SPC :
ROSUVASTATIN/ACTAVIS F.C.TAB 5MG/TAB BTx28 (σε PVC/PVDC-Al Blister)
,ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Δ HΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣ Σ
1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
2
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Rosuvastatin/Actavis επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 5 mg
Rosuvastatin/Actavis επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg
Rosuvastatin/Actavis επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 20 mg
Rosuvastatin/Actavis επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 40 mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει είτε 5 mgροσουβαστατίνη (ως ασβεστούχο
ροσουβαστατίνη).
Κάθε δισκίο περιέχει είτε 10 mg ροσουβαστατίνη (ως ασβεστούχο
ροσουβαστατίνη).
Κάθε δισκίο περιέχει είτε 20 mg ροσουβαστατίνη (ως ασβεστούχο
ροσουβαστατίνη).
Κάθε δισκίο περιέχει είτε 40 mg ροσουβαστατίνη (ως ασβεστούχο
ροσουβαστατίνη).
Έκδοχα με γνωστή επίδραση :
Κάθε δισκίο των 5 mg περιέχει 32,15 mg μονοϋδρική λακτόζη.
Κάθε δισκίο των 10 mg περιέχει 64,30 mg μονοϋδρική λακτόζη.
Κάθε δισκίο των 20 mg περιέχει 128,60 mg μονοϋδρική λακτόζη.
Κάθε δισκίο των 40 mg περιέχει 257,21 mg μονοϋδρική λακτόζη.
, . 6.1Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο .
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Δισκία των 5mg:
Στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, λευκού
χρώματος, διαμέτρου 5,5mm, με χαραγμένη την ένδειξη “ST 1” στη μια πλευρά.
Δισκία των 10mg:
Στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, ροζ χρώματος,
διαμέτρου 7mm, με χαραγμένη την ένδειξη “ST 2” στη μια πλευρά.
Δισκία των 20mg:
Στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, ροζ χρώματος,
διαμέτρου 9mm, με χαραγμένη την ένδειξη “ST 3” στη μια πλευρά.
Δισκία των 40mg:
Στρογγυλά, σχήματος οβάλ, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία,
ροζ χρώματος, διαμέτρου 16mm x 8mm, με χαραγμένη την ένδειξη “ST 4” στη μια
πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
3
Θεραπεία υπερχοληστερολαιμίας
Το Rosuvastatin/Actavis ενδείκνυται για ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 6 ετών
ή άνω με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa συμπεριλαμβανομένης της
ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) ή μικτή δυσλιπιδαιμία (τύπου IIb)
ως συμπλήρωμα της δίαιτας όταν η ανταπόκριση στη διαιτητική αγωγή ή τις μη
φαρμακολογικές θεραπείες (π.χ. άσκηση, μείωση του βάρους) δεν είναι επαρκής.
Το Rosuvastatin/Actavis ενδείκνυται στην ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία
ως συμπλήρωμα της διαιτητικής αγωγής και άλλων υπολιπιδαιμικών αγωγών
(π.χ. LDL αφαίρεση) ή όταν οι αγωγές αυτές δεν είναι ενδεδειγμένες.
Πρόληψη Καρδιαγγειακών Επεισοδίων
Το Rosuvastatin/Actavis ενδείκνυται για την πρόληψη των μειζόνων καρδιαγγειακών
επεισοδίων σε ασθενείς που εκτιμάται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης
πρώτου καρδιαγγειακού επεισοδίου (βλ. παράγραφο 5.1), ως συμπληρωματική
αγωγή για τη διόρθωση (ρύθμιση) άλλων παραγόντων κινδύνου.
4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Πριν την έναρξη της θεραπείας ο ασθενής πρέπει να ακολουθήσει τη συνήθη
δίαιτα για τη μείωση της χοληστερόλης, την οποία και θα πρέπει να συνεχίσει
κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τους
στόχους θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενούς, σύμφωνα με τις
τρέχουσες θεραπευτικές κατευθυντήριες οδηγίες ομοφωνίας.
Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 ή 10 mg από του στόματος μια φορά
ημερησίως τόσο για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία
με στατίνες (πρωτοθεραπευόμενους) όσο και για ασθενείς που μετέβησαν από
θεραπεία με άλλο αναστολέα της HMG CoA αναγωγάσης. Για την επιλογή της
δόσης έναρξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα χοληστερόλης του
ασθενούς και ο δυνητικός καρδιαγγειακός κίνδυνος καθώς και ο ενδεχόμενος
κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παρακάτω). Προσαρμογή της δόσης στο
επόμενο δοσολογικό επίπεδο μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες, εάν κρίνεται
απαραίτητο (βλ. παράγραφο 5.1). Με βάση τα αυξημένα ποσοστά αναφοράς
ανεπιθύμητων ενεργειών με τη δόση των 40 mg σε σύγκριση με χαμηλότερες
δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8), μια τελική τιτλοποίηση (αύξηση) στη μέγιστη δόση
των 40 mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (ιδιαίτερα σε ασθενείς
με οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που δεν επιτυγχάνουν το θεραπευτικό τους
στόχο με τη δόση των 20 mg, και στους οποίους θα πρέπει να πραγματοποιείται
έλεγχος ρουτίνας (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστάται επίβλεψη από ειδικό όταν
ξεκινά η χορήγηση της δόσης των 40 mg.
Πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων
Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων, η δόση που
χρησιμοποιήθηκε ήταν 20 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική χρήση θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ειδικούς.
4
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 10 έως 17 ετών ( [ Tanner <II-V)
• 6-9 μ μ , Σε παιδιά ετών ε ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαι ία η
μ 5-10 mg μ μ συνήθης δόση κυ αίνεται από του στό ατος ία φορά
μ . μ η ερησίως Η ασφάλεια και η αποτελεσ ατικότητα δόσεων άνω των
10 mg μ μ .δεν έχουν ελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσ ό
• 10 17 μ Σε παιδιά ηλικίας έως ετών ε ετερόζυγη οικογενή
μ , μ 5-20 mg υπερχοληστερολαι ία η συνήθης δόση κυ αίνεται από του
μ μ μ . στό ατος ία φορά η ερησίως Η ασφάλεια και η
μ 20 mg μ αποτελεσ ατικότητα δόσεων άνω των δεν έχουν ελετηθεί σε
μ .αυτόν τον πληθυσ ό
Η τιτλοποίηση θα πρέπει να πραγματοποιείται με βάση την ανταπόκριση και την
ανεκτικότητα των παιδιατρικών ασθενών, σύμφωνα με τις συστάσεις θεραπείας
παιδιατρικών ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4). Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να
ακολουθήσουν τη συνήθη υπολιπιδαιμική δίαιτα για τη μείωση της
χοληστερόλης πριν την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η δίαιτα αυτή
θα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.
Το δισκίο των 40 mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Παιδιά μικρότερα των 6 ετών
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης σε παιδιά μικρότερα των 6
ετών δεν έχει μελετηθεί. Ως εκ τούτου, η ροσουβαστατίνη δεν συνιστάται για
χρήση σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών.
Χρήση σε ηλικιωμένους
Συνιστάται μια δόση έναρξης των 5 mg σε ασθενείς ηλικίας >70 ετών (βλ.
παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται άλλη προσαρμογή της δόσης σε σχέση με την
ηλικία.
Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση
της νεφρικής λειτουργίας.
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg για ασθενείς με μέτρια έκπτωση της
νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min). Η δόση των 40 mg
αντενδείκνυται για ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η
χρήση του Rosuvastatin/Actavis σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής
λειτουργίας αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλ. παράγραφο 4.3 και
παράγραφο 5.2).
Δοσολογία σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε
ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Ωστόσο, παρατηρήθηκε
αυξημένη συστηματική έκθεση σε ασθενείς με βαθμολογίες Child-Pugh 8 και 9
(βλ. παράγραφο 5.2). Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται η
εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχει εμπειρία
από ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh πάνω από 9. Το Rosuvastatin/Actavis
αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).
Φυλή
Αυξημένη συστηματική έκθεση παρατηρήθηκε σε ασθενείς Ασιατικής
καταγωγής (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση
έναρξης είναι 5 mg για ασθενείς Ασιατικής καταγωγής. Η δόση των 40 mg
αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς.
5
Γενετικός πολυμορφισμός
Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορεί να
οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση ροζουβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 5.2). Για
τους ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν τέτοιους συγκεκριμένους τύπους
πολυμορφισμών, μια κατώτερη ημερήσια δόση ροζουβαστατίνης συνιστάται.
Δοσολογία σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg σε ασθενείς με προδιαθεσικούς
παράγοντες για την ανάπτυξη μυοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.4).
Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς (βλ.
παράγραφο 4.3).
Ταυτόχρονη θεραπεία
Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα των διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων
(π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της
ραβδομυόλυσης) αυξάνεται όταν η ροσουβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με
ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση
πλάσματος της ροσουβαστατίνης λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις
πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη και ορισμένους αναστολείς
πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών του ritonavir με
αταζαναβίρη, λοπιναβίρη, και / ή το tipranavir? βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά φάρμακα, και, εάν
είναι απαραίτητο, να εξετστεί η προσωρινή διακοπή της θεραπείας
ροσουβαστατίνης. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των
φαρμακευτικών προϊόντων με ροσουβαστατίνη είναι αναπόφευκτη, το όφελος
και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και ροσουβαστατίνης ρύθμιση της
δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).
Τρόπος χορήγησης
Το Rosuvastatin/Actavis μπορεί να χορηγείται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή
χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Το Rosuvastatin/Actavis αντενδείκνυται:
- σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων,
επίμονων αυξήσεων των τρανσαμινασών ορού και οποιασδήποτε αύξησης
των τρανσαμινασών ορού που υπερβαίνει το τριπλάσιο του ανώτερου
φυσιολογικού ορίου.
- σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση
κρεατινίνης <30 ml/min).
- σε ασθενείς με μυοπάθεια.
- σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.
- κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας και σε γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα
αντισυλληπτικά μέτρα.
Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες
για την ανάπτυξη μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης. Στους παράγοντες αυτούς
συγκαταλέγονται:
- μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 60
ml/min)
6
- υποθυρεοειδισμός
- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
- προηγούμενο ιστορικό μυοτοξικότητας με άλλο αναστολέα της HMG-CoA
αναγωγάσης ή φιμπράτη
- κατάχρηση αλκοόλ
- καταστάσεις κατά τις οποίες μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων
στο πλάσμα
- Ασιάτες ασθενείς
- ταυτόχρονη χορήγηση φιμπρατών.
(βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επιδράσεις στους νεφρούς
Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με dipstick (ταινία εμβάπτισης) ούρων, κυρίως
σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδιαίτερα τη δόση των 40 mg, η οποία
ήταν παροδική ή διαλείπουσα στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η
πρωτεϊνουρία δεν φάνηκε να συνιστά προβλεπτικό παράγοντα οξείας ή
επιδεινούμενης νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.8). Τα ποσοστά αναφοράς
σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία είναι
υψηλότερα με τη δόση των 40 mg. Θα πρέπει να εξετάζεται η εκτίμηση της
νεφρικής λειτουργίας στα πλαίσια των περιοδικών ελέγχων ρουτίνας των
ασθενών που λαμβάνουν τη δόση των 40 mg.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και, σπάνια,
ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με
ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg. Πολύ
σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης έχουν αναφερθεί με τη χρήση εζετιμίμπης
σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες). Δεν μπορεί
να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης (βλ.
παράγραφο 4.5) και απαιτείται προσοχή με τη συνδυασμένη χρήση τους.
Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης
(στατίνες), η συχνότητα αναφοράς ραβδομυόλυσης συσχετιζόμενης με
ροσουβαστατίνη κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερη με τη
δόση των 40 mg.
Μέτρηση της Κρεατινικής Κινάσης
Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από έντονη άσκηση ή
παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CK που μπορεί να
επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι
σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού
ορίου) θα πρέπει να πραγματοποιηθεί επιβεβαιωτική εξέταση εντός 5 – 7
ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την
έναρξη >5 υψηλότερη του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, δεν θα πρέπει να
ξεκινήσει η θεραπεία.
Πριν την έναρξη της Θεραπείας
Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η
ροσουβαστατίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με
προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης. Στους
παράγοντες αυτούς συγκαταλέγονται:
• έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
• υποθυρεοειδισμός
7
• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
• προηγούμενο ιστορικό μυοτοξικότητας με άλλο αναστολέα της HMG-CoA
αναγωγάσης ή φιμπράτη
• κατάχρηση αλκοόλ
• ηλικία >70 ετών
• καταστάσεις κατά τις οποίες μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων
στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.2, 4.5 και 5.2)
• ταυτόχρονη χρήση φιμπρατών.
Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε σχέση με το
πιθανό όφελος της θεραπείας και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα
επίπεδα της κρεατινικής κινάσης είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη
(>5 υψηλότερα του ανώτερου φυσιολογικού ορίου) δεν θα πρέπει να γίνει
έναρξη της θεραπείας.
Κατά τη Διάρκεια της Θεραπείας
Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητους
μυϊκούς πόνους, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα
κακουχίας ή πυρετό. Θα πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της κρεατινικής
κινάσης σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα
επίπεδα κρεατινικής κινάσης είναι σημαντικά αυξημένα (>5 φορές του
ανώτερου φυσιολογικού ορίου) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και
προκαλούν καθημερινή ενόχληση (ακόμη και αν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης
είναι ≤ 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου). Εάν τα συμπτώματα
υποχωρήσουν και τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης ομαλοποιηθούν, στην
περίπτωση αυτή μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο επαναχορήγησης της
ροσουβαστατίνης ή άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη
χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση. Παρακολούθηση ρουτίνας των
επιπέδων κρεατινικής κινάσης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν
δικαιολογείται. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά
διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (immune-mediated necrotising myopathy,
IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από τη θεραπεία με στατίνη, περιλαμβανομένης
της ροσουβαστατίνης. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από κεντρομελική μυϊκή
αδυναμία και αυξημένη κινάση της κρεατίνης ορού, οι οποίες παραμένουν παρά
τη διακοπή της θεραπείας με στατίνη.
Σε κλινικές μελέτες, δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων στους
σκελετικούς μύες στο μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη σε
συγχορήγηση με άλλη θεραπεία. Ωστόσο, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν άλλους
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες) σε συνδυασμό με παράγωγα
ινικού οξέος, περιλαμβανομένων γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, νικοτινικού
οξέος, αζολικών αντιμυκητιασικών, αναστολέων πρωτεάσης και μακρολιδικών
αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν
συγχορηγείται με ορισμένους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς,
δεν συνιστάται ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης και γεμφιμπροζίλης. Το όφελος
από περαιτέρω μεταβολές των επιπέδων λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση
ροσουβαστατίνης με φιμπράτες ή νιασίνη πρέπει να σταθμίζεται με προσοχή
έναντι των ενδεχόμενων κινδύνων αυτών των συνδυασμών. H δόση των 40 mg
αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιμπράτης (βλ. παράγραφο 4.5 και
παράγραφο 4.8).
Η ροσουβαστατίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε οποιοδήποτε ασθενή με
οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει στην
ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας δευτερογενώς σε ραβδομυόλυση (π.χ. σήψη,
υπόταση, μείζων χειρουργική επέμβαση, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές,
8
ενδοκρινολογικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη ελεγχόμενες επιληπτικές
κρίσεις).
Επιδράσεις στο Ήπαρ
Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η
ροσουβαστατίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που
καταναλώνουν υπερβολικές ποσότητες οινοπνευματωδών και/ή έχουν ιστορικό
ηπατικής νόσου. Συνιστάται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν και 3 μήνες
μετά την έναρξη της θεραπείας. Η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται ή
να μειώνεται η δόση εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών του ορού υπερβαίνουν
το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. H συχνότητα αναφοράς σοβαρών
ηπατικών συμβαμάτων (κυρίως αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών) κατά τη
χρήση μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερη με τη δόση των 40 mg.
Σε ασθενείς με δευτερογενή υπερχοληστερολαιμία οφειλόμενη σε
υποθυρεοειδισμό ή νεφρωσικό σύνδρομο, θα πρέπει να θεραπεύεται η
υποκείμενη πάθηση πριν την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.
Φυλή
Φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε ασθενείς Ασιατικής
καταγωγής συγκριτικά με τους Καυκάσιους (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και
παράγραφο 5.2).
Αναστολείς πρωτεάσης
Αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί σε άτομα
που ελάμβαναν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς
πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Θα πρέπει να δοθεί τόσο προς όφελος
της μείωσης με τη χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με HIV που
λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης και το δυναμικό για αυξημένες
συγκεντρώσεις πλάσματος ροσουβαστατίνης κατά την έναρξη των λιπιδίων και
μέχρι την τιτλοδότηση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
αναστολείς της πρωτεάσης. Η ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς πρωτεάσης δεν
συνιστάται, εκτός εάν ρυθμίζεται η δόση της ροσουβαστατίνης (βλέπε
παραγράφους 4.2 και 4.5).
Δ υσανεξία στη λακτόζη
μ μ μ , Ασθενείς ε σπάνια κληρονο ικά προβλή ατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη
Lapp - έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης δεν πρέπει να
μ μ . λα βάνουν αυτό το φάρ ακο
Φουσιδικό οξύ
μ μ μ Ροσουβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται ε συστη ατικά σκευάσ ατα του
7 μ φουσιδικού οξέως ή εντός η ερών από τη διακοπή της θεραπείας φουσιδικού
. μ οξέος Σε ασθενείς όπου η χρήση των συστη ικών φουσιδικού οξέος θεωρείται
, μ ' απαραίτητη η θεραπεία ε στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ όλη τη
. μ διάρκεια της θεραπείας φουσιδικού οξέος Υπήρξαν αναφορές ραβδο υόλυσης
( μ μ μ μ ) μ συ περιλα βανο ένων ορισ ένων θανατηφόρων σε ασθενείς που λα βάνουν
μ ( 4.5). φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασ ό βλέπε παράγραφο Ο ασθενής θα
μ μ μ πρέπει να ενη ερώνονται να αναζητούν α έσως ιατρική συ βουλή εάν
μ μ μ μ μ , .ε φανίσουν συ πτώ ατα υϊκής αδυνα ίας πόνου ή ευαισθησίας
μ μ μ η θεραπεία στατίνης πορεί να εισαχθεί εκ νέου επτά η έρες ετά την τελευταία
.δόση του φουσιδικού οξέος
, μ μ Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου απαιτείται παρατετα ένη συστη ατική
, . ., μ , φουσιδικού οξέως π χ για τη θεραπεία σοβαρών λοι ώξεων η ανάγκη για
συγχορήγηση της ροσουβαστατίνης και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να
μ .εξετάζεται όνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη
9
Δ μ μιά εση πνευ ονοπάθεια
Ασυνήθεις περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με
ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα κατά τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο
4.8). Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα
και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια σωματικού
βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία διάμεσης πνευμονοπάθειας, η
θεραπεία με στατίνες πρέπει να διακόπτεται.
ΔΣακχαρώδης ιαβήτης
Ορισμένες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως φαρμακολογική κατηγορία
αυξάνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς υψηλού
κινδύνου για μελλοντική ανάπτυξη διαβήτη ενδεχομένως να επιφέρουν κάποιο
βαθμό υπεργλυκαιμίας που να χρήζει τυπικής αντιδιαβητικής θεραπείας.
Ωστόσο, ο κίνδυνος αυτός αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού
κινδύνου με τις στατίνες και ως εκ τούτου δεν συνιστά λόγο διακοπής της
θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που υπόκεινται σε κίνδυνο υπεργλυκαιμίας
(γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) >30kg/m
2
,
αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται μέσω της
διενέργειας κλινικών και βιοχημικών ελέγχων σύμφωνα με τις εθνικές
κατευθυντήριες οδηγίες.
Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα εμφάνισης σακχαρώδη
διαβήτη ήταν 2,8% με τη ροσουβαστατίνη και 2,3% με το εικονικό φάρμακο,
κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.
μΠαιδιατρικός πληθυσ ός
Η αξιολόγηση της γραμμικής ανάπτυξης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης
μάζας σώματος) και των δευτερευόντων χαρακτηριστικών της σεξουαλικής
ωρίμανσης με τη σταδιοποίηση κατά Tanner σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας
10 με 17 ετών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη περιορίζεται σε μια χρονική
περίοδο διάρκειας δύο ετών. Μετά από δύο χρόνια θεραπείας της μελέτης, δεν
παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη
σεξουαλική ωρίμανση (βλ. παράγραφο 5.1).
μ μ μ 52 Σε ια κλινική ελέτη παιδιών και εφήβων που λά βαναν ροσουβαστατίνη για
μ , >10 εβδο άδες παρατηρήθηκαν συχνότερα αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης του
μ μ μ μ ανώτερου φυσιολογικού ορίου και υϊκά συ πτώ ατα ετά από άσκηση ή
μ ( μ ) μ αυξη ένη φυσική σω ατική δραστηριότητα σε σύγκριση ε αντίστοιχες κλινικές
μ ( . 4.8). ελέτες σε εφήβους βλ παράγραφο
4.5 μ μ Αλληλεπιδράσεις ε άλλα φαρ ακευτικά προϊόντα και άλλες
μ ορφές αλληλεπίδρασης
μ μ Επίδραση των συγχορηγού ενων φαρ άκων στη ροσουβαστατίνη
:Μεταφορείς αναστολής της πρωτεΐνης Η ροσουβαστατίνη είναι ένα
μ μ μ , μ μ μ υπόστρω α για ορισ ένες πρωτεΐνες εταφορείς συ περιλα βανο ένου του
μ OATP1B1 μ BCRP. εταφορέα ηπατικής πρόσληψης και εταφορέα εκροής Η
μ μ ταυτόχρονη χορήγηση της ροσουβαστατίνης ε φαρ ακευτικά προϊόντα που είναι
μ μ μ αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών εταφορέων πορεί να οδηγήσει σε αυξη ένες
μ μ μ συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσ α και αυξη ένο κίνδυνο υοπάθειας
( 4.2, 4.4 4.5 1).βλέπε παραγράφους και Πίνακα
Κυκλοσπορίνη: Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με ροσουβαστατίνη και
κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές
υψηλότερες σε σχέση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ.
10
πίνακα 1) η ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη
χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς
της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η τιτλοποίηση της
δοσολογίας της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται ταυτόχρονα
σε θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλο
κουμαρινικό αντιπηκτικό) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του INR (Διεθνές
Ομαλοποιημένο Πηλίκο). Η διακοπή ή η καθοδική τιτλοποίηση της
ροσουβαστατίνης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του INR. Στις περιπτώσεις
αυτές, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση.
Εζετιμίμπη: Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg
εζετιμίμπης επιφέρει μια 1.2-πλάσια αύξηση στην AUC της ροσουβαστατίνηες
σε υπερχοληστερολαιμικά άτομα (πίνακας 1). Ωστόσο, δεν μπορεί να
αποκλεισθεί το ενδεχόμενο φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης, όσον αφορά
στις ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάμεσα στη ροσουβαστατίνη και την εζετιμίμπη
(βλ. παράγραφο 4.4).
Γεμφιβροζίλη και άλλα υπολιπιδαιμικά προϊόντα: Η ταυτόχρονη χρήση
ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης οδήγησε σε διπλασιασμό των C
max
και AUC
της ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Με βάση δεδομένα από ειδικές
μελέτες αλληλεπιδράσεων δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές
αλληλεπιδράσεις με τη φαινοφιμπράτη, ωστόσο, μπορεί να παρατηρηθεί
φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιμπράτη, άλλες
φιμπράτες και υπολιπιδαιμικές δόσεις (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) νιασίνης
(νικοτινικό οξύ) αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται
ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς διότι μπορούν
να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία. Η δόση των 40
mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιμπράτης (βλ. παράγραφο 4.3 και
παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να ξεκινούν με τη δόση
των 5 mg.
Αναστολείς πρωτεάσης:
Μολονότι ο ακριβής μηχανισμός των αλληλεπιδράσεων δεν είναι γνωστός, η
ταυτόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την
έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ.πίνακα 1). Για παράδειγμα σε μία
φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός
προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζανα επιφέρει
μια 1.2-πλάσια αύξηση στην AUC της ροσουβαστατίνηες σε
υπερχοληστερολαιμικά άτομα (πίνακας 1). βίρη/100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς
εθελοντές συσχετίστηκε με τριπλάσια και επταπλάσια περίπου αύξηση της
AUC
(0-24)
και του C
max
της ροσουβαστατίνης σε σταθερή κατάσταση, αντίστοιχα.
Το ενδεχόμενο ταυτόχρονης χρήσης της ροσουβαστατίνης και ορισμένων
συνδυασμών αναστολέων της πρωτεάσης μπορεί να εξετασθεί μετά από
προσεκτική εκτίμηση προσαρμογών της δόσης της ροσουβαστατίνης με βάση
την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. παραγράφους
4.2, 4.4, και 4.5 πίνακας 1)..Συνεπώς, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση
ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που λαμβάνουν αναστολείς
πρωτεασών (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Αντιόξινα: Η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που
περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου μείωσε τις συγκεντρώσεις
ροσουβαστατίνης στο πλάσμα περίπου κατά 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε
11
όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική
σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.
Ερυθρομυκίνη: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και ερυθρομυκίνης είχε
ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC της ροσουβαστατίνης κατά 20% και τη
μείωση της C
max
κατά 30%. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να προκληθεί από
αύξηση της εντερικής κινητικότητας από την ερυθρομυκίνη.
Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης (ΘΟΥ): Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και ενός από
του στόματος χορηγούμενου αντισυλληπτικού οδήγησε σε αύξηση της AUC της
αιθυνυλοιστραδιόλης και νοργεστρέλης κατά 26% και 34% αντίστοιχα. Θα
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα όταν
επιλέγεται η δοσολογία των από του στόματος χορηγούμενων
αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα
φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
ροσουβαστατίνη και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και ως εκ τούτου δεν
μπορεί να αποκλεισθεί παρόμοια επίδραση. Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει
χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες στο πλαίσιο κλινικών μελετών και ήταν
καλά ανεκτός.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Με βάση δεδομένα από ειδικές μελέτες
αλληλεπιδράσεων δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με τη
διγοξίνη.
Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Αποτελέσματα από in
vitro
και in
vivo
μελέτες δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των
ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι πτωχό
υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται
φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις από το μεταβολισμό που διαμεσολαβείται από
το κυτόχρωμα P450.
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στη
ροσουβαστατίνη και τη φλουκοναζόλη (αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) ή
την κετοκοναζόλη (αναστολέας των CYP2A6 και CYP3A4).
Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης
ροσουβαστατίνης (βλέπε και Πίνακα 1): Όταν είναι απαραίτητη η
συγχορήγηση ροσουβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι
γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη rosuvastatin, θα πρέπει να προσαρμοστεί
δόσεις της ροσουβαστατίνης. Ξεκινήστε με μια άπαξ ημερησίως δόση 5 mg
ροσουβαστατίνης εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2
φορές ή υψηλότερο. Η μέγιστη ημερήσια δόση του ροσουβαστατίνης θα πρέπει
να ρυθμίζεται έτσι ώστε η αναμενόμενη ροσουβαστατίνης έκθεση δεν θα ήταν
πιθανόν να υπερβαίνει εκείνο ενός ημερήσια δόση 40 mg ροσουβαστατίνης
λαμβάνονται χωρίς να αλληλεπιδρά φαρμάκων, για παράδειγμα μια δόση 20 mg
ροσουβαστατίνης με γεμφιβροζίλη (1,9-πλάσια αύξηση) και μια δόση 10 mg
ροσουβαστατίνης με συνδυασμό αταζαναβίρη / ριτοναβίρη (3,1 φορές αύξηση).
Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της
ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση _ συστημικών
φουσιδικού οξέως με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε
πρόκειται φαρμακοδυναμικές ή φαρμακοκινητικές, ή και τα δύο) είναι ακόμη
άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων
ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό.
Εάν η θεραπεία με συστηματική του φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, η
θεραπεία ροσουβαστατίνης θα πρέπει να διακόπτεται καθ 'όλη τη διάρκεια της
θεραπείας φουσιδικού οξέος. , 4.4Επίσης βλέπε παράγραφο
12
Πίνακας 1. Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση
ροσουβαστατίνης (AUC, κατά σειρά μειούμενου μεγέθους) από δημοσιευμένες
κλινικές μελέτες
Δοσολογικό σχήμα
αλληλεπιδρώντος φαρμάκου
Δοσολογικό σχήμα
ροσουβαστατίνης
Μεταβολή στην
AUC της
ροσουβαστατίνης
*
Κυκλοσπορίνη 75 mg BID έως
200 mg BID, 6 μήνες
10 mg OD, 10 ημέρες 7,1 φορές
Αταζαναβίρη 300 mg/ριτοναβίρη
100 mg OD, 8 ημέρες
10 mg, εφάπαξ δόση 3,1 φορές
Λοπιναβίρη 400 mg/ριτοναβίρη
100 mg BID, 17 ημέρες
20 mg OD, 7 ημέρες 2,1 φορές
Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημέρες 80 mg, εφάπαξ δόση 1,9 φορές
Ελτρομβοπάγη 75 mg OD, 10 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση 1,6 φορές
Δαρουναβίρη 600 mg/ριτοναβίρη
100 mg BID, 7 ημέρες
10 mg OD, 7 ημέρες 1,5 φορές
Τιπραναβίρη 500 mg/ριτοναβίρη
200 mg BID, 11 ημέρες
10 mg, εφάπαξ δόση 1,4 φορές
Δρονεδαρόνη 400 mg BID Δεν είναι διαθέσιμο 1,4 φορές
Ιτρακοναζόλη 200 mg OD, 5 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση 1,4 φορές
**
Εζετιμίμπη 10 mg OD, 14 ημέρες 10 mg, OD, 14 ημέρες 1,2 φορές
**
Φοσαμπρεναβίρη
700 mg/ριτοναβίρη 100 mg BID, 8
ημέρες
10 mg, εφάπαξ δόση
Αλεγλιταζάρη 0,3 mg, 7 ημέρες 40 mg, 7 ημέρες
Σιλυμαρίνη 140 mg TID, 5 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση
Φαινοφιμπράτη 67 mg TID, 7
ημέρες
10 mg, 7 ημέρες
Ριφαμπίνη 450 mg OD, 7 ημέρες 20 mg, εφάπαξ δόση
Κετοκοναζόλη 200 mg BID, 7
ημέρες
80 mg, εφάπαξ δόση
Φλουκοναζόλη 200 mg OD, 11
ημέρες
80 mg, εφάπαξ δόση
Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7 ημέρες 80 mg, εφάπαξ δόση 28%
Βαϊκαλίνη 50 mg TID, 14 ημέρες 20 mg, εφάπαξ δόση 47%
13
*
Τα δεδομένα που αναφέρονται ως μεταβολή κατά x φορές αντιπροσωπεύουν μια
απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης μόνης. Τα
δεδομένα που αναφέρονται ως % αντιπροσωπεύουν την % διαφορά σε σχέση
με μόνη τη ροσουβαστατίνη.
Η αύξηση επισημαίνεται ως "", καμιά μεταβολή ως "", μείωση ως "".
**
Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες αλληλεπίδρασης σε διαφορετικές
δοσολογίες ροσουβαστατίνης, ο πίνακας παρουσιάζει την πιο σημαντική
αναλογία
OD = μια φορά ημερησίως, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές
ημερησίως, QID = τέσσερεις φορές ημερησίως
Παιδιατρικός πληθυσμός: Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί
μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων σε παιδιατρικό πληθυσμό
δεν είναι γνωστή.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Η ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται στην κύηση και το θηλασμό.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα
αντισύλληψης.
Δεδομένου ότι η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα βιοσύνθεσης της
χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος
κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης υπερτερεί του οφέλους
της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα παρέχουν
περιορισμένες ενδείξεις τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ.
παράγραφο 5.3). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της χρήσης
αυτού του προϊόντος, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων. Δεν υπάρχουν δεδομένα
αναφορικά με την απέκκριση στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 4.3).
4.7 μ μΕπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τον προσδιορισμό των επιδράσεων της
ροσουβαστατίνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο,
βάσει των φαρμακοδυναμικών της ιδιοτήτων, η ροσουβαστατίνη είναι απίθανο
να επηρεάζει αυτή την ικανότητα. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό
μηχανών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας
μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.
4.8 μ Ανεπιθύ ητες Ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρούνται με τη ροσουβαστατίνη είναι
σε γενικές γραμμές ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες,
ποσοστό μικρότερο του 4% των ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη
αποσύρθηκαν εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών.
Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Με βάση τα δεδομένα από κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την
κυκλοφορία, ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει το προφίλ των ανεπιθύμητων
ενεργειών για ροσουβαστατίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται
14
παρακάτω ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την κατηγορία οργάνου
συστήματος (SOC).
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ταξινομούνται ως εξής
σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση:
Συχνές (≥1/100 έως <1/10),
Μη συχνές (≥1/1000 έως <1/100),
Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000),
Πολύ σπάνιες (<1/10.000),
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις βασισμένες στα δεδομένα από
κλινικές μελέτες και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος.
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
Συχνές Μη
συχνές
Σπάνιες Πολύ σπάνιες Μη γνωστές
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
θρομβοπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
αντιδράσεις
υπερευαισθησίας
συμπεριλαμβανομέν
ου αγγειοοιδήματος
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
σακχαρώδης
διαβήτης
1
Ψυχιατρικές
διαταραχές
κατάθλιψη
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
κεφαλαλγία
ζάλη
πολυνευροπάθε
ια
απώλεια
μνήμης
Περιφερική
νευροπάθεια,
διαταραχές ύπνου
(συμπεριλαμβάνον
τας αϋπνία και
εφιάλτες)
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
δύσπνοια, βήχας
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
δυσκοιλιότητ
α ναυτία
κοιλιακό
άλγος
παγκρεατίτιδα διάρροια
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
αυξημένες ηπατικές
τρανσαμινάσες
ίκτερος
ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
κνησμός
εξάνθημα
κνίδωση
σύνδρομο Stevens-
Johnson
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
μυαλγία μυοπάθεια
(συμπεριλαμβανομέ
νης μυοσίτιδας)
ραβδομυόλυση
αρθραλγία
Ανοσολογικά
διαμεσολαβούμενη
νεκρωτική
μυοπάθεια
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
αιματοουρία Διαταραχές στον
τένοντα μερικές
φορές με επιπλοκή
ρήξης
15
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και
του μαστού
γυναικομαστία
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
εξασθένηση οίδημα
1
η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνων (γλυκόζη νηστείας >
5,6 mmol/L, BMI>30kg/m
2
, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα
εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.
Επιδράσεις στους Νεφρούς: Πρωτεϊνουρία ανιχνευόμενη με dipstick ούρων,
κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν
ροσουβαστατίνη. Μεταβολές όσον αφορά στην παρουσία λευκώματος στα ούρα
από πλήρη αρνητικοποίηση (αρνητικό) ή ίχνη λευκώματος σε 2+ ή περισσότερο
παρατηρήθηκε στο <1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της
θεραπείας με 10 mg και 20 mg, και περίπου στο 3% των ασθενών που έλαβαν
40 mg. Μια μικρή αύξηση στη μεταβολή από αρνητικό ή ίχνος λευκώματος σε
1+ παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις περισσότερες περιπτώσεις,
παρατηρείται αυτόματη μείωση ή εξάλειψη της πρωτεΐνης (λευκώματος) στα
ούρα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Από την ανασκόπηση δεδομένων
κλινικών μελετών και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία δεν προκύπτει
μέχρι σήμερα αιτιολογική συσχέτιση ανάμεσα στην πρωτεϊνουρία και την οξεία
ή επιδεινούμενη νεφρική νόσο.
Αιματουρία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη και τα
δεδομένα κλινικών μελετών δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι χαμηλή.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες
π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης μυοσίτιδας) και, σπάνια,
ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε
ασθενείς που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με
δόσεις > 20 mg.
Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα κρεατινικής κινάσης έχει παρατηρηθεί σε
ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων
ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης
είναι αυξημένα (>5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου), η θεραπεία θα
πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4).
Επιδράσεις στο Ήπαρ: Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-
CoA αναγωγάσης, δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών παρατηρήθηκε
σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειονότητα των
περιπτώσεων ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες
στατίνες:
Σεξουαλική δυσλειτουργία.
Ασυνήθεις περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως κατά τη μακροχρόνια
θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
16
Η συχνότητα αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και
σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των
ηπατικών τρανσαμινασών) είναι υψηλότερη με τη δόση των 40 mg.
μ :Παιδιατρικός πληθυσ ός Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10 φορές του
ανώτερου φυσιολογικού ορίου και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή
αυξημένη φυσική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μία κλινική
μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους συγκριτικά με ενήλικες
(βλ. παράγραφο 4.4). Κατά τα άλλα, το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης
ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562,
Χολαργός, Τηλ.213-2040200, www . eof . gr,).
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας. Σε
περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί
συμπτωματικά και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Θα
πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της
κρεατινικής κινάσης (CK). Η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να επιφέρει κάποιο
όφελος.
5. Δ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες
μ Φαρ ακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικός παράγοντας των λιπιδίων,
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης
Κωδικός ATC: C10A A07
Μηχανισμός δράσης
Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της
HMG-CoA αναγωγάσης, το ρυθμοκαθοριστικό ένζυμο που μετατρέπει το 3-
υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ- συνένζυμο Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία
της χοληστερόλης. Η κύρια θέση δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το
όργανο-στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης.
Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των
ηπατικών κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL
και αναστέλλει τη σύνθεση της VLDL στο ήπαρ, μειώνοντας έτσι το συνολικό
αριθμό των VLDL και LDL σωματιδίων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η ροσουβαστατίνη μειώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική
χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Μειώνει
επίσης την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), την μη HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG και
17
αυξάνει την ApoA-I (βλ. Πίνακα 2). Η ροσουβαστατίνη μειώνει επίσης την
αναλογία LDL-C/HDL-C, ολική χοληστερόλη/HDL-χοληστερόλη μη HDL-C/ HDL-C
και ApoB/ApoA-I.
Πίνακας 3 Δοσολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb) (προσαρμοσμένη
μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη)
Δόση
N LDL-C Ολική-C HDL-C TG Μη HDL-C ApoB ApoA-I
Εικονικό
φάρμακο
13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Η θεραπευτική επίδραση επιτυγχάνεται εντός 1 εβδομάδας μετά την έναρξη της
θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2
εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέχρι τις 4
εβδομάδες και στη συνέχεια διατηρείται.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ροσουβαστατίνη είναι αποτελεσματική σε ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία,
με ή χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία, ανεξαρτήτως φυλής, φύλου ή ηλικίας και σε
ειδικούς πληθυσμούς όπως οι διαβητικοί ασθενείς, ή οι ασθενείς με οικογενή
υπερχοληστερολαιμία.
Από συνδυασμένα δεδομένα μελετών φάσης III η ροσουβαστατίνη αποδείχθηκε
αποτελεσματική θεραπεία για την πλειονότητα των ασθενών με
υπερχοληστερολαιμία τύπου ΙIa και IΙb (μέση τιμή έναρξης LDL-χοληστερόλης
περίπου 4,8 mmol/l) όσον αφορά στους ευρέως αποδεκτούς στόχους των
κατευθυντήριων οδηγιών της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης (EAS,
1998). Το 80% περίπου των ασθενών που έλαβαν τη δόση των 10 mg πέτυχαν
τους στόχους της EAS για τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης (<3 mmol/l).
Σε μια μεγάλη μελέτη, 435 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία, έλαβαν ροσουβαστατίνη από 20 mg έως 80 mg σύμφωνα
με ένα σχεδιασμό υποχρεωτικής αύξησης της δόσης. Όλες οι δόσεις είχαν
ευεργετική επίδραση στις λιπιδαιμικές παραμέτρους και τους στόχους
θεραπείας. Μετά την τιτλοποίηση σε ημερήσια δόση των 40 mg (περίοδος
θεραπείας 12 εβδομάδων) η LDL-C μειώθηκε κατά 53%. Το 33% των ασθενών
πέτυχαν τους στόχους της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).
Σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη ταχείας τιτλοποίησης, 42 ασθενείς με
ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία αξιολογήθηκαν αναφορικά με την
ανταπόκρισή τους σε δόσεις ροσουβαστατίνης 20 - 40 mg. Στο συνολικό
πληθυσμό, η μέση μείωση της LDL-C ήταν 22%.
Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, η ροσουβαστατίνη
αποδείχθηκε ότι έχει προσθετική επίδραση στη μείωση των τριγλυκεριδίων όταν
χορηγείται σε συνδυασμό με φαινοφιμπράτη και στην αύξηση της HDL-
χοληστερόλης, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με νιασίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
18
Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική
μελέτη (METEOR), 984 ασθενείς ηλικίας 45 έως 70 ετών και με χαμηλό κίνδυνο
για στεφανιαία νόσο (οριζόμενος ως 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος κατά
Framingham < 10%), με μέση LDL-C 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), αλλά με
υποκλινική αθηροσκλήρωση (προσδιοριζόμενη με μέτρηση της πάχυνσης του
έσω μέσου χιτώνα των κοινών καρωτίδων/CIMT), τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg
ροσουβαστατίνης μια φορά ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 2 έτη. Η
ροσουβαστατίνη επιβράδυνε σημαντικά το ρυθμό εξέλιξης του μέγιστου CIMT
για τις 12 θέσεις της καρωτίδας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά –
0,0145 mm /έτος [95% διάστημα εμπιστοσύνης –0,0196, -0,0093, p< 0,0001]. Η
μεταβολή από την έναρξη ήταν –0,0014mm/έτος (-0,12%/έτος (μη σημαντική))
για τη ροσουβαστατίνη συγκριτικά με μία εξέλιξη +0,0131mm/έτος (1,12% /
έτος (p<0,0001)) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν έχει καταδειχθεί
άμεση συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του CIMT και τη μείωση του κινδύνου
καρδιαγγειακών επεισοδίων. Ο πληθυσμός που μελετήθηκε στη μελέτη METEOR
ήταν χαμηλού κινδύνου για εμφάνιση στεφανιαίας νόσου και δεν
αντιπροσωπεύει τον πληθυσμό-στόχο της ροσουβαστατίνης 40mg. Η δόση των
40mg πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.2).
Στη μελέτη JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin), αξιολογήθηκε η επίδραση της ροσουβαστατίνης στην
εμφάνιση μειζόνων συμβαμάτων αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου σε
17,802 άντρες (≥50 ετών) και γυναίκες (≥60 ετών).
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη κατανεμήθηκαν τυχαία σε εικονικό φάρμακο
(n=8901) ή ροσουβαστατίνη 20 mg μία φορά ημερησίως (n=8901) και η μέση
διάρκεια παρακολούθησης ήταν 2 έτη.
Η συγκέντρωση της LDL-χοληστερόλης μειώθηκε κατά 45% (p<0,001) στην ομάδα
της ροσουβαστατίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σε μια post-hoc ανάλυση μιας υποομάδας ασθενών υψηλού κινδύνου με
βαθμολογία καρδιαγγειακού κινδύνου έναρξης κατά Framingham >20% (1558
ασθενείς) παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στο σύνθετο τελικό σημείο
καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος
του μυοκαρδίου (p=0,028) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι του εικονικού
φαρμάκου. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου στο ποσοστό συμβάντων ανά 1000
ασθενείς-έτη ήταν 8,8. Η συνολική θνησιμότητα παρέμεινε αμετάβλητη σε αυτή
την ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,193). Σε μια post-hoc ανάλυση μιας υποομάδας
ασθενών υψηλού κινδύνου (συνολικά 9302 ασθενείς) με βαθμολογία κινδύνου
έναρξης ≥5% (υπολογίστηκε να συμπεριληφθούν ασθενείς ηλικίας άνω των 65
ετών) παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στο σύνθετο τελικό σημείο
καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος
του μυοκαρδίου (p=0,0003) στην ομάδα της ροσουβαστατίνης έναντι του
εικονικού φαρμάκου. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου στο ποσοστό συμβάντων
ήταν 5,1 ανά 1000 ανθρωποέτη ασθενών. Η συνολική θνησιμότητα παρέμεινε
αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,076).
Στη μελέτη JUPITER το 6,6% των ασθενών στην ομάδα της ροσουβαστατίνης
και το 6,2% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου διέκοψαν τη
φαρμακευτική αγωγή της μελέτης εξαιτίας ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι
συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας
ήταν: μυαλγία (0,3% ροσουβαστατίνη, 0,2% εικονικό φάρμακο), κοιλιακό άλγος
(0,03% ροσουβαστατίνη, 0,02% εικονικό φάρμακο) και εξάνθημα (0,02%
ροσουβαστατίνη, 0,03% εικονικό φάρμακο). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες
19
ενέργειες σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο με το εικονικό φάρμακο ήταν:
ουρολοίμωξη (8,7% ροσουβαστατίνη, 8,6% εικονικό φάρμακο), ρινοφαρυγγίτιδα
(7,6% ροσουβαστατίνη, 7,2% εικονικό φάρμακο), οσφυαλγία (7,6%
ροσουβαστατίνη, 6,9% εικονικό φάρμακο) και μυαλγία (7,6% ροσουβαστατίνη,
6,6% εικονικό φάρμακο).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων (n=176, 97 άνδρες και 79 γυναίκες)
ακολουθούμενη από μία ανοικτής επισήμανσης φάση τιτλοποίησης της δόσης
της ροσουβαστατίνης διάρκειας 40 εβδομάδων (n=173, 96 άνδρες και 77
γυναίκες), ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών (στάδιο Tanner II-V, γυναίκες
τουλάχιστον 1 έτος μετά την εμμηναρχή) με ετερόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία λάμβαναν ροσουβαστατίνη 5, 10 ή 20 mg ή εικονικό
φάρμακο μια φορά ημερησίως για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια λάμβαναν
όλοι ροσουβαστατίνη μια φορά ημερησίως για 40 εβδομάδες. Κατά την ένταξη
στη μελέτη, το 30% περίπου των ασθενών ήταν 10-13 ετών και το 17%, 18%,
40% και 25% περίπου των ασθενών ήταν στο στάδιο εφηβικής ανάπτυξης κατά
Tanner ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V, αντίστοιχα.
Η ροσουβαστατίνη 5, 10 και 20 mg μείωσε την LDL-χοληστερόλη κατά 38,3%, 44,6%,
και 50,0%, αντίστοιχα, συγκριτικά με 0,7% για το εικονικό φάρμακο.
Κατά τη λήξη της φάσης ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 40 εβδομάδων,
τιτλοποίησης της δόσης έως την επίτευξη του στόχου, με χορήγηση έως και τη
μέγιστη δόση των 20 mg μια φορά ημερησίως, 70 από τους 173 ασθενείς (40,5%)
πέτυχαν το στόχο της LDL-C κάτω των 2,8 mmol/l.
Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας της μελέτης, δεν ανιχνεύθηκε καμία επίδραση
στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. παράγραφο 4.4).
Η μελέτη αυτή (n=176) δεν ήταν κατάλληλη για τη σύγκριση σπάνιων
ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.
Η ροσουβαστατίνη μελετήθηκε επίσης σε μια 2-ετή ανοικτή, μελέτη
τιτλοποίησης-προςστόχο σε 198 παιδιά με ετερόζυγη οικογενή
υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 6 έως 17 ετών (88 άνδρες και 110 γυναίκες,
στάδιο Tanner <II-V). Η αρχική δόση για όλους τους ασθενείς ήταν 5 mg
ροσουβαστατίνη άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς ηλικίας 6-9 ετών (n = 64) θα
μπορούσε να τιτλοδοτήσει μέχρι τη μέγιστη δόση των 10 mg μία φορά την
ημέρα και οι ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (n = 134) μέχρι τη μέγιστη δόση
των 20 mg άπαξ ημερησίως.
Μετά από 24 μήνες θεραπείας με ροσουβαστατίνη, το LS μέση εκατοστιαία
μείωση από την αρχική τιμή της LDL-C ήταν -43% (Baseline: 236 mg / dL,
Μήνας 24: 133 mg / dL). Για κάθε ηλικιακή ομάδα, το LS μέση εκατοστιαία
μείωση από τις αρχικές τιμές της LDL-C ήταν -43% (Baseline: 234 mg / dL,
Μήνας 24: 124 mg / dL), -45% (Baseline: 234 mg / dL, 124 mg / dL), και -35%
(Baseline: 241 mg / dL, Μήνα 24: 153 mg / dL) στην 6 έως <10, 10 έως <14, και
14 έως <18 ηλικιακές ομάδες, αντίστοιχα.
Η ροσουβαστατίνη 5 mg, 10 mg, και 20 mg επίσης επέτυχε στατιστικά
σημαντικές μέσες μεταβολές από την βασική γραμμή για τα εξής δευτερογενή
λιπίδια και μεταβλητές λιποπρωτεϊνών: HDL-C, TC, μη-HDL-C και LDL-C / HDL-
C, TC / HDL -C, TG / HDL-C, της μη-HDL C / HDL-C, ΑροΒ, ΑροΒ / ΑροΑ1. Αυτές
οι αλλαγές ήταν το καθένα στην κατεύθυνση της βελτίωσης της αποκρίσεων
λιπιδίου και διατηρήθηκαν επί 2 χρόνια.
20
μ , , Δ μ Κα ία επίδραση στην ανάπτυξη το βάρος ΜΣ ή σεξουαλική ωρί ανση
μ 24 μ ( 4.4).εντοπίστηκε ετά από ήνες θεραπείας βλέπε παράγραφο
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ροσουβαστατίνη σε όλες τις
υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της ομόζυγης
οικογενής υπερχοληστερολαιμίας, πρωταρχικό συνδυασμένο (μικτά)
δυσλιπιδαιμία και στην πρόληψη των καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλέπε
παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται
περίπου 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 20%.
Κατανομή
Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ που είναι η
κύρια θέση σύνθεσης της χοληστερόλης και κάθαρσης της LDL-χοληστερόλης. Ο
όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 L. Περίπου το 90%
της ροσουβαστατίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος,
κυρίως με τη λευκωματίνη.
Βιομετασχηματισμός
H ροσουβαστατίνη υφίσταται περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%). In
vitro
μελέτες μεταβολισμού με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων δείχνουν ότι η
ροσουβαστατίνη είναι πτωχό υπόστρωμα για το μεταβολισμό που βασίζεται στο
κυτόχρωμα P450. Το CYP2C9 ήταν το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα
2C19, 3A4 και 2D6 συμμετέχουν σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που
προσδιορίζονται είναι το Ν-desmethyl και η λακτόνη. Το Ν-desmethyl είναι περίπου
50% λιγότερο δραστικός μεταβολίτης από τη ροσουβαστατίνη, ενώ η λακτονική
μορφή θεωρείται κλινικά αδρανής. Η ροσουβαστατίνη ευθύνεται για το 90% και
άνω της ανασταλτικής δράσης της κυκλοφορούσας HMG CoA αναγωγάσης.
Απομάκρυνση
Περίπου το 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα
κόπρανα (αποτελούμενη από απορροφημένη και μη απορροφημένη δραστική
ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα. Περίπου το 5%
απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 19
ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. H
γεωμετρική μέση κάθαρση είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής
μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης, η ηπατική πρόσληψη της ροσουβαστατίνης περιλαμβάνει τον
μεταφορέα OATP-C. Ο μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την ηπατική
απομάκρυνση της ροσουβαστατίνης.
Γραμμικότητα
Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει αναλογικά με τη δόση. Δεν
παρατηρούνται μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά τη
χορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων.
Ειδικοί πληθυσμοί:
21
Ηλικία και φύλο: Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας
ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης. Η φαρμακοκινητική
της ροσουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία ήταν παρόμοια με εκείνη ενηλίκων εθελοντών (βλ.
“Παιδιατρικός πληθυσμός” παρακάτω).
Φυλή: Φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν περίπου 2πλάσια αύξηση στη
διάμεση AUC και Cmax σε Ασιάτες ασθενείς (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους,
Βιετναμέζους και Κορεάτες) συγκριτικά με καυκάσιους. Οι Ασιάτες-Ινδοί
δείχνουν περίπου 1,3πλάσια αύξηση στη μέση AUC και Cmax. Μια πληθυσμιακή
φαρμακοκινητική ανάλυση δεν αποκάλυψε κλινικά σημαντικές διαφορές στις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα σε ομάδες Καυκασίων και Μαύρων.
Νεφρική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού
έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε
καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα ή του
μεταβολίτη N-desmethyl. Ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
(CrCl<30ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και
9πλάσια αύξηση των συγκεντρώσεων του μεταβολίτη N-desmethyl σε σύγκριση με
υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα σε σταθερή
κατάσταση σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς ήταν περίπου 50% υψηλότερες
συγκριτικά με υγιείς εθελοντές.
Ηπατική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού
έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένης έκθεσης
στη ροσουβαστατίνη σε ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh 7 και μικρότερη.
Ωστόσο, δύο ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh 8 και 9 παρουσίασαν αύξηση
στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια συγκριτικά με ασθενείς με
χαμηλότερη βαθμολογία Child-Pugh. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με
βαθμολογία Child-Pugh άνω του 9.
Γενετικοί πολυμορφισμοί
Διάθεση της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένων της
ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει OATP1B1 και BCRP μεταφορέα πρωτεΐνες. Σε
ασθενείς με SLCO1B1 (OATP1B1) και / ή ABCG2 (BCRP) γενετικών
πολυμορφισμών υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης ροσουβαστατίνη. Οι
συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί του SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA
σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC) σε σύγκριση με τους
γονότυπους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC. Η συγκεκριμένη γονοτυπική
δεν είναι εφαρμοσμένη στην κλινική πρακτική, αλλά και για τους ασθενείς που
είναι γνωστό ότι έχουν αυτά τα είδη των πολυμορφισμών, μείωση της
ημερήσιας δόσης του Rosuvastatin/Actavis συνιστάται.
μ :Παιδιατρικός πληθυσ ός
Δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με ροσουβαστατίνη (δίνονται ως δισκία) σε
παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας
10 έως 17 ή 6-17 ετών (συνολικά 214 ασθενείς)κατέδειξε ότι η έκθεση στους
παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται να είναι εφάμιλλη ή χαμηλότερη από ενήλικες
ασθενείς. Η έκθεση στη Ροσουβαστατίνη ήταν προβλέψιμη προς τη δόση και το
χρόνο κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 2 ετών
5.3 μ Προκλινικά δεδο ένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας
και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Ειδικές δοκιμασίες για επιδράσεις στο
22
γονίδιο hERG δεν έχουν αξιολογηθεί. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν
παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες αλλά εμφανίστηκαν σε ζώα σε επίπεδα
έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης ήταν: Σε μελέτες
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στο
ήπαρ οφειλόμενες στη φαρμακολογική δράση της ροσουβαστατίνης
παρατηρήθηκαν σε ποντίκια, αρουραίους και σε μικρότερο βαθμό με επιδράσεις
στη χοληδόχο κύστη σε σκύλους, αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπρόσθετα,
τοξικότητα των όρχεων παρατηρήθηκε σε πιθήκους και σκύλους σε υψηλότερες
δόσεις. Η τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα ήταν έκδηλη σε
αρουραίους, με μειωμένο μέγεθος, βάρος και επιβίωση των νεογνών να
παρατηρείται σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα, όπου η συστηματική έκθεση ήταν
αρκετά πάνω από τα επίπεδα θεραπευτικής έκθεσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Κροσποβιδόνη τύπου A
Διένυδρο όξινο φωσφορικό ασβέστιο
Μονοϋδρική λακτόζη
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη δισκίου
Υπρομελλόζη
Διοξείδιο τιτανίου (E171)
Μονοϋδρική λακτόζη
Μακρογόλη 3350
Τριοξική γλυκερόλη
μ (E120) Καρ ίνη (δισκία των 10 mg, 20 mg και 40 mg)
6.2 μΑσυ βατότητες
Δ μεν εφαρ όζεται
6.3 Δ ιάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC/PVDC-Al :Κυψέλες και των 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 και 100 δισκίων
Περιέκτες δισκίων από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) που
περιέχουν απορροφητή οξυγόνου: των 100 δισκίων.
Μεγέθη συσκευασιών που θα κυκλοφορήσουν στην Ελληνική αγορά
PVC/PVDC-Al Al-Al :Κυψέλες και των 28, 30, 60 και 100 δισκίων
Περιέκτες δισκίων από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) που
περιέχουν απορροφητή οξυγόνου: των 100 δισκίων.
23
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
μ .Κα ία ειδική υποχρέωση
μ μμ Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησι οποιηθεί ή υπόλει α πρέπει να απορριφθεί
μ μ .σύ φωνα ε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. Δ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Ισλανδία
8. ( ) Δ ΑΡΙΘΜΟΣ ΟΙ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[ μ Να συ πληρωθεί τοπικά]>
9. / ΔΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ
μ μ : { /MM/ }>Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης ΗΗ ΕΕΕΕ
< μ μ : { /MM/ }>Η ερο ηνία τελευταίας ανανέωσης ΗΗ ΕΕΕΕ
<[ μ Να συ πληρωθεί τοπικά]>
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<{MM/ΕΕΕΕ}>
<{ /MM/ }>ΗΗ ΕΕΕΕ
<{ /MM/ }>ΗΗ ΕΕΕΕ
<[ μ Να συ πληρωθεί τοπικά
24
