SPC :
LETIRA F.C.TAB 1000MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Letira 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Letira 500 mg μμ μ μ επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία
Letira 750 mg μμ μ μ επικαλυ ένα ε λεπτό υ ένιο δισκία
Letira 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Letira 250 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 250 mg
λεβετιρακετάμης.
Letira 500 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 500 mg
λεβετιρακετάμης
Letira 750 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 750 mg
λεβετιρακετάμης
Letira 1000 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1000 mg
λεβετιρακετάμης
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Letira 250 mg: Mπλε, επίμηκες, με σημείο τομής και χαραγμένο στη ίδια πλευρά
το «250».
Letira 500 mg: Κίτρινο, επίμηκες, με σημείο τομής και με χαραγμένο στη ίδια
πλευρά το «500».
Letira 750 mg: Ροζ, επίμηκες, με σημείο τομής και με χαραγμένο στην ίδια
πλευρά το «750».
Letira 1000 mg: Λευκό, επίμηκες, με σημείο τομής και με χαραγμένο στη ίδια
πλευρά το «1000».
Το δισκίο μπορεί να διαιρεθεί σε δυο ίσα μέρη
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Letira ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση των επιληπτικών
κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες και
έφηβους από 16 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.
Το Letira ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή
• για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς
δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1
μηνός με επιληψία.
• για τη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας
από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
• για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε
ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως η οποία 2
εβδομάδες αργότερα θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των
500 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 250 mg
δύο φορές ημερησίως κάθε 2 εβδομάδες βάσει της κλινικής απάντησης. Η
μέγιστη δόση είναι 1500 mg δύο φορές την ημέρα.
Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες (≥ 18 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17
ετών) με σωματικό βάρος 50
kg
και άνω.
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση αυτή
μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της αγωγής. Ανάλογα με την κλινική
απάντηση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι 1.500 mg
δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της δόσης μπορεί να γίνονται κατά 500 mg
δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (65 ετών και άνω)
Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται
προσαρμογή της δόσης (βλ. «Νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία
Για ενήλικες ασθενείς, αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη
δόση όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας
απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του
ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό
κρεατινίνης ορού (mg/dl) για ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg και άνω με τον
παρακάτω τύπο:
[140-ηλικία(έτη)] x βάρος (kg)
CLcr (ml/λεπτό) = ----------------------------------------- (x 0.85 για γυναίκες)
72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)
Τότε, η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA)
ακολούθως:
CLcr (ml/λεπτό)
CLcr (ml/λεπτό/1.73 m
2
) = ---------------------------------------------------------- x 1.73
BSA (επιφάνεια σώματος) του ασθενούς σε m
2
Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των
50 kg, με νεφρική ανεπάρκεια :
___________________________________________________________________________
Ομάδα ασθενών Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min/1,73 m
2
) Δόση και
συχνότητα λήψης
___________________________________________________________________________
Φυσιολογική νεφρική λειτουργία > 80 500 to 1,500 mg δύο φορές την
ημέρα
Ήπια νεφρική ανεπάρκεια 50-79 500 to 1,000 mg δύο φορές την
ημέρα
Μέτρια 30-49 250 - 750 mg δύο φορές την
ημέρα
Σοβαρή < 30 250 - 500 mg δύο φορές
την ημέρα
Τελικό στάδιο νεφροπάθειας- - 500 - 1.000 mg μία φορά
την ημέρα
(2)
υπό αιμοκάθαρση
(1).
___________________________________________________________________________________
(1)
Την πρώτη μέρα της θεραπείας με λεβετιρακετάμη συνιστάται δόση εφόδου 750 mg.
(2)
Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση 250-500 mg.
H δόση της λεβετιρακετάμη σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια, απαιτείται να
προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία, δεδομένου ότι η κάθαρση της
λεβετιρακετάμη συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία. Αυτή η σύσταση
βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια.
Η τιμή CLcr σε ml/λεπτό/1,73 m
2
μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον προσδιορισμό
κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας, για τους νεαρούς εφήβους, παιδιά
και βρέφη, τον παρακάτω τύπο (τύπο Schwartz):
Ύψος (cm) x ks
CLcr (ml/λεπτό/1.73 m
2
) = -------------------------------------------
Κρεατινίνη Ορού (mg/dl)
ks= 0,45 σε τελειόμηνα βρέφη μέχρι 1 έτους, ks= 0,55 σε Παιδιά κάτω των 13
ετών και σε έφηβες ks= 0,7 σε άρρενες εφήβους.
Προσαρμογή της δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ασθενείς με σωματικό
βάρος κάτω των 50 kg, με νεφρική ανεπάρκεια :
Ομάδα Κάθαρση
κρεατινίνης
(ml/min/1,73 m
2
)
Δόση και συχνότητα (1)
Βρέφη 1 έως
κάτω των 6
μηνών
Βρέφη 6 έως 23
μηνών και
έφηβοι βάρους
κάτω των 50 kg
Υγιής > 80 7 έως 21 mg/kg
δύο
10 έως 30 mg/kg
δύο φορές την
φορές την
ημέρα
ημέρα
Ήπια
Ανεπάρκεια
50-79 7 έως 14 mg/ kg
δύο
φορές την
ημέρα
10 έως 20 mg/kg
δύο φορές την
ημέρα
Μέτρια
Ανεπάρκεια
30-49 3.5 έως 10.5
mg/kg δύο φορές
την ημέρα
5 έως 15 mg/kg
δύο
φορές την ημέρα
Σοβαρή
Ανεπάρκεια
< 30 3.5 έως 7 mg/kg
δύο
φορές την
ημέρα
5 έως 10 mg/kg
δύο
φορές την ημέρα
Ασθενείς με
νεφρική
ανεπάρκεια
τελικού
σταδίου που
υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση
- 7 έως 14 mg/
μία
φορά την ημέρα
(2)(4)
10 έως 20 mg/kg
μία
φορά την ημέρα
(3) (5)
(1)
Το πόσιμο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται σε δόση κάτω των 250 mg και
σε ασθενείς, που αδυνατούν να καταπιούν δισκία.
(2)
Δόση φόρτισης 10,5 mg/kg συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη
λεβετιρακετάμη
(3)
Δόση φόρτισης 15 mg/kg συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη
λεβετιρακετάμη
(4)
Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 3,5
έως 7 mg/kg
(5)
Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 5
έως 10 mg/kg
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια μέχρι μέτρια
ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η νεφρική
ανεπάρκεια, όταν υπολογίζεται βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης, ενδέχεται να
υποεκτιμηθεί. Γι’ αυτό συνιστάται ελάττωση της δόσης συντήρησης κατά 50%,
όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 60 ml/min./ 1,73m
2
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακοτεχνική
μορφή, συσκευασία και περιεκτικότητα, σύμφωνα με την ηλικία, το βάρος και
τη δόση.
Η φαρμακοτεχνική μορφή δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε βρέφη
και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Ένα πόσιμο διάλυμα είναι το
προτιμώμενο σκεύασμα για χρήση στον πληθυσμό αυτόν. Επιπλέον, οι
διαθέσιμες περιεκτικότητες των δισκίων δεν είναι κατάλληλες για την αρχική
θεραπεία παιδιών βάρους κάτω των 25 kg, ασθενών, που αδυνατούν να
καταπιούν δισκία ή για χορήγηση δόσεων κάτω των 250 mg. Σε όλες τις
παραπάνω περιπτώσεις, πρέπει να χρησιμοποιείται ένα πόσιμο διάλυμα.
Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμη ως μονοθεραπεία σε
παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 6 έως 23 μηνών, παιδιά (2 έως
11 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό βάρος κάτω των 50
kg
Ένα πόσιμο διάλυμα είναι το προτιμώμενο σκεύασμα για χρήση σε βρέφη και
παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα.
Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί
μέχρι 30 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η δόση τροποποιείται με τμηματικές
αυξήσεις ή μειώσεις, οι οποίες δεν πρέπει να ξεπεράσουν τα 10 mg/kg δύο φορές
την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες. Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτερη
αποτελεσματική δόση.
Η δόση σε παιδιά βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων.
Συνιστώμενη δόση σε βρέφη από 6 μηνών, παιδιά και εφήβους:
Βάρος Αρχική Δόση:
10,mg/kg δύο φορές την
ημέρα
Ανώτατη δόση:
30 mg/kg δύο φορές την
ημέρα
6 kg
(1)
60 mg δύο φορές την
ημέρα
180 mg δύο φορές την
ημέρα
10 kg
(1)
100 mg δύο φορές την
ημέρα
300 mg δύο φορές την
ημέρα
15 kg
(1)
150 mg δύο φορές την
ημέρα
450 mg δύο φορές την
ημέρα
20 kg
(1)
200 mg δύο φορές την
ημέρα
600 mg δύο φορές την
ημέρα
25 kg
(1)
250 mg δύο φορές την
ημέρα
750 mg δύο φορές την
ημέρα
Από 50 kg
(2)
500 mg δύο φορές την
ημέρα
1,500 mg δύο φορές την
ημέρα
(1)
Παιδιά με σωματικό βάρος 25 kg ή λιγότερο είναι προτιμότερο να αρχίζουν
θεραπεία με πόσιμο διάλυμα 100 mg/ml.
(2)
H δόση σε παιδιά και εφήβους βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των
ενηλίκων.
Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 1 μήνα έως κάτω των 6 μηνών
Τα δισκία δεν είναι η κατάλληλα για χρήση σε βρέφη ηλικίας από 1 μήνα έως
κάτω των 6 μηνών. Η φαρμακοτεχνική μορφή για τα βρέφη είναι το πόσιμο
διάλυμα.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα,
καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς
τροφή. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε
κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διακοπή της χορήγησης
Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η
χορήγηση του Letira συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. σε ενήλικες και
σε εφήβους με σωματικό βάρος άνω των 50 kg: μειώσεις της δόσης κατά 500 mg
δύο φορές την ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες, στα βρέφη ηλικίας άνω
των 6 μηνών, στα παιδιά και στους εφήβους βάρους κάτω των 50 kg: η
τμηματική μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/kg δύο φορές
την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες; σε βρέφη (κάτω των 6 μηνών): η μείωση της
δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg δύο φορές την ημέρα, κάθε δύο
εβδομάδες).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η χορήγηση του Letira σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτήσει
προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η
εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Αυτοκτονία
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα
(συμπεριλαμβανομένης της λεβετιρακετάμη), έχουν αναφερθεί αυτοκτονία,
απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονικές
συμπεριφορές. Μια μετά – ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό
φάρμακο κλινικών δοκιμών σε αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξε
μικρή αύξηση του κινδύνου αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοκτονικής
συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός με τον οποίον εκδηλώνεται ο κίνδυνος αυτός δεν
είναι γνωστός.
Για τον λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και/ή
για συμπεριφορές κατάθλιψης και αυτοκτονικού ιδεασμού και πρέπει να
εξετασθεί η χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας. Αν εμφανισθούν σημεία
κατάθλιψης και/ή αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς, πρέπει να συσταθεί
στους ασθενείς (και στα άτομα που τα φροντίζουν) να ζητήσουν τη συμβουλή
του γιατρού τους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε
βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επίδραση στην αύξηση και
την ήβη. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη μάθηση, ευφυΐα, αύξηση,
ενδοκρινή λειτουργία, εφηβεία και μελλοντική δυνατότητα τεκνοποιίας των
παιδιών αυτών παραμένουν άγνωστες.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμη δεν έχει
αξιολογηθεί λεπτομερώς σε βρέφη με επιληψία, ηλικίας κάτω του 1 έτους. Μόνο
35 βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους, με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης
εκτέθηκαν σε κλινικές μελέτες και από αυτά μόνο 13 ήταν ηλικίας < 6 μηνών.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες πριν την κυκλοφορία του
φαρμάκου, υπάρχουν δεδομένα ότι η λεβετιρακετάμη δεν επηρεάζει τις
συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών
προϊόντων (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη,
λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά
φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της
λεβετιρακετάμη.
Όπως και σε ενήλικες, δεν προκύπτει σαφής ένδειξη κλινικά σημαντικής
αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε παιδιατρικούς ασθενείς
που λάμβαναν λεβετιρακετάμη μέχρι 60 mg/kg/ημέρα.
Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε παιδιά και
εφήβους με επιληψία (4 μέχρι 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η συμπληρωματική από
του στόματος αγωγή με λεβετιρακετάμη δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του
πλάσματος σε σταθερή κατάσταση των συγχρόνως χορηγούμενων
καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού. Ωστόσο, κάποια δεδομένα υποδηλώνουν μια
αύξηση της κάθαρσης της λεβετιρακετάμη κατά 20% στα παιδιά που ελάμβαναν
αντιεπιληπτικά φάρμακα τα οποία επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή
της δόσης της λεβετιρακετάμη.
Προβενεσίδη
Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας
αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική
κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι της λεβετιρακετάμη. Ωστόσο οι
συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι και
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται με ενεργητική σωληναριακή
έκκριση ενδέχεται να ελαττώνουν επίσης τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη.
Η επίδραση της λεβετιρακετάμη στην προβενεσίδη δεν έχει μελετηθεί και η
επίδραση της λεβετιρακετάμη σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα φαρμακευτικά
προϊόντα, π.χ. ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη, είναι άγνωστη.
Αντισυλληπτικά από του στόματος και άλλες φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις
Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 1.000 mg δεν επηρέασε τη
φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη
και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και
προγεστερόνη) δε μεταβλήθηκαν. Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 2.000 mg
δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι
προθρομβίνης δε μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από
του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της
λεβετιρακετάμη.
Αντιόξινα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιοξίνων στην
απορρόφηση της λεβετιρακετάμη.
Καθαρτικά
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές ελαττωμένης δραστικότητας της
λεβετιρακετάμης όταν το ωσμωτικώς δρων καθαρτικό πολυαιθυλενογλυκόλη
χορηγείται ταυτόχρονα με την από του στόματος χορηγούμενη λεβετιρακετάμη.
Για αυτό το λόγο η πολυαιθυλενογλυκόλη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται από το
στόμα μία ώρα πριν και μία ώρα μετά τη λήψη λεβετιρακετάμης.
Τροφή και οινόπνευμα
Ο βαθμός απορρόφησης της λεβετιρακετάμη δεν αλλοιώνεται από τη λήψη
τροφής , αλλά ο ρυθμός απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμη με το
οινόπνευμα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Μετεγκριτικά δεδομένα, προερχόμενα από αρκετά προοπτικά μητρώα
εγκυμοσύνης έχουν τεκμηριώσει αποτελέσματα σε περισσότερες από 1000
γυναίκες που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια
του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Σε γενικές γραμμές, αυτά τα δεδομένα
δεν υποδηλώνουν σημαντική αύξηση του κινδύνου μείζονων συγγενών
ανωμαλιών της ανάπτυξης, παρότι ο κίνδυνος τερατογένεσης δεν μπορεί να
αποκλειστεί τελείως. Η θεραπεία με πολλαπλά αντιεπιληπτικά φάρμακα
σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών από ότι η
μονοθεραπεία και για αυτό το λόγο σε τέτοιες περιπτώσεις η μονοθεραπεία
πρέπει να προτιμάται.
Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ.
παράγραφο 5.3).
Το Letira δεν συνιστάται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική
ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά, εκτός αν είναι αναγκαίο
για λόγους υγείας..
Όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι αλλαγές στη
φυσιολογία, κατά τον τοκετό, ενδέχεται να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της
λεβετιρακετάμη. Έχει παρατηρηθεί μείωση της συγκέντρωσης λεβετιρακετάμη
στο πλάσμα κατά τον τοκετό.
Η μείωση αυτή είναι πιο έντονη το πρώτο τρίμηνο (μέχρι το 60% της βασικής
προ τοκετού συγκέντρωσης). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί η κατάλληλη κλινική
αντιμετώπιση της εγκύου η οποία βρίσκεται υπό θεραπεία με λεβετιρακετάμη. Η
διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να προκαλέσει έξαρση της νόσου,
η οποία ενδέχεται να βλάψει τη μητέρα και το έμβρυο.
Θηλασμός
Η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως ο θηλασμός δε
συνιστάται.
Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια του
θηλασμού, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί με
γνώμονα την ανάγκη του θηλασμού.
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, δεν έχει ανιχνευθεί επίδραση στη γονιμότητα (βλέπε
παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, ο δυνητικός
κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου
σε άτομο ευαισθησίας, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ειδικά στην
αρχή της θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα
συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επομένως
συνιστάται προσοχή στους ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί
δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός μηχανημάτων. Συνιστάται
στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές έως ότου
επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά τους να πραγματοποιούν τέτοιες δραστηριότητες
δεν επηρεάζεται.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών, που παρατίθεται παρακάτω, στηρίζεται
στην ανάλυση συγκεντρωτικών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών
μελετών, όπου συνολικά υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη 3.416
ασθενείς με όλες τις ενδείξεις των μελετών. Τα δεδομένα αυτά
συμπληρώνονται από αντίστοιχες ανοικτές μελέτες παράτασης καθώς και από
την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις,
που αναφέρθηκαν πιο πρόσφατα ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, υπνηλία, κεφαλαλγία,
κόπωση και ζάλη. Γενικά, το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρακετάμη είναι
παρόμοιο ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα (ενήλικες και παιδιατρικοί
ασθενείς) και ανεξάρτητα από τις εγκεκριμένες ενδείξεις.
Συγκεντρωτική λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (επί
ενηλίκων, εφήβων, παιδιών και βρεφών ηλικίας > 1 μηνός) και από την
εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος ταξινομούνται στον κάτωθι
πίνακα, ανά Κατηγορία/Οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. H συχνότητα
ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι
συχνές (≥ 1/1.000) έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ
σπάνιες (< 1/10.000).
/Κατηγορία Οργ
μ ανικό Σύστη α
(SOC)
Κατηγορία Συχνότητας
Πολύ
συχνές
συχνές Όχι συχνές σπάνιες
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Ρινοφαρυγγί
τιδα
Λοίμωξη
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία
, λευκοπενία
Πανκυτταροπε
νία
ουδετεροπενία
ακοκκιοκυτταρ
μαι ία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αντίδραση στο
φάρμακο με
ηωσινοφιλία
και
συστηματικά
συμπτώματα
(DRESS)
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και
της θρέψης
Ανορεξία Απώλεια
βάρους,
αύξηση
σωματικού
βάρους
Yπονατριαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη,
εχθρότητα/επιθετικότ
ητα, άγχος αϋπνία,
νευρικότητα/ευερεθισ
τότητα,
Απόπειρα
αυτοκτονίας
,
ιδεασμός
αυτοκτονίας
ψυχωσική
Αυτοκτονία,
διαταραχή
προσωπικότητ
ας,
μη
διαταραχή ,
μη
φυσιολογική
συμπεριφορά
,
ψευδαισθήσε
ις
,
θυμός
,
συγχυτική
κατάσταση ,
επίθεση
πανικού,
συναισθημα
τική
αστάθεια /
διακυμάνσει
ς της
συναισθημα
τικής
διάθεσης,
διέγερση
φυσιολογικές
σκέψεις
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Υπνηλία,
κεφαλαλγία
Σπασμοί, διαταραχή
ισορροπίας, ζάλη,
λήθαργος,
τρόμος
Αμνησία,
επηρεασμένη
μνήμη, μη
φυσιολογικό
ς
συντονισμός
/
αταξία,
παραισθησία
,
διαταραχή
στην
προσοχή,
Χορειοαθέτωση
,
δυσκινησία
,
υπερκινησία
Οφθαλμικές
διαταραχές
Διπλωπία,
θάμβος
όρασης
Διαταραχές του
ωτός
και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Κοιλιακό άλγος,
διάρροια,
δυσπεψία, ναυτία,
έμετος
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του Μη Ηπατική
ήπατος και των
χοληφόρων
φυσιολογικέ
ς
τιμές
δοκιμασιών
ηπατικής
λειτουργίας
ανεπάρκεια,
ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και
του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα Αλωπεκία
,
έκζεμα,
κνησμός
Τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση
,
σύνδρομο
Stevens-
Johnson
,
πολύμορφο
ερύθημα
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του
συνδετικού
ιστού
Μυϊκή
αδυναμία,
μυαλγία
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της
οδού χορήγησης
Αδυναμία/κόπωση
Κακώσεις,
δηλητηριάσεις
και
επιπλοκές
θεραπευτικών
χειρισμών
Κάκωση
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ο κίνδυνος πρόκλησης ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η τοπιραμάτη
συγχορηγείται με τη λεβετιρακετάμη. Σε αρκετές περιπτώσεις αλωπεκίας
παρατηρήθηκε αποκατάσταση της τριχοφυΐας μετά τη διακοπή της
λεβετιρακετάμη. Διαπιστώθηκε καταστολή του μυελού των οστών σε ορισμένες
από τις περιπτώσεις πανκυτταροπενίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εκατόν ενενήντα (190), συνολικά, ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως 4 ετών,
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης. Εξήντα (60) από τους ασθενείς
αυτούς, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο μελέτες. Συνολικά εξακόσιοι σαράντα πέντε (645) ασθενείς
ηλικίας από 4-16 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης ενώ 233
από τους ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Και στα δύο αυτά ηλικιακά εύρη, τα
δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από την εμπειρία με τη χρήση της
λεβετιρακετάμη μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Γενικά, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της λεβετιρακετάμη είναι παρόμοιο
ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα και ανεξάρτητα από την εγκεκριμένη
ένδειξη επιληψίας. Τα αποτελέσματα ασφαλείας ελεγχόμενων με εικονικό
φάρμακο κλινικών μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς συνάδουν με το προφίλ
ασφαλείας της λεβετιρακετάμη σε ενήλικες, εκτός από τις αντιδράσεις
συμπεριφοράς και τις ψυχιατρικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, οι οποίες ήταν
συχνότερες σε παιδιά απ’ ότι σε ενήλικες. Έμετος (πολύ συχνός, 11,2%),
διέγερση (συχνή, 3,4%), διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης (συχνές,
2,1%), αστάθεια συναισθήματος (συχνή, 1,7%), επιθετικότητα (συχνή, 8,2%),
μη φυσιολογική συμπεριφορά (συχνή, 5,6%), και λήθαργος (συχνός, 3,9%)
αναφέρθηκαν συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 16 ετών, σε
σύγκριση με τους ασθενείς άλλης ηλικίας ή σε σύγκριση με το συνολικό προφίλ
ασφαλείας. Ευερεθιστότητα (πολύ συχνή, 11,7%) και μη φυσιολογικός
συντονισμός (συχνός, 3,3%) αναφέρθηκαν συχνότερα στα βρέφη και στα παιδιά
ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών, σε σύγκριση με τις άλλες ηλικιακές
ομάδες ή σε σύγκριση με το συνολικό προφίλ ασφαλείας.
Μια διπλή – τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφαλείας σε
παιδιατρικούς ασθενείς με σχεδιασμό για την απόδειξη μη κατωτερότητας,
αξιολόγησε τις δράσεις της λεβετιρακετάμη στη γνωσιακή και
νευροψυχολογικές λειτουργίες, σε παιδιά ηλικίας 4 έως 16 ετών με επιληπτικές
κρίσεις εστιακής έναρξης. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η
λεβετιρακετάμη δε διέφερε (δεν υστερούσε) έναντι του εικονικού φαρμάκου στη
μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία των Παραμέτρων Προσοχής και
Μνήμης, και στη δοκιμασία εκτίμησης της μνήμης (Memory Screen Composite), στον
πληθυσμό που παρακολουθήθηκε σύμφωνα με το πρωτόκολλο (per protocol
population). Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη συμπεριφορά και τη
συναισθηματική λειτουργία έδειξαν επιδείνωση στους ασθενείς που
υποβάλλονταν σε θεραπεία με τη λεβετιρακετάμη στην παράμετρο της
επιθετικής συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και συστηματικό
τρόπο με χρήση έγκυρου εργαλείου (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist,
Κατάλογος Ελέγχου Παιδικής Συμπεριφοράς Achenbach).
Εντούτοις, οι ασθενείς, που πήραν λεβετιρακετάμη σε μακροχρόνια ανοικτή
μελέτη παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν επιδείνωση, κατά μέσο όρο, στη
συμπεριφορά τους και στη συναισθηματική τους λειτουργία. Συγκεκριμένα δεν
επιδεινώθηκαν οι παράμετροι επιθετικής συμπεριφοράς σε σύγκριση με την
έναρξη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
: + 30 21 32040380/337Τηλ
: + 30 21 06549585 Φαξ
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λεβετιρακετάμη παρατηρήθηκαν υπνηλία,
διέγερση, επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου συνείδησης, καταστολή της
αναπνοής και κώμα.
Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή
πρόκληση εμετού. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λεβετιρακετάμη. Η
αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να
περιλαμβάνει αιμοδιύλιση. Η αποτελεσματικότητα της εκχύλισης με
αιμοκάθαρση (τεχνητού νεφρού) στην απομάκρυνση της λεβετιρακετάμη είναι
60 % και 74 % για τον κύριο μεταβολίτη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά,
κωδικός ATC : N03AX14.
Το δραστικό συστατικό λεβετιρακετάμη, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-
εναντιομερές του ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), το οποίο δεν έχει χημική σχέση
με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες.
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρακετάμη αναμένεται να διευκρινιστεί
πλήρως, φαίνεται όμως ότι είναι διαφορετικός από τους μηχανισμούς δράσης
των γνωστών αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Πειράματα in
vitro
και in
vivo
υποδηλώνουν ότι η λεβετιρακετάμη δε μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά
των κυττάρων και τη φυσιολογική νευροδιαβίβαση. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι
η λεβετιρακετάμη επηρεάζει τα επίπεδα των ιόντων ασβεστίου στο εσωτερικό
των νευρώνων, μέσω μερικής αναστολής της ροής ιόντων ασβεστίου τύπου Ν-
και ελαττώνοντας την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου από ενδοκυτταρικά
αποθέματα των νευρώνων. Επιπροσθέτως, έχει δειχθεί σε μελέτες in vitro ότι η
λεβετιρακετάμη αναστρέφει μερικώς την ελάττωση της ροής των ιόντων
διευκολυνόμενης από τους υποδοχείς GABA και γλυκίνης, ελάττωση η οποία
προκαλείται από τον ψευδάργυρο και τις β-καρμπολίνες. Περαιτέρω, η
λεβετιρακετάμη έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται σε ειδική θέση δέσμευσης στον
εγκεφαλικό ιστό των τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η πρωτεΐνη 2Α
των συναπτικών κυστιδίων η οποία πιστεύεται ότι συμμετέχει στη σύντηξη του
κυστιδίου και στην εξωκύττωση του νευροδιαβιβαστή. Η λεβετιρακετάμη και τα
συγγενή ανάλογά του επιδεικνύουν μια κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης στην
πρωτεΐνη 2Α του συναπτικού κυστιδίου, η οποία συσχετίζεται με την ισχύ της
αντιεπιληπτικής προστασίας που αποδείχθηκε ότι παρέχουν σε ηχογενή
μοντέλα επιληψίας σε ποντικούς. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η
αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμη και της πρωτεΐνης 2Α του συναπτικού
κυστιδίου συμβάλλει στον αντιεπιληπτικό μηχανισμό δράσης του
φαρμακευτικού προϊόντος.
Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα
Η λεβετιρακετάμη παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα
μοντέλων πειραματόζωων της εστιακής και της πρωτογενώς γενικευμένης
επιληψίας χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο πρωτογενής μεταβολίτης
είναι αδρανής.
Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της
λεβετιρακετάμη έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις τόσο εστιακής όσο
και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική
ανταπόκριση).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή
χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας
από 1 μηνός με επιληψία.
Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμη έχει τεκμηριωθεί με
τρεις μελέτες διπλές τυφλές, ελεγχόμενες, έναντι εικονικού φαρμάκου σε
ημερήσια δοσολογία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, χορηγούμενη σε δύο ισόποσες
δόσεις με συνολική διάρκεια θεραπείας μέχρι 18 εβδομάδες. Σε συνολική
ανάλυση των δεδομένων το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη
50% ή μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής
έναρξης σε σταθερή δόση (12/14 εβδομάδες), σε σχέση με την αρχική περίοδο,
ήταν 27,7%, 31,6% και 41,3% αντίστοιχα για τους ασθενείς σε δόση 1000,
2000 ή 3000 mg λεβετιρακετάμη και 12,6% για ασθενείς σε εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4-16 ετών), η αποτελεσματικότητα της
λεβετιρακετάμη έχει τεκμηριωθεί σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη
έναντι εικονικού φαρμάκου με τη συμμετοχή 198 ασθενών και με διάρκεια
θεραπείας 14 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή, οι ασθενείς έλαβαν λεβετιρακετάμη
σε σταθερή δόση των 60 mg/kg/ημέρα (με χορήγηση δύο ισόποσων δόσεων). Το
44,6% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 19,6% των ασθενών
στην ομάδα εικονικού φαρμάκου είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην
εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξής, σε σύγκριση με την
αρχική περίοδο. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 11,4% των ασθενών
παρουσίασαν πλήρη απαλλαγή των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το
7,2% για τουλάχιστον ένα χρόνο.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών), η
αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμη τεκμηριώθηκε σε διπλή – τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, όπου εισήχθησαν 116 ασθενείς και με
διάρκεια θεραπείας 5 ημέρες. Στη μελέτη αυτή, συνταγογραφήθηκαν στους
ασθενείς ημερήσια δόση πόσιμου διαλύματος 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50
mg/kg με βάση το σχήμα τιτλοποίησης που αντιστοιχούσε στην ηλικία τους. Στη
μελέτη αυτή, χορηγήθηκε δόση 20 mg/kg/ημέρα, που τιτλοποιήθηκε στα 40
mg/kg/ημέρα για βρέφη ενός μηνός έως κάτω των έξι μηνών και δόση 25
mg/kg/ημέρα που τιτλοποιήθηκε στα 50 mg/kg/ημέρα για βρέφη και παιδιά 6
μηνών έως κάτω των 4 ετών. Η ολική ημερήσια δόση χορηγήθηκε δύο φορές την
ημέρα.
Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης
(ποσοστό ασθενών με ≥ 50% μείωση στη μέση ημερήσια συχνότητα
επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ,από τη γραμμή αναφοράς), που
αξιολογήθηκε από αναγνώστη στα κεντρικά εργαστήρια με απόκρυψη των
κωδικών τυχαιοποίησης (τυφλοποίηση) χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία
48ώρης βιντεοσκόπησης ΗΕΓ. Στην ανάλυση αποτελεσματικότητας
συμμετείχαν 109 ασθενείς, στους οποίους πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον
24ώρου βιντεοσκόπησης ΗΕΓ τόσο κατά την έναρξη όσο και στην περίοδο
εκτίμησης.
Το 43,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το
19,6% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι.
Υπάρχει συμφωνία των αποτελεσμάτων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Με
συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 8,6% των ασθενών απαλλάχθηκαν των
κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και 7,8% ήταν πλήρως απαλλαγμένοι από τις
κρίσεις για τουλάχιστον 1 έτος.
Μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς
δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με νεοδιαγνωσθείσα
επιληψία.
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμη ως μονοθεραπεία τεκμηριώθηκε σε
μια διπλή τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, με σχεδιασμό non-inferiority σε
σύγκριση με καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς
ηλικίας 16 ετών ή μεγαλύτερους με νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα
διαγνωσθείσα επιληψία. Οι ασθενείς παρουσίαζαν αυτόκλητες εστιακές
κρίσεις ή γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις μόνο. Οι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR 400 έως 1200 mg ανά ημέρα ή
λεβετιρακετάμη 1000 έως 3000 mg ανά ημέρα, ενώ η διάρκεια θεραπείας ήταν
έως 121 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση.
Πλήρης έλεγχος των κρίσεων για 6 μήνες επετεύχθη στο 73,0% των ασθενών
που έλαβαν λεβετιρακετάμη και στο 72,8% των ασθενών που έλαβαν
καρβαμαζεπίνη
CR
. Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ των δύο
θεραπειών ήταν 0,2% (95%
CI
:-7.8 8.2). Περισσότεροι από τους μισούς
ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων για 12 μήνες (το 56,6% και το 58,5%
των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και καρβαμαζεπίνη αντίστοιχα).
Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα συγχορηγούμενα
αντιεπιληπτικά φάρμακα ήταν δυνατόν να αποσυρθούν σε ένα περιορισμένο
αριθμό ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη λεβετιρακετάμη χορηγούμενο ως
συμπληρωματική θεραπεία (36 ενήλικες ασθενείς από σύνολο 69 ασθενών).
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες
και εφήβους από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμη τεκμηριώθηκε σε μια διπλή τυφλή
ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 16 εβδομάδων, σε
ασθενείς ηλικίας από 12 ετών και άνω, που υπέφεραν από Ιδιοπαθή
Γενικευμένη Επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις ως απόρροια διαφορετικών
συνδρόμων. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν διαγνωσθεί με νεανική
μυοκλονική επιληψία. Σε αυτή τη μελέτη η λεβετιρακετάμη χορηγήθηκε σε δόση
3000 mg την ημέρα σε δύο διηρημένες ισόποσες δόσεις. Το 58,3% των ασθενών
που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 23,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό
φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά εβδομάδα με
μυοκλονικές κρίσεις. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το 28,6% των ασθενών
παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το
21,0% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για
τουλάχιστον 1 χρόνο.
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων
τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Ιδιοπαθή
Γενικευμένη Επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμη τεκμηριώθηκε σε μια μελέτη διπλή
τυφλή ελεγχόμενη, έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 24 εβδομάδων, στην
οποία συμμετείχαν ενήλικες, έφηβοι και ένας περιορισμένος αριθμός
παιδιατρικών ασθενών που υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με
πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (PGTC) απόρροια
διαφορετικών συνδρόμων (νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με
αφαιρέσεις, αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας ή επιληψία με κρίσεις grand mal
στην αφύπνιση). Σε αυτή τη μελέτη η δόση της λεβετιρακετάμη ήταν 3000 mg
ανά ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή 60 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά
χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις.
Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 45,2% των ασθενών
που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα
των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων ανά εβδομάδα. Με
συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 47,4% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι
τονικοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 31,5% των ασθενών
παρέμειναν για τουλάχιστον 1 χρόνο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η λεβετιρακετάμη είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το
φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με χαμηλή ενδο- και δι-ατομική
διακύμανση. Δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από επαναλαμβανόμενη
χορήγηση. Δεν υπάρχουν τεκμήρια για διακύμανση που να σχετίζεται με το
φύλο, τη φυλή ή τον κιρκαδιανό ρυθμό. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι
συγκρίσιμο μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με επιληψία.
Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης της λεβετιρακετάμη, τα επίπεδα
στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του στόματος δόση,
εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι’ αυτό δεν απαιτείται
παρακολούθηση των επιπέδων της λεβετιρακετάμη στο πλάσμα.
Έχει διαπιστωθεί σημαντικός συσχετισμός μεταξύ συγκεντρώσεων του
φαρμάκου στον σίαλο και το πλάσμα ενηλίκων και παιδιών (ο λόγος
συγκέντρωσης στον σίαλο / συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνεται από 1 μέχρι
1,7 για τα δισκία και 4 ώρες έπειτα από τη λήψη μιας δόσης για το πόσιμο
διάλυμα).
Ενήλικες και έφηβοι
Απορρόφηση
Χορηγούμενη από το στόμα η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100 %. Ανώτατες
συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη λήψη.
Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2 ημέρες χορήγησης με
δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα. Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (Cmax)
είναι τυπικώς 31 και 43 μg/ml έπειτα από εφάπαξ δόση 1.000 mg και
επανειλημμένες δόσεις 1.000 mg δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως.
Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν επηρεάζεται
από την τροφή.
Κατανομή
Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου.
Τόσο η λεβετιρακετάμη όσο και ο κύριος μεταβολίτης του δε συνδέονται σε
σημαντικό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ( < 10 %). Ο όγκος
κατανομής της λεβετιρακετάμη είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία
προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος.
Βιομετατροπή
Η λεβετιρακετάμη δε μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια
μεταβολική οδός (24 % της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του
ακεταμιδίου. Η παραγωγή του κύριου μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται
από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος P450 Η υδρόλυση της ομάδας
του ακεταμίδιου ήταν μετρήσιμη σε πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα
κύτταρα του αίματος. Ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες. Ο ένας
προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της
δόσης ) και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9 % της δόσης).
Άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 % της δόσης.
In vivo, δε διαπιστώθηκε ενδομετατροπή της λεβετιρακετάμη ή του πρωτογενούς
μεταβολίτη στα εναντιομερή τους.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η λεβετιρακετάμη και ο κύριος μεταβολίτης του δεν
είναι αναστολείς των κυριότερων ισομορφών του ηπατικού κυτοχρώματος P450
του ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1, και IA2), της
γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6), και της εποξεικής
υδρολάσης. Επιπλέον η λεβετιρακετάμη δεν επιδρά στην in vitro
γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος.
Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρακετάμη είχε ελάχιστη ή
μηδαμινή επίδραση στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η λεβετιρακετάμη έκανε
ήπια επαγωγή του CYP2B6 και CYP3A4. Τα in vitro ή in vivo δεδομένα για
αλληλεπιδράσεις με από το στόμα αντισυλληπτικά, διγοξίνη ή βαρφαρίνη,
έδειξαν ότι δεν αναμένεται in vivo σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως η
αλληλεπίδραση λεβετιρακετάμη με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως δεν είναι
πιθανή.
Απομάκρυνση
Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7±1 ώρες και δε διέφερε
ανάλογα με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η
μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg.
Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά
μέσον όρον το 95 % της δόσης (περίπου το 93 % της δόσης απομακρύνθηκε
μέσα σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το
0,3 % της δόσης. Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρακετάμη και του
πρωτογενούς μεταβολίτη του στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν
αντιστοίχως το 66 % και το 24 % της δόσης.
H νεφρική κάθαρση της λεβετιρακετάμη και του ucb L057 είναι αντιστοίχως 0,6
και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται με
σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση, και ότι
ο κύριος μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή
απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης. Η απομάκρυνση της
λεβετιρακετάμη συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου (10-11
ώρες). Αυτή η αύξηση σχετίζεται με την κάμψη της νεφρικής λειτουργίας σε
αυτό τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.2).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαινομενική κάθαρση τόσο της λεβετιρακετάμη όσο και του κύριου
μεταβολίτη του από τον οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι΄
αυτό συνιστάται προσαρμογή της ημερήσιας δόσης συντήρησης του Letira, με
βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτριου βαθμού και σοβαρή
νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σε ενήλικους ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η
ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ
συνεδριών αιμοδιύλισης και κατά τη διάρκεια της συνεδρίας.
Το κλάσμα λεβετιρακετάμη που αφαιρέθηκε στη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης
συνεδρίας αιμοδιύλισης ήταν 51 %.
Ηπατική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, δεν υπήρξε
σημαντική μεταβολή της κάθαρσης λεβετιρακετάμη. Στα περισσότερα άτομα με
βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση της λεβετιρακετάμη ελαττώθηκε κατά >
50 % λόγω συνυπάρχουσας νεφρικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά (4-12 ετών)
Η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρακετάμη σε επιληπτικά παιδιά (6 μέχρι 12
ετών) ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (20 mg/kg).
H φαινομενική κάθαρση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ήταν κατά
περίπου 30 % μεγαλύτερη από ότι σε επιληπτικούς ενήλικες.
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από χορήγηση επανειλημμένων
δόσεων από το στόμα (20 μέχρι 60 mg/kg/ημέρα) σε παιδιά με επιληψία 4 μέχρι
12 ετών. Ανώτατα επίπεδα πλάσματος παρατηρήθηκαν 0,5 μέχρι 1 ώρα έπειτα
από τη λήψη. Διαπιστώθηκε γραμμική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση των
ανώτατων συγκεντρώσεων πλάσματος και της περιοχής κάτω από την
καμπύλη. Η ημιπερίοδος αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινομενική
κάθαρση από τον οργανισμό ήταν 1,1 ml/min/kg.
Βρέφη και νήπια (1 μηνός μέχρι 4 ετών)
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από εφάπαξ χορήγηση (20mg/kg)
πόσιμου διαλύματος 100 mg/ml σε παιδιά με επιληψία 1 μηνός μέχρι 4 ετών.
Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα έπειτα
από τη λήψη του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής έδειξαν
ότι η ημιπερίοδος ζωής ήταν βραχύτερη (5,3 ώρες) από ότι στους ενήλικες (7,2
ώρες) και η φαινομενική κάθαρση ήταν ταχύτερη (1,5 ml/min/kg) από ότι στους
ενήλικες (0,96 ml/min/kg).
Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας
από 1 μηνός έως 16 ετών, προσδιορίσθηκε παρόμοια επίδραση του σωματικού
βάρους στη φαινομενική κάθαρση ( η κάθαρση αυξήθηκε με την αύξηση στο
σωματικό βάρος) και στο φαινομενικό όγκο κατανομής. Η ηλικία επίσης
επηρέαζε και τις δύο παραμέτρους. Η δράση αυτή ήταν έντονη στα μικρότερης
ηλικίας βρέφη και υποχωρούσε όσο αυξανόταν η ηλικία, για να γίνει αμελητέα
περίπου στην ηλικία των 4 ετών.
Και στις δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, παρατηρήθηκε περίπου
20% αύξηση στη φαινομενική κάθαρση της λεβετιρακετάμη όταν
συγχορηγήθηκε με ένα ΑΕΦ, που ήταν ενζυμικός επαγωγέας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας
και καρκινογόνου δράσης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά
εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα
έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και με ενδεχόμενη
σημασία για την κλινική χρήση, ήταν ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία
απόκριση προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιώδης
υπερτροφία, λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα.
Όταν στους γονείς και τη γενιά F1 αρουραίων χορηγήθηκαν δόσεις μέχρι 1800
mg/kg/ημέρα (6πλάσιο της Ανώτατης Συνιστώμενης Δόσης για τον Άνθρωπο με
την έκθεση εκφρασμένη ως mg/m
2
) δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες
στην γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα.
Δύο μελέτες ανάπτυξης εμβρύων – κυημάτων (embryo-foetal development, EFD)
διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα. Στη
δόση των 3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2 μελέτες EFD παρατηρήθηκε
ελαφρά μείωση στο βάρος του εμβρύου, που συσχετιζόταν με οριακή αύξηση
στις σκελετικές διακυμάνσεις / ήπιες ανωμαλίες. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση
στη θνησιμότητα του εμβρύου και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης δυσμορφιών. Το επίπεδο NOAEL (No Observed Adverse Effect Level,
Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 3600 mg/kg/ημέρα
για τους κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους (12πλάσιο της ανώτατης
συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
) και 1200 mg/kg/ημέρα για τα
έμβρυα.
Τέσσερις μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου – κυήματος διεξήχθησαν σε κουνέλια,
καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800, 1200 και 1800 mg/kg/ημέρα. Το δοσολογικό
επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα οδήγησε σε έντονη τοξικότητα στη μητέρα και
μείωση του βάρους του εμβρύου, που συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης εμβρύων με καρδιαγγειακές / σκελετικές ανωμαλίες. Η NOAEL (No
Observed Adverse Effect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη
Ενέργεια) ήταν <200 mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα
έμβρυα (που ισούται με την ανώτατη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε
mg/m
2
).
Διεξήχθη μελέτη περι- και μετα-γενετικής ανάπτυξης σε αρουραίους με δόσεις
λεβετιρακετάμη 70, 350 and 1800 mg/kg/ημέρα. Η NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν ≥ 1800
mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και για την επιβίωση, την αύξηση και ανάπτυξη
του F1 απογόνου μέχρι τον απογαλακτισμό. (6πλάσιο της ανώτατης
συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Μελέτες σε νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν ότι δε
διαπιστώθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις του φαρμάκου σε κανένα από τα
τυποποιημένα τελικά σημεία σε μελέτες ανάπτυξης και ωρίμανσης, σε δόσεις
μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6 -17πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για
τον άνθρωπο σε mg/m
2
)
Αξιολόγηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ΕΠΚ)
Η χρήση του Letira, σύμφωνα με πληροφορίες του προϊόντος, δεν είναι πιθανό να
οδηγήσει σε μη αποδεκτή περιβαλλοντική επίπτωση (βλέπε παράγραφο 6.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας :
Άμυλο αραβοσίτου
Ποβιδόνη Κ 30
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Στεατικό μαγνήσιο
Τάλκης
Επικάλυψη Letira 250 mg :
Πολυβυνιλική αλκοόλη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τάλκης
Ινδικοκαρμίνη (Ε132)
Επικάλυψη Letira 5 0 0 mg :
Πολυβυνιλική αλκοόλη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τάλκης
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Επικάλυψη Letira 7 50 mg :
Πολυβυνιλική αλκοόλη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τάλκης
Λάκα αργιλίου Sunset yellow FCF (Ε 110)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Επικάλυψη Letira 1000 mg :
Πολυβυνιλική αλκοόλη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τάλκης
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Letira 250 mg: Τα δισκία συσκευάζονται σε PVC
-
PVC
/
PVdC
/
Al
κυψέλες, οι οποίες
τοποθετούνται σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 20, 30, 50, 60, 100 και
200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Letira 500 mg: Τα δισκία συσκευάζονται σε PVC
-
PVC
/
PVdC
/
Al
κυψέλες, τα οποία
τοποθετούνται σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 10, 20, 30, 50, 60, 100,
120 και 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Letira 750 mg: Τα δισκία συσκευάζονται σε PVC
-
PVC
/
PVdC
/
Al
κυψέλες, τα οποία
τοποθετούνται σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 20, 30, 50, 60, 80, 100 και
200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Letira 1000 mg: Τα δισκία συσκευάζονται σε PVC
-
PVC
/
PVdC
/
Al
κυψέλες, τα οποία
τοποθετούνται σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 10, 20, 30, 50, 60, 100 και
200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Ενδέχεται να μην κυκλοφορήσουν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
GENEPHARM Α.Ε.
18
ο
χλμ. Λεωφόρου Μαραθώνος,
15351 Παλλήνη, Αττικής.
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Letira 250 mg: 85128
Letira 500 mg: 85129
Letira 750 mg: 85130
Letira 1000 mg: 85131
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 11-11-2013
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
7 Απριλίου 2014
