ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tolterodine/Sandoz 2 mg, καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά

Tolterodine/Sandoz 4 mg, καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό περιέχει 2 mg τρυγικής

Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό των 4 mg περιέχει 65,408-

68,992 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό

Σκληρά καψάκια ζελατίνης με χρώμα αδιαφανές πράσινο-αδιαφανές πράσινο,

μεγέθους 1, τα οποία περιέχουν δύο λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα

δισκία.

Σκληρά καψάκια ζελατίνης με χρώμα αδιαφανές γαλάζιο-αδιαφανές γαλάζιο,

μεγέθους 1, τα οποία περιέχουν τέσσερα λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα,

υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης.

4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων)

Η συνιστώμενη δόση είναι 4 mg μια φορά ημερησίως εκτός από ασθενείς με

ηπατική δυσλειτουργία ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≤ 30 ml/min) στους

οποίους η συνιστώμενη δόση είναι 2 mg μια φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4

και 5.2). Σε περίπτωση εμφάνισης ενοχλητικών ανεπιθύμητων ενεργειών η δόση

μπορεί να μειωθεί από 4 mg σε 2 mg μια φορά ημερησίως.

2

Τα σκληρά καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορούν να ληφθούν με ή

4.3 Αντενδείξεις

Η τολτεροδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με

- Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

- Κατακράτηση ούρων

- Μη ελεγχόμενο γλαύκωμα κλειστής γωνίας

- Βαριά μυασθένεια

- Σοβαρή ελκώδη κολίτιδα

- Τοξικό μεγάκολο.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

- Ηπατική νόσο (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2)

- Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος

- Κίνδυνο για μειωμένη γαστρεντερική κινητικότητα.

Πολλαπλές από στόματος συνολικές ημερήσιες δόσεις τολτεροδίνης άμεσης

αποδέσμευσης 4 mg (θεραπευτικές) και 8 mg (υπερθεραπευτικές) έχει δειχθεί ότι

παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παράγραφο 5.1). Η κλινική σημασία των

ευρημάτων αυτών δεν είναι σαφής και εξαρτάται από τους υπάρχοντες

παράγοντες κινδύνου και ευπάθειας σε κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Η τολτεροδίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες

κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT συμπεριλαμβανομένων των:

- Συγχορηγούμενων φαρμάκων για τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το

διάστημα QT, συμπεριλαμβανομένων αντιαρρυθμικών της κατηγορίας ΙΑ (π.χ.

κινιδίνη, προκαϊναμίδη) και κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ αμιωδαρόνη, σοταλόλη).

3

Αυτό ισχύει ιδιαίτερα όταν λαμβάνονται ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (βλ.

παράγραφο 5.1).

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (βλ.

παράγραφο 4.5, Αλληλεπιδράσεις).

Όπως ισχύει με όλες τις θεραπείες για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της

επιτακτικής ούρησης και της επιτακτικού τύπου ακράτειας ούρων, θα πρέπει να

λαμβάνονται υπόψη όλα τα οργανικά τους αίτια πριν από τη θεραπεία.

Η ταυτόχρονη συστηματική φαρμακοθεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του

CYP3A4, όπως τα μακρολιδικά αντιβιοτικά (ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη),

αντιμυκητιασικούς παράγοντες (π.χ. κετοκοναζόλη και ιτρακοναζόλη) και

αντιπρωτεάσες δε συνιστάται λόγω αυξημένης συγκέντρωσης της τολτεροδίνης

στον ορό σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό CYP2D6 με (επακόλουθο) κίνδυνο

υπερδοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων με αντιμουσκαρινικές ιδιότητες μπορεί να

προκαλέσει πιο έντονη θεραπευτική δράση και ανεπιθύμητες ενέργειες. Αντίθετα,

η θεραπευτική δράση της τολτεροδίνης μπορεί να μειωθεί με την ταυτόχρονη

χορήγηση αγωνιστών των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων. Η μείωση της

ισοδύναμη με τον CYP2D6-εξαρτώμενο μεταβολίτη της, την 5-υδροξυμεθυλο

τολτεροδίνη.

Μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα δεν έδειξαν αλληλεπιδράσεις με

βαρφαρίνη ή συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά

(αιθυνυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη).

Μία κλινική μελέτη έδειξε ότι η τολτεροδίνη δεν αποτελεί αναστολέα του

μεταβολισμού των CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ή 1A2. Επομένως, δεν αναμένεται

αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα

ισοένζυμα, όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται σε συνδυασμό με τολτεροδίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

4

Δεν υπάρχουν στοιχεία σε σχέση με την απέκκριση της τολτεροδίνης στο μητρικό

γάλα στον άνθρωπο. Η χρήση της τολτεροδίνης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας

πρέπει να αποφεύγεται.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες στη γονιμότητα.

4.7 μ μΕπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισ ού ηχανών

Επειδή αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει διαταραχές στην προσαρμογή και

να επηρεάσει το χρόνο αντίδρασης, η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Λόγω της φαρμακολογικής της επίδρασης, η τολτεροδίνη μπορεί να προκαλέσει

μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται τα στοιχεία που προέκυψαν από τη χρήση

τολτεροδίνης σε κλινικές μελέτες και από εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του

φαρμάκου. Η ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με τη μεγαλύτερη συχνότητα

ήταν η ξηροστομία, που παρατηρήθηκε στο 23,4% των ασθενών που έλαβαν την

αγωγή τολτεροδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και στο 7,7% των ασθενών

Κατηγορία

οργανικό

σύστημα

Πολύ

Συχνές

1/10)

Όχι συχνές

< 1/100)

5

6

διαταραχές στην προσαρμογή, καθώς και δυσκολία στην ούρηση.

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας με τολτεροδίνη, εφαρμόζεται πλύση στομάχου

και χορηγείται ενεργός άνθρακας. Τα συμπτώματα αντιμετωπίζονται ως εξής:

- Σοβαρές κεντρικές αντιχολινεργικές δράσεις (π.χ. ψευδαισθήσεις, σοβαρή

διέγερση): χορηγείται φυσοστιγμίνη

- Σπασμοί ή έντονη διέγερση: χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες

- Αναπνευστική ανεπάρκεια: εφαρμόζεται τεχνητή αναπνοή

- Ταχυκαρδία: χορηγούνται β-αποκλειστές

- Κατακράτηση ούρων: αντιμετωπίζεται με καθετηριασμό

- Μυδρίαση: χορηγούνται οφθαλμικές σταγόνες πιλοκαρπίνης ή/και ο ασθενής

τολτεροδίνη, πρέπει να λαμβάνονται τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα για την

αντιμετώπιση της παράτασης του διαστήματος QT.

5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ουρογεννητικό σύστημα και ορμόνες του φύλου

7

Κωδικός ATC: G04B D07

Η τολτεροδίνη είναι συναγωνιστικός, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών

υποδοχέων, που εμφανίζει επιλεκτικότητα για την ουροδόχο κύστη σε σύγκριση με

τους σιελογόνους αδένες in vivo. Ένας από τους μεταβολίτες (το 5-υδροξυμεθυλο

μείωση των επεισοδίων ούρησης ανά 24ωρο και η αύξηση του μέσου

αποβαλλόμενου όγκου ανά ούρηση. Οι παράμετροι αυτές απεικονίζονται στον

ακόλουθο πίνακα.

Επίδραση της θεραπείας με καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης τολτεροδίνης

4 mg μια φορά ημερησίως μετά από 12 εβδομάδες, σε σύγκριση με εικονικό

φάρμακο. Απόλυτη μεταβολή και ποσοστιαία μεταβολή σε σύγκριση με την αρχική

εκτίμηση. Διαφορά θεραπείας μεταξύ τολτεροδίνης και εικονικού φαρμάκου:

Εκτίμηση μέσης μεταβολής με τη μέθοδο των Ελαχίστων Τετραγώνων και

διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) 95%.

Αριθμός

επεισοδίων

ακράτειας

ανά εβδομάδα

-11,8

(-54%)

-6,9

(-28%)

-4,8

(-7,2 / -2,5)*

<0,001

Αριθμός

ουρήσεων ανά

24 ώρες

-1,8

(-13%)

-1,2

(-8%)

-0,6

(-1,0 / -0,2)

Μέσος

<0,001

ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν ότι υποκειμενικά δεν παρουσίαζαν

καθόλου ή παρουσίαζαν ελάχιστα προβλήματα ουροδόχου κύστης.

8

Η δράση της τολτεροδίνης εκτιμήθηκε σε ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε

ουροδυναμικό έλεγχο κατά την έναρξη και ανάλογα με το ουροδυναμικό

αποτέλεσμα, κατανεμήθηκαν σε ουροδυναμικά θετική ομάδα (κινητικού τύπου

επιτακτική ούρηση) ή σε ουροδυναμικά αρνητική ομάδα (αισθητικού τύπου

επιτακτική ούρηση). Σε κάθε ομάδα, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν

είτε τολτεροδίνη είτε εικονικό φάρμακο. Η μελέτη αυτή δεν έδωσε πειστικές

αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα της τολτεροδίνης σε ασθενείς με

αισθητικού τύπου επιτακτική ούρηση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Οι κλινικές επιδράσεις της τολτεροδίνης στο διάστημα QT μελετήθηκαν σε ΗΚΓ

που λήφθηκαν σε περισσότερους από 600 ασθενείς υπό θεραπεία,

συμπεριλαμβανομένων ηλικιωμένων ασθενών και ασθενών με προϋπάρχουσα

καρδιαγγειακή νόσο. Οι μεταβολές στο διάστημα QT δεν διέφεραν σε σημαντικό

διαστήματος QTc κατά 5,0 και 11,8 msec στις δόσεις τολτεροδίνης 2 mg και 4 mg

δύο φορές την ημέρα αντιστοίχως και 19,3 msec με τη μοξιφλοξασίνη (400 mg), η

οποία χρησιμοποιήθηκε ως ενεργός, εσωτερικός μάρτυρας. Ένα

φαρμακοκινητικό/φαρμακοδυναμικό μοντέλο υπολόγισε ότι η αύξηση του

διαστήματος QTc σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό (με ανεπάρκεια CYP2D6) που

έλαβαν τολτεροδίνη 2 mg δύο φορές ημερησίως, είναι συγκρίσιμη με αυτή που

παρατηρήθηκε σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό τα οποία έλαβαν 4 mg δύο

φορές ημερησίως. Και στις δύο δοσολογίες τολτεροδίνης, κανένα άτομο,

ανεξαρτήτως μεταβολικού προφίλ, δεν ξεπέρασε τα 500 msec απόλυτου QTcF ή

μεταβολή 60 msec από την έναρξη, τα οποία θεωρούνται κλινικά σημαντικά όρια. Η

παιδιατρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές

μελέτες, φάσης ΙΙΙ, διάρκειας 12 εβδομάδων, διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας

καψάκια τολτεροδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης. Μελετήθηκαν συνολικά 710

παιδιατρικοί ασθενείς (486 σε θεραπεία με τολτεροδίνη και 224 σε θεραπεία με

εικονικό φάρμακο) ηλικίας 5-10 ετών, με συχνουρία και ακράτεια ούρων

επιτακτικού τύπου. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο

ομάδων, σε καμία από τις δύο μελέτες, ως προς την αλλαγή από την αρχική

αξιολόγηση του συνολικού αριθμού των επεισοδίων ακράτειας/εβδομάδα (βλ.

παράγραφο 4.8).

5.2 μ Φαρ ακοκινητικές ιδιότητες

εκτεταμένο μεταβολισμό και περίπου 10 ώρες σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό

9