SPC :
SAHAR TAB 30MG/TAB BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
SAHAR δισκία των 15 mg
SAHAR δισκία των 30 mg
SAHAR δισκία των 45 mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg πιογλιταζόνη (ως υδροχλωρική).
Έκδοχο: Κάθε δισκίο περιέχει 36,866 mg λακτόζη μονοϋδρική (βλέπε παράγραφο
4.4).
Κάθε δισκίο περιέχει 30 mg πιογλιταζόνη (ως υδροχλωρική).
Έκδοχο: Κάθε δισκίο περιέχει 73,731 mg λακτόζη μονοϋδρική (βλέπε παράγραφο
4.4).
Κάθε δισκίο περιέχει 45 mg πιογλιταζόνη (ως υδροχλωρική).
Έκδοχο: Κάθε δισκίο περιέχει 110,596 mg λακτόζη μονοϋδρική (βλέπε παράγραφο
4.4).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
Τα δισκία SAHAR 15 mg, είναι λευκά, στρογγυλά και επίπεδα, με χαραγμένο το
«15» στην μία πλευρά και με διάμετρο περίπου 5,5 mm.
Τα δισκία SAHAR 30 mg, είναι λευκά, στρογγυλά και επίπεδα, με διαχωριστική
γραμμή στην μία πλευρά και χαραγμένο το «30» στην άλλη και με διάμετρο περίπου
7,0 mm.
Τα δισκία SAHAR 45 mg, είναι λευκά, στρογγυλά και επίπεδα, με χαραγμένο το
«45» στην μία πλευρά και με διάμετρο περίπου 8,0 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η πιογλιταζόνη ενδείκνυται ως δεύτερης ή τρίτης γραμμής θεραπεία του τύπου 2
σακχαρώδη διαβήτη
όπως περιγράφεται πιο κάτω:
ως μονοθεραπεία
- σε ενήλικες ασθενείς (ιδιαίτερα σε υπέρβαρους ασθενείς) οι οποίοι δεν
ρυθμίζονται ικανοποιητικά με δίαιτα και άσκηση για τους οποίους δεν
συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης λόγω αντενδείξεων ή μη-ανοχής.
Επιπρόσθετα, η πιογλιταζόνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη ενδείκνυται σε ενήλικες
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί
ικανοποιητικός γλυκαιμικός έλεγχος με ινσουλίνη και στους οποίους η μετφορμίνη
κρίνεται ακατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή δυσανεξίας (βλέπε παράγραφο 4.4).
3 έως 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με πιογλιταζόνη, οι ασθενείς θα πρέπει
να επανεκτιμούνται, για να αξιολογείται η επάρκεια της ανταπόκρισης στη θεραπεία
(π.χ. μείωση της ΗΒΑΙο). Σε ασθενείς χωρίς ικανοποιητική ανταπόκριση, η
πιογλιταζόνη θα πρέπει να διακόπτεται. Λαμβάνοντας υπόψη τους δυνητικούς
κινδύνους της παρατεταμένης θεραπείας, οι συνταγογράφοι ιατροί θα πρέπει να
επιβεβαιώνουν σε μεταγενέστερες επισκέψεις ρουτίνας ότι η ευεργετική δράση της
πιογλιταζόνης διατηρείται (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η αγωγή με πιογλιταζόνη μπορεί να ξεκινά σε δόσεις των 15 mg ή 30 mg, μία
φορά ημερησίως. Η χορηγούμενη δόση μπορεί να αυξάνεται έως 45 mg,
λαμβανόμενη μία φορά ημερησίως.
Στη συνδυασμένη αγωγή με ινσουλίνη, η ήδη χορηγούμενη δόση ινσουλίνης μπορεί να
συνεχισθεί και μετά την έναρξη της θεραπείας με πιογλιταζόνη. Εάν οι ασθενείς
αναφέρουν υπογλυκαιμία, η δόση της ινσουλίνης θα πρέπει να μειωθεί.
Ειδικός πληθυσμός
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε
παράγραφο 5.2).
Οι ιατροί θα πρέπει να αρχίσουν την αγωγή με τη χαμηλότερη δυνατή δόση και να
την αυξήσουν βαθμιαία, ιδιαίτερα όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε
συνδυασμό με ινσουλίνη (βλέπε παράγραφο 4.4 Κατακράτηση υγρών και καρδιακή
ανεπάρκεια).
Νεφρική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με διαταραχές της
νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης > 4 ml/min) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση σε
ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η πιογλιταζόνη δεν θα πρέπει
ναχορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική ανεπάρκεια
Η πιογλιταζόνη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
(βλέπε παράγραφο
4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του SAHAR σε παιδιά και εφήβους κάτω των
18 ετών δεν έχουν
τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία πιογλιταζόνης λαμβάνονται από του στόματος μία φορά ημερησίως, με ή
χωρίς φαγητό. Τα
δισκία πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό.
4.3 Αντενδείξεις
Η πιογλιταζόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
- υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
- καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (NYHA βαθμού
Ι έως IV).
- ηπατική ανεπάρκεια.
- διαβητική κετοξέωση
- καρκίνο ουροδόχου κύστης ή ιστορικό καρκίνου ουροδόχου κύστης
- μη διερευνημένη μακροσκοπική αιματουρία
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Κατακράτηση υγρών και καρδιακή ανεπάρκεια
Η πιογλιταζόνη μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση υγρών, η οποία μπορεί να
επιδεινώσει την καρδιακή ανεπάρκεια. Κατά την θεραπεία ασθενών που έχουν
τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη συμφορητικής καρδιακής
ανεπάρκειας (π.χ. προγενέστερο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή συμπτωματική
στεφανιαία νόσο), οι γιατροί θα πρέπει να αρχίσουν με τη χαμηλότερη δυνατή δόση
και να την αυξήσουν βαθμιαία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για
σημεία ή συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, αύξησης βάρους ή οίδημα, ειδικά
εκείνοι με μειωμένη καρδιακή λειτουργία. Περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας
έχουν αναφερθεί, μετά την κυκλοφορία της πιογλιταζόνης, όταν αυτή χορηγήθηκε σε
συνδυασμό με ινσουλίνη ή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακήςανεπάρκειας. Οι
ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα καρδιακής
ανεπάρκειας, αύξησης βάρους ή οίδημα όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε
συνδυασμό με την ινσουλίνη. Επειδή η ινσουλίνη και η πιογλιταζόνη έχουν
συσχετισθεί με κατακράτηση υγρών, η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών ενδέχεται να
αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης οιδήματος. H αγωγή με πιογλιταζόνη θα πρέπει να
διακόπτεται εάν παρατηρηθεί επιβάρυνση της καρδιακής λειτουργίας.
Μελέτη έκβασης των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων της πιογλιταζόνης
πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας κάτω των 75
ετών καιμε προϋπάρχουσα σοβαρή μακροαγγειακή νόσο. Πιογλιταζόνη ή εικονικό
φάρμακο (placebo) προστέθηκε στην υπάρχουσα αντιδιαβητική και καρδιαγγειακή
θεραπεία, διάρκειας το πολύ 3,5 έτη. Η μελέτη αυτή έδειξε αύξηση των
περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας, κάτιτο οποίο δεν οδήγησε σε αύξηση της
θνησιμότητας στη μελέτη αυτή. Προσοχή θα πρέπει να δοθεί στους ασθενείς ηλικίας
άνωτων 75 ετών εξαιτίαςτης περιορισμένης εμπειρίας σε αυτήν την ομάδα ασθενών
σε αυτή τη μελέτη.
Ηλικιωμένοι
Η χρήση συνδυασμού με ινσουλίνη πρέπει να εξεταστεί με προσοχή στους
ηλικιωμένους λόγω του αυξανόμενου κινδύνου σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας.
Λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους λόγω ηλικίας (ειδικότερα καρκίνος ουροδόχου
κύστης, κατάγματα και καρδιακή ανεπάρκεια), η ισορροπία των οφελών και των
κινδύνων πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της
αγωγής στους ηλικιωμένους.
Ενεργός καρκίνος ουροδόχου κύστης ή ιστορικό καρκίνου ουροδόχου κύστης
Σε μετα-ανάλυση ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, αναφέρθηκαν πιο συχνά
περιπτώσεις καρκίνου της ουροδόχου κύστης στην ομάδα ασθενών που έλαβαν
πιογλιταζόνη (19 περιπτώσεις από 12.506 ασθενείς, 0,15%) έναντι της ομάδας
ελέγχου (7 περιπτώσεις από 10.212 ασθενείς, 0,07%) ΗΚ = 2,64 (95% CI
1.11-6.31, Ρ
= 0.029). Μετά την εξαίρεση των ασθενών, στους οποίους η έκθεση στο φάρμακο
ήταν μικρότερη από ένα έτος κατά το χρόνο της διάγνωσης του καρκίνου της
ουροδόχου κύστης, υπήρχαν 7 περιπτώσεις (0,06%) στην ομάδα της πιογλιταζόνης
και 2 περιπτώσεις (0,02%) στην ομάδα ελέγχου. Τα διαθέσιμα επιδημιολογικά
δεδομένα υποδεικνύουν, επίσης, μικρή αύξηση του κινδύνου για καρκίνο της
ουροδόχου κύστης σε διαβητικούς ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με
πιογλιταζόνη, και ιδίως σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για μεγαλύτερη
διάρκεια και με υψηλότερη αθροιστικά δόση. Ενδεχόμενος κίνδυνος μετά από
βραχυχρόνια θεραπεία δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Οι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο ουροδόχου κύστης πρέπει να αξιολογηθούν πριν
την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη (οι κίνδυνοι περιλαμβάνουν την ηλικία, το
ιστορικό καπνίσματος, την έκθεση σε κάποιο επαγγελματικό παράγοντα ή παράγοντα
χημειοθεραπείας π.χ. κυκλοφωσφαμίδη ή
αγωγή με ακτινοβολία στην πυελική περιοχή). Οποιαδήποτε μακροσκοπική
αιματουρία πρέπει να διερευνηθεί πριν την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη.
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν, να ζητήσουν άμεσα τη βοήθεια του ιατρού τους
εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής παρουσιάσουν μακροσκοπική αιματουρία ή άλλα
συμπτώματα όπως δυσουρία ή επείγουσα ανάγκη ούρησης.
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ηπατοκυτταρικής δυσλειτουργίας, από την
εμπειρία κατά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά (βλέπε παράγραφο 4.8). Ως
εκ τούτου συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων
στους ασθενείς υπό αγωγή με πιογλιταζόνη. Οι τιμές των ηπατικών ενζύμων θα
πρέπει να ελέγχονται πριν την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη σε όλους τους
ασθενείς. Η θεραπεία με πιογλιταζόνη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που
παρουσιάζουν αύξηση των ηπατικών ενζύμων (ALT > 2,5 φορές του ανώτερου
φυσιολογικού) ή σε ασθενείς με ενδείξεις ηπατικής πάθησης.
Μετά την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη, συνιστάται η περιοδική
παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων σε περιοδικά χρονικά διαστήματα, με βάση
την κλινική εκτίμηση. Εάν τα επίπεδα της ALT βρεθούν τριπλάσια του ανώτερου
φυσιολογικού, κατά τη διάρκεια της αγωγής με πιογλιταζόνη, οι τιμές αυτές θα
πρέπει να επανεξετασθούν άμεσα. Εάν οι μετρήσεις της ALT παραμένουν 3-πλάσιες
του ανώτερου φυσιολογικού, η αγωγή με πιογλιταζόνη θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν
ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα ενδεχόμενης ηπατικής δυσλειτουργίας,
συμπεριλαμβανομένης της μη ερμηνεύσιμης ναυτίας, εμέτου, κοιλιακού άλγους,
κόπωσης, ανορεξίας και/ή σκουρόχρωμων ούρων, θα πρέπει να πραγματοποιούνται
μετρήσεις των ηπατικών ενζύμων. Η απόφαση, σχετικά με την συνέχιση της αγωγής
με πιογλιταζόνη στο συγκεκριμένο ασθενή, θα πρέπει να καθοδηγείται από τα
κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα. Εάν εμφανισθεί ίκτερος, η χορήγηση του
φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος θα πρέπει να διακόπτεται.
Αύξηση σωματικού βάρους
Στις κλινικές μελέτες με πιογλιταζόνη παρατηρήθηκαν ενδείξεις δοσο-εξαρτώμενης
αύξησης βάρους, κάτι το οποίο μπορεί να οφείλεται σε συσσώρευση λίπους και σε
μερικές περιπτώσεις να σχετίζεται με την κατακράτηση υγρών. Σε κάποιες
περιπτώσεις η αύξηση βάρους μπορεί να είναι σύμπτωμα καρδιακής ανεπάρκειας,
επομένως το σωματικό βάρος των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.
Ο έλεγχος της διατροφής αποτελεί μέρος της θεραπείας του διαβήτη. Οι ασθενείς θα
πρέπει να ενημερώνονται ώστε να ακολουθούν αυστηρά μία διατροφή ελεγχόμενων
θερμίδων.
Αιματολογία
Μία μικρή ελάττωση της αιμοσφαιρίνης (σχετική μείωση-4%) και του αιματοκρίτη
(σχετική μείωση 4,1%) παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της αγωγής με πιογλιταζόνη,
λόγω αιμοαραιώσεως. Παρόμοιες μεταβολές έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείςυπό
αγωγή με μετφορμίνη (σχετικέςμειώσεις τηςαιμοσφαιρίνης 3 - 4% και του
αιματοκρίτη 3,6 - 4,1%) και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς υπό αγωγή με
σουλφονυλουρία και ινσουλίνη (σχετικές μειώσεις τηςαιμοσφαιρίνης 1 - 2% και του
αιματοκρίτη 1 - 3,2%), στις συγκριτικές κλινικές μελέτες με την αγωγή με
πιογλιταζόνη.
Υπογλυκαιμία
Ως συνέπεια της αυξανόμενης ευαισθησίας στην ινσουλίνη, οι ασθενείς οι οποίοι
είναι σε από του στόματος θεραπεία διπλού ή τριπλού συνδυασμού μαζί με μια
σουλφονυλουρία ή διπλή θεραπεία με ινσουλίνη και λαμβάνουν πιογλιταζόνη
ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης δοσοεξαρτώμενης υπογλυκαιμίας και
έτσι να καταστεί αναγκαία η μείωση τηςδόσης της σουλφονυλουρίας ή της
ινσουλίνης.
Οφθαλμικές διαταραχές
Μετά τη κυκλοφορία του προϊόντος, αναφορές νέων ή επιδείνωσης προηγούμενων
περιστατικών διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας με ελάττωση της οπτικής
οξύτητας, έχουν παρατηρηθεί με τη χορήγηση θειαζολιδινεδιονών,
συμπεριλαμβανομένης της πιογλιταζόνης. Αρκετοί από αυτούς τους ασθενείς
ανέφεραν συνυπάρχον περιφερικό οίδημα. Δεν έχει επιβεβαιωθεί συσχέτιση της
πιογλιταζόνηςκαι της εμφάνισης οιδήματος της ωχράς κηλίδας αλλά οι ιατροί πρέπει
να είναι ενήμεροι για την ενδεχόμενη εμφάνιση οιδήματος της ωχράς κηλίδας σε
ασθενείς που αναφέρουν διαταραχές στην οπτική οξύτητα και επομένως συνιστάται
ειδική οφθαλμολογική εξέταση.
Άλλες
Σε συγκεντρωτική ανάλυση των αναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών σχετικών με
κατάγματα, σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες που
περιλάμβαναν πάνω από 8100 γυναίκες ασθενείς που λάμβαναν πιογλιταζόνη και
7400 γυναίκες ασθενείς που λάμβαναν άλλες θεραπείες, συνολικής διάρκειας έως
και 3.5 έτη, παρατηρήθηκε μια αυξημένη επίπτωση καταγμάτων.
Κατάγματα παρατηρήθηκαν σε 2.6% των γυναικών που έλαβαν πιογλιταζόνη
έναντι 1.7% των γυναικών που έλαβαν συγκριτικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε
καμία αύξηση στα ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη
(1.3%) έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (1,5%).
Η επίπτωση των καταγμάτων υπολογίστηκε ότι ήταν 1,9 κατάγματα ανά 100
άνθρωπο/έτη σε γυναίκες υπό αγωγή με πιογλιταζόνη και 1,1 κατάγματα ανά 100
άνθρωπο/έτη σε γυναίκεςυπό αγωγή με συγκριτικό φάρμακο. Ο παρατηρηθείς
επιπλέον κίνδυνος καταγμάτων για τις γυναίκες, σε αυτό το σύνολο δεδομένων της
πιογλιταζόνης, είναι επομένως 0,8 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη.
Στην καρδιαγγειακή μελέτη κινδύνου PROactive που διήρκησε 3,5 έτη, 44 γυναίκες
ασθενείς από ένα σύνολο 870 (5.1%; 1.0 κάταγμαανά 100 άνθρωπο/έτη) υπό αγωγή
με πιογλιταζόνη ανέφεραν κατάγματα, ενώ 23 γυναίκες ασθενείς ανέφεραν
κατάγματα από ένα σύνολο 905 (2.5%; 0.5 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη) υπό
αγωγή με συγκριτικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στα ποσοστά
καταγμάτων σε άντρεςπου έλαβαν πιογλιταζόνη (1.7%) έναντιτου συγκριτικού
φαρμάκου (2.1%).
Ο κίνδυνος καταγμάτων πρέπει να εκτιμάται κατά τη θεραπευτική αγωγή
των γυναικών με πιογλιταζόνη.
Ως συνέπεια της ενίσχυσης της δράσης της ινσουλίνης, η θεραπεία με πιογλιταζόνη
σε ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών μπορεί να επιφέρει επανάληψη της
ωορρηξίας. Αυτές οι ασθενείς μπορεί να εκτεθούν σε κίνδυνο ενδεχόμενης
εγκυμοσύνης. Οι ασθενείς αυτές θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την
ενδεχόμενη εγκυμοσύνη και εάν η ασθενής επιθυμεί εγκυμοσύνη ή εάν είναι έγκυος, η
αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται (βλέπε παράγραφο 4.6).
Η πιογλιταζόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή κατά τη διάρκεια
συγχορήγησης με αναστολείς (π.χ. γεμφιβροζίλη) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη)
του κυτοχρώματος P450 2C8. Ο γλυκαιμικός έλεγχος θα πρέπει να παρακολουθείται
στενά. Η προσαρμογή της δόσης της πιογλιταζόνης εντός της συνιστώμενης
δοσολογίας ή οι αλλαγές στην θεραπεία του διαβήτη θα πρέπει να εξετάζονται
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Τα δισκία SAHAR περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη, επομένως δεν πρέπει να
χορηγούνται σε ασθενείς με σπάνιες κληρονομικές διαταραχές όπως η δυσανεξία της
γαλακτόζης, η ανεπάρκεια της λακτάσης ή η δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-
γαλακτόζης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι η πιογλιταζόνη δεν έχει καμία ουσιαστική
επίδραση ούτε στις φαρμακοκινητικές ούτε στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της
διγοξίνης, της βαρφαρίνης, της φαινοπροκουμόνης και της μετφορμίνης. Η
συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με σουλφονυλουρίες δεν φαίνεται να επηρεάζει τις
φαρμακοκινητικές ιδιότητες της σουλφονυλουρίας. Μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν
ότι δεν παρατηρείται επαγωγή του κύριου επαγώγιμου κυτοχρώματος Ρ450, 1Α,
2C8/9 και 3Α4. Οι
in vitro
μελέτες δεν έχουν παρουσιάσει καμία ένδειξη αναστολής
οποιουδήποτε υποτύπου του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις
με φαρμακευτικές ουσίες που μεταβολίζονται από τα ένζυμα αυτά, όπως π.χ. από
του στόματος αντισυλληπτικά, κυκλοσπορίνη, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου και
αναστολείς της HMGCoA ρεδουκτάσης.
Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με γεμφιπροζίλη (ένα αναστολέα του κυτοχρώματος
P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι έχει σαν αποτέλεσμα την 3 πλάσια αύξησητης AUC
της πιογλιταζόνης. Κατά τη συγχορήγηση με γεμφιπροζίλη, ίσως είναι αναγκαία, η
μείωση στη δόση της πιογλιταζόνης επειδή υπάρχει το ενδεχόμενο μιας δοσο-
εξαρτώμενης αύξησης των ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνιστάται στενή
παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου (βλέπε παράγραφο 4.4). Συγχορήγηση της
πιογλιταζόνης με ριφαμπικίνη (έναν επαγωγέα του κυτοχρώματος P450 2C8) έχει
αναφερθεί ότι επιφέρει μια μείωση κατά 54% της AUC της πιογλιταζόνης. Κατά τη
συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, ίσως είναι αναγκαία, η αύξηση της δόσης της
πιογλιταζόνης. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου (βλέπε
παράγραφο 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για ασφαλή χορήγηση της πιογλιταζόνης σε
γυναίκες κατά τη διάρκεια της κύησης. Καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου
παρατηρήθηκε στις μελέτες χορήγησης της πιογλιταζόνης στα πειραματόζωα. Το
σύμβαμα αυτό οφείλεται στη δράση της πιογλιταζόνης στη μείωση της μητρικής
υπερινσουλιναιμίας καθώς και της αυξημένης αντίστασης στην ινσουλίνη που
εμφανίζεται κατάτην εγκυμοσύνη με αποτέλεσμα να μειώνεται η ποσότητα
μεταβολικού υποστρώματος που είναι διαθέσιμο για την ανάπτυξη του εμβρύου. Η
σημασία αυτού του μηχανισμού στους ανθρώπους δεν έχει εξακριβωθεί και
επομένως, η πιογλιταζόνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση.
Γαλουχία
'Eχει αποδειχθεί ότι η πιογλιταζόνη ανιχνεύεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν.
Δεν είναι γνωστό εάν η πιογλιταζόνη αποβάλλεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.
Επομένως, η πιογλιταζόνη δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες μητέρες.
Γονιμότητ
α
Σε μελέτες γονιμότητας σε ζώα δεν υπήρξε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα, στη
γονιμοποίηση ή στο δείκτη γονιμότητας.
4.7 Επιδράσειςστην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το SAHAR δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών. Ωστόσο οι ασθενείς που παρουσιάζουν οπτική διαταραχή πρέπει
να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν, σε μεγαλύτερο βαθμό (> 0,5%)
συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo) καθώς και μεμονωμένες αναφορές, σε
ασθενείς που έλαβαν πιογλιταζόνη στις διπλές-τυφλές μελέτες, δίδονται παρακάτω,
σύμφωνα με τους προτεινόμενους όρους κατά MedDRA, ανά οργανικό σύστημα και
απόλυτη συχνότηταεμφάνισης. Οι συχνότητες εμφάνισης αναφέρονται ως: πολύ
συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχισυχνές (≥1/1000 έως <1/100),
σπάνιες (≥1/10000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων,
οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σε φθίνουσα σειρά συχνότητας εμφάνισης
και σοβαρότητας.
Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών της
πιογλιταζόνης ανά θεραπευτική αγωγή
Μονοθεραπεία Συνδυασμός με
ινσουλίνη
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Λοίμωξη του ανώτερου
αναπνευστικού
συστήματος
Συχνή Συχνή
Βρογχίτιδα Συχνή
Παραρρινικολπίτιδα Όχι συχνή Όχι συχνή
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Όχι συχνή Όχι συχνή
Υπογλυκαιμία Συχνή
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Υπαισθησία Συχνή Συχνή
Αϋπνία Όχι συχνή Όχι συχνή
Οφθαλμικές
διαταραχές
Οπτική διαταραχή
1
Συχνή
Οίδημα της ωχράς
κηλίδας
2
Μη γνωστή Μη γνωστή
Καρδιακές
διαταραχές
Καρδιακή ανεπάρκεια
3
Συχνή
Νεοπλάσματα
καλοήθη, κακοήθη
και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται
κύστεις κιι
πολύποδες)
Καρκίνος ουροδόχου
κύστης
Όχι συχνή Όχι συχνή
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Δύσπνοια Συχνή
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
συνδετικού ιστού
Κατάγματα οστού
4
Συχνή Συχνή
Αρθραλγία Συχνή
Οσφυαλγία Συχνή
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Οίδημα Πολύ συχνή
Παρακλινικές
εξετάσεις
Σωματικό βάρος
αυξημένο
5
Συχνή Συχνή
Αμινοτρανσφεράση της
αλανίνης αυξημένη
6
Μη γνωστή Μη γνωστή
1
Οπτική διαταραχή έχει αναφερθεί κυρίως κατά την έναρξη της αγωγής και
συσχετίζεται με μεταβολές των επιπέδων της γλυκόζης αίματος, λόγω προσωρινής
διόγκωσης και μεταβολής στο δείκτη διάθλασης των οπτικών φακών, όπως έχει
επίσης παρατηρηθεί και με άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες.
2
Οίδημα έχει αναφερθεί σε ποσοστό 6 - 9% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία
με πιογλιταζόνη, περισσότερο από ένα έτος σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Τα
ποσοστά εμφάνισης οιδήματος για τις συγκριτικές ομάδες (τηςσουλφονυλουρίας και
τηςμετφορμίνης) ήταν 2 - 5%. Οι αναφορές εμφάνισης οιδήματος ήταν γενικά ήπιες
έως μέτριες και συνήθως δεν απαιτούσαν τη διακοπή της αγωγής.
3
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το ποσοστό εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας με
τη χορήγηση της πιογλιταζόνης, ήταν παρόμοιο με το αντίστοιχο ποσοστό στις
ομάδες ασθενών με χορήγηση εικονικού φαρμάκου (placebo), μετφορμίνης και
σουλφονυλουρίας, αυξήθηκε όμως όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμένη θεραπεία
με ινσουλίνη. Σε μια μελέτη έκβασης, ασθενών με προϋπάρχουσα σοβαρή
μακροαγγειακή νόσο, η συχνότητα σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας ήταν 1,6%
υψηλότερη με πιογλιταζόνη απ' ό,τι με το εικονικό φάρμακο (placebo), όταν αυτά
προστέθηκαν σε θεραπεία που περιελάμβανε ινσουλίνη. Εντούτοις, αυτό δεν οδήγησε
σε αύξηση της θνησιμότητας στη μελέτη αυτή. Μετά τη κυκλοφορία της
πιογλιταζόνης, σπάνια έχουν παρατηρηθεί αναφορές καρδιακής ανεπάρκειας, είναι
όμως πιο συχνές όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή
σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας.
4
Συγκεντρωτική ανάλυση διεξήχθει στις αναφερθέντες ανεπιθύμητες ενέργειες
σχετικές με κατάγματα, από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλές τυφλές μελέτες
που περιλάμβαναν πάνω από 8100 ασθενείς που λάμβαναν πιογλιταζόνη και 7400
ασθενείς που λάμβαναν συγκριτικό φάρμακο, συνολικής διάρκειας θεραπείας έως και
3.5 έτη. Υψηλότερη συχνότητα καταγμάτων παρατηρήθηκε σε γυναίκες που λάμβαναν
πιογλιταζόνη (2.6%) έναντιτου συγκριτικού φαρμάκου (1.7%). Δεν παρατηρήθηκε
καμία αύξηση στα ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη (1.3%)
έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (1,5%). Στην καρδιαγγειακή μελέτη κινδύνου
PROactive που διήρκησε 3,5 έτη, 44 γυναίκες ασθενείς από ένα σύνολο 870 υπό
αγωγή με πιογλιταζόνη (5.1%) ανέφεραν κατάγματα, ενώ 23 γυναίκες ασθενείς
ανέφεραν κατάγματα από ένα σύνολο 905 υπό αγωγή με συγκριτικό φάρμακο (2.5%).
Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στα ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν
πιογλιταζόνη (1.7%) έναντιτου συγκριτικού φαρμάκου (2.1%).
5
Σε κλινικές μελέτες συγκριτικές με άλλες δραστικές ουσίες, η μέση αύξηση του
σωματικού βάρους, στην αγωγή της μονοθεραπείας με πιογλιταζόνη ήταν 2-3 kg σε
διάρκεια ενός έτους. Παρόμοια αύξηση έχει παρατηρηθεί στην ομάδα των ασθενών
που έλαβαν σουλφονυλουρία στην αντίστοιχη συγκριτική μελέτη. Στις μελέτες
συνδυασμένης αγωγής της πιογλιταζόνης παρατηρήθηκε στην αγωγή με μετφορμίνη
μία μέση αύξηση του σωματικού βάρους σε διάρκεια ενός έτους κατά 1,5 kg και με
μία σουλφονυλουρία κατά 2,8 kg. Στις συγκριτικές ομάδες ασθενών παρατηρήθηκε
μία μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,3 g με τη προσθήκη μίας
σουλφονυλουρίας σε ασθενείς υπό μετφορμίνη και μία μέση μείωση του σωματικού
βάρους κατά 1,0 kg με τη προσθήκη μετφορμίνης σε ασθενείς υπό αγωγή με μία
σουλφονυλουρία.
6
Στις κλινικές μελέτες με πιογλιταζόνη, η συχνότητα εμφάνισης αυξημένων
μετρήσεων ALT, τρεις φορές άνω του ανώτερου φυσιολογικού, ήταν παρόμοια με τη
συχνότητα των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο (placebo) αλλά μικρότερη από τη
συχνότητα στη συγκριτική ομάδα των ασθενών υπό αγωγή με μετφορμίνη ή με
σουλφονυλουρία. Ημέσητιμή των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων ήταν μειωμένη
στην ομάδα ασθενών υπό αγωγή με πιογλιταζόνη. Σπάνιες περιπτώσεις αυξημένων
ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικής δυσλειτουργίας έχουν αναφερθεί, μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου. Αν και σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις η μοιραία έκβαση
έχει παρατηρηθεί, η αιτιολογική συσχέτιση δεν έχει διευκρινισθεί.
Παρόλο που στις εγκεκριμένες ενδείξεις του συγκεκριμένου προϊόντος δεν
περιλαμβάνεται η συγχορήγηση με μεταφορμίνη ή / και σουλφονυλουρία
σε περίπτωση συγχορήγησης μπορούν να εμφανισθούν οι παρακάτω
ανεπιθύμητες ενέργειες:
Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών της
πιογλιταζόνης ανά θεραπευτική αγωγή
Συνδιασμός
Με
μετφορμίνη
Με
σουλφονυλουρί
α
Με
μετφορμίνη
και
σουλφονυλο
υρία
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Αναιμία Συχνή
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Όρεξη αυξημένη Όχι συχνή
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος Όχι συχνή
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Μετεωρισμός Όχι συχνή Συχνή
Διαταραχές του
δέρματος και του
ιποδόριου ιστού
Εφίδρωση Όχι συχνή
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Αιματουρία Συχνή
Γλυκοζουρία Όχι συχνή
Πρωτεϊνουρία Όχι συχνή
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και
του μαστού
Στυτική
δυσλειτουργία
Συχνή
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Κόπωση Όχι συχνή
Παρακλινικές
εξετάσεις
Κρεατινο-
φωσφοκινάση αίματος
αυξημένη
Συχνή
Γαλακτική
αφυδρογονάση
αθξημένη
Όχι συχνή
4.9 Υπερδοσολογία
Σε κλινικές μελέτες ορισμένοι ασθενείς έλαβαν δόσεις πιογλιταζόνης υψηλότερες
από την ανώτερη συνιστώμενη δόση των 45 mg ημερησίως. Η μέγιστη χορηγούμενη
δόση, η οποία έχει αναφερθεί και ήταν 120 mg/ημερησίως για τέσσερις ημέρες και
κατόπιν 180 mg/ημερησίως για επτά ημέρες, δεν έχει συσχετισθεί με οποιοδήποτε
ανεπιθύμητο σύμβαμα.
Υπογλυκαιμία μπορεί να εμφανιστεί στη συνδυασμένη χορήγηση με
σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη. Συμπτωματική αντιμετώπιση και γενικά
υποστηρικτικά μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση υπερδοσολογίας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στο διαβήτη, για τη μείωση
του σακχάρου του αίματος, εκτός ινσουλίνης ;ATC κωδικός: Α10BG03.
Οι δράσεις της πιογλιταζόνης εμφανίζονται μέσω της μείωσης της αντίστασης
στην ινσουλίνη. Η πιογλιταζόνη φάνηκε ότι δρα μέσω της ενεργοποίησης ειδικών
πυρηνικών υποδοχέων (ενεργοποιημένος γάμμα υποδοχέας του πολλαπλασιαστή
της περοξειζόμης), η οποία οδηγείσε αυξημένη ευαισθησία των κυττάρων του
ήπατος, του λιπώδους ιστού και του μυοσκελετικού συστήματος, σύμφωνα με τις
μελέτες των πειραματόζωων. Η θεραπεία με πιογλιταζόνη έχει δειχθεί ότι μειώνει
την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης και αυξάνει την πρόσληψη της γλυκόζης από
τους περιφερικούς ιστούς σε καταστάσεις αντίστασης στην ινσουλίνη.
Ο γλυκαιμικός έλεγχος, σε κατάσταση νηστείας και μεταγευματικά, βελτιώνεται σε
ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη. Ο βελτιωμένος γλυκαιμικός έλεγχος
συσχετίζεται με μία μείωση των συγκεντρώσεων της ινσουλίνης στο πλάσμα, σε
κατάσταση νηστείας και μετά από τη λήψη γεύματος. Μια κλινική μελέτη της
πιογλιταζόνης έναντι της γλικλαζίδης σε μονοθεραπεία, έλαβε παράταση στα δύο
έτη, με σκοπό την αξιολόγηση του χρόνου αποτυχίας στη ρύθμιση του διαβήτη (σαν
αποτυχία στη ρύθμιση ορίζεται η εμφάνιση τιμής HbA
1
c
> 8.0% μετά από έξι μήνες
θεραπευτικής αγωγής). Η
ανάλυση Kaplan-Meier έδειξε ότι εμφανίσθηκε αποτυχία στη ρύθμιση του διαβήτη σε
συντομότερο χρονικό διάστημα κατά τη μονοθεραπεία με γλικλαζίδη συγκριτικά με
τη μονοθεραπεία με πιογλιταζόνη. Μετά τα δύο έτη, η γλυκαιμική ρύθμιση (οριζόμενη
ως HbA
1
c
< 8.0%) διατηρήθηκε στο 69% των ασθενών που έλαβαν πιογλιταζόνη
συγκριτικά με το 50% των ασθενών που έλαβαν γλικλαζίδη. Σε άλλη μελέτη,
διάρκειας 2 ετών, συνδυασμένης θεραπευτικής αγωγής πιογλιταζόνης με προσθήκη
μετφορμίνης έναντι γλικλαζίδης με προσθήκη μετφορμίνης, η γλυκαιμική ρύθμιση,
υπολογιζόμενη ως η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA
1
c
, ήταν παρόμοια
μεταξύ των δύο ομάδων, μετά από ένα έτος θεραπείας. Το ποσοστό επιδείνωσης της
HbA
1
c
κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους ήταν μικρότερο στην ομάδα της
πιογλιταζόνης συγκριτικά με την ομάδα της γλικλαζίδης.
Σε μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo), ασθενείς που παρά την
τρίμηνη περίοδο βελτιστοποίησης της αγωγής με ινσουλίνη είχαν ανεπαρκή
γλυκαιμικό έλεγχο, τυχαιοποιήθηκαν σε πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο
(placebo) για 12 μήνες. Οι ασθενείς λαμβάνοντας πιογλιταζόνη είχαν μια μέση
μείωση HbA1c 0,45% έναντι εκείνων που συνέχισαν να λαμβάνουν μόνο ινσουλίνη,
καθώς επίσης και μείωση της δόσης της ινσουλίνης στην ομάδα που λάμβανει
πιογλιταζόνη.
Η ανάλυση HOMA δείχνει ότιη πιογλιταζόνη βελτιώνει τη λειτουργία των βήτα-
κυττάρων καθώς και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Κλινικές μελέτες
διάρκειας δύο ετών έδειξαν τη διατήρηση αυτών των επιδράσεων.
Σε κλινικές μελέτες διάρκειας ενός έτους, η πιογλιταζόνη έδειξε σταθερή
μείωση, στατιστικά σημαντική, του κλάσματος αλβουμίνης/κρεατινίνης
συγκριτικά με την αρχική τιμή.
Η επίδραση της πιογλιταζόνης (45 mg σε μονοθεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου-
placebo) μελετήθηκε σε μία μικρή μελέτη διάρκειας 18-εβδομάδων, σε ασθενείς με
τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη. Η πιογλιταζόνη συσχετίσθηκε με σημαντική αύξηση του
σωματικού βάρους των ασθενών. Η εναπόθεση λίπους στη σπλαχνική περιοχή
μειώθηκε σημαντικά ενώ παρατηρήθηκε αύξηση της εναπόθεσης λίπους στην
υποδόρια (εξω-κοιλιακή) περιοχή. Παρόμοιες μεταβολές στην κατανομή λίπους
σώματος από την πιογλιταζόνη, συνοδεύονται με ενίσχυση της ευαισθησίας στην
ινσουλίνη. Στις περισσότερες κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί ελαττωμένα επίπεδα
ολικών τριγλυκεριδίων και ελεύθερων λιπαρών οξέων και αυξημένα επίπεδα HDL-
χοληστερόλης, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo), με μικρές, αλλά όχι
κλινικά σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων της LDL χοληστερόλης.
Σε κλινικές μελέτες διάρκειας δύο ετών, η πιογλιταζόνη μείωσε τα επίπεδα ολικών
τριγλυκεριδίων και ελευθέρων λιπαρών οξέων, στο πλάσμα και αύξησε τα επίπεδα
της HDL χοληστερόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo), τη μετφορμίνη
ή τη γλικλαζίδη. Η πιογλιταζόνη δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντικές αυξήσεις
στα επίπεδα της LDL χοληστερόληςσυγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo),
ενώ μειώσεις παρατηρήθηκαν με τη μετφορμίνη και τη γλικλαζίδη. Σε μελέτη,
διάρκειας 20-εβδομάδων, στην οποία μειώθηκαν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων
νηστείας, η πιογλιταζόνη μείωσε και την μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία,
επιδρώντας στην απορρόφηση και στην ηπατική σύνθεση των τριγλυκεριδίων. Αυτά
τα αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητα της επίδρασης της πιογλιταζόνης στη γλυκαιμία
και διέφεραν στατιστικά σημαντικά, από τα αντίστοιχα της γλιβενκλαμίδης.
Στην PROactive, μια κλινική μελέτη έκβασης καρδιαγγειακών συμβαμάτων, 5238
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και προϋπάρχουσα σοβαρή μακροαγγειακή
νόσο τυχαιοποιήθηκαν σε πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο (placebo) στην ήδη
υπάρχουσα αντιδιαβητική και καρδιαγγειακή θεραπεία διάρκειας το πολύ 3,5 έτη. Ο
πληθυσμός της μελέτης είχε μέσο όρο ηλικίαςτα 62 έτη. Ο μέσος όρος διάρκειας του
διαβήτη ήταν 9.5 έτη. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών ελάμβαναν ινσουλίνη σε
συνδυασμό με μετφορμίνη και/ή σουλφονυλουρία. Για να εισαχθούν οι ασθενείς στη
μελέτη θα έπρεπε να είχαν υποβληθεί/ ή υποστεί ένα ή περισσότερα από τα
παρακάτω: έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, διαδερμική καρδιακή παρέμβαση
ή στεφανιαίο αρτηριακό παρακαμπτήριο μόσχευμα, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο,
στεφανιαία αρτηριακή νόσο ή περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο. Περίπου οι
μισοί από τους ασθενείς είχαν ένα προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου και
περίπου 20% είχαν υποστεί εγκεφαλικό. Περίπου ο μισός πληθυσμός της μελέτης είχε
τουλάχιστον δύο από τα καρδιοαγγειακά κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη. Σχεδόν
όλοι οι ασθενείς (95%) ελάμβαναν φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα για
καρδιοαγγειακή νόσο (βήτα αποκλειστές, αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου (ACE),
ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης ΙΙ, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, νιτρώδη,
διουρητικά, ασπιρίνη, στατίνες, φιμπράτες).
Παρόλο που η μελέτη απέτυχε όσον αφορά το πρωτεύοντελικό της σημείο, το οποίο
περιλάμβανε το σύνολο των παρακάτω, θνητότητα ανεξαρτήτου αιτίας, μη
θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο,
σοβαρό ακρωτηριασμό κάτω άκρων, επαναγγείωση στεφανιαίων και επαναγγείωση
των κάτω άκρων, τα αποτελέσματα της όμως αποδεικνύουν ότι η χρήση της
πιογλιταζόνης δε σχετίζεται με καρδιοαγγειακές μακροπρόθεσμες ανησυχίες.
Παρόλα αυτά οι επιπτώσεις του οιδήματος, της αύξησης βάρους και της καρδιακής
ανεπάρκειας αυξήθηκαν. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της θνησιμότητας από καρδιακή
ανεπάρκεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το SAHAR σε όλες τις
υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2.
Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η πιογλιταζόνη απορροφάται ταχύτατα και
οιμέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της αμετάβλητης πιογλιταζόνης στο πλάσμα
επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών μετά τη χορήγησή της. Ανάλογες αυξήσεις της
συγκέντρωσης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν με δόσεις εύρους 2 - 60 mg. Κατάσταση
σταθερής συγκέντρωσης επιτυγχάνεται μετά από 4-7 ημέρες χορήγησης. Οι
επαναλαμβανόμενες δόσεις δεν έχουν ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της ουσίας ή
των μεταβολιτών της. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι μεγαλύτερη από 80%.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής έχει εκτιμηθεί ότιείναι 0,25 l/kg στους ανθρώπους.
H πιογλιταζόνη καθώς και οι δραστικοί μεταβολίτες αυτής δεσμεύονται ευρέως από
τις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%).
Βιομετατροπή
Η πιογλιταζόνη υπόκειται σε σημαντικό ηπατικό μεταβολισμό μέσω υδροξυλίωσης
των αλειφατικών μεθυλενικών ομάδων αυτής. Αυτό γίνεται κυρίως μέσω του
κυτοχρώματος Ρ450, 2C8, όμως και πολλαπλοί άλλοι ισότυποι ίσως εμπλέκονται σε
μικρότερο βαθμό. Τρεις από τους έξι γνωστούς μεταβολίτες είναι δραστικοί (M-II,
M-III, και Μ-ΙV). Λαμβανομένης υπόψη της δραστικότητας, της συγκέντρωσης
πλάσματος και της πρωτεϊνικής τους δέσμευσης, η πιογλιταζόνη και ο μεταβολίτης
αυτής M-III συνεισφέρουν ισοδύναμη αποτελεσματικότητα. Βάση των ίδιων
μετρήσεων, o μεταβολίτης M-IV επιφέρει τριπλάσια αποτελεσματικότητα από αυτή
της πιογλιταζόνης, ενώ η σχετική αποτελεσματικότητα του μεταβολίτη M-IΙ είναι
ελάχιστη.
Σε
ιn vitro
μελέτες δεν έχει σημειωθεί καμία ένδειξη ότιη πιογλιταζόνη
αναστέλλει οποιοδήποτε υπότυπο του κυτοχρώματος Ρ450. Στον άνθρωπο, δεν
υπάρχει επαγωγή των κύριων επαγώγιμων ισοενζύμων του Ρ450, 1Α, 2C8/9 και
3Α4.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότιη πιογλιταζόνη δεν έχει καμία ουσιαστική
επίδραση ούτε στις φαρμακοκινητικές ούτε στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της
διγοξίνης, της βαρφαρίνης, της φαινοπροκουμόνης και της μετφορμίνης.
Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με γεμφιπροζίλη (ένας αναστολέας του
κυτοχρώματος P450 2C8) ή με ριφαμπικίνη (ένας επαγωγέας του κυτοχρώματος
P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι αυξάνει ή μειώνει, αντίστοιχα, τη συγκέντρωση της
πιογλιταζόνης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αποβολή
Η ραδιοσεσημασμένη πιογλιταζόνη μετά την από του στόματος χορήγησή της στον
άνθρωπο, ανιχνεύθηκε στα κόπρανα (σε ποσοστό 55%) και σε μικρότερη
ποσότηταστα ούρα (σεποσοστό 45%). Στα πειραματόζωα, μόνο μια μικρή ποσότητα
αμετάβλητης πιογλιταζόνης ανιχνεύθηκε στα ούρα ή στα κόπρανα. Στον άνθρωπο, η
μέση ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα της μη μεταβολισμένης πιογλιταζόνης
είναι 5 έως 6 ώρες και για όλους τους ενεργούς μεταβολίτες 16 έως 23 ώρες.
Ηλικιωμένοι
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της σταθερής κατάστασης είναι παρόμοιες στους
ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών όπως και στους νεότερους ασθενείς.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της
πιογλιταζόνης καιτων μεταβολιτών της είναι χαμηλότερεςαπό εκείνες που
παρατηρούνται σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά με παρόμοια
κάθαρση της μητρικής ουσίας, μετά την από του στόματος χορήγηση. Επομένως, η
συγκέντρωση ελεύθερης (μη δεσμευμένης) πιογλιταζόνης παραμένει αμετάβλητη.
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
Ησυνολική συγκέντρωση τηςπιογλιταζόνης στο πλάσμα παραμένει
αμετάβλητηαλλά με αυξημένο όγκο κατανομής. Επομένως, μειώνεται η ενδογενής
κάθαρση, συνοδευόμενη με μεγαλύτερο μη δεσμευμένο κλάσμα πιογλιταζόνης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε τοξικολογικές μελέτες, αύξηση του όγκου κατανομής πλάσματος με
αιμοαραίωση, αναιμία και αναστρέψιμη έκκεντρη καρδιακή υπερτροφία ήταν
σταθερά εμφανής μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντικούς,
αρουραίους, κύνες και πιθήκους. Επιπρόσθετα παρατηρήθηκαν αυξημένη εναπόθεση
λίπους και λιπώδης διήθηση. Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν στα πειραματόζωα
σε συγκεντρώσεις πλάσματος ≤ 4 φορές της κλινικής έκθεσης. Στις μελέτες
πειραματόζωων με πιογλιταζόνη παρατηρήθηκε καθυστέρηση στην ανάπτυξη των
εμβρύων. Το γεγονός αυτό οφείλεται στη δράση της πιογλιταζόνης στη μείωση της
μητρικής υπερινσουλιναιμίας καθώς και της αυξημένης αντίστασης στην ινσουλίνη
η οποία εμφανίζεται κατά την εγκυμοσύνη με αποτέλεσμα να μειώνεται η ποσότητα
του μεταβολικού υποστρώματος που είναι διαθέσιμη για την ανάπτυξητου εμβρύου.
Η πιογλιταζόνη στερείται δυνητικής γονιδιακής τοξικότητας στο σύνολο των
in
vitro
και
in vivo
δοκιμασιών γονιδιακής τοξικότητας. Αυξημένη συχνότητα
εμφανίσεως υπερπλασίας (σε άρρενες και σε θήλεις) και όγκων (σε άρρενες) του
επιθηλίου της ουροδόχου κύστεως παρατηρήθηκε σε αρουραίους μετά από χορήγηση
πιογλιταζόνης για χρονικό διάστημα έως 2 έτη.
Ο σχηματισμός και η παρουσία ουρόλιθων με συνεπακόλουθη φλεγμονή
καιυπερπλασία θεωρήθηκαν δεδομένα σε μηχανιστική βάση για την παρατηρηθείσα
ανάπτυξη όγκων σε άρρενα αρουραίο. Μια μηχανιστική μελέτη 24 μηνών σε άρρενες
αρουραίους κατέδειξε ότιη χορήγηση πιογλιταζόνης οδήγησε σε αυξανόμενη
συχνότητα εμφάνισης υπερπλαστικών αλλαγών στην κύστη. Η διαιτητική οξύνιση
μείωσε σημαντικά, αλλά δεν ανέστειλε τη συχνότητα εμφάνισης όγκων. Η παρουσία
μικροκρυστάλλων επιδείνωσε τη υπερπλαστική απόκριση αλλά δεν θεωρήθηκε η
αρχική αιτία των υπερπλαστικών αλλαγών. Η αιτιολογική συσχέτιση σε ανθρώπους
ευρημάτων όγκων σε άρρενα αρουραίο δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη όγκων σε ποντικούς και των δύο φύλων. Δεν
παρατηρήθηκε υπερπλασία της ουροδόχου κύστεως σε κύνες ή πιθήκους μετά την
αγωγή με πιογλιταζόνη για χρονικό διάστημα έως 12 μήνες.
Σε ένα μοντέλο πειραματόζωων με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP), η
θεραπεία με δύο άλλες θειαζολιδινεδιόνες προκάλεσε αύξηση της έκτασης του
καρκίνου του παχέος εντέρου. Η αιτιολογική συσχέτιση του ευρήματος αυτού δεν
έχει εξακριβωθεί.
Αξιολόγηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου: καμία περιβαλλοντική επίδραση δεν
αναμένεται από την κλινική χρήση της πιογλιταζόνης..
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Καρμελλόζη ασβεστιούχος
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Λακτόζη μονοϋδρική
Μαγνήσιο στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη τουπροϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
PA/Aluminium/PVC/Aluminium blisters (κυψέλες), σε συσκευασίες των 28 δισκίων.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Σ.Μ. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΕΠΕ
Αγίου Όρους 43-45,
185 45 Πειραιάς,
Αθήνα,
Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
