SPC :
LEVETIRACETAM/GALENICA F.C.TAB 1000MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Levetiracetam/Galenica 250 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Levetiracetam/Galenica 500 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Levetiracetam/Galenica 1000mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρακετάμη 250 mg.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρακετάμη 500 mg.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρακετάμη 1000 mg.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
250 mg: Μπλε χρώματος, σχήματος οβάλ, 15x7mm, επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία με χαραγμένα τα "RB" και "18" εκατέροθεν της εγκοπής από τη
μία πλευρά και απλό στην άλλη πλευρά.
500 mg: Κίτρινου χρώματος, σχήματος οβάλ, 18,5x9mm, επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία με χαραγμένα τα "RB" και "19" εκατέροθεν της εγκοπής
από τη μία πλευρά και απλό στην άλλη πλευρά.
1000 mg: Λευκού χρώματος, σχήματος οβάλ, 19,1x10,2mm, επικαλυμμένα με
λεπτό υμένιο δισκία με χαραγμένα τα "LT" και "4" εκατέρωθεν της εγκοπής από
τη μία πλευρά και απλό στην άλλη πλευρά.
Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Levetiracetam/Galenica ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση
των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση
σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 16 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα
επιληψία.
Το Levetiracetam/Galenica ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή
για την θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς
δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1
μηνός με επιληψία.
2
για τη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας
από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.
για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε
ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη
Επιληψία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους από 16 ετών
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές ημερησίως η οποία 2
εβδομάδες αργότερα θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των
500 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 250
mg δύο φορές ημερησίως κάθε 2 εβδομάδες βάσει της κλινικής απάντησης. Η
μέγιστη δόση είναι 1500 mg δύο φορές την ημέρα.
Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες (≥ 18 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17
ετών) με σωματικό βάρος 50 kg και άνω
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση αυτή
μπορεί να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της αγωγής.
Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να
αυξηθεί μέχρι 1.500 mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της δόσης μπορεί
να γίνονται κατά 500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις
εβδομάδες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Σε ηλικιωμένους με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή της
δόσης (βλ. «Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω).
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία.
Για ενήλικες ασθενείς, αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη
δόση όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας
απαιτείται μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του
ασθενούς. Η CLcr σε ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό
κρεατινίνης ορού (mg/dl) για ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg και άνω με τον
παρακάτω τύπο:
CLcr
(ml/λεπτό) =
[140-ηλικία (έτη)] x
βάρος (kg)
(x 0,85 για γυναίκες)
3
72 x κρεατινίνη ορού
(mg/dl)
Τότε, η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA)
ακολούθως:
CLcr (ml/λεπτό/1,73
m
2
) =
CLcr (ml/λεπτό)
.
BSA (επιφάνεια σώματος) του
ασθενούς σε m2
x 1,73
Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και έφηβους ασθενείς βάρους 50 kg και άνω με
νεφρική ανεπάρκεια
Ομάδα ασθενών Κάθαρση
κρεατινίνης
(ml/min/1,73 m
2
)
Δοσολογία και συχνότητα
λήψης
Φυσιολογική νεφρική
λειτουργία
> 80 500 - 1.500 mg δύο φορές την
ημέρα
Ήπια νεφρική ανεπάρκεια 50-79 500 - 1.000 mg δύο φορές την
ημέρα
Μέτρια 30-49 250 - 750 mg δύο φορές την
ημέρα
Σοβαρή < 30 250 - 500 mg δύο φορές την
ημέρα
Τελικό στάδιο
νεφροπάθειας-
υπό αιμοκάθαρση
(1)
- 500 - 1.000 mg μία φορά την
ημέρα
(2)
(1)
Την πρώτη μέρα της θεραπείας με λεβετιρακετάμη συνιστάται δόση εφόδου
750 mg.
(2)
Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση 250-500 mg.
H δόση της λεβετιρακετάμης σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται να
προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία, δεδομένου ότι η κάθαρση της
λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία. Αυτή η σύσταση
βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια.
Η τιμή CLcr σε ml/λεπτό/1,73 m
2
μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον
προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας, για τους νεαρούς
εφήβους, παιδιά και βρέφη, τον παρακάτω τύπο (τύπο Schwartz):
CLcr
(ml/λεπτό/1,73m
2
) =
Ύψος ( cm ) x ks
.
Kρεατινίνη ορού
(mg/dl)
4
ks= 0,45 σε τελειόμηνα βρέφη μέχρι 1 έτους, ks= 0,55 σε Παιδιά κάτω των 13
ετών και σε θήλεις εφήβους, ks= 0,7 σε άρρενες εφήβους
Προσαρμογή της δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους βάρους κάτω των 50 kg με
νεφρική ανεπάρκεια
Ομάδα Κάθαρση
κρεατινίν
ης
(ml/min/1,
73 m
2
)
Δοσολογία και συχνότητα (
1
)
Βρέφη 1 έως κάτω
των 6 μηνών
Βρέφη 6 έως 23 μηνών
και έφηβοι βάρους κάτω
των 50 kg
Υγιής > 80
7 έως 21 mg/kg
(0,07 έως 0,21
ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
10 έως 30 mg/kg (0,10
έως 0,30 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Ήπια Ανεπάρκεια 50-79 7 έως 14 mg/kg
(0,07 έως 0,14
ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
10 έως 20 mg/kg (0,10
έως 0,20 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
Μέτρια
Ανεπάρκεια
30-49
3,5 έως 10,5
mg/kg (0,035 έως
0,105 ml/kg) δύο
φορές την ημέρα
5 έως 15 mg/kg (0,05
έως
0,15 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Σοβαρή
Ανεπάρκεια
< 30 3,5 έως 7 mg/kg
(0,035 έως 0,07
ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
5 έως 10 mg/kg (0,05
έως
0,10 ml/kg) δύο φορές
την ημέρα
Ασθενείς με
νεφρική
ανεπάρκεια
τελικού σταδίου
που
υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση
-
7 έως 14 mg/kg
(0,07 έως 0,14
ml/kg) μία φορά
την ημέρα
(2)
(4)
10 έως 20 mg/kg (0,10
έως
0,20 ml/kg) μία φορά
την ημέρα
(3) (5)
(1)
Πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης πρέπει να χρησιμοποιείται για δόσεις
κάτω των 250 mg και για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία
(2)
Δόση φόρτισης 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της
θεραπείας με λεβετιρακετάμη
(3)
Δόση φόρτισης 15 mg/kg (0,15 ml/kg) συνιστάται την πρώτη ημέρα της
θεραπείας με λεβετιρακετάμη
(4)
Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 3,5
έως 7 mg/kg (0,035 έως 0,07 ml/kg)
(5)
Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 5
έως 10 mg/kg (0,05 έως 0,10 ml/kg)
5
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια μέχρι μέτρια
ηπατική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η νεφρική
ανεπάρκεια, όταν υπολογίζεται βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης, ενδέχεται να
υποεκτιμηθεί. Γι’ αυτό συνιστάται ελάττωση της δόσης συντήρησης κατά 50%,
όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 60 ml/min/ 1,73m
2
.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο ιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακοτεχνική
μορφή, συσκευασία και περιεκτικότητα ανάλογα με την ηλικία, το βάρος και τη
δόση.
Η μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε βρέφη και παιδιά
ηλικίας κάτω των 6 ετών. Η προτιμώμενη μορφή για χρήση σε αυτόν τον
πληθυσμό είναι το πόσιμο διάλυμα. Επιπλέον, οι διαθέσιμες περιεκτικότητες
δόσεων των δισκίων δεν είναι κατάλληλες για την αρχική θεραπεία σε παιδιά
βάρους κάτω των 25 kg, για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία ή
για τη χορήγηση δόσεων κάτω των 250 mg. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις
πρέπει να χρησιμοποιείται το πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης.
Μονοθεραπεία
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης σε παιδιά ηλικίας
κάτω των 16 ετών ως μονοθεραπεία δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Συμπληρωματική θεραπεία για βρέφη ηλικίας 6 μέχρι 23 μηνών, παιδιών (2
μέχρι 11 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17 ετών) με σωματικό βάρος 50 kg και
κάτω
Η προτιμώμενη μορφή για χρήση σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
είναι το πόσιμο διάλυμα.
Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα.
Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί
μέχρι 30 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η δόση τροποποιείται με τμηματικές
αυξήσεις ή μειώσεις, οι οποίες δεν πρέπει να ξεπεράσουν τα 10mg/kg δύο φορές
την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες. Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτερη
αποτελεσματική δόση.
Η δοσολογία σε παιδιά 50 kg και άνω είναι η ίδια με εκείνη των ενηλίκων.
Συνιστώμενη δοσολογία σε βρέφη από 6 μηνών, παιδιά και εφήβους:
Βάρος Αρχική Δόση
10mg/kg δύο φορές την
ημέρα
Ανώτατη δόση
30mg/kg δύο φορές την
ημέρα
6
6 kg
(1) 60 mg (0,6 ml) δύο φορές
την ημέρα
180mg (1,8 ml) δύο φορές
την ημέρα
10 kg
(1) 100mg (1 ml) δύο φορές
την ημέρα
300mg (3 ml) δύο φορές
την ημέρα
15kg
(1) 150mg (1,5 ml) δύο φορές
την ημέρα
450mg (4,5 ml) δύο φορές
την ημέρα
20kg
(1) 200mg (2 ml) δύο φορές
την ημέρα
600mg (6 ml) δύο φορές
την ημέρα
25kg 250mg δύο φορές την
ημέρα
750mg δύο φορές την
ημέρα
Από 50kg
(2) 500mg δύο φορές την
ημέρα
1500mg δύο φορές την
ημέρα
(1)
Παιδιά με σωματικό βάρος 25kg ή λιγότερο είναι προτιμότερο να αρχίζουν
θεραπεία με πόσιμο διάλυμα λεβετιρακετάμης.
(2)
H δοσολογία σε παιδιά και εφήβους βάρους 50kg και άνω είναι ίδια με
εκείνη των ενηλίκων.
Συμπληρωματική θεραπεία για βρέφη ηλικίας από 1 μέχρι 6 μηνών
Η προτιμώμενη μορφή για χρήση σε βρέφη είναι το πόσιμο διάλυμα.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα,
καταπίνονται με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς
τροφή. Η ημερήσια δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλο παράγωγο της πυρρολιδόνης ή
σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διακοπή
Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η
χορήγηση της λεβετιρακετάμης συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (π.χ. σε
ενήλικες και εφήβους άνω των 50 kg: μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο
φορές την ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες,
στα βρέφη ηλικίας άνω των 6
μηνών, στα παιδιά και στους εφήβους βάρους κάτω των 50 kg: η τμηματική
μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg/kg δύο φορές την ημέρα
κάθε δύο εβδομάδες, σε βρέφη (κάτω των 6 μηνών): η μείωση της δόσης δεν
πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg δύο φορές την ημέρα, κάθε δύο εβδομάδες).
N εφρική ανεπάρκεια
Η χορήγηση της λεβετιρακετάμης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να
απαιτήσει προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια
7
συνιστάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της
δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Αυτοκτονία
Αυτοκτονία, απόπειρα αυτοκτονίας, ιδεασμός αυτοκτονίας και αυτοκτονική
συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αντιεπιληπτικούς
παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της λεβετιρακετάμης). Σε μετα-ανάλυση
τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με
αντιεπιληπτικά φάρμακα, έχει αποδειχθεί μικρή αύξηση του κινδύνου ιδεασμού
αυτοκτονίας και αυτοκτονίας. Ο μηχανισμός για τον κίνδυνο αυτόν δεν είναι
γνωστός.
Επομένως, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία κατάθλιψης
και/ή ιδεασμού αυτοκτονίας και αυτοκτονικές συμπεριφορές και πρέπει να
εξετασθεί η χορήγηση κατάλληλης θεραπείας. Πρέπει να συσταθεί στους
ασθενείς (και στους φροντιστές τους) να αναζητήσουν τη συμβουλή του ιατρού
αν παρουσιασθούν σημεία κατάθλιψης και/ή ιδεασμού αυτοκτονίας ή
αυτοκτονική συμπεριφορά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε
βρέφη και παιδιά κάτω των 6 ετών.
Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επίδραση στην ανάπτυξη
και την ήβη. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη μάθηση, την ευφυΐα,
την ανάπτυξη, την ενδοκρινή λειτουργία, την ήβη και την αναπαραγωγική
ικανότητα σε παιδιά παραμένουν άγνωστα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης δεν έχει
αξιολογηθεί λεπτομερώς σε βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους. Μόνο 35 βρέφη
ηλικίας κάτω του 1 έτους εκτέθηκαν σε κλινικές μελέτες και από αυτά μόνο 13
ήταν ηλικίας < 6 μηνών.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες πριν την κυκλοφορία του
φαρμάκου, υπάρχουν δεδομένα ότι η λεβετιρακετάμη δεν επηρεάζει τις
συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών
προϊόντων (φαινυτοίνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη,
λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά
φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν την φαρμακοκινητική της
λεβετιρακετάμης.
Όπως και σε ενήλικες, δεν προκύπτει σαφής ένδειξη κλινικά σημαντικής
αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε παιδιατρικούς ασθενείς
που λάμβαναν λεβετιρακετάμη μέχρι 60 mg/kg/ημέρα.
Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε παιδιά και
εφήβους με επιληψία (4 μέχρι 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η συμπληρωματική από
του στόματος αγωγή με λεβετιρακετάμη δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του
8
πλάσματος σε σταθερή κατάσταση των συγχρόνως χορηγούμενων
καρβαμαζεπίνης και βαλπροϊκού. Ωστόσο, κάποια δεδομένα υποδηλώνουν μια
αύξηση της κάθαρσης της λεβετιρακετάμης κατά 20% στα παιδιά που
ελάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα τα οποία επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται
προσαρμογή της δοσολογίας.
Προβενεσίδη
Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές ημερησίως), ένας
αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική
κάθαρση του πρωτογενούς μεταβολίτη αλλά όχι της λεβετιρακετάμης. Ωστόσο
οι συγκεντρώσεις αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι
και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται με ενεργητική
σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να ελαττώνουν επίσης τη νεφρική κάθαρση του
μεταβολίτη. Η επίδραση της λεβετιρακετάμης στην προβενεσίδη δεν έχει
μελετηθεί και η επίδραση της λεβετιρακετάμης σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα
φαρμακευτικά προϊόντα, π.χ. ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη, είναι
άγνωστη.
Από του στόματος αντισυλληπτικά και άλλες φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις
Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 1.000 mg δεν επηρέασε την
φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη
και λεβονοργεστρέλη). Οι ενδοκρινικές παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και
προγεστερόνη) δεν μεταβλήθηκαν. Η λεβετιρακετάμη σε ημερήσια δόση 2.000
mg δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι
χρόνοι προθρομβίνης δεν μεταβλήθηκαν. Συγχορήγηση διγοξίνης,
αντισυλληπτικών από του στόματος και βαρφαρίνης δεν επηρέασαν την
φαρμακοκινητική της λεβετιρακετάμης.
Αντιόξινα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιόξινων στην
απορρόφηση της λεβετιρακετάμης.
Καθαρτικά
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές ελαττωμένης δραστικότητας της
λεβετιρακετάμης όταν το ωσμωτικώς δρων καθαρτικό πολυαιθυλενογλυκόλη
χορηγείται ταυτόχρονα με την από του στόματος χορηγούμενη λεβετιρακετάμη.
Για αυτό το λόγο η πολυαιθυλενογλυκόλη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται από το
στόμα μία ώρα πριν και μία ώρα μετά τη λήψη λεβετιρακετάμης.
Τροφές και ποτά
Ο βαθμός απορρόφησης της λεβετιρακετάμης δεν αλλοιώνεται από τη λήψη
τροφής, αλλά ο ρυθμός απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης με
το οινόπνευμα.
9
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Μετεγκριτικά δεδομένα, προερχόμενα από αρκετά προοπτικά μητρώα
εγκυμοσύνης έχουν τεκμηριώσει αποτελέσματα σε περισσότερες από 1000
γυναίκες που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια
του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Σε γενικές γραμμές, αυτά τα δεδομένα
δεν υποδηλώνουν σημαντική αύξηση του κινδύνου μείζονων συγγενών
ανωμαλιών της ανάπτυξης, παρότι ο κίνδυνος τερατογένεσης δεν μπορεί να
αποκλειστεί τελείως. Η θεραπεία με πολλαπλά αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά
προϊόντα σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών από ότι η
μονοθεραπεία και για αυτό το λόγο σε τέτοιες περιπτώσεις η μονοθεραπεία
πρέπει να προτιμάται. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα κατά την
αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Levetiracetam/Galenica δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση και
σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη,
εκτός αν είναι απολύτως αναγκαίο.
Όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, οι αλλαγές στη φυσιολογία, κατά
τον τοκετό, ενδέχεται να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της λεβετιρακετάμης.
Έχει παρατηρηθεί μείωση της συγκέντρωσης λεβετιρακετάμης στο πλάσμα κατά
τον τοκετό. Η μείωση αυτή είναι πιο έντονη το πρώτο τρίμηνο (μέχρι το 60%
της βασικής προ τοκετού συγκέντρωσης). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί η
κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση της εγκύου η οποία βρίσκεται υπό θεραπεία
με λεβετιρακετάμη. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να
προκαλέσει έξαρση της νόσου, η οποία ενδέχεται να βλάψει τη μητέρα και το
έμβρυο.
Θηλασμός
Η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως ο θηλασμός δεν
συνιστάται.
Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια του
θηλασμού, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί με
γνώμονα την ανάγκη του θηλασμού.
Γονιμότητα
Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν καμία επίδραση στη γονιμότητα (βλ.
παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα και ο ενδεχόμενος
κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο ευαισθησίας, ορισμένοι
ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ειδικά στην αρχή της θεραπείας ή έπειτα από
αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με το κεντρικό
νευρικό σύστημα. Επομένως συνιστάται προσοχή στους ασθενείς όταν εκτελούν
εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή χειρισμός
μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται
μηχανές έως ότου επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά τους να πραγματοποιούν
τέτοιες δραστηριότητες δεν επηρεάζεται.
10
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη προφίλ ασφαλείας
Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζεται παρακάτω βασίζεται
στην ανάλυση συγκεντρωτικών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, κλινικών
μελετών, στις οποίες μελετήθηκαν όλες οι ενδείξεις, με συνολικά 3.416
ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία με λεβετιρακετάμη. Αυτά τα δεδομένα
συμπληρώνονται με τη χρήση της λεβετιρακετάμης σε αντίστοιχες ανοικτές
μελέτες παράτασης, καθώς και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου.
Οι συνηθέστερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα,
κεφαλαλγία, υπνηλία, αδυναμία, κόπωση και ζάλη. Το προφίλ ασφαλείας της
λεβετιρακετάμης είναι γενικά παρόμοιο μεταξύ των ηλικιακών ομάδων
(ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς) και μεταξύ των εγκεκριμένων ενδείξεων
επιληψίας.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (επί ενηλίκων,
εφήβων, παιδιών και βρεφών ηλικίας > 1 μηνός) και από την εμπειρία μετά την
κυκλοφορία του προϊόντος ταξινομούνται στον κάτωθι πίνακα, ανά
Κατηγορία/Οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα.
Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10),
όχι συχνές (≥1/1.000), <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000)
Κατηγορία
οργάνου
συστήματο
ς σύμφωνα
με το
MedDRA
Κατηγορία συχνότητας
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Λοιμώξεις
και
παρασιτώσε
ις
Ρινοφαρυγγί
τιδα
Λοίμωξη
Διαταραχές
του
αιμοποιητικ
ού και του
λεμφικού
συστήματος
Θρομβοπενία,
λευκοπενία
Παγκυτταροπ
ενία,
ουδετεροπενί
α,
ακοκκιοκυττα
ραιμία
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Φαρμακευτική
αντίδραση με
ηωσινοφιλία
και
συστηματικά
συμπτώματα
(σύνδρομο
DRESS)
11
Διαταραχές
του
μεταβολισμ
ού και της
θρέψης
Ανορεξία Σωματικό βάρος
μειωμένο,
αύξηση
σωματικού
βάρους
Υπονατριαιμί
α
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη,
εχθρότητα/
επιθετικότητα
, άγχος,
αϋπνία,
νευρικότητα/
ευερεθιστότητ
α
Απόπειρα
αυτοκτονίας,
ιδεασμός
αυτοκτονίας,
ψυχωσικές
διαταραχές, μη
φυσιολογική
συμπεριφορά,
ψευδαισθήσεις,
οργή, συγχυτική
κατάσταση,
προσβολή
πανικού,
ασταθές
συναίσθημα/δια
κυμάνσεις της
συναισθηματική
ς διάθεσης,
διέγερση
"Επιτυχής"
αυτοκτονία,
διαταραχές
προσωπικότητ
ας, σκέψη μη
φυσιολογική
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματος
Υπνηλία,
κεφαλαλγία
Σπασμοί,
διαταραχή
ισορροπίας,
ζάλη,
λήθαργος,
τρόμος
Αμνησία,
επηρεασμένη
μνήμη, μη
φυσιολογικός
συντονισμός/ατ
αξία,
παραισθησία,
διαταραχή στην
προσοχή
Χορειοαθέτωσ
η,
δυσκινησία,
υπερκινητικότ
ητα
Οφθαλμικές
διαταραχές
Διπλωπία,
όραση θαμπή
Διαταραχές
του ωτός
και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Διαταραχές
του
αναπνευστι
κού
συστήματος
, του
θώρακα και
του
μεσοθωρακί
ου
Βήχας
Διαταραχές
του
γαστρεντερι
κού
συστήματος
Κοιλιακό
άλγος,
διάρροια,
δυσπεψία,
έμετος,
ναυτία
Παγκρεατίτιδ
α
Διαταραχές
Μη Ηπατική
12
του ήπατος
και των
χοληφόρων
φυσιολογικές
τιμές
δοκιμασιών
ηπατικής
λειτουργίας
ανεπάρκεια,
ηπατίτιδα
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα Αλωπεκία,
έκζεμα, κνησμός
Τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση,
σύνδρομο
Stevens-
Johnson,
πολύμορφο
ερύθημα
Διαταραχές
του
μυοσκελετικ
ού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Αδυναμία μυών,
μυαλγία
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσει
ς της οδού
χορήγησης
Εξασθένιση/κ
όπωση
Κακώσεις,
δηλητηριάσε
ις και
επιπλοκές
θεραπευτικ
ών
χειρισμών
Κακώσεις
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο κίνδυνος πρόκλησης ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η τοπιραμάτη
συγχορηγείται με τη λεβετιρακετάμη.
Σε αρκετές περιπτώσεις αλωπεκίας παρατηρήθηκε αποκατάσταση της
τριχοφυΐας μετά τη διακοπή της λεβετιρακετάμης.
Σε ορισμένες από τις περιπτώσεις πανκυτταροπενίας εντοπίστηκε καταστολή
του μυελού των οστών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών, 190 συνολικά, ασθενείς
έλαβαν λεβετιρακετάμη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτές
μελέτες παράτασης. Εξήντα (60) από τους ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε
θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Σε
ασθενείς ηλικίας 4-16 ετών, συνολικά 645 ασθενείς έλαβαν λεβετιρακετάμη, σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης, ενώ 233
από τους ασθενείς αυτούς έλαβαν λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με εικονικό
13
φάρμακο μελέτες. Και στις δυο αυτές τις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες, τα
δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από την εμπειρία με τη χρήση της
λεβετιρακετάμης μετά την κυκλοφορία.
Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της λεβετιρακετάμης είναι γενικά παρόμοιο
μεταξύ των ηλικιακών ομάδων και μεταξύ των εγκεκριμένων ενδείξεων
επιληψίας. Τα αποτελέσματα ασφαλείας ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο
κλινικών μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς συνάδουν με το προφίλ
ασφάλειας της λεβετιρακετάμης σε ενήλικες, εκτός από τις ανεπιθύμητες
ενέργειες συμπεριφοράς και ψυχιατρικής φύσεως που ήταν συχνότερες στα
παιδιά από ότι στους ενήλικες. Έμετος (πολύ συχνή, 11,2%), διέγερση (συχνή,
3,4%), διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης (συχνή, 2,1%),
συναισθηματική αστάθεια (συχνή, 1,7%), επιθετικότητα (συχνή, 8,2%), μη
φυσιολογική συμπεριφορά (συχνή, 5,6%), και λήθαργος (συχνή, 3,9%)
αναφέρθηκαν πιο συχνά σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 16 ετών σε
σύγκριση με ασθενείς άλλων ηλικιακών ομάδων ή σε σύγκριση με το συνολικό
προφίλ ασφάλειας. Σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών,
αναφέρθηκαν πιο συχνά σε σχέση με άλλες ηλικιακές ομάδες ή στο συνολικό
προφίλ ασφάλειας ευερεθιστότητα (πολύ συχνή, 11,7%) και μη φυσιολογικός
συντονισμός (συχνή, 3,3%).
Μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφαλείας σε
παιδιατρικούς ασθενείς με σχεδιασμό για την απόδειξη μη κατωτερότητας,
αξιολόγησε τις δράσεις της λεβετιρακετάμης στη γνωσιακή και
νευροφυσιολογική λειτουργία, σε παιδιά ηλικίας 4 έως 16 ετών με επιληπτικές
κρίσεις εστιακής έναρξης. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η
λεβετιρακετάμη δεν διέφερε (δεν υστερούσε) έναντι του εικονικού φαρμάκου
στην μεταβολή από την έναρξη στη βαθμολογία των Παραμέτρων Προσοχής και
Μνήμης, και στη δοκιμασία εκτίμησης της μνήμης (Memory Screen Composite),
στον πληθυσμό σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται
με τη συμπεριφορά και τη συναισθηματική λειτουργία έδειξαν επιδείνωση
στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη στην
παράμετρο της επιθετικής συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και
συστηματικό τρόπο με χρήση έγκυρου εργαλείου (CBCL – Achenbach Child
Behavior Checklist, Κατάλογος Ελέγχου Παιδικής Συμπεριφοράς Achenbach).
Εντούτοις, οι ασθενείς, που πήραν λεβετιρακετάμη σε μακροχρόνια ανοικτή
μελέτη παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν επιδείνωση, κατά μέσο όρο, στη
συμπεριφορά τους και στη συναισθηματική τους λειτουργία. Συγκεκριμένα δεν
επιδεινώθηκαν οι παράμετροι επιθετικής συμπεριφοράς σε σύγκριση με την
έναρξη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585,
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
14
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λεβετιρακετάμη παρατηρήθηκαν υπνηλία,
διέγερση, επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου συνείδησης, καταστολή της
αναπνοής και κώμα.
Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή
πρόκληση εμετού. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λεβετιρακετάμη. Η
αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να
περιλαμβάνει αιμοδιύληση. Η αποτελεσματικότητα της εκχύλισης με
αιμοκάθαρση (τεχνητού νεφρού) στην απομάκρυνση της λεβετιρακετάμης είναι
60 % για τη λεβετιρακετάμη και 74 % για τον κύριο μεταβολίτη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC άλλων
αντιεπιληπτικών: N03AX14
Το δραστικό συστατικό λεβετιρακετάμη, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-
εναντιομερές του a-ethyl-2-1-oxo-pyrrolidine acetamide), το οποίο δεν έχει
χημική σχέση με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες.
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρακετάμης αναμένεται να διευκρινιστεί
πλήρως, φαίνεται όμως ότι είναι διαφορετικός από τους μηχανισμούς δράσης
των γνωστών αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Πειράματα
in vitro
και
in vivo
υποδηλώνουν ότι η λεβετιρακετάμη δεν μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά
των κυττάρων και την φυσιολογική νευροδιαβίβαση.
Μελέτες
in vitro
δείχνουν ότι η λεβετιρακετάμη επηρεάζει τα επίπεδα των
ιόντων ασβεστίου, Ca
2+
στο εσωτερικό των νευρώνων, μέσω μερικής αναστολής
της ροής ιόντων ασβεστίου τύπου Ν- και ελαττώνοντας την απελευθέρωση
ιόντων ασβεστίου από ενδοκυτταρικά αποθέματα των νευρώνων.
Επιπροσθέτως, έχει δειχθεί σε μελέτες
in vitro
ότι η λεβετιρακετάμη αναστρέφει
μερικώς την ελάττωση της ροής των ιόντων διευκολυνόμενης από τους
υποδοχείς GABA και γλυκίνης, ελάττωση η οποία προκαλείται από τον
ψευδάργυρο και τις β-καρμπολίνες. Περαιτέρω, η λεβετιρακετάμη έχει
αποδειχθεί ότι συνδέεται σε ειδική θέση δέσμευσης στον εγκεφαλικό ιστό των
τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η πρωτεΐνη 2Α των συναπτικών
κυστιδίων η οποία πιστεύεται ότι συμμετέχει στην σύντηξη του κυστιδίου και
στην εξωκύττωση του νευροδιαβιβαστή. Η λεβετιρακετάμη και τα συγγενή
ανάλογά του επιδεικνύουν μια κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης στην πρωτεΐνη
2Α του συναπτικού κυστιδίου, η οποία συσχετίζεται με την ισχύ της
αντιεπιληπτικής προστασίας που αποδείχθηκε ότι παρέχουν σε ηχογενή
μοντέλα επιληψίας σε ποντικούς. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η
αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης και της πρωτεΐνης 2Α του συναπτικού
κυστιδίου συμβάλλει στον αντιεπιληπτικό μηχανισμό δράσης του
φαρμακευτικού προϊόντος.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
15
Η λεβετιρακετάμη παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα
μοντέλων πειραματόζωων της εστιακής και της πρωτογενώς γενικευμένης
επιληψίας χωρίς να έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο πρωτογενής μεταβολίτης
είναι αδρανής.
Στον άνθρωπο, το ευρύ φάσμα των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της
λεβετιρακετάμης έχει επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις τόσο εστιακής όσο
και γενικευμένης επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική
ανταπόκριση).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή
χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας
από 1 μηνός με επιληψία.
Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης έχει τεκμηριωθεί με
τρεις μελέτες διπλές τυφλές, ελεγχόμενες, έναντι εικονικού φαρμάκου σε
ημερήσια δοσολογία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, χορηγούμενη σε δύο
ισόποσες δόσεις με συνολική διάρκεια θεραπείας μέχρι 18 εβδομάδες. Σε
συνολική ανάλυση των δεδομένων το ποσοστό των ασθενών στους οποίους
επετεύχθη 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων
εστιακής έναρξής σε σταθερή δόση (12/14 εβδομάδες), σε σχέση με την αρχική
περίοδο, ήταν 27,7%, 31,6% και 41,3% αντίστοιχα για τους ασθενείς σε δόση
1000, 2000 ή 3000 mg λεβετιρακετάμη και 12,6% για ασθενείς σε εικονικό
φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4-16 ετών), η αποτελεσματικότητα της
λεβετιρακετάμης έχει τεκμηριωθεί σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη
έναντι εικονικού φαρμάκου με τη συμμετοχή 198 ασθενών και με διάρκεια
θεραπείας 14 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή, οι ασθενείς έλαβαν λεβετιρακετάμη
σε σταθερή δόση των 60 mg/kg/ημέρα (με χορήγηση δύο ισόποσων δόσεων).
Το 44,6% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 19,6% των ασθενών
στην ομάδα εικονικού φαρμάκου είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην
εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης, σε σύγκριση με την
αρχική περίοδο. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 11,4% των ασθενών
παρουσίασαν πλήρη απαλλαγή των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το
7,2% για τουλάχιστον ένα χρόνο.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών), η
αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε διπλή-τυφλή,
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, όπου εισήχθησαν 116 ασθενείς και με
διάρκεια θεραπείας 5 ημέρες. Στη μελέτη αυτή, συνταγογραφήθηκαν στους
ασθενείς ημερήσια δόση πόσιμου διαλύματος 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή
50 mg/kg με βάση το σχήμα τιτλοποίησης που αντιστοιχούσε στην ηλικία τους.
Στη μελέτη αυτή, χορηγήθηκε δόση 20 mg/kg/ημέρα, που τιτλοποιήθηκε στα 40
mg/kg/ημέρα για βρέφη ενός μηνός έως κάτω των έξι μηνών και δόση 25
mg/kg/ημέρα που τιτλοποιήθηκε στα 50 mg/kg/ημέρα για βρέφη και παιδιά 6
μηνών έως κάτω των 4 ετών. Η ολική ημερήσια δόση χορηγήθηκε δύο φορές την
ημέρα.
16
Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης
(ποσοστό ασθενών με ≥ 50% μείωση στη μέση ημερήσια συχνότητα
επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης, από τη γραμμή αναφοράς), που
αξιολογήθηκε από αναγνώστη στα κεντρικά εργαστήρια με απόκρυψη των
κωδικών τυχαιοποίησης (τυφλοποίηση) χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία 48ώρης
βιντεοσκόπησης ΗΕΓ. Στην ανάλυση αποτελεσματικότητας συμμετείχαν 109
ασθενείς, στους οποίους πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 24 ώρου
βιντεοσκόπησης ΗΕΓ τόσο κατά την έναρξη όσο και στην περίοδο εκτίμησης. Το
43,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη και το
19,6% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι
Υπάρχει συμφωνία των αποτελεσμάτων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Με
συνεχή μακροχρόνια θεραπεία, το 8,6% των ασθενών απαλλάχθηκαν των
κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και 7,8% ήταν πλήρως απαλλαγμένοι από τις
κρίσεις για τουλάχιστον 1 έτος.
Μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς
δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με νεοδιαγνωσθείσα
επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης ως μονοθεραπεία τεκμηριώθηκε σε
μια διπλή τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, με σχεδιασμό non-inferiority σε
σύγκριση με καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς
ηλικίας 16 ετών ή μεγαλύτερους με νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα
διαγνωσθείσα επιληψία. Οι ασθενείς παρουσίαζαν αυτόκλητες εστιακές κρίσεις
ή γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις μόνο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και
έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR 400 έως 1200 mg ανά ημέρα ή λεβετιρακετάμη 1000
έως 3000 mg ανά ημέρα, ενώ η διάρκεια θεραπείας ήταν έως 121 εβδομάδες
ανάλογα με την ανταπόκριση.
Πλήρης έλεγχος των κρίσεων για 6 μήνες επετεύχθη στο 73,0% των ασθενών
που έλαβαν λεβετιρακετάμη και στο 72,8% των ασθενών που έλαβαν
καρβαμαζεπίνη CR. Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ των δύο
θεραπειών ήταν 0,2% (95% CI:-7.8 8.2). Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς
παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων για 12 μήνες (το 56,6% και το 58,5% των
ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και καρβαμαζεπίνη αντίστοιχα).
Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα συγχορηγούμενα
αντιεπιληπτικά φάρμακα ήταν δυνατόν να αποσυρθούν σε ένα περιορισμένο
αριθμό ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη λεβετιρακετάμη χορηγούμενο ως
συμπληρωματική θεραπεία (36 ενήλικες ασθενείς από σύνολο 69 ασθενών).
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες
και εφήβους από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλή τυφλή
ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 16 εβδομάδων, σε
ασθενείς ηλικίας από 12 ετών και άνω, που υπέφεραν από Ιδιοπαθή
Γενικευμένη Επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις ως απόρροια διαφορετικών
συνδρόμων. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν διαγνωσθεί με νεανική
μυοκλονική επιληψία.
Σε αυτή τη μελέτη η λεβετιρακετάμη χορηγήθηκε σε δόση 3000 mg την ημέρα σε
δύο διηρημένες ισόποσες δόσεις.
17
Το 58,3% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 23,3% των ασθενών
που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά
εβδομάδα με μυοκλονικές κρίσεις. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το 28,6%
των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6
μήνες και το 21,0% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων
για τουλάχιστον 1 χρόνο.
Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων
τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Ιδιοπαθή
Γενικευμένη Επιληψία
Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρακετάμης τεκμηριώθηκε σε μια μελέτη διπλή
τυφλή ελεγχόμενη, έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 24 εβδομάδων, στην
οποία συμμετείχαν ενήλικες, έφηβοι και ένας περιορισμένος αριθμός
παιδιατρικών ασθενών που υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με
πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (PGTC) απόρροια
διαφορετικών συνδρόμων (νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με
αφαιρέσεις, αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας ή επιληψία με κρίσεις grand mal
στην αφύπνιση). Σε αυτή τη μελέτη η δόση της λεβετιρακετάμης ήταν 3000 mg
ανά ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή 60 mg/kg ανά ημέρα για παιδιά
χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις.
Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρακετάμη και το 45,2% των ασθενών
που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα
των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων ανά εβδομάδα.
Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 47,4% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι
τονικοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 31,5% των ασθενών
παρέμειναν για τουλάχιστον 1 χρόνο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η λεβετιρακετάμη είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το
φαρμακοκινητικό προφίλ είναι γραμμικό με χαμηλή ενδο- και δι-ατομική
διακύμανση. Δεν υπάρχει μεταβολή στην κάθαρση μετά από επαναλαμβανόμενη
χορήγηση. Δεν υπάρχουν τεκμήρια για διακύμανση που να σχετίζεται με το
φύλο, τη φυλή ή τον κιρκαδιανό ρυθμό. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι
συγκρίσιμο μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με επιληψία.
Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης της λεβετιρακετάμης, τα
επίπεδα στο πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του στόματος
δόση, εκφραζόμενη σε mg/kg σωματικού βάρους. Γι’ αυτό δεν απαιτείται
παρακολούθηση των επιπέδων της λεβετιρακετάμης στο πλάσμα.
Έχει διαπιστωθεί σημαντικός συσχετισμός μεταξύ συγκεντρώσεων του
φαρμάκου στον σίαλο και το πλάσμα ενηλίκων και παιδιών (ο λόγος
συγκέντρωσης στον σίαλο / συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνεται από 1 μέχρι
1,7 για τα δισκία και 4 ώρες έπειτα από τη λήψη μιας δόσης για το πόσιμο
διάλυμα).
Ενήλικες και έφηβοι
Απορρόφηση
Χορηγούμενη από το στόμα η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα. Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100 %.
18
Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C
max
) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη
λήψη. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2 ημέρες
χορήγησης με δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα.
Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (C
max
) είναι τυπικώς 31 και 43 μg/ml έπειτα από
εφάπαξ δόση 1.000 mg και επανειλημμένες δόσεις 1.000 mg δύο φορές την
ημέρα, αντιστοίχως.
Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν επηρεάζεται από
την τροφή.
Κατανομή
Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου.
Τόσο η λεβετιρακετάμη όσο και ο κύριος μεταβολίτης του δεν συνδέονται σε
σημαντικό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ( < 10 %). Ο όγκος
κατανομής της λεβετιρακετάμης είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία
προσεγγίζει εκείνη του ολικού όγκου ύδατος του σώματος.
Βιομετασχηματισμός
Η λεβετιρακετάμη δεν μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια
μεταβολική οδός (24 % της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του
ακεταμιδίου. Η παραγωγή του κύριου μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται
από τις ισομορφές του ηπατικού κυτοχρώματος P
450
.
Η υδρόλυση της ομάδας
του ακεταμιδίου ήταν μετρήσιμη σε πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα
κύτταρα του αίματος. Ο μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες. Ο ένας
προερχόταν από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6 % της δόσης )
και ο άλλος από άνοιγμα πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9 % της δόσης).
Άλλα μη ταυτοποιηθέντα συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6 % της δόσης.
In vivo
, δεν διαπιστώθηκε ενδομετατροπή της λεβετιρακετάμης ή του
πρωτεγενούς μεταβολίτη στα εναντιομερή τους.
Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι η λεβετιρακετάμη και ο κύριος μεταβολίτης του δεν
είναι αναστολείς των κυριότερων ισομορφών του ηπατικού κυτοχρώματος P
450
του ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1, και IA2), της
γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6), και της εποξειδικής
υδρολάσης. Επιπλέον η λεβετιρακετάμη δεν επιδρά στην
in vitro
γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος.
Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρακετάμη είχε ελάχιστη ή
μηδαμινή επίδραση στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η λεβετιρακετάμη έκανε
ήπια επαγωγή του CYP2B6 και CYP3A4. Τα
in vitro
ή
in vivo
δεδομένα για
αλληλεπιδράσεις με από το στόμα αντισυλληπτικά, διγοξίνη ή βαρφαρίνη,
έδειξαν ότι δεν αναμένεται
in vivo
σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως η
αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως δεν
είναι πιθανή.
Αποβολή
Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7±1 ώρες και δεν διέφερε
ανάλογα με τη δόση , την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η
19
μέση κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg.
Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά
μέσον όρον το 95 % της δόσης (περίπου το 93 % της δόσης απομακρύνθηκε μέσα
σε 48 ώρες). Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3 %
της δόσης.
Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρακετάμης και του πρωτογενούς μεταβολίτη
του στα ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως το 66 % και το
24 % της δόσης.
H νεφρική κάθαρση της λεβετιρακετάμης και του ucb L057 είναι αντιστοίχως
0,6 και 4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι η λεβετιρακετάμη απεκκρίνεται με
σπειραματική διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση, και ότι
ο κύριος μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή
απέκκριση επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης. Η απομάκρυνση της
λεβετιρακετάμης συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40 % περίπου (10-11
ώρες). Αυτή η αύξηση σχετίζεται με την κάμψη της νεφρικής λειτουργίας σε
αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαινομενική κάθαρση τόσο της λεβετιρακετάμης όσο και του κύριου
μεταβολίτη του από τον οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι΄
αυτό συνιστάται προσαρμογή της ημερήσιας δόσης συντήρησης της
λεβετιρακετάμης, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτριου
βαθμού και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε ενήλικους ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η
ημιπερίοδος ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ
συνεδριών αιμοδιύλησης και κατά τη διάρκεια της συνεδρίας.
Το κλάσμα λεβετιρακετάμης που αφαιρέθηκε στη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης
συνεδρίας αιμοδιύλησης ήταν 51 %.
Ηπατική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, δεν υπήρξε
σημαντική μεταβολή της κάθαρσης λεβετιρακετάμης. Στα περισσότερα άτομα με
βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση της λεβετιρακετάμης ελαττώθηκε κατά >
50 % λόγω συνυπάρχουσας νεφρικής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά (4-12 ετών)
Η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρακετάμης σε επιληπτικά παιδιά (6 μέχρι 12
ετών) ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (20 mg/kg).
H φαινομενική κάθαρση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ήταν κατά
περίπου 30 % μεγαλύτερη από ότι σε επιληπτικούς ενήλικες.
20
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από χορήγηση επανειλημμένων
δόσεων από το στόμα (20 μέχρι 60 mg/kg/ημέρα) σε παιδιά με επιληψία 4 μέχρι
12 ετών. Ανώτατα επίπεδα πλάσματος παρατηρήθηκαν 0,5 μέχρι 1 ώρα έπειτα
από τη λήψη. Διαπιστώθηκε γραμμική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση των
ανώτατων συγκεντρώσεων πλάσματος και της περιοχής κάτω από την καμπύλη.
Η ημιπερίοδος αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινομενική κάθαρση από τον
οργανισμό ήταν 1,1 ml/min/kg.
Βρέφη και νήπια (1 μηνός μέχρι 4 ετών)
Η λεβετιρακετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από εφάπαξ χορήγηση (20
mg/kg) πόσιμου διαλύματος 100 mg/ml σε παιδιά με επιληψία 1 μηνός μέχρι 4
ετών. Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα
έπειτα από τη λήψη του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής
έδειξαν ότι η ημιπερίοδος ζωής ήταν βραχύτερη (5,3 ώρες) από ότι στους
ενήλικες (7,2 ώρες) και η φαινομενική κάθαρση ήταν ταχύτερη (1,5 ml/min/kg)
από ότι στους ενήλικες (0,96 ml/min/kg).
Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας
από 1 μηνός έως 16 ετών, προσδιορίσθηκε παρόμοια επίδραση του σωματικού
βάρους στη φαινομενική κάθαρση (η κάθαρση αυξήθηκε με την αύξηση στο
σωματικό βάρος) και στο φαινομενικό όγκο κατανομής. Η ηλικία επίσης
επηρέαζε και τις δύο παραμέτρους. Η δράση αυτή ήταν έντονη στα μικρότερης
ηλικίας βρέφη και υποχωρούσε όσο αυξανόταν η ηλικία, για να γίνει αμελητέα
περίπου στην ηλικία των 4 ετών.
Και στις δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, παρατηρήθηκε περίπου
20% αύξηση στη φαινομενική κάθαρση της λεβετιρακετάμης όταν
συγχορηγήθηκε με ένα αντιεπιληπτικό φαρμακευτικό προϊόν, που ήταν
ενζυμικός επαγωγέας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας
και καρκινογόνου δράσης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά
εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα
έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και με ενδεχόμενη
σημασία για την κλινική χρήση, ήταν ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία
απόκριση προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιώδης
υπερτροφία, λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα.
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανδρική ή γυναικεία
γονιμότητα των αρουραίων, αλλά ούτε και στην αναπαραγωγική τους απόδοση
σε δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης
για τον άνθρωπο σε mg/m
2
ή επίπεδα έκθεσης) σε γονείς και F1 γενιά.
Δύο μελέτες ανάπτυξης εμβρύων-κυημάτων (embryo-fetal development, EFD)
διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα. Στη
δόση των 3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2 μελέτες EFD παρατηρήθηκε
ελαφρά μείωση στο βάρος του εμβρύου, που συσχετιζόταν με οριακή αύξηση
στις σκελετικές διακυμάνσεις / ήπιες ανωμαλίες. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση
21
στη θνησιμότητα του εμβρύου και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης δυσμορφιών. Το επίπεδο NOAEL (No Observed Adverse E•ect Level,
Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 3600
mg/kg/ημέρα για τους κυοφορούντες θηλυκούς αρουραίους (12πλάσιο της
ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m2) και 1200
mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα.
Τέσσερις μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου – κυήματος διεξήχθησαν σε κουνέλια,
καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800, 1200 και 1800 mg/kg/ημέρα. Το δοσολογικό
επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα οδήγησε σε έντονη τοξικότητα στη μητέρα και
μείωση του βάρους του εμβρύου, που συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα
εμφάνισης εμβρύων με καρδιαγγειακές / σκελετικές ανωμαλίες. Η NOAEL (No
Observed Adverse E•ect Level, Επίπεδο ΄Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη
Ενέργεια) ήταν <200 mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα
έμβρυα (που ισούται με την ανώτατη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε
mg/m
2
).
Διεξήχθη μελέτη περι- και μετα-γεννετικής ανάπτυξης σε αρουραίους με δόσεις
λεβετιρακετάμης 70, 350 and 1800 mg/kg/ημέρα. Η NOAEL (No Observed
Adverse E•ect Level, Επίπεδο ΄Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια)
ήταν ≥ 1800 mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και για την επιβίωση, την αύξηση
και ανάπτυξη του F1 απογόνου μέχρι τον απογαλακτισμό. (6πλάσιο της
ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Μελέτες σε νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν ότι δεν
διαπιστώθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις του φαρμάκου σε κανένα από τα
τυποποιημένα τελικά σημεία σε μελέτες ανάπτυξης και ωρίμανσης, σε δόσεις
μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6-17πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για
τον άνθρωπο σε mg/m
2
).
Εκτίμηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ERA)
Η χρήση της λεβετιρακετάμης σύμφωνα με τις πληροφορίες του προϊόντος δεν
είναι πιθανό να προκαλεί μη αποδεκτή επίδραση στο περιβάλλον (βλ.
παράγραφο 6.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου (για όλες τις περιεκτικότητες)
Άμυλο αραβοσίτου
Ποβιδόνη (K-30)
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική
Πυρίτιο, Άνυδρο κολλοειδές
Ποβιδόνη διασταυρούμενη (Τύπου B)
Τάλκης (E553b)
Μαγνήσιο στεατικό
Συστατικά επικάλυψης
250
mg
:
Opadry 03G50614 Blue το οποίο περιέχει
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
22
Τάλκης πολυαιθυλενογλυκόλης (E553b)
Ινδικοκαρμίνιο αλουμινίου κυανό (E132)
500
mg
:
Opadry 03G52217 Yellow το οποίο περιέχει
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Ινδικοκαρμίνιο αλουμινίου κυανό (E132)
1000
mg
:
Opadry OY S 58910 White το οποίο περιέχει
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Τάλκης πολυαιθυλενογλυκόλης (E553b)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλη αλουμινίου κρύας μορφής (προσανατολισμένου πολυαμιδίου / φύλλο
αλουμινίου / σκληρό υμένιο PVC) με υπόστρωμα φύλλου Αλουμινίου
επικαλυμμένο με θερμοσφραγισμένη πλευρά από λάκκα.
250mg: 10/20/30/50/60/100/120/200 δισκία
500mg: 10/20/30/50/60/100/120/200 δισκία
1000mg: 30/50/60/100/200 δισκία
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεταισύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
23
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Galenica A.E.
Ελευθερίας 4, 14564
Κηφισιά, Αθήνα
Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
<[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο]>
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
26/03/2014
24
