SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών KEPILEPT F.C.TAB 1000MG/TAB BTx30

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : KEPILEPT F.C.TAB 1000MG/TAB BTx30

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kepilept 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Kepilept 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Kepilept 750 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Kepilept 1000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρασετάμη 250 mg

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρασετάμη 500 mg.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρασετάμη 750 mg.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει λεβετιρασετάμη 1000 mg.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο περιέχει 0,27 mg κίτρινη λάκα αργιλίου

«sunset» (E110).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Μπλε, επίμηκες, διχοτομούμενο δισκίο, μήκους περίπου 15 mm με χαραγμένο στη μία

πλευρά τον κωδικό «LEV 250» και μία κεντρική εγκοπή και στις δύο πλευρές. Το

δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.

Κίτρινο, επίμηκες, διχοτομούμενο δισκίο, μήκους περίπου 18 mm με χαραγμένο στη

μία πλευρά τον κωδικό «LEV 500» και μία κεντρική εγκοπή και στις δύο πλευρές. Το

δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.

Πορτοκαλί, επίμηκες, διχοτομούμενο δισκίο, μήκους περίπου 20 mm με χαραγμένο στη

μία πλευρά τον κωδικό «LEV 750» και μία κεντρική εγκοπή και στις δύο πλευρές. Το

δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.

Λευκό, επίμηκες, διχοτομούμενο δισκίο, μήκους περίπου 22 mm με χαραγμένο στη μία

πλευρά τον κωδικό «LEV 100» και μία κεντρική εγκοπή και στις δύο πλευρές. Το

δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσα μέρη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Kepilept ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση των επιληπτικών

κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες και

εφήβους από 16 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα επιληψία.

Το Kepilept ενδείκνυται ως συμπληρωματική αγωγή

 για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς

δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1

μηνός με επιληψία.

 για τη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας

από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.

 για τη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων σε

ενήλικες και εφήβους ηλικίας από 12 ετών με Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους από 16 ετών και άνω

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 250 mg δύο φορές την ημέρα η οποία 2 εβδομάδες

αργότερα θα πρέπει να αυξηθεί σε μια αρχική θεραπευτική δόση των 500 mg δύο

φορές την ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 250 mg δύο φορές την

ημέρα κάθε 2 εβδομάδες βάσει της κλινικής απάντησης. Η μέγιστη δόση είναι 1500

mg δύο φορές την ημέρα.

Συμπληρωματική θεραπεία για ενήλικες (≥ 18 ετών) και εφήβους (12 μέχρι 17

ετών) με σωματικό βάρος 50 kg και άνω

Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα. Η δόση αυτή μπορεί

να χορηγηθεί από την πρώτη ημέρα της αγωγής.

Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί

μέχρι

1.500 mg δύο φορές την ημέρα. Αυξομειώσεις της δόσης μπορεί να γίνονται κατά

500 mg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο έως τέσσερις εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (65 ετώ

κα

άνω)

Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία συνιστάται προσαρμογή

της δόσης (βλ. «Νεφρική ανεπάρκεια» παρακάτω).

Νεφρική ανεπάρκεια

Η ημερήσια δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία.

Για ενήλικες ασθενείς, αναφερθείτε στον παρακάτω πίνακα και ρυθμίστε τη δόση

όπως ενδείκνυται. Για να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δοσολογικός πίνακας, απαιτείται

μία εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) σε ml/min του ασθενούς. Η CLcr σε

ml/min μπορεί να υπολογισθεί από τον προσδιορισμό κρεατινίνης ορού (mg/dl) για

ενήλικες και εφήβους βάρους 50 kg και άνω με τον παρακάτω τύπο:

[140-ηλικία (έτη)] x βάρος (kg)

CLcr (ml/min) = --------------------------------- (x 0,85 για γυναίκες)

72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)

Τότε, η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμόζεται στην επιφάνεια σώματος (BSA) ως

ακολούθως:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m

) = ---------------------------- x 1,73

BSA του ασθενούς σε m

Ρύθμιση δόσης σε ενήλικους και εφήβους ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 50

kg, με νεφρική ανεπάρκεια:

Ομάδα ασθενών Κάθαρση κρεατινίνης

(ml/min/1,73 m

)

Δόση και συχνότητα λήψης

Φυσιολογική νεφρική

λειτουργία

> 80

500 - 1.500 mg δύο φορές την

ημέρα

Ήπια νεφρική ανεπάρκεια 50-79

500 - 1.000 mg δύο φορές την

ημέρα

Μέτρια 30-49 250 - 750 mg δύο φορές την ημέρα

Σοβαρή <30 250 - 500 mg δύο φορές την ημέρα

Τελικό στάδιο

νεφροπάθειας-

υπό αιμοκάθαρση

(1)

- 500 - 1.000 mg μία φορά την

ημέρα

(2)

(1)

Την πρώτη μέρα της θεραπείας με λεβετιρασετάμη συνιστάται δόση εφόδου 750 mg.

(2)

Έπειτα από την αιμοκάθαρση συνιστάται συμπληρωματική δόση 250-500 mg.

H δόση της λεβετιρασετάμης σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται να

προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία, δεδομένου ότι η κάθαρση της

λεβετιρασετάμης συσχετίζεται με τη νεφρική λειτουργία. Αυτή η σύσταση

βασίζεται σε μελέτη επί ενηλίκων ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια.

Η τιμή CLcr σε ml/min/1,73 m

μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τον προσδιορισμό

κρεατινίνης ορού (mg/dl) χρησιμοποιώντας, για τους νεαρούς εφήβους, παιδιά

και βρέφη, τον παρακάτω τύπο (τύπο Schwartz):

Ύψος (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m

) = ------------------------------------

Κρεατινίνη ορού (mg/dl)

ks= 0,45 σε τελειόμηνα βρέφη μέχρι 1 έτους, ks= 0,55 σε παιδιά κάτω των 13

ετών και σε έφηβες, ks= 0,7 σε άρρενες εφήβους

Προσαρμογή της δόσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ασθενείς με σωματικό

βάρος κάτω των 50 kg, με νεφρική ανεπάρκεια:

Ομάδα

Κάθαρση

κρεατινίνης

Δόση και συχνότητα (1)

(ml/min/1,73 m

) Βρέφη 1 έως κάτω

των 6 μηνών

Βρέφη 6 έως 23

μηνών, παιδιά και

έφηβοι βάρους

κάτω των 50 kg

Φυσιολογική

νεφρική

λειτουργία

> 80 7 έως 21 mg/kg

δύο φορές την

ημέρα

10 έως 30 mg/kg

δύο φορές την

ημέρα

Ήπια Ανεπάρκεια 50-79 7 έως 14 mg/kg

δύο φορές την

ημέρα

10 έως 20 mg/kg

δύο φορές την

ημέρα

Μέτρια

Ανεπάρκεια

30-49 3,5 έως 10,5

mg/kg δύο φορές

την ημέρα

5 έως 15 mg/kg

δύο φορές την

ημέρα

Σοβαρή

Ανεπάρκεια

< 30 3,5 έως 7 mg/kg

δύο φορές την

ημέρα

5 έως 10 mg/kg

δύο φορές την

ημέρα

Ασθενείς με

νεφρική

ανεπάρκεια

τελικού σταδίου

που υποβάλλονται

σε αιμοκάθαρση

- 7 έως 14 mg/kg

μία φορά την

ημέρα (2) (4)

10 έως 20 mg/kg

μία φορά την

ημέρα (3) (5)

(1) Τo πόσιμο διάλυμα Kepilept πρέπει να χρησιμοποιείται σε δόση κάτω των 250 mg

και σε ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν δισκία.

(2) Δόση φόρτισης 10,5 mg/kg συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη

λεβετιρασετάμη

(3) Δόση φόρτισης 15 mg/kg συνιστάται την πρώτη ημέρα της θεραπείας με τη

λεβετιρασετάμη

(4) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 3,5 έως

7 mg/kg

(5) Μετά την αιμοκάθαρση, συνιστάται η χορήγηση συμπληρωματικής δόσης 5 έως 10

mg/kg

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική

ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η νεφρική ανεπάρκεια, όταν

υπολογίζεται βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης, ενδέχεται να υποεκτιμηθεί. Γι’ αυτό

συνιστάται ελάττωση της ημερήσιας δόσης συντήρησης κατά 50%, όταν η κάθαρση

κρεατινίνης είναι < 60 ml/min/1,73 m

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο γιατρός πρέπει να συνταγογραφήσει την καταλληλότερη φαρμακοτεχνική μορφή,

συσκευασία και περιεκτικότητα, σύμφωνα με την ηλικία, το βάρος και τη δόση.

Η φαρμακοτεχνική μορφή δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε βρέφη και

παιδιά ηλικίας

κάτω των 6 ετών. Το πόσιμο διάλυμα Kepilept είναι το προτιμώμενο σκεύασμα για

χρήση στον

πληθυσμό αυτόν. Επιπλέον, οι διαθέσιμες περιεκτικότητες των δισκίων δεν είναι

κατάλληλες για την

αρχική θεραπεία παιδιών βάρους κάτω των 25 kg, ασθενών που αδυνατούν να

καταπιούν δισκία ή για

χορήγηση δόσεων κάτω των 250 mg. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις, πρέπει να

χρησιμοποιείται

το πόσιμο διάλυμα Kepilept.

Μονοθεραπεία

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Kepilept ως μονοθεραπεία σε παιδιά και

εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 6 έως 23 μηνών, παιδιά (2 έως 11

ετών) και εφήβους (12 έως 17 ετών) με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg.

Το πόσιμο διάλυμα Kepilept είναι το προτιμώμενο σκεύασμα για χρήση σε βρέφη και

παιδιά ηλικίας

κάτω των 6 ετών.

Η αρχική θεραπευτική δόση είναι 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα.

Ανάλογα με την κλινική απάντηση και την ανοχή, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι 30

mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η δόση τροποποιείται με τμηματικές αυξήσεις ή

μειώσεις, οι οποίες δεν πρέπει να ξεπεράσουν τα 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα κάθε

δύο εβδομάδες. Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτερη αποτελεσματική δόση.

Η δόση σε παιδιά βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων.

Συνιστώμενη δόση σε βρέφη από 6 μηνών, παιδιά και εφήβους:

Βάρος Αρχική δόση: 10 mg/kg δύο

φορές την ημέρα

Ανώτατη δόση: 30 mg/kg δύο

φορές την ημέρα

6 kg (1) 60 mg δύο φορές την ημέρα 180 mg δύο φορές την ημέρα

10 kg (1 100 mg δύο φορές την ημέρα 300 mg δύο φορές την ημέρα

15 kg (1) 150 mg δύο φορές την ημέρα 450 mg δύο φορές την ημέρα

20 kg(1) 200 mg δύο φορές την ημέρα 600 mg δύο φορές την ημέρα

25 kg 250 mg δύο φορές την ημέρα 750 mg δύο φορές την ημέρα

Από 50kg

(2)

500 mg δύο φορές την ημέρα 1.500 mg δύο φορές την ημέρα

(1) Παιδιά με σωματικό βάρος 25 kg ή λιγότερο είναι προτιμότερο να αρχίζουν

θεραπεία με Kepilept πόσιμο διάλυμα 100 mg/ml.

(2) Η δόση σε παιδιά και εφήβους βάρους 50 kg και άνω είναι ίδια με εκείνη των

ενηλίκων.

Συμπληρωματική θεραπεία σε βρέφη ηλικίας από 1 μήνα έως κάτω των 6 μηνών

Η φαρμακοτεχνική μορφή για τα βρέφη είναι το πόσιμο διάλυμα.

Τρόπος χορήγησης

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λαμβάνονται από το στόμα, καταπίνονται

με αρκετή ποσότητα υγρού και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Η ημερήσια

δόση χορηγείται σε δύο ίσες λήψεις.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα πυρρολιδόνης ή σε κάποιο

από τα έκδοχα, που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Διακοπή της χορήγησης

Σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του

Kepilept συνιστάται να διακόπτεται βαθμιαία (

π.χ.

σε ενήλικες και σε εφήβους με

σωματικό βάρος άνω των 50 kg: μειώσεις της δόσης κατά 500 mg δύο φορές την

ημέρα κάθε δύο με τέσσερις εβδομάδες, στα βρέφη ηλικίας άνω των 6 μηνών, στα

παιδιά και στους εφήβους βάρους κάτω των 50 kg: η μείωση της δόσης δεν πρέπει να

υπερβαίνει τα 10 mg/kg δύο φορές την ημέρα κάθε δύο εβδομάδες, σε βρέφη (κάτω

των 6 μηνών): η μείωση της δόσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg δύο φορές

την ημέρα, κάθε δύο εβδομάδες).

Νεφρική αναπάρκεια

Η χορήγηση του Kepilept σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτήσει

προσαρμογή της δόσης. Σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια συνιστάται η

εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από τον καθορισμό της δόσης (βλέπε

παράγραφο 4.2).

Αυτοκτονία

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα

(συμπεριλαμβανομένης της λεβετιρασετάμης), έχουν αναφερθεί αυτοκτονία, απόπειρα

αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονικές συμπεριφορές. Μια μετα-

ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών σε

αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έδειξε μικρή αύξηση του κινδύνου

αυτοκτονικών σκέψεων και αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός με τον

οποίον εκδηλώνεται ο κίνδυνος αυτός δεν είναι γνωστός.

Για τον λόγο αυτό, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και/ή για

συμπεριφορές κατάθλιψης και αυτοκτονικού ιδεασμού και πρέπει να εξετασθεί η

χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας. Αν εμφανισθούν σημεία κατάθλιψης και/ή

αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς, πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς (και στα

άτομα που τους φροντίζουν) να ζητήσουν τη συμβουλή του γιατρού τους.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε βρέφη

και παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά δεν υποδηλώνουν επίδραση στην αύξηση και την

ήβη. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στη μάθηση, ευφυΐα, αύξηση,

ενδοκρινική λειτουργία, εφηβεία και μελλοντική δυνατότητα τεκνοποιίας των

παιδιών αυτών παραμένουν άγνωστες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης δεν έχει αξιολογηθεί

λεπτομερώς σε βρέφη με επιληψία, ηλικίας κάτω του 1 έτους. Μόνο 35 βρέφη ηλικίας

κάτω του 1 έτους, με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης εκτέθηκαν σε κλινικές

μελέτες και από αυτά μόνο 13 ήταν ηλικίας < 6 μηνών.

Μόνο για τo Kepilept 750 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Το Kepilept 750 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχει τη χρωστική ουσία

κίτρινη λάκα αργιλίου «sunset» (E110), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές

αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα

Από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ενήλικες πριν την κυκλοφορία του

φαρμάκου, υπάρχουν δεδομένα ότι η λεβετιρασετάμη δεν επηρεάζει τις

συγκεντρώσεις στον ορό των υπαρχόντων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών

προϊόντων (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη,

λαμοτριγίνη, γκαμπαπεντίνη και πριμιδόνη) και ότι αυτά τα αντιεπιληπτικά

φαρμακευτικά προϊόντα δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της λεβετιρασετάμης.

Όπως και σε ενήλικες, δεν προκύπτει σαφής ένδειξη κλινικά σημαντικής

αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε παιδιατρικούς ασθενείς που

λάμβαναν λεβετιρασετάμη μέχρι 60 mg/kg/ημέρα.

Μια αναδρομική εκτίμηση φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε παιδιά και

εφήβους με επιληψία (4 μέχρι 17 ετών) επιβεβαίωσε ότι η συμπληρωματική από του

στόματος αγωγή με λεβετιρασετάμη δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του πλάσματος

σε σταθερή κατάσταση των συγχρόνως χορηγούμενων καρβαμαζεπίνης και

βαλπροϊκού. Ωστόσο, κάποια δεδομένα υποδηλώνουν μια αύξηση της κάθαρσης της

λεβετιρασετάμης κατά 20% στα παιδιά που ελάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα τα

οποία επάγουν ένζυμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Προβενεσίδη

Έχει διαπιστωθεί ότι η προβενεσίδη (500 mg τέσσερις φορές την ημέρα), ένας

αποκλειστής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης αναστέλλει τη νεφρική κάθαρση

του κύριου μεταβολίτη, αλλά όχι της λεβετιρασετάμης. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις

αυτού του μεταβολίτη παραμένουν χαμηλές. Αναμένεται ότι και άλλα φαρμακευτικά

προϊόντα που αποβάλλονται με ενεργητική σωληναριακή έκκριση ενδέχεται να

ελαττώνουν επίσης τη νεφρική κάθαρση του μεταβολίτη. Η επίδραση της

λεβετιρασετάμης στην προβενεσίδη δεν έχει μελετηθεί και η επίδραση της

λεβετιρασετάμης σε άλλα ενεργώς αποβαλλόμενα φαρμακευτικά προϊόντα, π.χ.

ΜΣΑΦ, σουλφοναμίδες και μεθοτρεξάτη, είναι άγνωστη.

Αντισυλληπτικά από του στόματος και άλλες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Η λεβετιρασετάμη σε ημερήσια δόση 1.000 mg δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική των

αντισυλληπτικών από του στόματος (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη). Οι

ενδοκρινικές παράμετροι (ωχρινοποιητική ορμόνη και προγεστερόνη) δε

μεταβλήθηκαν. Η λεβετιρασετάμη σε ημερήσια δόση 2.000 mg δεν επηρέασε τη

φαρμακοκινητική της διγοξίνης και της βαρφαρίνης. Οι χρόνοι προθρομβίνης δε

μεταβλήθηκαν. Η συγχορήγηση διγοξίνης, αντισυλληπτικών από του στόματος και

βαρφαρίνης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της λεβετιρασετάμης.

Αντιόξινα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση των αντιοξίνων στην

απορρόφηση της λεβετιρασετάμης.

Καθαρτικά

Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές ελαττωμένης δραστικότητας της

λεβετιρακετάμης όταν το ωσμωτικώς δρων καθαρτικό πολυαιθυλενογλυκόλη

χορηγείται ταυτόχρονα με την από του στόματος χορηγούμενη λεβετιρακετάμη. Για

αυτό το λόγο η πολυαιθυλενογλυκόλη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα μία

ώρα πριν και μία ώρα μετά τη λήψη λεβετιρακετάμης.

Τροφή και οινόπνευμα

Ο βαθμός απορρόφησης της λεβετιρασετάμης δεν αλλοιώνεται από τη λήψη τροφής,

αλλά ο ρυθμός απορρόφησης ελαφρώς ελαττώνεται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα

δεδομένα για αλληλεπίδραση της λεβετιρασετάμης με το οινόπνευμα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Μετεγκριτικά δεδομένα, προερχόμενα από αρκετά προοπτικά μητρώα εγκυμοσύνης

έχουν τεκμηριώσει αποτελέσματα σε περισσότερες από 1000 γυναίκες που εκτέθηκαν

σε μονοθεραπεία με λεβετιρακετάμη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της

εγκυμοσύνης. Σε γενικές γραμμές, αυτά τα δεδομένα δεν υποδηλώνουν σημαντική

αύξηση του κινδύνου μείζονων συγγενών ανωμαλιών της ανάπτυξης, παρότι ο

κίνδυνος τερατογένεσης δεν μπορεί να αποκλειστεί τελείως. Η θεραπεία με

πολλαπλά αντιεπιληπτικά φάρμακα σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο συγγενών

ανωμαλιών από ότι η μονοθεραπεία και για αυτό το λόγο σε τέτοιες περιπτώσεις η

μονοθεραπεία πρέπει να προτιμάται. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα

κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Kepilept δεν συνιστάται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη, εκτός αν είναι αναγκαίο για λόγους

υγείας.

Όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι αλλαγές στη

φυσιολογία, κατά την κύηση, ενδέχεται να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της

λεβετιρασετάμης. Έχει παρατηρηθεί μείωση της συγκέντρωσης λεβετιρασετάμης στο

πλάσμα κατά την κύηση. Η μείωση αυτή είναι πιο έντονη το πρώτο τρίμηνο (μέχρι το

60% της βασικής προ κύησης συγκέντρωσης). Θα πρέπει να εξασφαλιστεί η

κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση της εγκύου η οποία βρίσκεται υπό θεραπεία με

λεβετιρασετάμη. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να προκαλέσει

έξαρση της νόσου, η οποία ενδέχεται να βλάψει τη μητέρα και το έμβρυο.

Θηλασμός

Η λεβετιρασετάμη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως ο θηλασμός δε

συνιστάται. Ωστόσο, εάν χρειαστεί θεραπεία με λεβετιρασετάμη κατά τη διάρκεια

του θηλασμού, ο λόγος οφέλους/κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να εκτιμηθεί με

γνώμονα την ανάγκη του θηλασμού.

Γονιμότητα

Σε μελέτες σε ζώα, δεν έχει ανιχνευθεί επίδραση στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο

5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, ο δυνητικός κίνδυνος για τον

άνθρωπο δεν είναι γνωστός.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης

και χειρισμού μηχανών. Λόγω ενδεχόμενης διαφορετικής από ατόμου σε άτομο

ευαισθησίας, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ειδικά στην αρχή της

θεραπείας ή έπειτα από αύξηση της δόσης, υπνηλία ή άλλα συμπτώματα που

σχετίζονται με το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επομένως συνιστάται προσοχή στους

ασθενείς όταν εκτελούν εργασία που απαιτεί δεξιότητες, π.χ. οδήγηση οχημάτων ή

χειρισμός μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται

μηχανές έως ότου επιβεβαιωθεί ότι η ικανότητά τους να πραγματοποιούν τέτοιες

δραστηριότητες δεν επηρεάζεται.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών, που παρατίθεται παρακάτω, στηρίζεται στην

ανάλυση συγκεντρωτικών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών,

όπου συνολικά υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρασετάμη 3.416 ασθενείς με όλες

τις ενδείξεις των μελετών. Τα δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από τη χρήση της

λεβετιρασετάμης σε αντίστοιχες ανοικτές μελέτες παράτασης καθώς και από την

εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις, που

αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, υπνηλία, κεφαλαλγία, κόπωση και ζάλη.

Γενικά, το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρακετάμης είναι παρόμοιο ανεξάρτητα από την

ηλικιακή ομάδα (ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς) και ανεξάρτητα από τις

εγκεκριμένες ενδείξεις.

Συγκεντρωτική λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (επί ενηλίκων,

εφήβων, παιδιών και βρεφών ηλικίας > 1 μηνός) και από την εμπειρία μετά την

κυκλοφορία του προϊόντος ταξινομούνται στον κάτωθι πίνακα, ανά

Κατηγορία/Οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής:

πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),

σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Κατηγορία/Οργαν

ικό

Σύστημα (SOC)

Κατηγορία Συχνότητας

Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες

Λοιμώξεις και

παρασιτώσεις

Ρινοφαρυγγίτι

δα

Λοίμωξη

Διαταραχές του

αιμοποιητικού και

του λεμφικού

συστήματος

Θρομβοπενία,

λευκοπενία

Πανκυτταροπε

νία,

ουδετεροπενία,

ακοκκιοκυτταρ

αιμία

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού

συστήματος

Αντίδραση στο

φάρμακο με

ηωσινοφιλία

και

συστηματικά

συμπτώματα

(DRESS)

Διαταραχές του

μεταβολισμού και

της θρέψης

Ανορεξία,

Απώλεια βάρους ,

αύξηση σωματικού

βάρους

Yπονατριαιμία

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Κατάθλιψη,

εχθρότητα/επιθετικό

τητα, άγχος, αϋπνία,

νευρικότητα/

ευερεθιστότητα,

Απόπειρα

αυτοκτονίας,

ιδεασμός

αυτοκτονίας,

ψυχωσική

διαταραχή,

μη φυσιολογική

συμπεριφορά,

ψευδαισθήσεις,

θυμός, συγχυτική

κατάσταση,

προσβολή πανικού,

συναισθηματική

αστάθεια /

διακυμάνσεις της

συναισθηματικής

διάθεσης,

Αυτοκτονία,

διαταραχή

προσωπικότητα

ς, μη

φυσιολογικές

σκέψεις

Διαταραχές του

νευρικού

συστήματος

Υπνηλία,

κεφαλαλγία

Σπασμοί, διαταραχή

ισορροπίας, ζάλη,

λήθαργος, τρόμος

Αμνησία,

επηρεασμένη

μνήμη,

μη φυσιολογικός

συντονισμός /

αταξία,

παραισθησία,

διαταραχή στην

Χορειοαθέτωση

δυσκινησία,

υπερκινησία

Οφθαλμικές

διαταραχές

Διπλωπία,

θάμβος όρασης

Διαταραχές του

ωτός

και του

λαβυρίνθου

Ίλιγγος

Διαταραχές του

αναπνευστικού

συστήματος. του

θώρακα και του

μεσοθωρακίου

Βήχας

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

συστήματος

Κοιλιακό άλγος,

διάρροια, δυσπεψία,

ναυτία, έμετος

Παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του

ήπατος και των

χοληφόρων

Μη φυσιολογικές

τιμές δοκιμασιών

ηπατικής

λειτουργίας

Ηπατική

ανεπάρκεια,

ηπατίτιδα

Διαταραχές του

δέρματος και του

υποδόριου ιστού

Εξάνθημα

Αλωπεκία, έκζεμα,

κνησμός

Τοξική

επιδερμική

νεκρόλυση,

σύνδρομο

Stevens-Johnson,

πολύμορφο

ερύθημα

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και

του συνδετικού

ιστού

Μυϊκή αδυναμία,

μυαλγία

Γενικές

διαταραχές και

καταστάσεις της

οδού χορήγησης

Αδυναμία/κόπωση

Κακώσεις,

δηλητηριάσεις

και επιπλοκές

θεραπευτικών

χειρισμών

Κάκωση

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ο κίνδυνος πρόκλησης ανορεξίας είναι υψηλότερος όταν η τοπιραμάτη

συγχορηγείται με τη λεβετιρασετάμη. Σε αρκετές περιπτώσεις αλωπεκίας

παρατηρήθηκε αποκατάσταση της τριχοφυΐας μετά τη διακοπή της

λεβετιρασετάμης.

Σε ορισμένα περιστατικά πανκυτταροπενίας εντοπίσθηκε καταστολή του

μυελού των οστών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Εκατόν ενενήντα (190), συνολικά, ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως 4 ετών,

υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με εικονικό

φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης. Εξήντα (60) από τους ασθενείς

αυτούς, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την λεβετιρακετάμη, σε ελεγχόμενες με

εικονικό φάρμακο μελέτες. Συνολικά εξακόσιοι σαράντα πέντε (645) ασθενείς

ηλικίας από 4-16 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη, σε

ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ανοικτές μελέτες παράτασης ενώ 233

από τους ασθενείς αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρακετάμη σε

ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Και στα δύο αυτά ηλικιακά εύρη, τα

δεδομένα αυτά συμπληρώνονται από την εμπειρία με τη χρήση της

λεβετιρακετάμης μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Γενικά, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της λεβετιρακετάμης είναι

παρόμοιο ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα και ανεξάρτητα από την

εγκεκριμένη ένδειξη επιληψίας. Τα αποτελέσματα ασφαλείας ελεγχόμενων με

εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς συνάδουν με

το προφίλ ασφαλείας της λεβετιρακετάμης σε ενήλικες, εκτός από τις

αντιδράσεις συμπεριφοράς και τις ψυχιατρικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, οι

οποίες ήταν συχνότερες σε παιδιά απ' ότι σε

ενήλικες. Έμετος (πολύ συχνός 11,2%), διέγερση (συχνή 3,4%), διακυμάνσεις της

συναισθηματικής διάθεσης (συχνές 2,1%), αστάθεια συναισθήματος (συχνή 1,7%),

επιθετικότητα (συχνή 8,2%), μη φυσιολογική συμπεριφορά (συχνή 5,6%), και λήθαργος

(συχνός 3,9%) αναφέρθηκαν συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 4 έως 16 ετών, σε

σύγκριση με τους ασθενείς άλλης ηλικίας ή σε σύγκριση με το συνολικό προφίλ

ασφαλείας. Ευερεθιστότητα (πολύ συχνή 11,7%) και μη φυσιολογικός συντονισμός

(συχνός 3,3%) αναφέρθηκαν συχνότερα στα βρέφη και στα παιδιά ηλικίας από 1 μηνός

έως κάτω των 4 ετών, σε σύγκριση με τις άλλες ηλικιακές ομάδες ή σε σύγκριση με το

συνολικό προφίλ ασφαλείας.

Μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφαλείας σε

παιδιατρικούς ασθενείς με σχεδιασμό για την απόδειξη μη κατωτερότητας,

αξιολόγησε τις δράσεις της λεβετιρασετάμης στη γνωσιακή και νευροψυχολογική

λειτουργία, σε παιδιά ηλικίας 4 έως 16 ετών με επιληπτικές κρίσεις εστιακής

έναρξης. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η λεβετιρασετάμη δε διέφερε (δεν

υστερούσε) έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την έναρξη στη

βαθμολογία Leiter-R των Παραμέτρων Προσοχής και Μνήμης, και στη δοκιμασία

εκτίμησης της μνήμης (Memory Screen Composite), στον πληθυσμό που ολοκλήρωσε

τη μελέτη σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη

συμπεριφορά και τη συναισθηματική λειτουργία έδειξαν επιδείνωση στους ασθενείς

που υποβάλλονταν σε θεραπεία με λεβετιρασετάμη στην παράμετρο της επιθετικής

συμπεριφοράς που μετρήθηκε με τυποποιημένο και συστηματικό τρόπο με χρήση

έγκυρου εργαλείου (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist, Κατάλογος Ελέγχου

Παιδικής Συμπεριφοράς Achenbach).

Εντούτοις, οι ασθενείς, που πήραν λεβετιρασετάμη σε μακροχρόνια ανοικτή μελέτη

παρακολούθησης, δεν παρουσίασαν επιδείνωση, κατά μέσο όρο, στη συμπεριφορά

τους και στη συναισθηματική τους λειτουργία. Συγκεκριμένα δεν επιδεινώθηκαν οι

παράμετροι επιθετικής συμπεριφοράς σε σύγκριση με την έναρξη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη

συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του

εθνικού συστήματος αναφοράς :

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με λεβετιρασετάμη παρατηρήθηκαν υπνηλία,

διέγερση, επιθετικότητα, καταστολή του επιπέδου συνείδησης, καταστολή της

αναπνοής και κώμα.

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας

Μετά από οξεία υπερδοσολογία, ο στόμαχος πρέπει να κενωθεί με πλύση ή πρόκληση

εμετού. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη λεβετιρασετάμη. Η αντιμετώπιση της

υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοκάθαρση. Η

αποτελεσματικότητα της εκχύλισης με αιμοκάθαρση (τεχνητού νεφρού) στην

απομάκρυνση της λεβετιρασετάμης είναι 60% και 74% για τον κύριο μεταβολίτη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά.

Κωδικός ATC: N03AX14.

Η δραστική ουσία λεβετιρασετάμη, είναι ένα πυρρολιδονικό παράγωγο (S-

εναντιομερές του α-ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide), το οποίο χημικά δεν έχει

σχέση με τις υπάρχουσες αντιεπιληπτικές δραστικές ουσίες.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της λεβετιρασετάμης αναμένεται να διευκρινιστεί πλήρως,

φαίνεται όμως ότι είναι διαφορετικός από τους μηχανισμούς δράσης των γνωστών

αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Πειράματα

in vitro

και

in vivo

υποδηλώνουν ότι η

λεβετιρασετάμη δε μεταβάλλει τα βασικά χαρακτηριστικά των κυττάρων και τη

φυσιολογική νευροδιαβίβαση.

Μελέτες

in vitro

δείχνουν ότι η λεβετιρασετάμη επηρεάζει τα επίπεδα Ca2+ στο

εσωτερικό των νευρώνων, μέσω μερικής αναστολής της ροής Ca2+ τύπου Ν και

ελαττώνοντας την απελευθέρωση Ca2+ από ενδοκυτταρικά αποθέματα των

νευρώνων. Επιπροσθέτως, αναστρέφει μερικώς την ελάττωση της ροής

διευκολυνόμενης από τους υποδοχείς GABA και γλυκίνης, ελάττωση η οποία

προκαλείται από τον ψευδάργυρο και τις β-καρμπολίνες. Περαιτέρω, η

λεβετιρασετάμη έχει αποδειχθεί σε μελέτες in

vitro

ότι συνδέεται σε ειδική θέση

δέσμευσης στον εγκεφαλικό ιστό των τρωκτικών. Αυτή η θέση δέσμευσης είναι η

πρωτεΐνη 2Α των συναπτικών κυστιδίων η οποία πιστεύεται ότι συμμετέχει στη

σύντηξη του κυστιδίου και στην εξωκύττωση του νευροδιαβιβαστή. Η λεβετιρασετάμη

και τα συγγενή ανάλογά της επιδεικνύουν μια κλιμακωτή συγγένεια δέσμευσης στην

πρωτεΐνη 2Α των συναπτικών κυστιδίων, η οποία συσχετίζεται με την ισχύ της

αντιεπιληπτικής προστασίας που αποδείχθηκε ότι παρέχουν σε ηχογενή μοντέλα

επιληψίας σε ποντικούς. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η αλληλεπίδραση της

λεβετιρασετάμης και της πρωτεΐνης 2Α των συναπτικών κυστιδίων συμβάλλει στον

αντιεπιληπτικό μηχανισμό δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η λεβετιρασετάμη παρέχει προστασία κατά των σπασμών σε ευρύ φάσμα μοντέλων

πειραματόζωων της εστιακής και της πρωτογενώς γενικευμένης επιληψίας χωρίς να

έχει προσπασμωδική ενέργεια. Ο κύριος μεταβολίτης είναι αδρανής. Στον άνθρωπο,

το ευρύ φάσμα των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της λεβετιρασετάμης έχει

επιβεβαιωθεί με δράση σε καταστάσεις τόσο εστιακής όσο και γενικευμένης

επιληψίας (επιληπτοειδής εκφόρτιση/φωτοπαροξυσμική ανταπόκριση).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς

δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη ηλικίας από 1 μηνός

με επιληψία.

Σε ενήλικες, η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης έχει τεκμηριωθεί με 3

μελέτες διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες έναντι εικονικού φαρμάκου σε ημερήσια

δοσολογία 1000 mg, 2000 mg ή 3000 mg, χορηγούμενη σε δύο ισόποσες δόσεις με

συνολική διάρκεια θεραπείας μέχρι 18 εβδομάδες. Σε συγκεντρωτική ανάλυση των

δεδομένων το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη 50% ή μεγαλύτερη

μείωση στην εβδομαδιαία συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης σε σταθερή

δόση (12/14 εβδομάδες), σε σχέση με την αρχική περίοδο, ήταν 27,7%, 31,6% και

41,3% αντίστοιχα για τους ασθενείς σε δόση 1000, 2000 ή 3000 mg

λεβετιρασετάμης και 12,6% για ασθενείς σε εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4-16 ετών), η αποτελεσματικότητα της

λεβετιρασετάμης έχει τεκμηριωθεί σε μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη έναντι εικονικού

φαρμάκου μελέτη με τη συμμετοχή 198 ασθενών και με διάρκεια θεραπείας 14

εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή, οι ασθενείς έλαβαν λεβετιρασετάμη σε σταθερή δόση

των 60 mg/kg/ημέρα (με χορήγηση δύο ισόποσων δόσεων).

Το 44,6% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και το 19,6% των ασθενών στην

ομάδα εικονικού φαρμάκου είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στην εβδομαδιαία

συχνότητα των κρίσεων εστιακής έναρξης, σε σύγκριση με την αρχική περίοδο.

Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία το 11,4% των ασθενών παρουσίασαν πλήρη

απαλλαγή των κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 7,2% για τουλάχιστον ένα

χρόνο.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών), η

αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης τεκμηριώθηκε σε διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη

με εικονικό φάρμακο μελέτη, όπου εισήχθησαν 116 ασθενείς και με διάρκεια

θεραπείας 5 ημέρες. Στη μελέτη αυτή, συνταγογραφήθηκε στους ασθενείς ημερήσια

δόση πόσιμου διαλύματος 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ή 50 mg/kg με βάση το

σχήμα τιτλοποίησης που αντιστοιχούσε στην ηλικία τους. Στη μελέτη αυτή,

χορηγήθηκε δόση 20 mg/kg/ημέρα, που τιτλοποιήθηκε στα 40 mg/kg/ημέρα για βρέφη

ενός μηνός έως κάτω των έξι μηνών και δόση 25 mg/kg/ημέρα που τιτλοποιήθηκε στα

50 mg/kg/ημέρα για βρέφη και παιδιά 6 μηνών έως κάτω των 4 ετών. Η ολική

ημερήσια δόση χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα.

Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης (ποσοστό

ασθενών με ≥ 50% μείωση στη μέση ημερήσια συχνότητα επιληπτικών κρίσεων

εστιακής έναρξης, από τη γραμμή αναφοράς), που αξιολογήθηκε από αναγνώστη στα

κεντρικά εργαστήρια με απόκρυψη των κωδικών τυχαιοποίησης (τυφλοποίηση)

χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία 48ωρης βιντεοσκόπησης ΗΕΓ. Στην ανάλυση

αποτελεσματικότητας συμμετείχαν 109 ασθενείς, στους οποίους πραγματοποιήθηκε

τουλάχιστον 24ωρη βιντεοσκόπηση ΗΕΓ τόσο κατά την έναρξη όσο και στην περίοδο

εκτίμησης. Το 43,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβετιρασετάμη

και το 19,6% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι.

Υπάρχει συμφωνία των αποτελεσμάτων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Με συνεχή

μακροχρόνια θεραπεία, το 8,6% των ασθενών απαλλάχθηκαν των κρίσεων για

τουλάχιστον 6 μήνες και 7,8% ήταν πλήρως απαλλαγμένοι από τις κρίσεις για

τουλάχιστον 1 έτος.

Μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση των κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς

δευτερογενή γενίκευση σε ασθενείς ηλικίας από 16 ετών με νεοδιαγνωσθείσα

επιληψία.

Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης ως μονοθεραπεία τεκμηριώθηκε σε μια

διπλή-τυφλή μελέτη, παράλληλων ομάδων, με σχεδιασμό για την απόδειξη μη

κατωτερότητας (non-inferiority) σε σύγκριση με καρβαμαζεπίνη ελεγχόμενης

αποδέσμευσης (CR) σε 576 ασθενείς ηλικίας 16 ετών ή μεγαλύτερους με

νεοδιαγνωσθείσα ή πρόσφατα διαγνωσθείσα επιληψία. Οι ασθενείς παρουσίαζαν

αυτόκλητες εστιακές κρίσεις ή γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις μόνο. Οι

ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR 400 έως 1200 mg ανά

ημέρα ή λεβετιρασετάμη 1000 έως 3000 mg ανά ημέρα, ενώ η διάρκεια θεραπείας

ήταν έως 121 εβδομάδες ανάλογα με την ανταπόκριση.

Πλήρης έλεγχος των κρίσεων για 6 μήνες επετεύχθη στο 73,0% των ασθενών που

έλαβαν λεβετιρασετάμη και στο 72,8% των ασθενών που έλαβαν καρβαμαζεπίνη CR.

Η προσαρμοσμένη απόλυτη διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών ήταν 0,2% (95% CI:-

7,8 8,2). Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι κρίσεων για

12 μήνες (το 56,6% και το 58,5% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και

καρβαμαζεπίνη CR αντίστοιχα).

Σε μία μελέτη που αντικατοπτρίζει την κλινική πρακτική, τα συγχορηγούμενα

αντιεπιληπτικά φάρμακα ήταν δυνατόν να αποσυρθούν σε ένα περιορισμένο αριθμό

ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη λεβετιρασετάμη χορηγούμενη ως

συμπληρωματική θεραπεία (36 ενήλικες ασθενείς από σύνολο 69 ασθενών).

Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των μυοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και

εφήβους από 12 ετών με Νεανική Μυοκλονική Επιληψία.

Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης τεκμηριώθηκε σε μια διπλή-τυφλή

ελεγχόμενη μελέτη έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 16 εβδομάδων, σε ασθενείς

ηλικίας από 12 ετών και άνω, που υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με

μυοκλονικές κρίσεις ως απόρροια διαφορετικών συνδρόμων. Η πλειοψηφία των

ασθενών είχαν διαγνωσθεί με νεανική μυοκλονική επιληψία.

Σε αυτή τη μελέτη η λεβετιρασετάμη χορηγήθηκε σε δόση 3000 mg την ημέρα σε δύο

διηρημένες ισόποσες δόσεις.

Το 58,3% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και το 23,3% των ασθενών που

έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν τουλάχιστον 50% μείωση των ημερών ανά

εβδομάδα με μυοκλονικές κρίσεις. Με συνεχή μακρόχρονη θεραπεία, το 28,6% των

ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και

το 21,0% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι μυοκλονικών κρίσεων για

τουλάχιστον 1 χρόνο.

Συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία των πρωτοπαθώς γενικευμένων

τονικοκλονικών κρίσεων σε ενήλικες και εφήβους από 12 ετών με Ιδιοπαθή

Γενικευμένη Επιληψία.

Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης τεκμηριώθηκε σε μια μελέτη διπλή-

τυφλή ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου, διαρκείας 24 εβδομάδων, στην οποία

συμμετείχαν ενήλικες, έφηβοι και ένας περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών

ασθενών που υπέφεραν από Ιδιοπαθή Γενικευμένη Επιληψία με πρωτοπαθείς

γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (PGTC) απόρροια διαφορετικών συνδρόμων

(νεανική μυοκλονική επιληψία, νεανική επιληψία με αφαιρέσεις, αφαιρέσεις της

παιδικής ηλικίας ή επιληψία με κρίσεις grand mal στην αφύπνιση). Σε αυτή τη μελέτη

η δόση της λεβετιρασετάμης ήταν 3000 mg ανά ημέρα για ενήλικες και εφήβους ή 60

mg/kg ανά ημέρα για παιδιά χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις.

Το 72,2% των ασθενών που έλαβαν λεβετιρασετάμη και το 45,2% των ασθενών που

έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν 50% ή μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα των

πρωτοπαθώς γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων ανά εβδομάδα. Με συνεχή

μακρόχρονη θεραπεία, το 47,4% των ασθενών παρέμειναν ελεύθεροι

τονικοκλονικών κρίσεων για τουλάχιστον 6 μήνες και το 31,5% των ασθενών

παρέμειναν για τουλάχιστον 1 χρόνο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η λεβετιρασετάμη είναι ουσία πολύ ευδιάλυτη και διαπερατή. Το φαρμακοκινητικό

προφίλ είναι γραμμικό με χαμηλή ενδο-και δι-ατομική διακύμανση. Δεν υπάρχει

μεταβολή στην κάθαρση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Δεν υπάρχουν

τεκμήρια για διακύμανση που να σχετίζεται με το φύλο, τη φυλή ή τον κιρκάδιο

ρυθμό. Το φαρμακοκινητικό προφίλ είναι συγκρίσιμο μεταξύ υγιών εθελοντών και

ασθενών με επιληψία.

Λόγω της πλήρους και γραμμικής απορρόφησης της λεβετιρασετάμης, τα επίπεδα στο

πλάσμα μπορεί να προβλεφθούν με βάση την από του στόματος δόση, εκφραζόμενη σε

mg/kg σωματικού βάρους. Γι’ αυτό δεν απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων της

λεβετιρασετάμης στο πλάσμα.

Έχει διαπιστωθεί σημαντικός συσχετισμός μεταξύ συγκεντρώσεων του φαρμάκου

στον σίαλο και το πλάσμα ενηλίκων και παιδιών (ο λόγος συγκέντρωσης στον

σίαλο / συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνεται από 1 μέχρι 1,7 για τα δισκία και 4

ώρες έπειτα από τη λήψη μιας δόσης για το πόσιμο διάλυμα).

Ενήλικες και έφηβοι

Απορρόφηση

Χορηγούμενη από το στόμα η λεβετιρασετάμη απορροφάται γρήγορα. Η απόλυτη

βιοδιαθεσιμότητα σε χορήγηση από το στόμα πλησιάζει το 100%.

Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται 1,3 ώρες μετά τη λήψη.

Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από 2 ημέρες χορήγησης με

δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα.

Οι ανώτατες συγκεντρώσεις (Cmax) είναι τυπικώς 31 και 43 µg/ml έπειτα από

εφάπαξ δόση 1.000 mg και επαναλαμβανόμενες δόσεις 1.000 mg δύο φορές την

ημέρα, αντιστοίχως.

Ο βαθμός απορρόφησης είναι ανεξάρτητος από τη δόση και δεν επηρεάζεται από την

τροφή.

Κατανομή

Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου.

Τόσο η λεβετιρασετάμη όσο και ο κύριος μεταβολίτης της δε συνδέονται σε

σημαντικό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (< 10%). Ο όγκος κατανομής της

λεβετιρασετάμης είναι περίπου 0,5 μέχρι 0,7 l/kg, τιμή η οποία προσεγγίζει εκείνη του

ολικού όγκου ύδατος του σώματος.

Βιομετατροπή

Η λεβετιρασετάμη δε μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Η κύρια μεταβολική

οδός (24% της δόσης) είναι η ενζυμική υδρόλυση της ομάδας του ακεταμιδίου. Η

παραγωγή του κύριου μεταβολίτη ucb L057 δεν υποστηρίζεται από τις ισομορφές του

ηπατικού κυτοχρώματος P450. Η υδρόλυση της ομάδας του ακεταμίδιου ήταν

μετρήσιμη σε πολλούς ιστούς, μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του αίματος .Ο

μεταβολίτης ucb L057 είναι φαρμακολογικά αδρανής.

Ταυτοποιήθηκαν επίσης δύο ελάσσονος σημασίας μεταβολίτες. Ο ένας προερχόταν

από υδροξυλίωση του πυρρολιδονικού δακτυλίου (1,6% της δόσης ) και ο άλλος από

άνοιγμα του πυρρολιδονικού δακτυλίου (0,9% της δόσης). Άλλα μη ταυτοποιηθέντα

συστατικά αντιπροσώπευαν μόνο το 0,6% της δόσης.

In vivo

, δε διαπιστώθηκε ενδομετατροπή της λεβετιρασετάμης ή του κύριου

μεταβολίτη στα εναντιομερή τους.

Μελέτες

in vitro

έδειξαν ότι η λεβετιρασετάμη και ο κύριος μεταβολίτης της δεν είναι

αναστολείς των κυριότερων ισομορφών του ηπατικού κυτοχρώματος P

450

του

ανθρώπου (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2Ε1 και 1A2), της

γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT1A1 και UGT1A6), και της εποξεικής υδρολάσης.

Επιπλέον η λεβετιρασετάμη δεν επιδρά στην

in vitro

γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού

οξέος. Σε καλλιέργεια ανθρωπίνων ηπατοκυττάρων, η λεβετιρασετάμη είχε ελάχιστη

ή μηδαμινή επίδραση στο CYP1A2, SULT1E1 ή UGT1A1. Η λεβετιρασετάμη προκάλεσε

ήπια επαγωγή του CYP2B6 και CYP3A4.

Τα in vitro

και

in vivo

δεδομένα για

αλληλεπιδράσεις με από το στόμα αντισυλληπτικά, διγοξίνη και βαρφαρίνη, έδειξαν

ότι δεν αναμένεται

in vivo

σημαντική επαγωγή ενζύμων. Επομένως η αλληλεπίδραση

του Kepilept με άλλα φάρμακα και αντιστρόφως δεν είναι πιθανή.

Απομάκρυνση

Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ενηλίκων ήταν 7±1 ώρες και δεν διέφερε ανάλογα

με τη δόση, την οδό χορήγησης ή την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η μέση

κάθαρση όλου του σώματος ήταν 0,96 ml/min/kg.

Η κυρία οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων, και αντιπροσώπευε κατά μέσον όρον

το 95% της δόσης (περίπου το 93% της δόσης απομακρύνθηκε μέσα σε 48 ώρες). Η

απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιπροσώπευε μόλις το 0,3% της δόσης.

Η αθροιστική απέκκριση της λεβετιρασετάμης και του κύριου μεταβολίτη της στα

ούρα τις πρώτες 48 ώρες αντιπροσώπευαν αντιστοίχως το 66% και το 24% της

δόσης.

H νεφρική κάθαρση της λεβετιρασετάμης και του ucb L057 είναι αντιστοίχως 0,6 και

4,2 ml/min/kg, υποδηλώνοντας ότι η λεβετιρασετάμη απεκκρίνεται με σπειραματική

διήθηση και συνακόλουθη σωληναριακή επαναπορρόφηση, και ότι ο κύριος

μεταβολίτης αποβάλλεται επίσης με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση

επιπροσθέτως της σπειραματικής διήθησης. Η απομάκρυνση της λεβετιρασετάμης

συσχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης.

Ηλικιωμένοι

Στους ηλικιωμένους η ημιπερίοδος ζωής αυξάνεται κατά 40% περίπου (10-11 ώρες).

Αυτή η αύξηση σχετίζεται με την κάμψη της νεφρικής λειτουργίας σε αυτόν τον

πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.2).

Νεφρική ανεπάρκεια

Η φαινομενική κάθαρση τόσο της λεβετιρασετάμης όσο και του κύριου μεταβολίτη

της από τον οργανισμό σχετίζεται με την κάθαρση κρεατινίνης. Γι΄αυτό συνιστάται

προσαρμογή της ημερήσιας δόσης συντήρησης του Kepilept, με βάση την κάθαρση

κρεατινίνης σε ασθενείς με μέτριου βαθμού και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε

παράγραφο 4.2).

Σε ενήλικους ασθενείς στο τελικό στάδιο νεφροπάθειας με ανουρία η ημιπερίοδος

ζωής ήταν αντιστοίχως 25 και 3,1 ώρες στην περίοδο μεταξύ συνεδριών

αιμοκάθαρσης και κατά τη διάρκεια της συνεδρίας. Το κλάσμα λεβετιρασετάμης που

αφαιρέθηκε στη διάρκεια μιας τυπικής 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης ήταν 51%.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με ήπια και μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, δεν υπήρξε

σημαντική μεταβολή της κάθαρσης λεβετιρασετάμης. Στα περισσότερα άτομα με

βαριά ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση της λεβετιρασετάμης ελαττώθηκε κατά >

50% λόγω συνυπάρχουσας νεφρικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά (4-12 ετών)

Η ημιπερίοδος ζωής της λεβετιρασετάμης σε επιληπτικά παιδιά (6 μέχρι 12 ετών)

ήταν 6,0 ώρες έπειτα από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (20 mg/kg). H

φαινομενική κάθαρση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος ήταν κατά περίπου 30%

μεγαλύτερη από ό,τι σε επιληπτικούς ενήλικες.

Η λεβετιρασετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από χορήγηση επαναλαμβανόμενων

δόσεων από το στόμα (20 μέχρι 60 mg/kg/ημέρα) σε παιδιά με επιληψία 4 μέχρι 12

ετών. Ανώτατα επίπεδα πλάσματος παρατηρήθηκαν 0,5 μέχρι 1 ώρα έπειτα από τη

λήψη. Διαπιστώθηκε γραμμική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση των ανώτατων

συγκεντρώσεων πλάσματος και της περιοχής κάτω από την καμπύλη. Η ημιπερίοδος

αποβολής ήταν περίπου 5 ώρες. Η φαινομενική κάθαρση από τον οργανισμό ήταν 1,1

ml/min/kg.

Βρέφη και νήπια (1 μηνός μέχρι 4 ετών)

Η λεβετιρασετάμη απορροφάται γρήγορα έπειτα από εφάπαξ χορήγηση (20 mg/kg)

πόσιμου διαλύματος 100 mg/ml σε παιδιά με επιληψία 1 μηνός μέχρι 4 ετών.

Ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα έπειτα από τη

λήψη του φαρμάκου. Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η

ημιπερίοδος ζωής ήταν βραχύτερη (5,3 ώρες) από ό,τι στους ενήλικες (7,2 ώρες) και η

φαινομενική κάθαρση ήταν ταχύτερη (1,5 ml/min/kg) από ό,τι στους ενήλικες (0,96

ml/min/kg).

Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που διεξήχθη σε ασθενείς ηλικίας από 1

μηνός έως 16 ετών, προσδιορίσθηκε παρόμοια επίδραση του σωματικού βάρους στη

φαινομενική κάθαρση (η κάθαρση αυξήθηκε με την αύξηση στο σωματικό βάρος) και

στο φαινομενικό όγκο κατανομής. Η ηλικία επίσης επηρέαζε και τις δύο

παραμέτρους. Η δράση αυτή ήταν έντονη στα μικρότερης ηλικίας βρέφη και

υποχωρούσε όσο αυξανόταν η ηλικία, για να γίνει αμελητέα περίπου στην ηλικία των

4 ετών.

Και στις δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού, παρατηρήθηκε περίπου 20%

αύξηση στη φαινομενική κάθαρση της λεβετιρασετάμης όταν συγχορηγήθηκε με

ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, που ήταν ενζυμικός επαγωγέας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με

βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και

καρκινογόνου δράσης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά

εμφανίστηκαν στον αρουραίο και σε μικρότερο βαθμό στο ποντίκι, σε επίπεδα

έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο και με ενδεχόμενη σημασία

για την κλινική χρήση, ήταν ηπατικές μεταβολές που δείχνουν μία απόκριση

προσαρμογής του οργάνου όπως αυξημένο βάρος και κεντρολοβιώδης υπερτροφία,

λιπώδης διήθηση και αυξημένα ηπατικά ένζυμα στο πλάσμα.

Όταν στους γονείς και τη γενιά F1 αρουραίων χορηγήθηκαν δόσεις μέχρι 1800

mg/kg/ημέρα (6πλάσιο της Ανώτατης Συνιστώμενης Δόσης για τον Άνθρωπο με την

έκθεση εκφρασμένη ως mg/m

) δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην

γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα.

Δύο μελέτες ανάπτυξης εμβρύων-κυημάτων (embryo-fetal development, EFD)

διεξήχθησαν σε αρουραίους με δόσεις 400, 1200 και 3600 mg/kg/ημέρα. Στη δόση των

3600 mg/kg/ημέρα, σε μία μόνο από τις 2 μελέτες EFD παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση

στο βάρος του εμβρύου, που συσχετιζόταν με οριακή αύξηση στις σκελετικές

διακυμάνσεις / ήπιες ανωμαλίες. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη θνησιμότητα του

εμβρύου και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσμορφιών. Το

επίπεδο NOAEL (No Observed Adverse E•ect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται

Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν 3600 mg/kg/ημέρα για τους κυοφορούντες θηλυκούς

αρουραίους (12πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε

mg/m

) και 1200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα.

Τέσσερις μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου-κυήματος διεξήχθησαν σε κουνέλια,

καλύπτοντας δόσεις 200, 600, 800, 1200 και 1800 mg/kg/ημέρα. Το δοσολογικό

επίπεδο των 1800 mg/kg/ημέρα οδήγησε σε έντονη τοξικότητα στη μητέρα και μείωση

του βάρους του εμβρύου, που συσχετιζόταν με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης

εμβρύων με καρδιαγγειακές / σκελετικές ανωμαλίες. Το NOAEL (No Observed

Adverse E•ect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν

<200 mg/kg/ημέρα για τη μητέρα και 200 mg/kg/ημέρα για τα έμβρυα (που ισούται με

την ανώτατη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε mg/m

Διεξήχθη μελέτη περι-και μετα-γενητικής ανάπτυξης σε αρουραίους με δόσεις

λεβετιρασετάμης 70, 350 και 1800 mg/kg/ημέρα. Το NOAEL (No Observed Adverse

E•ect Level, Επίπεδο Όπου Δεν Παρατηρείται Ανεπιθύμητη Ενέργεια) ήταν ≥ 1800

mg/kg/ημέρα για τα F0 θηλυκά, και για την επιβίωση, την αύξηση και ανάπτυξη των

F1 απογόνων μέχρι τον απογαλακτισμό. (6πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης

δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m

Μελέτες σε νεογένητους και νεαρούς αρουραίους και σκύλους έδειξαν ότι δε

διαπιστώθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις του φαρμάκου σε κανένα από τα τυποποιημένα

τελικά σημεία ανάπτυξης ή ωρίμανσης, σε δόσεις μέχρι 1800 mg/kg/ημέρα (6-

17πλάσιο της ανώτατης συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο σε mg/m

Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου

Η χρήση του Kepilept σύμφωνα με τα εγκεκριμένα στοιχεία δεν είναι πιθανόν να

προκαλεί ανεπίτρεπτη επίδραση στο περιβάλλον (βλ. παράγραφο 6.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Άμυλο αραβοσίτου

Ποβιδόνη Κ 30

Τάλκης

Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου

Στεατικό μαγνήσιο (Ε572)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Μερικώς υδρολυθείσα πολυβινυλαλκοόλη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

Τάλκης

Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E132)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Μερικώς υδρολυθείσα πολυβινυλαλκοόλη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

Τάλκης

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Μερικώς υδρολυθείσα πολυβινυλαλκοόλη

Διοξείδιο του τιτανίου

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350, τάλκης

Κίτρινη λάκα αργιλίου «sunset» (E110)

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Μερικώς υδρολυθείσα πολυβινυλαλκοόλη

Διοξείδιο του τιτανίου

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

250

και 500

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

750

και 1000

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από αλουμίνιο και PVC με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται

σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

BIANEΞ Α.Ε.

Οδός Τατοΐου, 18

χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας

14761 Νέα Ερυθραία

Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ