SPC :
ETIAPIN F.C.TAB 25MG/TAB BTx60 (BLST 6x10)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Etiapin 25 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Etiapin 100 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Etiapin 200 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Etiapin 300 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το Etiapin 25 mg περιέχει 25 mg κουετιαπίνης (ως ημιφουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχο με γνωστή επίδραση: 15,363 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο.
Το Etiapin 100 mg περιέχει 100 mg κουετιαπίνης (ως ημιφουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχο με γνωστή επίδραση: 61,482 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο.
Το Etiapin 200 mg περιέχει 200 mg κουετιαπίνης (ως ημιφουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχο με γνωστή επίδραση: 122,975 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο.
1
Το Etiapin 300 mg περιέχει 300 mg κουετιαπίνης (ως ημιφουμαρική κουετιαπίνη).
Έκδοχο με γνωστή επίδραση: 184,467 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Τα δισκία Etiapin 25 mg είναι ροζ και στρογγυλά αμφίκυρτα.
Τα δισκία Etiapin 100 mg είναι κίτρινα και στρογγυλά αμφίκυρτα.
Τα δισκία Etiapin 200 mg είναι λευκά και στρογγυλά αμφίκυρτα.
Τα δισκία Etiapin 300 mg είναι λευκά και επιμήκη αμφίκυρτα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Etiapin ενδείκνυται:
2
στη θεραπεία της σχιζοφρένειας
στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής:
Για τη θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στα πλαίσια
της διπολικής διαταραχής
Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στα πλαίσια της
διπολικής διαταραχής
Για την πρόληψη της υποτροπής μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων σε
ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι προηγουμένως είχαν
ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη.
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου
πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς λαμβάνουν ξεκάθαρες
πληροφορίες αναφορικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή
τους.
Το Etiapin
μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τη λήψη τροφής.
Ενήλικες:
Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας
Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, το Etiapin πρέπει να χορηγείται δύο φορές
την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της
θεραπείας είναι 50 mg (την 1η ημέρα), 100 mg (την 2η ημέρα), 200 mg (την
3η ημέρα) και 300 mg (την 4η ημέρα).
Από την 4η ημέρα και μετά, η δόση θα πρέπει να εξατομικεύεται εντός του
συνήθους αποτελεσματικού εύρους δόσεων, που κυμαίνεται από 300 έως
450 mg/ημέρα. Ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε
ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός εύρους από 150 ές 750
mg/ημέρα.
Για τη θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη
διπολική διαταραχή
Για τη θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική
διαταραχή, το Etiapin
πρέπει να χορηγείται δυο φορές την ημέρα. Η συνολική
ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 100 mg
(την 1
η
ημέρα), 200 mg (την 2
η
ημέρα), 300 mg (την 3
η
ημέρα) και 400 mg (την
4
η
ημέρα).
3
Περαιτέρω προσαρμογή της δοσολογίας μέχρι τα 800 mg/ημέρα την 6η ημέρα,
πρέπει να γίνεται με αύξηση της δόσης κατά 200 mg ημερησίως.
Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός του εύρους από 200 έως 800 mg/ημέρα,
ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς. Το
σύνηθες αποτελεσματικό εύρος δόσεων κυμαίνεται από 400 έως 800
mg/ημέρα.
Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη
διπολική διαταραχή
Το Etiapin
πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα πριν την βραδινή κατάκλιση.
Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες μέρες της θεραπείας
είναι 50 mg (1η ημέρα), 100 mg (2η ημέρα), 200 mg (3η ημέρα) και 300 mg
(4η ημέρα). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές
μελέτες, δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα που λάμβανε
600 mg σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε 300 mg (βλ. παράγραφο 5.1).
Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη δόση των 600 mg.
Δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να αρχίζουν να χορηγούνται από
γιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Σε
μεμονωμένους ασθενείς, σε σχέση με την ανοχή, οι κλινικές μελέτες έχουν
οδείξει ότι μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης σε ένα ελάχιστο 200 mg
Για την πρόληψη υποτροπής στη διπολική διαταραχή
Για την πρόληψη υποτροπής μανιακών, μεικτών ή καταθλιπτικών επεισοδίων
στη διπολική διαταραχή, οι ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στην
κουετιαπίνη για οξεία θεραπεία της διπολικής διαταραχής πρέπει να
συνεχίσουν τη θεραπεία στην ίδια δόση. Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί
ανάλογα με την κλινική απόκριση και ανοχή του κάθε ασθενούς, εντός του
εύρους δόσεων που κυμαίνεται από 300 έως 800 mg/ημέρα χορηγούμενη δύο
φορές ημερησίως. Είναι σημαντικό η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση να
χρησιμοποιείται για τη θεραπεία συντήρησης.
Ηλικιωμένοι
:
Όπως με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, το Etiapin πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά την
περίοδο της έναρξης της θεραπείας. Ο ρυθμός αύξησης της δόσης ίσως
χρειαστεί να είναι πιο αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη
αυτής που χορηγείται σε νεότερους ασθενείς, ανάλογα με την κλινική
απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς. Η μέση τιμή κάθαρσης της
κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30-50% μειωμένη στους υπερήλικες
σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς
άνω των 65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στα πλαίσια της διπολικής
διαταραχής
Παιδιατρικος πληθυσμός:
4
Το Etiapin
δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών,
λογω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν την χρήση σε αυτήν την
ηλικιακή ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο κλινικές μελέτες παρουσιάζονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1
και 5.2.
Νεφρική Ανεπάρκεια:
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια.
Ηπατική Ανεπάρκεια:
Η Κουετιαπίνη (Quetiapine) μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Συνεπώς
το Etiapin πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική
ανεπάρκεια, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της έναρξης της θεραπείας. Οι
ασθενείς με γνωστή ηπατική ανεπάρκεια θα πρέπει να ξεκινούν με 25 mg
την ημέρα. Η δόση πρέπει να αυξάνεται κατά 25 έως 50 mg την ημέρα, μέχρι
την επίτευξη αποτελεσματικής δοσολογίας, ανάλογα με την κλινική
απόκριση και ανοχή κάθε ασθενούς.
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η σύγχρονη χορήγηση με αναστολείς του ισοενζύμου 3Α4 του κυτοχρώματος
P450, όπως αναστολείς της HIV πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες
της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη
αντενδείκνυται (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Καθώς το Etiapin
έχει αρκετές ενδείξεις, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το
προφίλ ασφαλείας σε σχέση με την εξατομικευμένη διάγνωση του ασθενούς
και τη δόση που χορηγείται.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κουετιαπίνη
δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18
ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν την χρήση σε αυτήν
την ηλικιακή ομάδα. Κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι
επιπλέον του γνωστού προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε
ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8), συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες
εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε
σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του
ορού, έμετος, ρινίτιδα και συγκοπή) ή μπορεί να έχουν διαφορετικές
επιπτώσεις για παιδιά και εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και
ευερεθιστότητα) και μία ανεπιθύμητη ενέργεια διαπιστώθηκε ότι δεν έχει
παρατηρηθεί σε μελέτες ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση).
Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας του
θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.
5
Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην ασφάλεια της θεραπείας με
κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των
26 εβδομάδων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις στη γνωσιακή και
συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε παιδιά και έφηβους, η
κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μια αυξημένη εμφάνιση εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς υπό
θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική κατάθλιψη (βλ.
παράγραφο 4.8).
Αυτοκτονία/αυτοκτονικός ιδεασμός ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για
αυτοκτονικό ιδεασμό, αυτοτραυματισμό και αυτοκτονία (περιστατικά που
σχετίζονται με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να υπάρξει
σημαντική βελτίωση. Καθώς η βελτίωση μπορεί να μην παρουσιαστεί τις
πρώτες λίγες ή περισσότερες εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει
να παρακολουθούνται τακτικά μέχρι να υπάρξει τέτοια βελτίωση. Σύμφωνα
με τη κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα
πρώτα στάδια της βελτίωσης.
Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάσουν τον πιθανό κίνδυνο επεισοδίων που
σχετίζονται με αυτοκτονία μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με
κουετιαπίνη, λόγω των γνωστών παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπείας
ασθένειας.
Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται η
κουετιαπίνη μπορούν επίσης να συσχετισθούν με αυξημένο κίνδυνο
περιστατικών σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι
καταστάσεις μπορεί να συνυπάρχουν με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια.
Για το λόγο αυτό, οι ίδιες προφυλάξεις που παίρνονται κατά τη θεραπεία
ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια θα πρέπει να παίρνονται και
κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.
Ασθενείς με ιστορικό περιστατικών σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που
παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την
έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο
για αυτοκτονικές σκέψεις ή απόπειρες αυτοκτονίας και γι αυτό πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-
ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με
αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές
διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με τα
αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας
κάτω των 25 ετών.
6
Στενή παρακολούθηση των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν
υψηλό κίνδυνο θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή,
ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία.
Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε
επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε
κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες
αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν
εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Σε βραχυχρόνιες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασθενών
με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή παρατηρήθηκε
αυξημένος κίνδυνος περιστατικών σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νεαρούς
ενήλικες ασθενείς (ηλικίας κάτω των 25 ετών) στους οποίους χορηγήθηκε
κουετιαπίνη σε σύγκριση με αυτούς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό
φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα).
Μεταβολικός κίνδυνος
Με δεδομένο τον κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ,
περιλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ.
υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων που έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές
μελέτες, οι μεταβολικοί παράμετροι των ασθενών πρέπει να
προσδιορίζονται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι
μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά τη
διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει να
αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης παράγραφο 4.8),
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ενήλικες ασθενείς η
κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε
ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε
διπολική διαταραχή (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που
χαρακτηρίζεται από μία υποκειμενικά δυσάρεστη ή βασανιστική ανησυχία
και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από μια αδυναμία να
καθίσει ή να παραμείνει σε ακινησία. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί
εντός των πρώτων εβδομάδων θεραπείας. Σε ασθενείς που εμφανίζουν αυτά
τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.
Όψιμη δυσκινησία
Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να
εξετασθεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης. Τα
συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορεί να επιδεινωθούν ή ακόμη να
εμφανισθούν μετά την διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Υπνηλία και ζάλη
7
Η θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με υπνηλία και σχετικά συμπτώματα,
όπως καταστολή (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία
των ασθενών με διπολική κατάθλιψη, η έναρξη ήταν συνήθως μέσα στις 3
πρώτες ημέρες θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης.
Ασθενείς που βιώνουν έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή
επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας ή
μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να εξεταστεί διακοπή της
θεραπείας.
Ορθοστατική υπόταση
Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με ορθοστατική υπόταση και
σχετική ζάλη (βλ. παράγραφο 4.8) τα οποία, όπως η υπνηλία, εκδηλώνονται
συνήθως κατά την αρχική περίοδο της τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό μπορεί
να αυξήσει τα περιστατικά τυχαίων τραυματισμών (πτώσεις), ιδιαίτερα
στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να
συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές
παρενέργειες του φαρμάκου.
Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή
καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο ή άλλες καταστάσεις με
προδιάθεση για υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της
δόσης, ή της περισσότερο βαθμιαίας αύξησης, εάν συμβεί ορθοστατική
υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.
Σπασμοί
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα
εμφάνισης σπασμών σε ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ή εικονικό
φάρμακο. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά την
θεραπεία ασθενών με ιστορικό σπασμών (βλ. παράγραφο 4.8).
Kακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο
Tο κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετισθεί με την αντιψυχωσική
θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Oι
κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής
κατάστασης, μυϊκή δυσκαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού
συστήματος και αυξημένα επίπεδα κρεατινο-φωσφοκινάσης. Σε μία τέτοια
περίπτωση, η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να παρέχεται
κατάλληλη ιατρική περίθαλψη.
Σοβαρή ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία
8
Σε κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία
(αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 X 10
9
/L). Οι περισσότερες περιπτώσεις
σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίσθηκαν μέσα σε λίγους μήνες από την
έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπάρχει εμφανής συσχέτιση με
τη δόση. Mε βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος,
ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου
για ουδετεροπενία περιλαμβάνουν προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό
λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγώμενης ουδετεροπενίας.
Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς
προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να
διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 X 10
9
/L. Οι
ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα
λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να υπερβούν
τον αριθμό <1,5 X 10
9
/L). (Βλ. παράγραφο 5.1).
Η περίπτωση της ουδετεροπενίας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που
παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανών
προδιαθεσικών παραγόντων και πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως είναι
κλινικά απαραίτητο.
Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς οδηγίες για άμεση αναφορά της εμφάνισης
σημείων/συμπτωμάτων ενδεικτικών ακοκκιοκυτταραιμίας ή λοίμωξης (π.χ.
πυρετός, αδυναμία, λήθαργος ή πονόλαιμος) σε οποιοδήποτε χρόνο κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με Etiapin. Στους ασθενείς αυτής της κατηγορίας
πρέπει να διενεργείται άμεση μέτρηση των λευκοκυττάρων (WBC) και του
απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα όταν απουσιάζουν
προδιαθεσικοί παράγοντες.
Aλληλεπιδράσεις
Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5.
Η συγχορήγηση κουετιαπίνης με έναν ισχυρό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων
όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις
συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα και μπορεί να επηρεάσει την
αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς, που
λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας
με κουετιαπίνη
πρέπει να γίνεται μόνο όταν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το
όφελος της θεραπείας με κουετιαπίνη
υπερισχύει του κινδύνου από τη
διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό,
οποιαδήποτε αλλαγή στην θεραπεία με τον επαγωγέα, να γίνεται σταδιακά
και εφόσον απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ.
βαλπροϊκό νάτριο).
Σωματικό βάρος
Πρόσληψη σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί
σε θεραπεία με κουετιαπίνη και πρέπει να παρακολουθούνται και να
ελέγχονται όπως ενδείκνυται κλινικά σύμφωνα με τις αντιψυχωσικές
κατευθυντήριες οδηγίες που ακολουθούνται (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Υπεργλυκαιμία
9
Έχει σπάνια αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του
διαβήτη που περιστασιακά συνδέεται με κετοξέωση ή κώμα,
συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ.
παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη
αύξηση του σωματικού βάρους που μπορεί να είναι προδιαθεσικός
παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με
τις αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες που ακολουθούνται. Ασθενείς
υπό θεραπεία με οποιοδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα
συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, πρέπει να παρατηρούνται για
σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία,
πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με
παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται
τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει
να παρακολουθείται τακτικά.
Λιπίδια
Σε κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη παρατηρήθηκε αύξηση των τριγλυκεριδίων,
της LDL και της ολικής χοληστερόλης και μείωση της HDL χοληστερόλης
(βλ. παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να
αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Παράταση του QT διαστήματος
Στις κλινικές δοκιμές και κατά την χρήση σύμφωνα με την Περίληψη των
Χαρακτηριστικών του προϊόντος, η κουετιαπίνη δεν συσχετίσθηκε με
μόνιμη αύξηση στα απόλυτα QT διαστήματα. Μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος έχει αναφερθεί παράταση του διαστήματος QT με την
κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8) και σε
υπερδοσολογία (βλ. παράγραφο 4.9). Όπως και με άλλα αντιψυχωτικά,
απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται σε ασθενείς με
καρδιοαγγειακές νόσους ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT
διαστήματος. Επίσης, απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη
συγχορηγείται είτε με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QT
διάστημα ή με νευροληπτικά, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με
συγγενές σύνδρομο παράτασης QT διαστήματος, συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (βλ.
παράγραφο 4.5).
Καρδιομυοπάθεια και Μυοκαρδίτιδα
Καρδιομυοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και
κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, ωστόσο δεν έχει
τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση με την κουετιαπίνη. Η θεραπεία με
κουετιαπίνη πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς με υποψία
καρδιομυοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας.
Διακοπή
Μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης, έχουν αναφερθεί οξέα στερητικά
συμπτώματα όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και
ευερεθιστότητα. Συνιστάται σταδιακή διακοπή για περίοδο τουλάχιστον
μίας έως δύο εβδομάδων (βλ. παράγραφο 4.8).
Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια
10
Η κουετιαπίνη
δεν είναι εγκεκριμένη για την θεραπεία των ασθενών με
ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια.
Παρατηρήθηκε περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών από τα εγκεφαλικά αγγεία σε τυχαιοποιημένες
κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με άνοια με
ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός αυτής της αύξησης του
κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση του
κινδύνου για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλες ομάδες ασθενών. Η κουετιαπίνη
πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς, με παράγοντες υψηλού
κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.
Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών, αναφέρθηκε ότι οι ηλικιωμένοι
ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο κίνδυνο
θανάτου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο σε δύο ελεγχόμενες
με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 10 εβδομάδων, για την
κουετιαπίνη, στον ίδιο πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία:83 έτη
εύρος: 56-99 έτη) η θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη
ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς
σε αυτές τις μελέτες απεβίωσαν από διάφορες αιτίες οι οποίες θεωρούνται
αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα στοιχεία αυτά δεν τεκμηριώνουν
αιτιολογική σχέση μεταξύ της θεραπείας με κουετιαπίνη και θανάτου σε
ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.
Δυσφαγία
Με την κουετιαπίνη έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. παράγραφο 4.8). Η
κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο
για πνευμονία από εισρόφηση.
Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη
Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Με την
κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλ.
παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Περιλαμβάνονται αναφορές
θανάτων σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εντερικής απόφραξης,
περιλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα
ταυτόχρονα τα οποία μειώνουν την εντερική κινητικότητα και/ή μπορεί να
μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική
απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και
επείγουσα φροντίδα.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά
φάρμακα. Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά, συχνά
εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή,
όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής
θα πρέπει να αναγνωρίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
κουετιαπίνη
και να λαμβάνονται προστατευτικά μέτρα.
Παγκρεατίτιδα
11
Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της
εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Στις μετεγκριτικές
αναφορές, ενώ δεν είχαν όλα τα περιστατικά παράγοντες κινδύνου, πολλοί
ασθενείς είχαν παράγοντες, των οποίων είναι διαπιστωμένος ο
συσχετισμός με την παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ.
παράγραφο 4.4), χολολιθίαση και κατανάλωση αλκοόλ.
Πρόσθετες πληροφορίες
Τα στοιχεία σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση της κουετιαπίνης με
βαλπροϊκό ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι
περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συγχορήγησης ήταν καλά ανεκτή (βλ.
παράγραφο 4.8 και 5.1). Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η
εβδομάδα.
Λακτόζη
Τα δισκία του Etiapin περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή
κακής δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν
αυτό το φάρμακο.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Λαμβάνοντας υπόψη τις κύριες επιδράσεις της κουετιαπίνης στο κεντρικό
νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και με
αλκοόλ.
Tο ένζυμο (CYP) 3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι πρωτίστως υπεύθυνο για
τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μελέτη
αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση κουετιαπίνης (σε
δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη, που είναι αναστολέας του CYP3A4,
προκάλεσε αύξηση 5 έως 8 φορές του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την
καμπύλη (AUC) για την κουετιαπίνη. Βάσει αυτών η λήψη κουετιαπίνης
μαζί με αναστολείς του ενζύμου (CYP) 3A4 αντενδείκνυται. Επίσης δεν
συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέϊπφρουτ κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με κουετιαπίνη.
Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, για την αξιολόγηση της
φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενης πριν και κατά την
διάρκεια θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (έναν γνωστό επαγωγέα των
ηπατικών ενζύμων), παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της κάθαρσης της
κουετιαπίνης κατά την συγχορήγησή της με καρβαμαζεπίνη. Συνέπεια της
αύξησης αυτής της κάθαρσης αποτέλεσε η μείωση της συστηματικής
συγκέντρωσης της κουετιαπίνης κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13% [όπως
υπολογίζεται από το εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη
(AUC)], σε σχέση με τη συγκέντρωση της κουετιαπίνης όταν χορηγείται
μόνη της, ενώ σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε ακόμη μεγαλύτερο
ποσοστό μείωσης. Λόγω αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να υπάρξουν
μικρότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και να επηρεαστεί η
αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη.
12
H συγχορήγηση κουετιαπίνης και φαινυτοΐνης (άλλος επαγωγέας των
μικροσωμιακών ενζύμων), προκάλεσε μεγάλη αύξηση στην κάθαρση της
κουετιαπίνης, σε ποσοστό περίπου 450%. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν έναν
επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη
πρέπει να γίνεται μόνο όταν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το όφελος από τη
θεραπεία με κουετιαπίνη
υπερισχύει του κινδύνου από τη διακοπή του
επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή
της αγωγής με τον επαγωγέα, να γίνεται σταδιακά και αν απαιτείται, να
αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. επίσης
4.4).
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη
συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (γνωστού αναστολέα του
CYP2D6), ή φλουοξετίνη (γνωστού αναστολέα των CYP3A4 και CYP2D6).
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη
συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Ωστόσο, η
συγχορήγηση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αύξηση στην
κάθαρση της κουετιαπίνης περίπου κατά 70%.
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση
σιμετιδίνης.
Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με
κουετιαπίνη.
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης
έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία
μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με το
εξωπυραμιδικό σύστημα συμβάντων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας και
αύξησης του σωματικού βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε
σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο
5.1).
Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν
μεταβλήθηκε σε κλινικά σημαντικά βαθμό όταν αυτά συγχορηγήθηκαν. Μια
αναδρομική μελέτη παιδιών και εφήβων που έλαβαν βαλπροϊκό,
κουετιαπίνη, ή και τα δύο, διαπίστωσε μια υψηλότερη συχνότητα
εμφάνισης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα της συνδυασμένης
θεραπείας έναντι των ομάδων μονοθεραπείας
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με τα συνήθως
χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.
Απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά
προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή ότι
αυξάνουν το QTc διάστημα.
13
Σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη υπήρξαν αναφορές ψευδώς θετικών
αποτελεσμάτων σε ενζυμικούς ανοσοπροσδιορισμούς για τη μεθαδόνη και
τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Συνιστάται επιβεβαίωση των
αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων του ανοσολογικού ελέγχου με
κατάλληλη τεχνική χρωματογραφίας.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Πρώτο τρίμηνο
Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ.
μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), περιλαμβανομένων ατομικών
αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδεικνύουν
αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το
σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά
συμπεράσματα.
Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ.
παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται
κατά τη διάρκεια της κύησης, μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν τους
πιθανούς κινδύνους.
Τρίτο τρίμηνο
Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της
κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης
κινδυνεύουν από ανεπιθύμητες ενέργειες, περιλαμβανομένων
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και/ή στερητικού συνδρόμου που μπορεί να
ποικίλλουν σε βαρύτητα και διάρκεια μετά τη γέννηση. Υπάρχουν αναφορές
διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής
δυσχέρειας ή διαταραχής πρόσληψης τροφής. Κατά συνέπεια, τα
νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Γαλουχία
Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την
απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της
κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται ότι δεν είναι σταθερή. Λόγω
της απουσίας επαρκών δεδομένων, πρέπει να αποφασίζεται η διακοπή του
θηλασμού ή η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, λαμβάνοντας υπόψη
το όφελος της γαλουχίας για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη
γυναίκα.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν
αξιολογηθεί. Σε αρουραίους παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με
αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον
άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3, προκλινικά δεδομένα).
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
14
Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η
κουετιαπίνη μπορεί να έχει επιπτώσεις σε δραστηριότητες που απαιτούν
νοητική εγρήγορση. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να
μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η
ευαισθησία του κάθε ατόμου στο φάρμακο.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με κουετιαπίνη (>10%)
είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα από απόσυρση
(διακοπή), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις
της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της
HDL χοληστερόλης, αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη
και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών με τη θεραπεία με
κουετιαπίνη ταξινομούνται στον ακόλουθο πίνακα (Πίνακας 1) σύμφωνα με
το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Oργανισμών
Iατρικών Eπιστημών (CIOMS III Working Group; 1995):
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετισθεί με
θεραπεία κουετιαπίνης
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται
σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (≥1/10), συνήθεις (≥1/100, <1/10),
όχι συχνές (≥1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
15
Κατηγορί
α
Οργαν
ικού
Συστή
ματος
Πολύ
Συχνές
Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες Πολύ
Σπάνι
ες
Μη
Γνωσ
τές
Διαταραχές
του
αιμοποι
ητικού
και του
λεμφικο
ύ
συστήμ
ατος
μΜειω ένη
μαι οσφαιρ
ίνη
22
Λευκοπενία
1, 28
,
μειωμένος
αριθμός
ουδετερόφιλω
ν, αυξημένα
ηωσινόφιλα
27
Θρομβοπενία,
αναιμία,
μειωμένος
αριθμός
αιμοπεταλ
ίων
13
Ακοκκιοκυτταραι
μία
26
Ουδετεροπε
νία
1
Διαταραχές
του
ανοσοπ
οιητικο
ύ
μσυστή
ατος
Υπερευαισθησί
α
(περιλαμβ
ανομένων
αλλεργικώ
ν
δερματικώ
ν
αντιδράσε
ων)
Αναφυλακτι
κή
αντίδρ
αση
5
Διαταραχές
του
ενδοκρι
νικού
μσυστή
ατος
Υπερπρολακτιναιμί
α
15
, μειώσεις
της ολικής
Τ
4
24
, μειώσεις
της ελεύθερης
Τ
4
24
, μειωσεις
της ολικής
Τ
3
24
, αυξήσεις
της TSH
24
Μειώσεις της
ελεύθερης
Τ
3
24
,
υποθυρεοε
ιδισμός
21
Απρόσφορη
έκκρισ
η
αντιδιο
υρητική
ς
μορ ονη
ς
Διαταραχές
του
μεταβο
λισμού
και της
θρέψης
Αυξήσεις των
επιπέδων
τριγλυκερ
ιδίων
ορού
10,30
,
αυξήσεις
της
ολικής
χοληστερ
όλης
(κυρίως
LDL
χοληστερ
όλης)
11,30
,
μειώσεις
της HDL
χοληστερ
όλης
17,30
,
αύξηση
βάρους
8,
30
Αυξημένη όρεξη,
αυξημένη
γλυκόζη
αίματος σε
υπεργλυκαιμικ
ά επίπεδα
6, 30
μΥπονατριαι ία
19
,
Σακχαρώδ
ης
διαβήτης
1,5
Μεταβολικό
μσύνδρο ο
29
Επιδείνωση
προϋπά
ρχοντο
ς
διαβήτη
Ψυχιατρικές
διαταρ
αχές
Ανώμαλα όνειρα
και εφιάλτες,
αυτοκτονικός
ιδεασμός και
αυτοκτονική
συμπεριφορά
20
Υπνοβασία και
σχετικές
αντιδράσεις
όπως ομιλία
κατά τον
ύπνο και
σχετιζόμενη
με τον ύπνο
διατροφική
16
διαταραχή
17
Διαταραχές
του
νευρικο
υ
μσυστή
ατος
Ζάλη
4,16
,
υπνηλία
2,1
6
,
κεφαλαλγ
ία,
Εξωπυραμ
ιδικά
συμπτώμα
τα
1, 21
Δυσαρθρία Σπασμοί
1
,
σύνδρομο
ανήσυχων
ποδιών,
όψιμη
δυσκινησί
α
1,5
,
συγκοπή
4,16
Καρδιακές
διαταρ
αχές
Ταχυκαρδία
4
,
μαίσθη α
μπαλ ών
23
Παράταση του
διαστήματ
ος QT
1,12,18
,
βραδυκαρδ
ία
32
μΟφθαλ ικές
διαταρ
αχές
μ Θα πή όραση
Αγγειακές
διαταρ
αχές
Ορθοστατική
υπόσταση
4,16
μΦλε βική
μ μθρο βοε βολ
ή
1
Διαταραχές
του
αναπνε
υστικού
συστήμ
ατος,
του
θώρακα
και του
μεσοθω
ράκιου
Δύσπνοια
23
Ρινίτιδα
Διαταραχές
του
γαστρε
ντερικο
ύ
μΞηροστο ία Δ ,υσκοιλιότητα
,δυσπεψία
μέ ετος
25
Δυσφαγία
7
Παγκρεατίτιδα
1
,
εντερική
/απόφραξη ει
λεός
Διαταραχές
του
ήπατος
και των
χοληφό
ρων
Αυξήσεις της
αμινοτρανσφε
ράσης της
αλανίνης ορού
(ALT)
3
,
αυξήσεις των
επιπέδων της
γ-
γλουταμυλτρα
νσφεράσης
(gamma-GT)
3
Αυξήσεις της
ασπαρτική
ς
αμινοτραν
σφεράσης
ορού
(AST)
3
Ίκτερος
5
,
ηπατίτιδα
Διαταραχές
του
δέρματ
ος και
του
υποδόρι
ου
ιστού
μΑγγειοοίδη
α
5
,
σύνδρο
μο
Stevens-
Johnson
5
Τοξική
επιδερμ
ική
νεκρόλ
υση,
πολύμο
ρφο
ερύθημ
α
Διαταραχές
του
μυοσκε
λετικού
συστήμ
ατος
και του
μΡαβδο υόλυ
ση
18
συνδετι
κού
ιστού
Διαταραχες
των
νεφρών
και
ουροφό
ρων
οδών
Κατακράτηση
ούρων
Κασταστάσε
ις της
κύησης,
της
λοχίας
και της
περιγεν
νητικής
περιόδο
υ
Σύνδρομο
από
απόσυρ
ση
φαρμάκ
ου των
νεογνώ
ν31
Διαταραχές
του
αναπαρ
αγωγικ
ού
συστήμ
ατος
και του
μαστού
Σεξουαλική
δυσλειτου
ργία
Πριαπισμός,
γαλακτόρροι
α, οίδημα
μαστών,
διαταραχές
εμμήνου
ρύσης
Γενικές
διαταρα
χές και
καταστ
άσεις
της
οδού
χορήγη
σης
μ μΣυ πτώ ατα
στέρησης
(διακοπής
)
1,9
Ήπια εξασθένιση,
περιφερικό
οίδημα,
ευερεθιστότητ
α, πυρεξία
Κακόηθες
νευροληπτικ
μό σύνδρο ο
1
,
μυποθερ ία
Παρακλινικ
ές
εξετάσε
ις
Αυξήσεις της
φωσφοκινάσ
ης της
κρεατίνης
αίματος
14
19
(1) Βλ. παράγραφο 4.4.
(2) Μπορεί να εμφανισθεί υπνηλία, συνήθως κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας,
που γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνης.
(3) Aσυμπτωματική αύξηση (μεταβολή από το φυσιολογικό έως > 3X ULN σε οποιοδήποτε
χρόνο) των επιπέδων των τρανσαμινασών του ορού (ΑLT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT,
έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές
οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.
(4) Όπως με άλλα αντιψυχωσικά που αποκλείουν τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, η
κουετιαπίνη μπορεί γενικά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση σε συνδυασμό με ζάλη,
ταχυκαρδία και σε ορισμένους ασθενείς συγκοπή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της
θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
(5) Ο υπολογισμός της συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίστηκε μόνο
στα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία των δισκίων κουετιαπίνης.
(6) Γλυκόζη στο αίμα μετά από νηστεία ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) ή γλυκόζη στο αίμα χωρίς
νηστεία ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) τουλάχιστον σε μία περίπτωση
(7) Αύξηση στην αναλογία της δυσφαγίας με κουετιαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου
παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες σε διπολική κατάθλιψη.
(8) Βάσει >7% αύξησης του σωματικού βάρους από την έναρξη. Εμφανίζεται στους
ενήλικες κυρίως κατά την διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.
(9) Σε οξείες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες
αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής, τα ακόλουθα συμπτώματα στέρησης
παρατηρήθηκαν πιο συχνά: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και
ευερεθιστότητα. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά
1 εβδομάδα μετά την διακοπή.
(10) Τριγλυκερίδια ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (ασθενείς≥18 ετών) ή ≥150 mg/dL
(≥1,694 mmol/L) ασθενείς<18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση
(11) Χοληστερόλη ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (ασθενείς≥18 ετών) ή ≥200 mg/dL
(≥5,172 mmol/L) ασθενείς<18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση. Έχει πολύ συχνά
παρατηρηθεί αύξηση της LDL χοληστερόλης ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). Η μέση μεταβολή
ανάμεσα στους ασθενείς που παρουσίασαν αυτή την αύξηση ήταν 41,7 mg/dL (≥1,07
mmol/L).
(12) Βλέπε κείμενο παρακάτω
(13) Αιμοπετάλια ≤100 x 10
9
/L τουλάχιστον σε μία περίπτωση
(14) Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές μελέτες όπου η αύξηση
της φωσφοκινάσης της κρεατινίνης στο αίμα δεν σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό
σύνδρομο
(15) Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς > των 18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L)
άρρενες; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή.
(16) Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.
(17) HDL χοληστερόλη: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) άνδρες ;<50 mg/dL (1,282 mmol/L)
γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή
(18) Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <450 msec σε
≥450 msec με αύξηση ≥30 msec. Σε μελέτες κουετιαπίνης ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο η μέση μεταβολή και η συχνότητα εμφάνισης των ασθενών που είχαν μεταβολή
σε κλινικά σημαντικό επίπεδο είναι παρόμοια ανάμεσα στην κουετιαπίνη και το
εικονικό φάρμακο.
(19) Μετατροπή από >132 mmol/L σε ≤132 mmol/L, τουλάχιστον σε μία περίπτωση
(20) Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς έχουν
αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κουετιαπίνη
ή αμέσως μετά τη διακοπή της
θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
(21) Βλ. παράγραφο 5.1
(22) Μειωμένη αιμοσφαιρίνη ≤13 g/dL (8.07 mmol/L) στους άντρες, στα ≤12 g/dL (7.45
mmol/L) στις γυναίκες εμφανίστηκε τουλάχιστον μία φορά στο 11% των ασθενών
κουετιαπίνης σε όλες τις μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των παρατάσεων με ανοικτή
επισήμανση. Για αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση της αιμοσφαιρίνης ανά
πάσα στιγμή ήταν –1.50 g/dL.
(23) Αυτές οι αναφορές συχνά συμβαίνουν στα πλαίσια ταχυκαρδίας, ζάλης,
ορθοστατικής υπότασης και/ή υποκείμενης καρδιακής/αναπνευστικής νόσου
(24) Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά
σημαντική τιμή οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι
μεταβολές στην ολική T
4
, στην ελεύθερη T
4
, στην ολική T
3
και στην ελεύθερη T
3
ορίζονται
ως <0.8 x LLN (pmol/L) και η μεταβολή του TSH είναι > 5 mIU/L ανά πάσα στιγμή.
20
(25) Με βάση την αύξηση του ποσοστού του εμέτου σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥65
ετών)
(26) Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από ≥1.5 x 10
9
/L κατά την έναρξη σε
<0.5 x 10
9
/L σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και με βάση τους
ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (<0.5 x 10
9
/L) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων
των κλινικών μελετών της κουετιαπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
(27) Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά
σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές
των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1x 10
9
κύτταρα/L σε οποιοδήποτε χρόνο.
(28) Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά
σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές
WBC ορίζονται ως ≤3x109 κύτταρα/L σε οποιοδήποτε χρόνο.
(29) Με βάση αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών μεταβολικού συνδρόμου από όλες
τις κλινικές μελέτες με την κουετιαπίνη.
(30) Σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες επιδείνωση
περισσοτέρων του ενός μεταβολικών παραγόντων βάρους, γλυκόζης αίματος και
λιπιδίων (βλ. παράγραφο 4.4).
(31) Βλ. παράγραφο 4.6
(32) Μπορεί να εμφανιστεί κατά την έναρξη ή σύντομα μετά την έναρξη της
θεραπείας και να συσχετισθεί με υπόταση και/ή συγκοπή. Η συχνότητα βασίζεται σε
αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων βραδυκαρδίας και σχετιζόμενων συμβάντων σε
όλες τις κλινικές μελέτες με την κουετιαπίνη.
Περιστατικά παράτασης του QTc διαστήματος, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνίδιου
μη αναμενόμενου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής
ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί μετά από
χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται αποτελέσματα της κατηγορίας αυτής
των φαρμάκων (class effects).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παραπάνω για τους ενήλικες
πρέπει να ληφθούν υπ’ όψη και για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο
ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που
εμφανίζονται σε μεγαλύτερη κατηγορία συχνότητας σε παιδιά και έφηβους
ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) από ότι στον ενήλικο πληθυσμό ή τις
ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν παρατηρηθεί στον ενήλικο
πληθυσμό.
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά και εφήβους που έχουν
συσχετισθεί με θεραπεία κουετιαπίνης και παρουσιάζονται με
υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες ή δεν
διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται
σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (≥1/10), συνήθεις (≥1/100, <1/10),
ασυνήθεις (≥1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1000) και πολύ
σπάνιες (<1/10.000)
21
μΚατηγορία Οργανικού Συστή ατος Πολύ Συχνές Συχνές
Δ ιαταραχές του ενδοκρινικού
μσυστή ατος
Αυξήσεις της
προλακτίνης
1
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
μ Αυξη ένη όρεξη
Δ ιαταραχές του νευρικού
μ συστή ατος
μΕξωπυρα ιδικά
μ μσυ πτώ ατα
3,4
Συγκοπή
Αγγειακές διαταραχές Αυξήσεις της
αρτηριακής
πίεσης
2
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Ρινίτιδα
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού μΈ ετος
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Ευερεθιστότητα
3
(1) Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς <18 ετών): >20 ug/L (>869.56 pmol/L) άντρες, >26 ug/L
(>1130.428 pmol/L) γυναίκες οποιαδήποτε στιγμή. Λιγότερο από 1% των ασθενών είχε
μία αύξηση των επιπέδων προλακτίνης >100ug/L.
(2) Βάσει μεταβολών άνω του κλινικώς σημαντικού ορίου (προσαρμοσμένο από τα κριτήρια
των Εθνικών Ιδρυμάτων Υγείας) ή αυξήσεων >20mmHg για συστολική ή >10mmHg για
διαστολική αρτηριακή πίεση οποιαδήποτε στιγμή σε δύο μελέτες οξείας φάσης (3-6
εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε παιδιά και εφήβους.
(3) Σημείωση: Η συχνότητα είναι σε συμφωνία με αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες,
αλλά μπορεί να συνδέεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους
σε σύγκριση με τους ενήλικες.
(4) Βλ. παράγραφο 5.1
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. : + 30 21 Τηλ
32040380/337, : + 30 21 06549585, : Φαξ Ιστότοπος http://www.eof.gr.
22
4.9. Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Γενικά, τα σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που
προκύπτουν από την επίταση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων της
δραστικής ουσίας, δηλαδή λήθαργος και καταστολή, ταχυκαρδία και
υπόταση.
Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT,
σπασμούς, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική
καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα, και/ή διέγερση,
κώμα και θάνατο. Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακήνόσο
ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από την επίδραση της
υπερδοσολογίας. (Βλ. παράγραφο 4.4 Ορθοστατική υπόταση).
Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών
συμπτωμάτων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής και άλλων
συγχορηγούμενων φαρμάκων και συνιστάται η λήψη μέτρων εντατικής
παρακολούθησης, περιλαμβανομένης της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών
των αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού και
της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.
Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και
διέγερση και αδιαμφισβήτητο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να
αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση
μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής
επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη
μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ. Μη
χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών, οποιαδήποτε
μορφή καρδιακού αποκλεισμού ή διεύρυνση του συμπλέγματος QRS.
Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση από την παρεμπόδιση
απορρόφησης του φαρμάκου σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να
εξετασθεί το ενδεχόμενο πραγματοποίησης γαστρικής πλύσης σε σοβαρή
δηλητηρίαση και αν είναι δυνατόν να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας από
την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση θα
πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα κατάλληλα μέτρα, όπως η ενδοφλέβια
χορήγηση υγρών και/ή συμπαθητικομιμητικών φαρμάκων. Η επινεφρίνη και η
ντοπαμίνη θα πρέπει να αποφεύγονται επειδή η διέγερση των β υποδοχέων
μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του επαγόμενου από την
κουετιαπίνη αποκλεισμού των α υποδοχέων.
H στενή ιατρική επιτήρηση και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι
να αναρρώσει ο ασθενής.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
23
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά
Κωδικός ΑTC: N05A H04
Μηχανισμός δράσης
H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η quetiapine και
ο δραστικός της μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο πλάσμα, nor-quetiapine,
αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. H
quetiapine και η nor-quetiapine εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της
σεροτονίνης (5HT
2
) στον εγκέφαλο, και τους υποδοχείς D
1
και D
2
της
ντοπαμίνης. Αυτός ακριβώς ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων, με
υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς της 5HT
2
σε σχέση με τους
υποδοχείς D
2
, πιστεύεται ότι συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες
της κουετιαπίνης και στην μικρή πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σύγκριση με τα κλασσικά
αντιψυχωσικά. H quetiapine και η nor-quetiapine δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη
συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια
προς τους ισταμινικούς και τους α
1
αδρενεργικούς υποδοχείς, μέτρια
συγγένεια προς τους α2 αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια έως υψηλή
συγγένεια προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Η αναστολή του
μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις
θέσεις 5ΗΤ1Α από τη nor-quetiapine, μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική
αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης ως αντικαταθλιπτικού.
Φαρμακοδυναμικές δράσεις
H κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής
δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης αναστέλλει τη δράση των
αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά,
είτε ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών
της ντοπαμίνης, που αποτελεί νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των D
2
υποδοχέων.
Σε προκλινικές μελέτες για την πρόβλεψη εμφάνισης ή μη εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα κλασσικά αντιψυχωσικά και
εμφανίζει ένα άτυπο φαρμακολογικό προφίλ. H κουετιαπίνη δεν προκαλεί
υπερευαισθησία των υποδοχέων D
2
της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση.
H κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ελαφρά καταληψία σε δόσεις ικανές να
αποκλείσουν τους υποδοχείς D
2
της ντοπαμίνης. H κουετιαπίνη παρουσιάζει
εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα, προκαλώντας αποπολωτικό
αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών αλλά όχι των μελανοραβδωτών
ντοπαμινεργικών νευρώνων, μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη
επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας
Cebus, που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα
φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση. (βλ. παράγραφο 4.8).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Σχιζοφρένεια
Σε τρεις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με
σχοζοφρένεια, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν διάφορες δόσεις κουετιαπίνης,
24
δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και
του εικονικού φαρμάκου στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων ή στην ανάγκη συγχορήγησης αντιχολινεργικών. Μία μελέτη
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,στην οποία αξιολογήθηκαν καθορισμένες
δόσεις κουετιαπίνης στο εύρος από 75 έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε
στοιχεία αύξησης των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή της σύγχρονης
χρήσης αντιχολινεργικών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της
κουετιαπίνης στην πρόληψη των υποτροπών της σχιζοφρένειας δεν έχει
επιβεβαιωθεί σε τυφλές κλινικές μελέτες. Σε ανοικτές μελέτες, σε ασθενείς
με σχιζοφρένεια, η κουετιαπίνη ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της
κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που
εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που υποδηλώνει
κάποια μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.
Διπολική Διαταραχή
Σε τέσσερις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες
αξιολογήθηκαν δόσεις κουετιαπίνης μέχρι 800 mg/ημέρα για τη θεραπεία
μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, δύο από αυτές σαν μονοθεραπεία
και δύο σαν θεραπεία συγχορήγησης με λίθιο ή βαλπροϊκό, δεν αναφέρθηκαν
διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και του εικονικού
φαρμάκου, όσον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων ή στην ανάγκη συγχορήγησης αντιχολινεργικών.
Στη θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, σε δύο μελέτες
μονοθεραπείας, η κουετιαπίνη έδειξε καλύτερη αποτελεσματικότητα από το
εικονικό φάρμακο στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12
εβδομάδες. Δεν υπάρχουν στοιχεία από μακρόχρονες μελέτες που να
αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης στην πρόληψη
μελλοντικών μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων. Τα στοιχεία που αφορούν
την συγχορήγηση της κουετιαπίνης με βαλπροϊκό ή λίθιο στα οξέα μέτρια έως
σοβαρά μανιακά επεισόδια σε 3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η
θεραπεία συγχορήγησης ήταν καλά ανεκτή. Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική
δράση την 3η εβδομάδα. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε μια αθροιστική
δράση την 6η εβδομάδα. Η μέση δόση κουετιαπίνης κατά τη διάρκεια της
τελευταίας εβδομάδας στους ασθενείς που αποκρίθηκαν, ήταν περίπου 600
mg/ημέρα και περίπου 85% από αυτούς ήταν εντός του εύρους από 400 έως 800
mg/ημέρα.
Σε τέσσερις επιπλέον κλινικές μελέτες με διάρκεια 8 εβδομάδες σε ασθενείς με
μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική Ι ή ΙΙ διαταραχή, η
κουετιαπίνη 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερη από το εικονικό
φάρμακο που χορηγήθηκε στους ασθενείς για τις σχετικές μετρήσεις έκβασης:
μέση βελτίωση στη MADRS και για την απόκριση οριζόμενη ως τουλάχιστον
50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS ως προς την αρχική. Δεν
υπήρχε διαφορά στο μέγεθος της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στους
ασθενείς που πήραν 300 mg κουετιαπίνη και σε αυτούς που πήραν δόση 600
mg.
Σε δύο από αυτές τις μελέτες, στη φάση συντήρησης, αποδείχθηκε ότι
μακρόχρονη θεραπεία σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη 300 ή
600 mg ήταν αποτελεσματική συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά
στα καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι όσον αφορά στα μανιακά
συμπτώματα.
25
Σε δύο μελέτες για τη πρόληψη των υποτροπών όπου αξιολογήθηκε η
κουετιαπίνη σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με
μανιακά, καταθλιπτικά επεισόδια ή μικτά επεισόδια, ο συνδυασμός με
κουετιαπίνη ήταν καλύτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητές της
διάθεσης ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιοδήποτε
επεισοδίου (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού). Η κουετιαπίνη χορηγήθηκε δύο
φορές την ημέρα συνολικά 400 mg έως 800 mg την ημέρα σαν θεραπεία
συγχορήγησης με λίθιο ή βαλπροϊκό.
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης
έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία
μανία, η διαφορά της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα
βαθμολογίας της μανίας του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου
και της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η
διαφορά στο % ποσοστό των ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση
από την αρχική βαθμολογία YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του
λιθίου έναντι 68% στην ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).
Σε μία μακροχρόνια μελέτη (μέχρι 2 χρόνια θεραπεία) όπου αξιολογήθηκε η
πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια
η κουετιαπίνη ήταν καλύτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς την αύξηση του
χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε επεισοδίου (μανιακού, μικτού ή
καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική διαταραχή Ι. Ο αριθμός των ασθενών
με επεισόδια διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνης, 208
(51,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στην ομάδα
θεραπείας με λίθιο αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην
κουετιαπίνη, όταν έγινε σύγκριση της συνέχισης θεραπείας με κουετιαπίνη με
την αλλαγή θεραπείας σε λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή
θεραπείας σε λίθιο δε φαίνεται να συνδέεται με την αύξηση του χρόνου μέχρι
την υποτροπή των επεισοδίων διάθεσης.
Κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική στη
σχιζοφρένεια και τη μανία, όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα, παρόλο που η
κουετιαπίνη εμφανίζει χρόνο ημίσειας ζωή περίπου 7 ώρες. Αυτό υποστηρίζεται
επιπλέον με δεδομένα από μια μελέτη με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων
(PET), η οποία προσδιόρισε ότι για την κουετιαπίνη, η σύνδεση με τους
υποδοχείς της 5ΗΤ
2
και τους D
2
υποδοχείς διατηρείται μέχρι 12 ώρες. Η
ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 800 mg/ημέρα
δεν έχουν αξιολογηθεί.
Κλινική ασφάλεια
Σε βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη
σχιζοφρένια και στη διπολική μανία η συνολική συχνότητα εμφάνισης
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο
(σχιζοφρένεια: 7,8% για την κουετιαπίνη και 8.0% για το εικονικό φάρμακο,
διπολική μανία: 11,2% για την κουετιαπίνη και 11,4% για το εικονικό
φάρμακο). Υψηλότερη αναλογία εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων παρατηρήθηκε
σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που
έλαβαν εικονικό φάρμακο σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
κλινικές μελέτες σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και διπολική κατάθλιψη.
Σε βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη
26
διπολική κατάθλιψη η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων ήταν 8,9% για τη κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το
εικονικό φάρμακο. Σε βραχυχρόνιες, κλινικές μελέτες μονοθεραπείας
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή η
συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για
την κουετιαπίνη
και 3,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε μία βραχυχρόνια
κλινική μελέτη μονοθεραπείας ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε
ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική
συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 9,0% για την
κουετιαπίνη
και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στη διπολική κατάθλιψη
όσο και στην μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συχνότητα εμφάνισης των
εξατομικευμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ ακαθησία, εξωπυραμιδική
διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές
συσπάσεις, ψυχοκινητική ανησυχία και μυϊκή δυσκαμψία) δεν ξεπερνούσε το
4% σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας.
Σε βραχυχρόνιες, σταθερής δόσης (50 mg/ημέρα έως 800 mg/ημέρα),
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (που κυμαίνονται από 3 έως 8
εβδομάδες) , η μέση αύξηση του σωματικού βάρους στους ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με κουετιαπίνη κυμαινόταν από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50
mg έως 1,4 kg για την ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση του
σωματικού βάρους για την ημερήσια δόση των 800 mg), σε σύγκριση με 0,2 kg
στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών που
έλαβαν κουετιαπίνη οι οποίοι αύξησαν ≥7% του σωματικού βάρους κυμάνθηκε
από 5,3% για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 15,5% για την ημερήσια δόση
των 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση του σωματικού βάρους για τις ημερήσιες
δόσεις των 600 και 800 mg), σε σύγκριση με 3,7% στους ασθενείς που έλαβαν
εικονικό φάρμακο.
Μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης
έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία
μανία έδειξε ότι ο συνδυασμός κουετιαπίνης με λίθιο οδηγεί σε περισσότερα
ανεπιθύμητα συμβάντα (63% έναντι 48% στην κουετιαπίνη σε συνδυασμό με
εικονικό φάρμακο). Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα
αναφερόμενων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών της
ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης του
εικονικού φαρμάκου, η πλειοψηφία των οποίων περιελάμβανε τρόμο,
αναφερόμενο στο 15,6% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και
στο 4,9% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα της
υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα λήψης κουετιαπίνης και λιθίου (12,7%)
σε σύγκριση με την ομάδα λήψης της κουετιαπίνης με το εικονικό φάρμακο
(5,5%). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην
ομάδα προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση του σωματικού βάρους
(≥7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας
προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).
Πιο μακροχρόνιες μελέτες πρόληψης υποτροπών είχαν μια ανοιχτή περίοδο
(που κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη διάρκεια της οποίας
χορηγήθηκε στους ασθενείς κουετιαπίνη, στη συνέχεια ακολούθησε μια
τυχαιοποιημένη περίοδος διακοπής κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που
τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά
27
την ανοιχτή περίοδο ήταν 2,56 kg και μέχρι την εβδομάδα 48 της
τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν 3,22 kg
σε σύγκριση με την αρχική τιμή της ανοιχτής περιόδου. Για τους ασθενείς που
τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους
κατά τη διάρκεια της ανοιχτής περιόδου ήταν 2,39 kg και μέχρι την εβδομάδα
48 της τυχαιοποιημένης περιόδου η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν
0,89 kg, σε σύγκριση με την αρχική τιμή της ανοιχτής περιόδου.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με
ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από
τα εγκεφαλικά αγγεία ανά 100 ασθενείς-έτη, δεν ήταν υψηλότερη στους
ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη σε σχέση με αυτούς στους οποίους
χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο.
Σε όλες τις βραχυχρόνιες μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο, σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 X 10
9
/L,
η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού σε μεταβολή του
αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 X 10
9
/L ήταν 1,9% σε ασθενείς που χορηγήθηκε
κουετιαπίνη, σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό
φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των μεταβολών σε >0,5 - <1,0 X 10
9
/L ήταν
η ίδια (0,2%) σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη με τους ασθενείς που
χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο, ανοικτές, συγκριτικές με δραστική ουσία) σε ασθενείς με
αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 X 10
9
/L, η συχνότητα εμφάνισης
τουλάχιστον ενός περιστατικού με μεταβολή του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5
X 10
9
/L ήταν 2,9% και <0,5 X 10
9
/L ήταν 0,21% σε ασθενείς που χορηγήθηκε
κουετιαπίνη.
H θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίσθηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα
επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολών της
TSH ήταν 3,2% για την κουετιαπίνη έναντι 2,7% για το εικονικό φάρμακο. H
συχνότητα εμφάνισης αμοιβαίων πιθανά κλινικών σημαντικών μεταβολών
τόσο της T
3
όσο και της Τ
4
και της TSH σε αυτές τις μελέτες ήταν σπάνια, και
οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα των ορμονών του θυρεοειδούς δεν
συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτώματα υποθυρεοειδισμού.
Η μείωση της συνολικής και της ελεύθερης T
4
ήταν μέγιστη κατά τις πρώτες έξι
εβδομάδες της θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη
διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Περίπου στα 2/3 του συνόλου των
περιπτώσεων, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη συνοδευόταν από
αντιστροφή των επιδράσεων στην ολική και την ελεύθερη T
4
, ανεξάρτητα από
τη διάρκεια της θεραπείας.
Καταρράκτης/Θολερότητα φακού
Σε μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση του δυναμικού της δημιουργίας
καταρράκτη από την κουετιαπίνη (200-800 mg/ημέρα) έναντι της ρισπεριδόνης
(2-8 mg) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή σε ασθενείς με σχιζοσυναισθηματικές
διαταραχές, το ποσοστό των ασθενών με αυξημένο βαθμό θολερότητας του
φακού δεν ήταν υψηλότερο σε κουετιαπίνη (4%) σε σύγκριση με τη ρισπεριδόνη
(10%), για ασθενείς που εκτέθηκαν για τουλάχιστον 21 μήνες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
28
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκαν σε μία 3
εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της
μανίας (n=284 ασθενείς από τις ΗΠΑ, ηλικίας 10-17). Περίπου το 45% του
πληθυσμού των ασθενών είχε επίσης διαγνωστεί με ADHD. Επιπλέον,
πραγματοποιήθηκε μία μελέτη 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n=222 ασθενείς, ηλικίας 13-17). Και στις
δύο μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή έλλειψη απόκρισης στην
κουετιαπίνη. Η θεραπεία με κουετιαπίνη ξεκίνησε με 50 mg/ημέρα και την
ημέρα 2 αυξήθηκε στα 100 mg/ημέρα. Ακολούθως, η δόση τιτλοποιήθηκε σε μία
δόση στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα, σχιζοφρένεια 400-800 mg/ημέρα)
χρησιμοποιώντας προσαυξήσεις των 100 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο ή τρεις
φορές ημερησίως.
Στη μελέτη μανίας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων
τετραγώνων από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία YMRS (δραστική
ουσία μείων εικονικό φάρμακο) ήταν -5,21 για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και
-6,56 για κουετιαπίνη 600 mg/ημέρα. Τα ποσοστά ανταπόκρισης (βελτίωση
YMRS ≥ 50%) ήταν 64% για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα, 58% για 600 mg/ημέρα
και 37% για το εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη σχιζοφρένειας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο των
ελαχίστων τετραγώνων από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία PANSS
(δραστική μείων εικονικό φάρμακο) ήταν -8,16 για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα
και -9,29 για κουετιαπίνη 800 mg/ημέρα. Ούτε το χαμηλό (400 mg/ημέρα) ούτε
το υψηλό δοσολογικό σχήμα (800 mg/ημέρα) κουετιαπίνης υπερτερούσαν του
εικονικού φαρμάκου ως προς το ποσοστό των ασθενών όπου επιτεύχθηκε
απόκριση, η οποία προσδιορίστηκε ως 30% μείωση από την αρχική τιμή στη
συνολική βαθμολογία PANSS. Οι υψηλότερες δόσεις τόσο στη μανία όσο και
στη σχιζοφρένεια είχαν ως αποτέλεσμα αριθμητικώς χαμηλότερους βαθμούς
απόκρισης.
Σε μια τρίτη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
μονοθεραπείας με την κουετιαπίνη σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-
17 ετών) με διπολική κατάθλιψη, δεν καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατήρηση της επίδρασης ή την
πρόληψη των υποτροπών σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.
Κλινική ασφάλεια
Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές μελέτες με την κουετιαπίνη οι οποίες
περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο
σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9%
έναντι 5,3% στη μελέτη της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη μελέτη της
διπολικής μανίας και 1,1% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής κατάθλιψης.
Τα ποσοστά πρόσληψης σωματικού βάρους ≥ 7% σε σχέση με το αρχικό
σωματικό βάρος στο ενεργό σκέλος έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 17%
έναντι 2,5% στις μελέτες της σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και
12,5% έναντι 6% στη μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των
σχετικών με αυτοκτονία συμβάντων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι
του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη μελέτη της σχιζοφρένειας,
1,0% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής μανίας και 1,1% έναντι 0% στη
29
μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης
φάσης παρακολούθησης των ασθενών της μελέτης διπολικής κατάθλιψης μετά
το τέλος της θεραπείας, υπήρξαν δύο επιπλέον σχετιζόμενα με αυτοκτονία
συμβάντα σε δύο ασθενείς. Ένας από τους ασθενείς αυτούς λάμβανε
κουετιαπίνη όταν παρουσιάστηκε το συμβάν.
Μακροχρόνια ασφάλεια
Μία ανοιχτή 26 εβδομάδων επέκταση των μελετών οξείας φάσης (n=380
ασθενείς), με ευέλικτη δοσολόγηση της κουετιαπίνης 400-800 mg/ημέρα,
παρείχε επιπλέον δεδομένα ασφαλείας. Αναφέρθηκαν αυξήσεις της αρτηριακής
πίεσης σε παιδιά και εφήβους, ενώ αυξημένη όρεξη, εξωπυραμιδικά
συμπτώματα και αυξήσεις της προλακτίνης του ορού αναφέρθηκαν με
υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους παρά σε ενήλικες ασθενείς (βλ.
παραγράφους 4.4 και 4.8). Αναφορικά με την πρόσληψη του σωματικού βάρους,
κατά την προσαρμογή για φυσιολογική ανάπτυξη μακροπρόθεσμα,
χρησιμοποιήθηκε η αύξηση του Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) με τυπική
απόκλιση 0,5, σε σχέση με την αρχική τιμή ως ένδειξη κλινικά σημαντικής
μεταβολής. Το 18,3% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη για διάστημα
τουλάχιστον 26 εβδομάδων πληρούσαν το κριτήριο αυτό.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
H κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά από
χορήγηση από το στόμα. Η βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης δεν
επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Σε σταθερή κατάσταση οι μέγιστες
μοριακές συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη nor-quetiapine είναι 35%
αυτών που παρατηρήθηκαν με την quetiapine. Η φαρμακοκινητική της
quetiapine και της nor-quetiapine είναι γραμμική για όλες τις εγκεκριμένες δόσεις.
Κατανομή
H κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του
πλάσματος.
Βιομετατροπή
H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να
αντιστοιχεί σε ποσοστό μικρότερο από το 5% των αναλλοίωτων συστατικών,
που ανευρίσκονται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση
ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης.
Έρευνες
in vitro
απέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι
υπεύθυνο για το μεταβολισμό της quetiapine που λαμβάνει χώραν μέσω του
κυτοχρώματος P450. Η nor-quetiapine κυρίως παράγεται και μεταβολίζεται
μέσω του CYP3A4.
Περίπου 73% ραδιοσημασμένων παραγώγων εκκρίνεται στα ούρα και το 21%
στα κόπρανα.
Έχει βρεθεί ότι η quetiapine και αρκετοί από τους μεταβολίτες της
(συμπεριλαμβανόμενης της nor-quetiapine), είναι ασθενείς αναστολείς της
δράσης του κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 στον άνθρωπο, in
30
vitro.
In vitro
παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5
έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται με δόσεις που
κυμαίνονται από 300 έως 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Mε βάση αυτά τα
in
vitro
αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με
άλλα φάρμακα, να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού
του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα
φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να προκαλέσει ενζυμική επαγωγή στα
ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης
σε ψυχωσικούς ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα του
κυτοχρώματος P450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.
Αποβολή
Οι χρόνοι ημιπεριόδου ζωής της αποβολής της quetiapine και της nor-
quetiapine είναι περίπου 7 και 12 ώρες αντίστοιχα. Το μέσο μοριακό κλάσμα
δόσης της ελεύθερης quetiapine και ο δραστικός μεταβολίτης που
ανευρίσκεται στο πλάσμα, η nor-quetiapine απεκκρίνονται στα ούρα σε
ποσοστό <5%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Η κινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών.
Ηλικιωμένοι
H μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου
κατά 30% έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που εμφανίζεται σε άτομα ηλικίας
από 18 έως 65 ετών.
Νεφρική ανεπάρκεια
H μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά περίπου
25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης
μικρότερη από 30ml/min/1,73m
2
), αλλά οι κατ’ άτομον τιμές κάθαρσης
βρίσκονται μέσα στο εύρος τιμών των φυσιολογικών.
Ηπατική ανεπάρκεια
H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25%
σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια (αλκοολική κίρρωση). Εφόσον η
κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, σε άτομα με ηπατική
ανεπάρκεια αναμένονται υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα και μπορεί να
απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ.
παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Πραγματοποιήθηκε δειγματοληψία για φαρμακοκινητικά δεδομένα σε 9
παιδιά ηλικίας 10-12 ετών και σε 12 εφήβους, που βρίσκονταν υπό θεραπεία
σταθεροποίησης με 400 mg κουετιαπίνης δύο φορές ημερησίως. Στη σταθερή
κατάσταση, τα κανονικοποιημένα με τη δόση επίπεδα στο πλάσμα της
πατρικής ένωσης, quetiapine, σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών)
ήταν γενικώς παρόμοια με αυτά των ενηλίκων, αν και το Cmax στα παιδιά
ήταν στο υψηλότερο όριο της κλίμακας που παρατηρείται στους ενήλικες. Τα
AUC και Cmax του δραστικού μεταβολίτη, nor-quetiapine, ήταν υψηλότερα,
31
περίπου κατά 62% και 49% σε παιδιά (10-12 ετών), αντίστοιχα και 28% και
14% σε εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ενήλικες.
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Δεν υπήρξαν στοιχεία γενοτοξικότητας σε μια σειρά γενοτοξικών μελετών
in
vitro
και
in vivo
.
Σε πειραματόζωα, μετά από κλινικά σημαντική έκθεση στο φάρμακο
παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί
ακόμη σε μακροχρόνια κλινική έρευνα:
Σε αρουραίους παρατηρήθηκε εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα, σε
κυνοπιθήκους παρατηρήθηκε υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του
θυρεοειδούς, πτώση των επιπέδων της T
3
στο πλάσμα, μειωμένη
συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων
και των λευκοκυττάρων στο αίμα, και σε σκύλους θολερότητα του φακού του
οφθαλμού και καταρράκτης (για καταρράκτη/θολερότητα φακού βλ.
παράγραφο 5.1).
Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας που πραγματοποιήθηκε σε κουνέλια,
αυξήθηκε η συχνότητα κάμψης του καρπού και του ταρσού στα έμβρυα. Η
επίδραση αυτή εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων στη μητέρα, όπως
μειωμένο βάρος σώματος. Οι επιδράσεις αυτές ήταν εμφανείς σε επίπεδα
έκθεσης της μητέρας παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα στον άνθρωπο
στη μέγιστη θεραπευτική δόση. Η σημασία του ευρήματος αυτού για τον
άνθρωπο είναι άγνωστη.
Σε μια μελέτη γονιμότητας που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους,
παρατηρήθηκαν ελάχιστη μείωση της ανδρικής γονιμότητας και ψευδοκύησης,
παρατεταμένες περιόδους διοίστρου, αυξημένο χρονικό διάστημα προ
συνουσίας και μειωμένη συχνότητα κυήσεων. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται
με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και δεν σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο
λόγω των διαφορών στον ορμονικό έλεγχο της αναπαραγωγής.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας Επικάλυψη
Lactose monohydrate Lactose monohydrate
Cellulose, microcrystalline Hypromellose
Povidone (K=25) Macrogol 4000
Sodium starch glycolate (type A) Titanium dioxide (E171)
Glycerol dibehenate Red iron oxide (E172) (δισκία 25 mg)
Silica, colloidal anhydrous Yellow iron oxide (E172) (δισκία 100 mg)
Magnesium stearate.
6.2. Ασυμβατότητες
32
Δ μ .εν εφαρ όζεται
6.3. Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το προϊόν αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC / Aluminium Blister.
Aluminium / Aluminium Blister.
Συσκευασίες:
Blisters:
Περιεκτικότητα δισκίου Περιεχόμενο κουτιού Blisters
Δισκία 25 mg 6 δισκία 1 blister
των 6 δισκίων
20 δισκία 2 blisters των 10
δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10
δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5
δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10
δισκίων
60 δισκία 6 blisters των 10
δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10
δισκίων
Δισκία 100 mg 20 δισκία 2 blisters των 10
δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10
δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5
δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10
δισκίων
60 δισκία 6 blisters των 10
δισκίων
33
90 δισκία 9 blisters των 10
δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10
δισκίων
Δισκια 200 mg 10 δισκία 1 blister των 10
δισκίων
20 δισκία 2 blisters των 10
δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10
δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5
δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10
δισκίων
60 δισκία 6 blisters των 10
δισκίων
90 δισκία 9 blisters των 10
δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10
δισκίων
Δισκία 300 mg 10 δισκία 1 blister
των 10 δισκίων
20 δισκία 2 blisters των 10
δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10
δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5
δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10
δισκίων
60 δισκία 6 blisters των 10
δισκίων
90 δισκία 9 blisters των 10
δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10
δισκίων
120 δισκία 12 blisters των 10
δισκίων
180 δισκία 18 blisters των 10
δισκίων
240 δισκία 24 blisters των 10
δισκίων
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.
34
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
BENNETT ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Αγίας Κυριακής 20, 145 61, Αθήνα,
Ελλάδα
Τηλ: 210-6254630
Fax: 210-8016021
E-mail: bennett@bennett.gr
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Etiapin 25 MG : 49679/11-12-2012
Etiapin 100 MG : 65838/11-12-2012
Etiapin 200 MG : 65839/11-12-2012
Etiapin 300 MG : 65837/11-12-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
14 Σεπτεμβρίου 2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
27/11/2013
35
