Δύο
μελέτες σε ποντικούς αποκάλυψαν κυμαινόμενη συχνότητα εμφάνισης (3-30%) λυκοστόματος και
παρατηρήθηκε απώλεια εμβρύων σε πιθήκους, αλλά μόνο σε επίπεδα δόσης, οι οποίες ήταν σαφώς
τοξικές για τις μητέρες.
Δεν αναφέρθηκε κανένα άλλο τοξικολογικό εύρημα που να θεωρήθηκε σχετικό με το επίπεδο δόσης
που συνίσταται για τη θεραπεία του ασθενούς.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπος A)
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Ποβιδόνη (PVP K-30)
Μαγνησίου υδροξείδιο
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου
Στεατικό οξύ
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμενίου:
Υπρομελλόζη (E464)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Λάκα ταρτραζίνης (E102)
19
Λάκα αργιλούχου ερυθρού (E129)
Λάκα ινδικοκαρμινίου (E132)
Βανιλλίνη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
250 mg
Διατίθεται σε συσκευασίες κυψέλης διαφανούς ή λευκού αδιαφανούς PVC ή PVC/PVdC καλυμμένου
με φύλλο αλουμινίου των 8, 10, 12, 14, 16, 14 ημερολογιακή συσκευασία, 20, 30, 100 & 120 (10×12)
ως νοσοκομειακή συσκευασία.
500 mg
Διατίθεται σε συσκευασίες κυψέλης διαφανούς ή λευκού αδιαφανούς PVC ή PVC/PVdC καλυμμένου
με φύλλο αλουμινίου των 8, 10, 14, 16, 14 ημερολογιακή συσκευασία, 20, 21, 30, 42 και 100.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης <και άλλος χειρισμός>
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους
ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10, 3542DR Utrecht
Ολλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
{ΗΗ/MM/ΕΕΕΕ}
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
{MM/ΕΕΕΕ}
20
