SPC :
PARICALCITOL/TEVA INJ.SOL 5MCG/1ML BTx5 VIALS x2ML
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Paricalcitol/Teva 5 mcg/ml Ενέσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 5 μικρογραμμάρια παρικαλσιτόλης.
Κάθε φιαλίδιο του 1 ml περιέχει 5 μικρογραμμάρια παρικαλσιτόλης.
Κάθε φιαλίδιο των 2 ml περιέχει 10 μικρογραμμάρια παρικαλσιτόλης.
Έκδοχα: Αιθανόλη (άνυδρη), προπυλενογλυκόλη.
Κάθε φιαλίδιο του 1 ml περιέχει 79,1 mg Αιθανόλη (άνυδρη) και 415,2 mg προπυλενογλυκόλη.
Κάθε φιαλίδιο των 2 ml περιέχει 158,2 mg Αιθανόλη (άνυδρη) και 830,4 mg προπυλενογλυκόλη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα
Ένα διαυγές και άχρωμο υδατικό διάλυμα, ελεύθερο από ορατά σωματίδια
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η παρικαλσιτόλη ενδείκνυται για την πρόληψη και θεραπεία του δευτεροπαθούς
υπερπαραθυρεοειδισμού σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το ενέσιμο διάλυμα Paricalcitol/Teva χορηγείται μέσω της διαδικασίας αιμοδιύλισης.
Ενήλικες
1) Η αρχική δόση θα πρέπει να υπολογιστεί με βάση τα αρχικά επίπεδα της παραθορμόνης
(PTH) προ της θεραπείας:
Η αρχική δόση της παρικαλσιτόλης υπολογίζεται με βάση τον εξής τύπο:
Αρχική δόση (μικρογραμμάρια) = επίπεδα ακέραιης PTH προ της θεραπείας σε pmol/l
8
Ή
= επίπεδα ακέραιης PTH προ της θεραπείας σε pg/ml
80
και χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια (IV) δόση όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα σε
οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.
Η μέγιστη ασφαλής δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες έφτασε τα 40 μικρογραμμάρια.
2) Ρύθμιση της δόσης
1
Το μέχρι σήμερα αποδεκτό εύρος για τα επίπεδα της ΡΤΗ στους ασθενείς που βρίσκονται στο τελικό
στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας και υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, δεν είναι μεγαλύτερο από 1,5 έως
3 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου των μη ουραιμικών, δηλαδή 15,9 έως 31,8 pmol/l (150-
300 pg/ml για ακέραιη PTH). Απαιτείται στενή παρακολούθηση και εξατομικευμένη ρύθμιση της
δόσης, για την επίτευξη των απαιτουμένων φυσιολογικών τελικών επιπέδων. Εάν παρατηρηθεί
υπερασβεστιαιμία ή επιμένον γινόμενο διορθωμένου Ca x P μεγαλύτερο των 5,2 mmol
2
/l
2
(65 mg
2
/dl
2
), η δοσολογία πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί η χορήγηση έως ότου οι παράμετροι αυτές να
εξομαλυνθούν. Στη συνέχεια, η χορήγηση της παρικαλσιτόλης θα πρέπει να ξαναξεκινήσει με
χαμηλότερη δόση. Ενδέχεται να απαιτηθεί μείωση των δόσεων καθώς τα επίπεδα της ΡΤΗ μειώνονται
ως αποτέλεσμα της θεραπείας.
Στον πίνακα που ακολουθεί προτείνεται μία μέθοδος ρύθμισης της δοσολογίας:
Οδηγίες για την Προτεινόμενη Δοσολογία
(Τιτλοποίηση δόσης ανά διαστήματα 2 έως 4 εβδομάδων)
Επίπεδα ακέραιης PTH (iPTH) σε σχέση με τα
αρχικά επίπεδα
Τιτλοποίηση δόσης παρικαλσιτόλης
Τα ίδια ή αυξημένα Αύξηση κατά 2 έως 4 μικρογραμμάρια
Μειωμένα κατά < 30%
Μειωμένα κατά ≥30%, ≤60% Διατήρηση
Μειωμένα > 60% Μείωση κατά 2 έως 4 μικρογραμμάρια
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)
Αφού καθορισθεί η δοσολογία, το ασβέστιο και ο φώσφορος του ορού θα πρέπει να μετρώνται
τουλάχιστον μία φορά το μήνα. Μετρήσεις της iPTH στον ορό συνιστώνται κάθε τρεις μήνες. Κατά
την προσαρμογή της δοσολογίας της παρικαλσιτόλης, μπορεί να χρειαστούν συχνότερες
εργαστηριακές εξετάσεις.
Ηπατική ανεπάρκεια
Οι συγκεντρώσεις αδέσμευτης παρικαλσιτόλης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια
είναι παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων, και δε χρειάζεται προσαρμογή της δόσης στο
συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Paricalcitol/Teva σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχει
τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για παιδιά κάτω των 5 ετών. Τα μέχρι σήμερα
διαθέσιμα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς περιγράφονται στην παράγραφο 5.1
Ηλικιωμένοι
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς 65 ετών και άνω που έλαβαν παρικαλσιτόλη στις μελέτες
φάσης ΙΙΙ. Στις μελέτες αυτές, δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές ως προς την αποτελεσματικότητα
ή την ασφάλεια μεταξύ των ασθενών 65 ετών και άνω και των νεότερων ασθενών.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Τοξικότητα Βιταμίνης D
Yπερασβεστιαιμία
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
2
Υπερβολική καταστολή της παραθορμόνης μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων ασβεστίου
στον ορό και είναι πιθανό να οδηγήσει σε μεταβολική νόσο των οστών. Απαιτείται παρακολούθηση
των ασθενών και εξατομίκευση της τιτλοποίησης της δόσης ώστε να επιτευχθούν τα κατάλληλα
φυσιολογικά τελικά επίπεδα.
Εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία και ο ασθενής λαμβάνει ένα δεσμευτικό
φωσφόρου που περιέχει ασβέστιο, η δόση του δεσμευτικού φωσφόρου που περιέχει ασβέστιο θα
πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται.
Η χρόνια υπερασβεστιαιμία πιθανόν να σχετίζεται με γενικευμένη αγγειακή ασβέστωση και
ασβέστωση άλλων μαλακών μορίων.
Η τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από την υπερασβεστιαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας,
συνεπώς χρειάζεται προσοχή όταν χορηγείται δακτυλίτιδα ταυτόχρονα με παρικαλσιτόλη (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συγχορήγηση παρικαλσιτόλης με κετοκοναζόλη (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10% v/v αιθανόλης (αλκοόλη). Κάθε δόση μπορεί να περιέχει
μέχρι 0,63 g αιθανόλης. Βλαβερό για όσους υποφέρουν από αλκοολισμό. Να λαμβάνεται υπ’όψη σε
εγκύους, σε γυναίκες σε γαλουχία, παιδιά και ομάδες υψηλού κινδύνου όπως οι ασθενείς με ηπατική
νόσο ή επιληψία.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με την ενέσιμη παρικαλσιτόλη. Ωστόσο, μία
μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ κετοκοναζόλης και παρικαλσιτόλης έχει γίνει με την φαρμακοτεχνική
μορφή των καψακίων.
Τα φωσφορικά ή σχετιζόμενα με τη βιταμίνη D φαρμακευτικά προϊόντα δε θα πρέπει να λαμβάνονται
ταυτόχρονα με την παρικαλσιτόλη, επειδή υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για υπερασβεστιαιμία και
αύξηση του γινομένου Ca x P.
Υψηλές δόσεις σκευασμάτων ασβεστίου ή θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο
υπερασβεστιαιμίας.
Παρασκευάσματα αργιλίου (π.χ. αντιόξινα, δεσμευτικά φωσφόρου), δεν πρέπει να συγχορηγούνται
επί μακρόν με φαρμακευτικά προϊόντα βιταμίνης D, διότι μπορεί να εμφανισθούν αυξημένα επίπεδα
αργιλίου στο αίμα και τοξικότητα στα οστά από αργίλιο.
Παρασκευάσματα μαγνησίου (π.χ. αντιόξινα) δεν πρέπει να λαμβάνονται συγχρόνως με
παρασκευάσματα βιταμίνης D, διότι μπορεί να παρουσιασθεί υπερμαγνησιαιμία.
Η κετοκοναζόλη είναι γνωστή ως ένας μη-ειδικός αναστολέας αρκετών ενζύμων του κυτοχρώματος
P450. Τα διαθέσιμα δεδομένα in vivo και in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη μπορεί να
αλληλεπιδράσει με ένζυμα που ευθύνονται για το μεταβολισμό της παρικαλσιτόλης και άλλων
αναλόγων Βιταμίνης D. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να λαμβάνεται όταν χορηγείται παρικαλσιτόλη
με κετοκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.4). Η επίδραση στην φαρμακοκινητική δράση του καψακίου
παρικαλσιτόλης από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων κετοκοναζόλης 200 mg, δύο φορές ημερησίως
για 5 ημέρες έχει μελετηθεί σε υγιείς εθελοντές. Η Cmax της παρικαλσιτόλης επηρεάστηκε ελάχιστα,
αλλά η AUC
0-∞
περίπου διπλασιάστηκε ως προς την παρουσία της κετοκοναζόλης. Ο μέσος χρόνος
ημίσειας ζωής της παρικαλσιτόλης ήταν 17,0 ώρες ως προς την παρουσία κετοκοναζόλης
συγκρινόμενη με τις 9,8 ώρες που είναι ο χρόνος όταν χορηγείται μόνο παρικαλσιτόλη. Τα
αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύουν ότι μετά την από στόματος χορήγηση
παρικαλσιτόλης η μέγιστη αύξηση της AUC
∞
για την παρικαλσιτόλη από τη φαρμακευτική
αλληλεπίδραση με κετοκοναζόλη δεν είναι πιθανόν να είναι μεγαλύτερη από διπλάσια.
3
Η τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από την υπερασβεστιαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας,
συνεπώς χρειάζεται προσοχή όταν χορηγείται δακτυλίτιδα ταυτόχρονα με παρικαλσιτόλη (βλέπε
παράγραφο 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη :
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της παρικαλσιτόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε
ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος
κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Paricalcitol/Teva δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά
την κύηση εκτός εάν κρίνεται απολύτως απαραίτητο.
Θηλασμός :
Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει απέκκριση της παρικαλσιτόλης ή των μεταβολιτών της σε μικρές
ποσότητες στο μητρικό γάλα. Η απόφαση για τη συνέχιση/διακοπή του θηλασμού ή τη
συνέχιση/διακοπή της θεραπείας με παρικαλσιτόλη θα πρέπει να λαμβάνει υπ’όψιν το όφελος του
θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με παρικαλσιτόλη για τη μητέρα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες των επιδράσεων στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίπου 600 ασθενείς έλαβαν παρικαλσιτόλη στο πλαίσιο κλινικών μελετών Φάσης II/III/IV.
Συνολικά, για το 6% των ασθενών που τους χορηγήθηκε παρικαλσιτόλη αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες
ενέργειες.
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίστηκαν με τη θεραπεία με παρικαλσιτόλη ήταν
υπερασβεστιαιμία, που εκδηλώθηκε στο 4,7% των ασθενών. Η υπερασβεστιαιμία εξαρτάται κυρίως
από το βαθμό υπερκαταστολής της PTH και μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με τη σωστή ρύθμιση της
δόσης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν στο ελάχιστο πιθανό με την παρικαλσιτόλη, από κλινικές
μελέτες και εργαστηριακά παρουσιάζονται βάσει MedDRA ανά Κατηγορία οργάνου συστήματος,
Προτεινόμενου Όρου και συχνότητας. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας
εμφάνισης: Πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100, < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000, < 1/100), σπάνιες
(> 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Kατηγορία Oργάνου
Συστήματος
Πολύ
συχνές
(> 1/10)
Συχνές
(> 1/100, < 1/10)
Όχι συχνές
(> 1/1.000, < 1/100)
Σπάνιες
(> 1/10.000
, < 1/1.000)
Πολύ
σπάνιες
(< 1/10.000
)
Άγνωστες
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Σηψαιμία,
πνευμονία, λοίμωξη
, φαρυγγίτιδα,
λοίμωξη του
κόλπου, γρίπη
Νεοπλάσματα
καλοήθη, κακοήθη
και μη καθοριζόμενα
(περιλαμβάνονται
Καρκίνος μαστών
4
Kατηγορία Oργάνου
Συστήματος
Πολύ
συχνές
(> 1/10)
Συχνές
(> 1/100, < 1/10)
Όχι συχνές
(> 1/1.000, < 1/100)
Σπάνιες
(> 1/10.000
, < 1/1.000)
Πολύ
σπάνιες
(< 1/10.000
)
Άγνωστες
κύστεις και
πολύποδες)
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Αναιμία,
λευκοπενία,
λεμφαδενοπάθεια,
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Υπερευαισθησία Οίδημα
λάρυγγα,
αγγειοοίδημα,
κνίδωση
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Υποπαραθυρεο-
ειδισμός
Υπερπαραθυρεο-
ειδισμός
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Υπερασβεστιαιμί
α,
Υπερφωσφαταιμί
α
Υπερκαλιαιμία,
υπασβεστιαιμία,
ανορεξία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Συγχυτική
κατάσταση,
παραλήρημα,
αποπροσωποποίηση,
διέγερση, αϋπνία,
νευρικότητα
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία,
δυσγευσία
Κώμα, αγγειακό
εγκεφαλικό
σύμβαμα, παροδικό
ισχαιμικό επεισόδιο,
συγκοπή,
μυόκλωνος,
υπαισθησία,
παραισθησία, ζάλη
Οφθαλμικές
διαταραχές
Γλαύκωμα,
επιπεφυκίτιδα
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
Διαταραχή του ωτός
Καρδιακές
διαταραχές
Καρδιακή ανακοπή,
αρρυθμία, κολπικός
πτερυγισμός
Αγγειακές
διαταραχές
Υπέρταση, υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πνευμονικό οίδημα,
άσθμα, δύσπνοια,
επίσταξη, βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Αιμορραγία από το
ορθό, κολίτιδα,
διάρροια,
γαστρίτιδα,
δυσπεψία,
δυσφαγία, κοιλιακό
άλγος,
δυσκοιλιότητα,
ναυτία, έμετος,
ξηροστομία,
διαταραχές του
Αιμορραγία
του
γαστρεντερικο
ύ σωλήνα
5
Kατηγορία Oργάνου
Συστήματος
Πολύ
συχνές
(> 1/10)
Συχνές
(> 1/100, < 1/10)
Όχι συχνές
(> 1/1.000, < 1/100)
Σπάνιες
(> 1/10.000
, < 1/1.000)
Πολύ
σπάνιες
(< 1/10.000
)
Άγνωστες
γαστρεντερικού
συστήματος
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Κνησμός Δερματίτιδα
πομφολυγώδης,
αλωπεκία,
υπερτρίχωση,
εξάνθημα,
υπεριδρωσία
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Αρθραλγία,
δυσκαμψία
άρθρωσης,
οσφυαλγία, μυϊκές
δεσμιδώσεις,
μυαλγία
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού
Μαστοδυνία,
στυτική
δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Διαταραχή στο
βάδισμα, οίδημα,
περιφερικό οίδημα,
άλγος, άλγος της
θέσης ένεσης,
πυρεξία, θωρακικό
άλγος, κατάσταση
επιδεινωθείσα,
εξασθένιση,
αίσθημα κακουχίας,
δίψα
Παρακλινικές
εξετάσεις
Παρατεταμένος
χρόνος αιμορραγίας,
ασπαρτική
αμινοτρανσφεράση
αυξημένη,
εργαστηριακή
εξέταση μη
φυσιολογική,
μειωμένο βάρος
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας
του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της
υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος
6
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχει αναφερθεί κανένα περιστατικό υπερδοσολογίας.
Η υπερδοσολογία της παρικαλσιτόλης μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία,
υπερφωσφαταιμία και υπερκαταστολή της PTH (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, σημεία και συμπτώματα υπερασβεστιαιμίας (επίπεδα ασβεστίου του
ορού) θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αναφέρονται σε γιατρό. Η θεραπεία θα πρέπει να
αρχίσει όπως ορθά αρμόζει.
Η παρικαλσιτόλη δεν απομακρύνεται σημαντικά με την αιμοκάθαρση. Η θεραπεία των ασθενών με
κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία συνίσταται στην άμεση μείωση της δόσης ή διακοπή της
θεραπείας με παρικαλσιτόλη και περιλαμβάνει δίαιτα με χαμηλή πρόσληψη ασβεστίου, διακοπή των
συμπληρωμάτων ασβεστίου, κινητοποίηση του ασθενή, παρακολούθηση των διαταραχών του
ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών, αξιολόγηση των ηλεκτροκαρδιογραφικών ανωμαλιών (σημαντικό
στους ασθενείς που λαμβάνουν δακτυλίτιδα) και αιμοκάθαρση με διάλυμα άνευ ασβεστίου, όπως
ενδείκνυται.
Όταν τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό επιστρέψουν εντός φυσιολογικών ορίων, η παρικαλσιτόλη
μπορεί να ξαναξεκινήσει σε χαμηλότερες δόσεις. Σε περίπτωση που προκύψουν επίμονα και
σημαντικά αυξημένα επίπεδα ασβεστίου ορού, υπάρχουν διάφορες εναλλακτικές θεραπείες που
μπορούν να εξεταστούν. Αυτές συμπεριλαμβάνουν τη χρήση φαρμάκων όπως τα φωσφορικά και τα
κορτικοστεροειδή καθώς και μέτρα για την πρόκληση διούρησης.
Το ενέσιμο διάλυμα Paricalcitol/Teva περιέχει 40% v/v προπυλενογλυκόλη σαν έκδοχο. Έχουν
αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις καταστολής του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, αιμόλυσης
και γαλακτικής οξέωσης οι οποίες συνδέονται με την τοξική επίδραση της χορήγησης
προπυλενογλυκόλης σε υψηλές δόσεις. Παρόλο που αυτές οι περιπτώσεις δεν αναμένονται με τη
χορήγηση παρικαλσιτόλης καθώς η προπυλενογλυκόλη αποβάλλεται κατά την αιμοκάθαρση, ο
κίνδυνος της τοξικής επίδρασης σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ομοιόσταση ασβεστίου, άλλοι αντι-παραθυρεοειδικοί παράγοντες,
κωδικός ATC: H05BX02.
Μηχανισμός δράσης:
Η παρικαλσιτόλη είναι μια συνθετική, βιολογικά ενεργή βιταμίνη D, ανάλογο της καλσιτριόλης με
υποκαταστάσεις στην παράπλευρη αλυσίδα (D
2
) και στον Α (19-nor) δακτύλιο. Σε αντίθεση με την
καλσιτριόλη, η παρικαλσιτόλη επιτρέπει την εκλεκτική ενεργοποίηση του υποδοχέα της βιταμίνης D
(VDR). Η παρικαλσιτόλη ενεργοποιεί εκλεκτικά τους VDR στους παραθυρεοειδείς αδένες χωρίς την
αύξηση των VDR στο έντερο και είναι λιγότερο ενεργή στην οστική απορρόφηση. Η παρικαλσιτόλη
επίσης ενεργοποιεί τον υποδοχέα ασβεστίου (CaSR) στους παραθυρεοειδείς αδένες. Σαν αποτέλεσμα,
η παρικαλσιτόλη μειώνει τα επίπεδα της παραθορμόνης (PTH) αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό
των παραθυρεοειδών αδένων και μειώνοντας τη σύνθεση και την έκκριση της PTH, επιδρώντας
ελάχιστα στα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου και μπορεί να δρα κατευθείαν στα κύτταρα
των οστών ώστε να διατηρήσει τον όγκο των οστών και να αυξήσει τις επιφάνειες επιμετάλλωσης. Η
διόρθωση των μη φυσιολογικών επίπεδων PTH, με την ομαλοποίηση της ομοιόστασης του ασβεστίου
7
και του φωσφόρου, είναι πιθανό να εμποδίσει ή να θεραπεύσει τη μεταβολική οστική νόσο που
σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παρικαλσιτόλης εξετάστηκαν σε μια τυχαιοποιημένη,
διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων σε 29 παιδιατρικούς ασθενείς,
ηλικίας 5-19 ετών, με τελικό στάδιο νεφρικής νόσου υπό αιμοκάθαρση. Οι έξι νεότεροι ασθενείς
στους οποίους χορηγήθηκε παρικαλσιτόλη στη μελέτη ήταν 5-12 ετών. Η αρχική δόση της
παρικαλσιτόλης ήταν 0,04 mcg/kg 3 φορές την εβδομάδα, βασιζόμενη σε αρχικά επίπεδα iPTH
λιγότερο από 500 pg/ml ή 0,08 mcg/kg 3 φορές την εβδομάδα βασιζόμενη σε αρχικά επίπεδα iPTH ≥
500 pg/ml, αντιστοίχως. Η τιτλοποίηση των δόσεων της παρικαλσιτόλης ρυθμιζόταν κατά δόσεις των
0,04 mcg/kg βασιζόμενη στα επίπεδα iPTH στον ορό, στο ασβέστιο, και στο γινόμενο Ca x P. To 67%
των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε παρικαλσιτόλη και το 14% των ασθενών στους οποίους
χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Το 60% των ασθενών στην ομάδα της
παρικαλσιτόλης είχαν 2 επακόλουθες μειώσεις από τα αρχικά επίπεδα iPTH της τάξεως του 30%,
συγκρινόμενο με το 21% των ασθενών από τη ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Το 71% των
ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας υπερβολικών αυξήσεων στα
επίπεδα iPTH. Δεν υπήρξαν ασθενείς είτε από την ομάδα που έλαβε παρικαλσιτόλη είτε από την
ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο οι οποίοι να ανέπτυξαν υπερασβεστιαμία. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς κάτω των 5 ετών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατανομή:
Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
(Χ.Ν.Α.) που χρειάζονται αιμοκάθαρση. Η παρικαλσιτόλη χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση bolus.
Μέσα σε δύο ώρες από τη χορήγηση δόσεων που κυμαίνονταν από 0,04 έως 0,24 μg/kg, οι
συγκεντρώσεις της παρικαλσιτόλης μειώθηκαν γρήγορα. Στη συνέχεια, οι συγκεντρώσεις της
παρικαλσιτόλης μειώθηκαν με λογαριθμικό-γραμμικό τρόπο, με μέση ημιζωή περίπου 15 ώρες. Δεν
παρατηρήθηκε συσσώρευση της παρικαλσιτόλης με χορήγηση πολλαπλών δόσεων.
Αποβολή:
Σε μία μελέτη που διεξήχθη σε υγιή άτομα, με εφάπαξ ενδοφλέβια δόση bolus 0,16 μg/kg της
3
H-
paricalcitol (n = 4), η ραδιοενεργότητα του πλάσματος αποδόθηκε στη μητρική ουσία. Η
παρικαλσιτόλη αποβλήθηκε κυρίως από το ηπατοχολικό σύστημα, καθώς το 74% της ραδιενεργούς
δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και μόνο 16% βρέθηκε στα ούρα.
Βιομετασχηματισμός:
Αρκετοί άγνωστοι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα, ενώ δεν υπήρχε ανιχνεύσιμη
παρικαλσιτόλη στα ούρα. Οι μεταβολίτες αυτοί δεν έχουν χαρακτηριστεί και δεν έχουν ταυτοποιηθεί.
Όλοι αυτοί οι μεταβολίτες συνεισέφεραν το 51% της ραδιοενεργότητας στα ούρα και το 59% της
ραδιοενεργότητας στα κόπρανα. In vitro η σύνδεση της παρικαλσιτόλης με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος ήταν εκτενής (> 99,9 %) και μη κορεσμένη σε εύρος συγκεντρώσεων από 1 έως
100 ng/ml.
Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της παρικαλσιτόλης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική
ανεπάρκεια (δόση 0,24 μg/kg)
Παράμετρος Ν Τιμές (Μέση ±
SD)
C
max
(5 λεπτά μετά έγχυση) 6 1850 ± 664 (pg/ml)
AUC
o-∞
5 27382 ± 8230
(pg.hr/ml)
Κάθαρση 5 0,72 ± 0,24 (l/hr)
Όγκος κατανομής 5 6 ± 2 (l)
8
Ειδικοί πληθυσμοί:
Φύλο, φυλή και ηλικία: Δεν παρατηρήθηκε καμία φαρμακοκινητική διαφορά ως προς την ηλικία ή το
φύλο σε ενήλικες ασθενείς που μελετήθηκαν. Δεν εντοπίστηκαν φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω
φυλής.
Ηπατική δυσλειτουργία: Οι συγκεντρώσεις αδέσμευτης παρικαλσιτόλης σε ασθενείς με ήπια έως
μέτρια ηπατική ανεπάρκεια είναι παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων και δε χρειάζεται
προσαρμογή της δόσης στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σημαντικά ευρήματα στις επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας στα τρωκτικά και στους σκύλους
γενικά αποδόθηκαν στην ασβεστιαιμική δραστικότητα της παρικαλσιτόλης. Οι επιδράσεις που δε
σχετίζονταν σαφώς με υπερασβεστιαιμία ήταν μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων σε σκύλους,
ατροφία του θύμου αδένα σε σκύλους και μεταβολή των τιμών του APTT (αύξηση στους σκύλους,
μείωση στους αρουραίους). Τέτοιες μεταβολές των λευκοκυττάρων δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές
μελέτες της παρικαλσιτόλης.
Η παρικαλσιτόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα στους αρουραίους και δεν υπήρξε ένδειξη
τερατογένεσης σε αρουραίους και κουνέλια. Υψηλές δόσεις άλλων σκευασμάτων βιταμίνης D τα
οποία χορηγήθηκαν στα ζώα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδήγησαν σε τερατογένεση. Η
παρικαλσιτόλη έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει τη βιωσιμότητα του εμβρύου καθώς και ότι προκαλεί
σημαντική αύξηση στην περιγεννητική και μεταγεννητική θνησιμότητα των νεογέννητων αρουραίων,
όταν χορηγείται σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα.
Η παρικαλσιτόλη δεν έδειξε γονοτοξικότητα σε δοκιμασίες γονοτοξικότητας in-vitro και in-vivo.
Μελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά δεν έδειξαν κάποιο αυξημένο κίνδυνο για τον άνθρωπο.
Οι χορηγηθείσες δόσεις και/ή συστηματική έκθεση στην παρικαλσιτόλη ήταν ελαφρά υψηλότερες από
τις θεραπευτικές δόσεις/συστηματική έκθεση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Αιθανόλη άνυδρη
Προπυλενογλυκόλη
Ύδωρ για ενέσιμα
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, λόγω
έλλειψης μελετών συμβατότητας.
Η προπυλενογλυκόλη αλληλεπιδρά με την ηπαρίνη και εξουδετερώνει τη δράση της. Το ενέσιμο
διάλυμα Paricalcitol/Teva περιέχει προπυλενογλυκόλη σαν έκδοχο και η χορήγησή του με ηπαρίνη
συνιστάται μέσω διαφορετικής οδού.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
Μετά το άνοιγμα, να χρησιμοποιείται αμέσως.
9
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Paricalcitol/Teva 5 μικρογραμμάρια/1 ml:
Ένα άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι των 4 ml, σφραγίζεται με λαστιχένιο πώμα εισχώρησης
χλωροβουτυλίου και αποσπώμενο κάλυμμα αλουμινίου προσαρμοσμένο με μπλε αποσπώμενο δίσκο
πολυπροπυλενίου.
Paricalcitol/Teva 10 μικρογραμμάρια/2 ml:
Ένα άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι των 4 ml, σφραγίζεται με λαστιχένιο πώμα εισχώρησης
χλωροβουτυλίου και αποσπώμενο κάλυμμα αλουμινίου προσαρμοσμένο με ροζ αποσπώμενο δίσκο
πολυπροπυλενίου.
Μεγέθη συσκευασίας των: 1, 5, 10 ή 25 φιαλιδίων ανά κουτί.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για την παρουσία ορατών
σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και
άχρωμο.
Για μια χρήση μόνο. Να απορρίπτεται κάθε αχρησιμοποίητη ποσότητα.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις
κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10 3542DR, Utrecht,
Ολλανδία
(31) 346 290 290
(31) 346 290 299
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
32451/17-9-2014
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17-9-2014
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
10
