SPC :
NELIBAT F.C.TAB 20MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Nelibat 10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Nelibat 20mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Nelibat 40mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει
10 mg ατορβαστατίνης [ως atorvastatin-calcium
trihydrate]
Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 20 mg
ατορβαστατίνης [ως atorvastatin-calcium trihydrate ]
Κάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο
περιέχει 40 mg ατορβαστατίνης [ως atorvastatin-
calcium trihydrate]
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε Nelibat 10 mg, επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει 0.90
mg μονοϋδρική λακτόζη.
Κάθε Nelibat 20 mg, επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει
3.60 mg μονοϋδρική λακτόζη
Κάθε Nelibat 40 mg, επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο περιέχει
7.20 mg μονοϋδρική λακτόζη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Το Nelibat 10mg είναι λευκά ωοειδή αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία.
Το Nelibat 20mg είναι λευκά ωοειδή αμφίκυρτα με χαραγή στην μία πλευρά
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Το Nelibat 40mg είναι λευκά επιμήκη αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιµία
Το Nelibat ενδείκνυται ως συµπλήρωµα της δίαιτας για τη µείωση των
αυξηµένων επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της LDL-
χοληστερόλης, της απολιποπρωτεΐνης Β και των τριγλυκεριδίων σε
ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω µε πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιµία, συµπεριλαµβανοµένης της ετερόζυγης
οικογενούς υπερχοληστερολαιµίας και της συνδυασµένης (µεικτής)
υπερλιπιδαιµίας (τύπος ΙIα και ΙIβ κατά Fredrickson), όταν η δίαιτα και
τα άλλα µη φαρµακολογικά µέτρα δεν επαρκούν.
Το Nelibat ενδείκνυται επίσης για τη µείωση της ολικής χοληστερόλης
και της LDL – χοληστερόλης σε ενήλικες µε οµόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιµία ως συµπλήρωµα σε άλλες υπολιπιδαιµικές
θεραπείες (π.χ. LDL αφαίρεση) ή όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι
διαθέσιµες.
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Πρόληψη των καρδιαγγειακών συµβαµάτων σε ασθενείς για τους
οποίους εκτιµάται ότι έχουν υψηλό κίνδυνο να εµφανίσουν το πρώτο
καρδιαγγειακό σύµβαµα (βλ. Παράγραφο 5.1), ως συµπλήρωµα στη
ρύθµιση άλλων παραγόντων κινδύνου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ο ασθενής πριν από τη λήψη του Nelibat θα πρέπει να ακολουθήσει µια
σταθερή υπολιπιδαιµική δίαιτα, την οποία και θα συνεχίσει κατά τη
διάρκεια της θεραπείας του µε το Nelibat.
Ηδοση πρέπει να εξατοµικεύεται µε βάση τα αρχικά επίπεδα της LDL-
χοληστερόλης, τους στόχους της θεραπείας και την ανταπόκριση του
ασθενούς.
Ησυνήθης αρχική δόση είναι 10 mg µία φορά την ηµέρα.
Τροποποίηση της δόσης πρέπει να γίνεται ανά µεσοδιαστήµατα 4
εβδοµάδων ή µεγαλύτερα. Η µέγιστη δόση είναι 80 mg µία φορά την
ηµέρα.
Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιµία και συνδυασµένη (µεικτή)
υπερλιπιδαιµία
Η πλειονότητα των ασθενών ελέγχεται µε χορήγηση 10 mg Nelibat
άπαξ ηµερησίως. Τα αποτελέσµατα της θεραπείας φαίνονται σε 2
εβδοµάδες, ενώ η µέγιστη θεραπευτική ανταπόκριση συνήθως
επιτυγχάνεται σε 4 εβδοµάδες διαρκεί δε όσο ο ασθενής παίρνει το
φάρμακο..
Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιµία
Η θεραπεία αρχίζει µε 10 mg Nelibat ηµερησίως. Οι δόσεις να
εξατοµικεύονται και να τροποποιούνται κάθε 4 εβδοµάδες έως 40 mg
ηµερησίως. Στη συνέχεια, ή η δοσολογία αυξάνεται στη µέγιστη τιµή
των 80 mg ηµερησίως ή χορηγούνται 40 mg ατορβαστατίνης µία
φορά την ηµέρα, σε συνδυασµό µε κάποια ρητίνη ανταλλαγής ιόντων.
Οµόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιµία
Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα (βλ. παράγραφο 5.1).
Η δοση της ατορβαστατίνης σε ασθενείς µε οµόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιµία είναι 10 έως 80 mg ηµερησίως (βλ. παράγραφο
5.1). Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται σ’ αυτούς ως
συµπλήρωµα σε άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες (π.χ. LDL αφαίρεση)
ή όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι διαθέσιµες.
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Στις µελέτες πρωτογενούς πρόληψης η δόση ήταν 10 mg/ηµέρα.
Υψηλότερες δόσεις µπορεί να είναι απαραίτητες ώστε να επιτευχθούν
τα επίπεδα LDL-χοληστερόλης που προβλέπονται από τις τρέχουσες
κατευθυντήριες οδηγίες.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Το Nelibat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5) Το Nelibat
αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο
4.3)
Ηλικιωµένοι ασθενείς
Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του φαρµάκου σε ασθενείς
ηλικίας µεγαλύτερης των 70 ετών, όταν χρησιµοποιούνται οι
συνιστώµενες δόσεις, είναι παρόµοιες µε εκείνες που παρατηρήθηκαν
στο γενικό πληθυσµό.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπερχοληστερολαιμία
Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς πρέπει να πραγματοποιείται µόνο
από ιατρούς ειδικούς στη θεραπεία της παιδιατρικής υπερλιπιδαιμίας
και οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτά χρονικά
διαστήματα για την εκτίμηση της προόδου.
Για ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω, η συνιστώµενη αρχική
δοσολογία είναι 10 mg ατορβαστατίνης ηµερησίως με δυνατότητα
τιτλοποίησης έως 20mg ημερησίως. Η τιτλοποίηση θα πρέπει να
λαμβάνει χώρα σύμφωνα με την εξατομικευμένη ανταπόκριση και
ανεκτικότητα των παιδιατρικών ασθενών. Δεδομένα ασφαλείας για
παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις άνω των
20mg, που αντιστοιχούν περίπου σε 0,5mg/kg, είναι περιορισμένα.
Η εμπειρία σε παιδιά ηλικίας 6-10 ετών είναι περιορισμένη (βλ.
παράγραφο 5.1). Η ατορβαστατίνη δεν ενδείκνυται για θεραπεία
ασθενών ηλικίας κάτω των 10 ετών.
Άλλες μορφές/περιεκτικότητες μπορεί να είναι περισσότερο
κατάλληλες για αυτή την πληθυσμιακή ομάδα.
Τρόπος χορήγησης
Το Nelibat είναι για από του στόματος χορήγηση. Κάθε ημερήσια δόση
ατορβαστατίνης πρέπει να χορηγείται εφάπαξ και μπορεί να
λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Το Nelibat αντενδείκνυται σε ασθενείς:
- µε υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
- µε ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητη, επιµένουσα αύξηση των
τρανσαµινασών του ορού µεγαλύτερη από το 3πλάσιο των
ανώτατων φυσιολογικών ορίων
- κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη διάρκεια του
θηλασµού και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν
χρησιµοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά µέτρα (βλ.
παράγραφο 4.6)
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Επίδραση στο ήπαρ
Οι ηπατικές δοκιµασίες πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη
της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που
παρουσιάζουν οποιοδήποτε κλινικό σηµείο ή σύµπτωµα ενδεικτικό
ηπατικής βλάβης θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της ηπατικής
λειτουργίας. Οι ασθενείς µε αυξηµένα επίπεδα τρανσαµινασών θα
πρέπει να παρακολουθούνται µέχρις, ότου οι διαταραχές
αποκατασταθούν. Αν µία αύξηση των τιµών των τρανσαµινασών,
µεγαλύτερη του 3πλάσιου των ανώτερων φυσιολογικών τιµών (ULN)
επιµένει, συνιστάται µείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης του
Nelibat (βλ. παράγραφο 4.8).
Το Nelibat πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς που
καταναλώνουν σηµαντικές ποσότητες οινοπνεύµατος ή/και έχουν
ιστορικό ηπατικής νόσου.
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου µε Eπιθετική
Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης ( Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL )
Σε µια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν
υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό
ισχαιµικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε µεγαλύτερη συχνότητα εµφάνισης
αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι
ξεκίνησαν θεραπεία µε ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά µε εικονικό
φάρµακο. Ο αυξηµένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εµφανής σε ασθενείς
µε προηγούµενο ιστορικό αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου ή κενοχωριώδους εµφράκτου κατά την εισαγωγή στην
µελέτη. Στους ασθενείς µε προηγούµενο ιστορικό αιµορραγικού
αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοχωριώδους εμφράκτου, η
αναλογία µεταξύ κίνδυνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg
είναι απροσδιόριστη και ο δυνητικός κίνδυνος αιµορραγικού αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την
έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1)
Επίδραση στους σκελετικούς µυς
Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης, µπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να επιδράσει στους
σκελετικούς µυς και να προκαλέσει µυαλγία, µυοσίτιδα και µυοπάθεια,
που µπορεί να εξελιχθεί σε ραβδοµυόλυση, µία δυνητικά απειλητική για
τη ζωή κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από σηµαντικά αυξηµένα
επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης (CK) (> 10 φορές τα ULN ),
µυοσφαιριναιµία και µυοσφαιρινουρία, που µπορεί να προκαλέσει
νεφρική ανεπάρκεια.
Πριν την έναρξη της θεραπείας
Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε
προδιαθεσικούς παράγοντες για εµφάνιση ραβδοµυόλυσης. Στις
καταστάσεις που ακολουθούν πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα
CK πριν την έναρξη της θεραπείας µε στατίνες:
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Υποθυρεοειδισµός
- Ατοµικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονοµικής µυϊκής
διαταραχής
- Προηγούµενο ιστορικό µυϊκής τοξικότητας µε στατίνη ή φιβράτη
- Προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν
καταναλώνονται µεγάλες ποσότητες οινοπνεύµατος
- Σε ηλικιωµένους (ηλικίας > 70 ετών) η χρησιµότητα µιας τέτοιας
µέτρησης πρέπει να εξετάζεται µε βάση την ύπαρξη άλλων
παραγόντων που προδιαθέτουν για ραβδοµυόλυση.
- Σε περιπτώσεις όπου μπορεί να αυξηθούν τα επίπεδα στον ορό
του αίματος, όπως αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και
ειδικές πληθυσμιακές ομάδες συμπεριλαμβανομένων γενετικών
υποπληθυσμών. (βλ. παράγραφο 5.2)
Σε αυτές τις καταστάσεις θα πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε
σχέση µε το πιθανό όφελος της θεραπείας και συνιστάται κλινική
παρακολούθηση.
Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σηµαντικώς αυξημένα ( >5 φορές τα
ανώτατα φυσιολογικά όρια) πριν από την έναρξη της θεραπείας δεν
πρέπει να γίνει έναρξη αυτής.
Προσδιορισµός της κινάσης της κρεατίνης
Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από
εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας
αύξησης της CK, γιατί αυτό δυσκολεύει την ερµηνεία των
αποτελεσµάτων. Εάν τα επίπεδα της CK, πριν την έναρξη της
θεραπείας, είναι σηµαντικώς αυξηµένα (> 5 φορές τα ULN) πρέπει να
προσδιορίζονται εκ νέου 5 έως 7 ηµέρες αργότερα για την
επιβεβαίωση των αποτελεσµάτων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
- Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αµέσως
µυϊκούς πόνους, κράµπες ή αδυναµία, ιδιαίτερα εάν
συνοδεύονται από αίσθηµα κακουχίας ή πυρετό.
- Εάν εµφανιστούν τέτοια συµπτώµατα, ενώ ένας ασθενής
βρίσκεται υπό θεραπεία µε ατορβαστατίνη, πρέπει να
προσδιορίζονται τα επίπεδα της CK. Εάν διαπιστωθεί ότι τα
επίπεδα είναι σηµαντικώς αυξηµένα (>5 φορές τα ULN) η
θεραπεία θα πρέπει να σταµατήσει.
- Εάν τα µυϊκά συµπτώµατα είναι σοβαρά και προκαλούν
καθηµερινές διαταραχές, ακόµα και αν τα επίπεδα CK είναι
αυξηµένα σε ≤ 5 x ULN , πρέπει να εκτιµάται η ανάγκη
διακοπής της θεραπείας.
- Εάν τα συµπτώµατα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK
επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί το
ενδεχόμενο επαναχορήγησης της ατορβαστατίνης ή η
χορήγηση μιας άλλης στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό
στενό έλεγχο.
- Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν σηµειωθούν κλινικά
σηµαντικές αυξήσεις στα επίπεδα της CK (>10 φορές τα ULN) ή
εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια ραβδοµυόλυσης.
Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Ο κίνδυνος εµφάνισης ραβδοµυόλυσης αυξάνει όταν η ατορβαστατίνη
χορηγείται ταυτόχρονα µε κάποια φάρµακευτικά προϊόντα τα οποία
µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της ατορβαστατίνης στο πλάσµα,
όπως: ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διακομιστών πρωτεϊνών
(π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθροµυκίνη, κλαριθροµυκίνη, δελαβιρδίνη,
στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη,
ποσακοναζόλη και αναστολείς της HIV πρωτεάσης
συμπεριλαμβονομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης,
ινδιναβίρης, -δαρουναβίρης κτλ). Ο κίνδυνος µυοπάθειας µπορεί
επίσης να αυξηθεί µε την ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης και
άλλων φιβράτων, μποσεπρεβίρης, ερυθρομυκίνης, νιασίνης και
εζετιμίμπης, τελαπρεβίρης ή συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης.
Εάν είναι δυνατό, εναλλακτικές θεραπείες (χωρίς αλληλεπίδραση) θα
πρέπει να εξεταστούν αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες, ή μετά την
ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά
διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας. Η ανοσολογικά
διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από επίμονη
αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της
κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη
διακοπή της αγωγής με στατίνες.
Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών
προϊόντων µε ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, θα πρέπει να
εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη σε σχέση µε τους κινδύνους της
ταυτόχρονης χορήγησης. Όταν ασθενείς λαµβάνουν φαρµακευτικά
προϊόντατα τα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της
ατορβαστατίνης στο πλάσµα, συνίσταται χαµηλότερη μέγιστη δόση
ατορβαστατίνης. Επιπρόσθετα, σε περιπτώσεις ισχυρών αναστολέων
του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται χαµηλότερη αρχική δόση
ατορβαστατίνης και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση
αυτών των ασθενών. (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση ατορβαστατίνης και φουσιδικού οξέος δεν
συνιστάται, ως εκ τούτου, προσωρινή διακοπή της ατορβαστατίνης
μπορεί να εξετάζεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ
(βλ. παράγραφο 4.5)
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε επίπεδο ανάπτυξης στην
παιδιατρική πληθυσμιακή ομάδα (βλ. παράγραφο 4.8).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με
μερικές στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε
παράγραφο 4.8). Χαρακτηριστικά συμπτώματα μπορεί να
περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη –παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της
γενικής κατάστασης της υγείας (καταβολή, απώλεια βάρους και
πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ο ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση
πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.
Σακχαρώδης Διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία
φαρμάκων, αυξάνουν τη γλυκόζη του αίματος και σε ορισμένους
ασθενείς υψηλού κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη στο
μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν υπεργλυκαιμία τέτοιου βαθμού όπου η
τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Η μείωση του αγγειακού
κινδύνου με στατίνες, ωστόσο, υπερισχύει των παραπάνω κινδύνων και
ως εκ τούτου ο κίνδυνος εμφάνισης υπεργλυκαιμίας δεν θα πρέπει να
αποτελεί αιτία διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε
κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 - 6,9 mmol/ L ή 100 – 125 mg/dl, ΒΜΙ>
30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να
παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις
εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Έκδοχα
Το Nelibat περιέχει λακτόζη.Οι ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά
προβλήµατα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή
δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαµβάνουν
αυτό το φάρµακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα
και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης
E πίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην
ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη µεταβολίζεται από το κυτόχρωµα Ρ450
3Α4(CYP3A4) και είναι υπόστρωμα διακομιστών πρωτεϊνών π.χ. του
διακομιστή ηπατικής πρόσληψης OATP1B1. Η ταυτόχρονη χορήγηση
φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των
πρωτεϊνών διακομιστών μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες
συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο
εκδήλωσης μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί κατά την
ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα τα οποία δυνητικά μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως
φιβράτες και εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4)
Αναστολείς CYP 3 A 4
Ισχυροί αναστολείς της CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε υψηλά
επίπεδα συγκεντρώσεως ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και σχετικές
πληροφορίες παρακάτω) Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του
CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη , τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,
δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη,
ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς της HIV πρωτεάσης
συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης,
ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κ.τ.λ) θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι
δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των
φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη δεν είναι δυνατόν να
αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική δόση
ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση
του ασθενή (βλ. Πίνακα 1).
Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη,
διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τα
επίπεδα συγκέντρωσης της ατορβασατίνης στον ορό του αίματος. (βλ.
Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης
μυοπάθειας με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης οι οποίες να έχουν
αξιολογήσει τις επιδράσεις της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην
ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη
αναστέλλουν την λειτουργία του CYP3A4 και συγχορήγηση με
ατορβαστατίνη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην
ατορβαστατίνη. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη
μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνστάται κλινική παρακολούθηση
του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4.
Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή μετά την
έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.
Επαγωγείς του CYP 3 A 4
Ταυτόχρονη χορήγηση ατοβαρστατίνης με επαγωγείς του
κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ.
εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, St. John’s Wort) μπορεί να οδηγήσει σε
διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο
πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της
ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A και αναστολή της
πρόσληψης του ηπατοκυττάρου του διακομιστή OATP1B1), συνιστάται
η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη ταυτόχρονα, καθώς η
καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης, μετά από χορήγηση
ριφαμπικίνης, έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των
συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα.
Ωστόσο η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της
ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή, και εάν δεν
μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.
Αναστολείς διακομιστών πρωτεϊνών
Οι αναστολείς διακομιστών πρωτεϊνών (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να
αυξήσουν τη έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση
της αναστολής των διακομιστών ηπατικής πρόσληψης στις
συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι
γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση,
συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση για την
αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).
Γεµφιβροζίλη/φιβράτες
Η χρήση φιβρατών µόνων τους συσχετίζεται περιστασιακά µε
περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της
ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των περιστατικών µπορεί να
αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση φιβρατών και ατορβασατατίνης.
Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει να
χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη δόση ατορβαστατίνης η οποία θα μπορεί
να επιτύχει το θεραπευτικό σκοπό και θα πρέπει οι ασθενείς να
παρακολουθούνται επισταμένως (βλ. παράγραφο 4.4).
Εζετμίμπη
Η χρήση εζετιμίμπης μόνης της συσχετίζεται περιστασιακά με
περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της
ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος αυτών των περιστατικών
μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και
ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για
αυτούς τους ασθενείς.
Κολεστιπόλη
Όταν µαζί µε ατορβαστατίνη χορηγήθηκε και κολεστιπόλη , οι
συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών
της στο πλάσµα ήταν χαµηλότερες (περίπου κατά 25%). Ωστόσο, όταν
η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδρασή τους
στα λιπίδια ήταν µεγαλύτερη από όταν κάθε φαρµακευτικό προϊόν
χορηγούνταν ξεχωριστά.
Φουσιδικό οξύ
Η ταυτόχρονη χρήση ατορβαστατίνης και φουσιδικού οξέος δεν
συνιστάται, ως εκ τούτου, προσωρινή διακοπή της ατορβαστατίνης
μπορεί να εξετάζεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και
φουσιδικό
οξύ. Όπως και με άλλες στατίνες, έχουν αναφερθεί περιστατικά
σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης,
κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης και φουσιδικού
οξέος, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Ο μηχανισμός
αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός. Οι ασθενείς χρειάζονται
στενή παρακολούθηση και μπορεί να είναι απαραίτητη η προσωρινή
διακοπή της θεραπείας με ατορβαστατίνη.
Κολχικίνη
Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με
ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιστατικά
μυοπάθειας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης και
κολχικίνης και, ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή κατά τη
συνταγογράφηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη.
Επίδραση της ατορβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Διγοξίνη
Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης µε 10 mg
ατορβαστατίνης οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσµα στη
σταθεροποιηµένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Aσθενείς που
λαµβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται επισταµένως
Από του στόµατος αντισυλληπτικά
Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης µε ένα από του στόµατος
χορηγούµενο αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων
της νοραιθυνδρόνης και της αιθυνυλ-οιστραδιόλης στο πλάσµα.
Βαρφαρίνη
Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν χρόνια
θεραπεία βαρφαρίνης, η
συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη
προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο
προθρομβίνης κατά τις πρώτες 4 ημέρες θεραπείας, η οποία επέστρεψε
σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα στις πρώτες 15 ημέρες θεραπείας με
ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες
περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο
χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη
της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν
κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της
θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές
μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί
σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης
μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα τα οποία
προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά.
Εάν η
δοσολογία της ατορβαστατίνης μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να
ακολουθηθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει
συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε
ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων έχουν διεξαχθεί μόνο σε
ενήλικες. Ο βαθμός των αλληλεπιδράσεων στην παιδιατρική
πληθυσμιακή ομάδα δεν είναι γνωστός. Οι ως άνω αναφερόμενες
αλληλεπιδράσεις για τους ενήλικες και οι προειδοποιήσεις στην
παράγραφο 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τους
παιδιατρικούς ασθενείς.
Πίνακας 1: Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη
φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης
Συγχορηγούμενο
φαρμακευτικό προϊόν
και δοσολογικό σχήμα
Ατορβαστατίνη
Δοσολογία
(mg)
Μεταβολή
στην AUC
&
Κλινική Σύσταση
#
Tipranavir 500 mg BID /
Ριτοναβίρη 200 mg BID , 8
ημέρες (ημέρες 14 έως
21)
40 mg την
ημέρα 1, 10
mg την
ημέρα 20
↑ 9,4
φορές
Στις περιπτώσεις όπου
συγχορήγηση
ατορβαστατίνης είναι
απαραίτητη, η δόσης της
δεν θα πρέπει να
υπερβαίνει τα 10 mg
ημερησίως.
Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών
Τελαπρεβίρη 750mg ανα 8
ώρες, 10 ημέρες
20mg,SD ↑7,9
φορές
Κυκλοσπορίνη 5,2
mg/kg/ημέρα, σταθερή
δόση
10 mg OD
για
28 ημέρες
↑ 8,7
φορές
Λοπιναβίρη 400 mg BID/
Ριτοναβίρη 100 mg BID,
14
ημέρες
20 mg OD
για 4
ημέρες
↑ 5,9
φορές
Στις περιπτώσεις όπου
συγχορήγηση
ατορβαστατίνης είναι
απαραίτητη, συνιστάται
χαμηλότερη δόση
συντήρησης της
ατορβαστατίνης.
Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση των
ασθενών των οποίων η
δόση ατορβαστατίνης
υπερβαίνει τα 20 mg
Κλαριθρομυκίνη 500 mg
BID,
9 ημέρες
80 mg OD
για 8
ημέρες
↑ 4,4
φορές
Σακουϊναβίρη 400 mg BID/
Ριτοναβίρη (300 mg BID
από
τις ημέρες 5-7, αύξηση
στα
400 mg BID την ημέρα 8),
ημέρες 5-18, 30 λεπτά
μετά
την λήψη της δόσης της
ατορβαστατίνης
40 mg OD
για 4
ημέρες
↑ 3,9
φορές
Στις περιπτώσεις όπου
συγχορήγηση
ατορβαστατίνης είναι
απαραίτητη, συνιστάται
χαμηλότερη δόση
συντήρησης της
ατορβαστατίνης.
Συνιστάται κλινική
παρακολούθηση των
ασθενών των οποίων η
δόση της
ατορβαστατίνης
υπερβαίνει τα.40 mg.
Δαρουναβίρη 300 mg BID/
Ριτοναβίρη 100 mg BID, 9
ημέρες
10 mg OD
για 4
ημέρες
↑ 3,3
φορές
Ιτρακοναζόλη 200 mg OD, 40 mg SD ↑ 3,3
4
ημέρες
φορές
Φοσαμπρεναβίρη 700 mg
BID/ Ριτοναβίρη 100 mg
BID, 14 ημέρες
10 mg OD
για 4
ημέρες
↑ 2,5
φορές
Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg
BID, 14 ημέρες
10 mg OD
για 4
ημέρες
↑ 2,3
φορές
Νελφιναβίρη 1250 mg BID,
14 ημέρες
10 mg OD
για 28
ημέρες
↑ 1,7
φορές ^
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Χυμός Γκρεϊπφρουτ, 240
mL
OD *
40 mg, SD ↑ 37% Δεν συνιστάται η
ταυτόχρονη λήψη
μεγάλων
ποσοτήτων χυμού
grapefruit και
ατορβαστατίνης
Διλτιαζέμη 240 mg OD, 28
ημέρες
40 mg, SD ↑ 51% Συνιστάται κατάλληλη
κλινική παρακολούθηση
στους ασθενείς, κατόπιν
έναρξης ή μεταβολής της
δόσης της διλτιαζέμης,
Ερυθρομυκίνη 500 mg
QID, 7 ημέρες
10 mg, SD ↑ 33% ^ Συνιστάται η χαμηλότερη
μέγιστη δόση και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών.
Αμλοδιπίνη 10 mg, SD 80 mg, SD ↑ 18% Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Σιμετιδίνη 300 mg QID, 2
εβδομάδες
10 mg OD
για 4
εβδομάδες
↓ λιγότερο
από 1%^
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
Αντιόξινο εναιώρημα
υδροξειδίων μαγνησίου
και
αλουμινίου, 30 mL QID, 2
εβδομάδες
10 mg OD
για 4
εβδομάδες
↓ 35%^ Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση
Efavirenz 600 mg OD, 14
ημέρες
10 mg για 3
ημέρες
↓ 41% Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση
Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 7
ημέρες (συγχορηγούμενη)
40 mg SD ↑ 30% Εάν η συγχορήγηση δεν
μπορεί να αποφευχθεί,
συνιστάται ταυτόχρονη
συγχορήγησηατορβαστατ
ίνης με ριφαμπικίνη, με
κλινική παρακολούθηση
Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 5
ημέρες (χωριστές δόσεις)
40 mg SD ↓ 80%
Γεμφιβροζίλη 600 mg BID,
7
ημέρες
40mg SD ↑ 35% Συνιστάται χαμηλότερη
δόση
έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών
Φαινοφιβράτη 160 mg OD,
7 ημέρες
40mg SD ↑ 3% Συνιστάται χαμηλότερη
δόση
έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών
των ασθενών
Μποσεπρεβίρη 800 mg
TID, 7 ημέρες
40 mg SD ↑ 2,3
φορές
Συνιστάται χαμηλότερη
δόση έναρξης και κλινική
παρακολούθηση αυτών των
ασθενών. Η δόση της
ατορβαστατίνης δεν θα
πρέπει να υπερβαίνει μία
ημερήσια δόση των 20 mg
κατά τη διάρκεια της
συγχορήγησης με
μποσεπρεβίρη.
&
Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές χ-φορές απεικονίζουν απλή αναλογία
μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνης μόνο (δηλ., 1-φορά = καμία μεταβολή). Τα
δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις %
διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).
#
Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.
* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί
να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που
μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρεϊπφρουτ
είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του ενεργού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη
κατά 20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρεϊπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l για 5
ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5
φορές και την AUC των δραστικών αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης
(ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) 1,3 φορές.
^ Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης
Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓”
OD = μια φορά ημερησίως, SD = μονή δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, QID =
τέσσερις φορές ημερησίως
Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική
συγχορηγούμενων
φαρμακευτικών προϊόντων
Ατορβαστατίνη
και δοσολογικό
σχήμα
Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Φαρμακευτικό
Προϊόν/ Δοσολογία
(mg)
Μεταβολή
στην AUC
&
Κλινική Σύσταση
80 mg OD για
10 ημέρες
Διγοξίνη 0,25 mg
OD, 20 ημέρες
↑ 15% Ασθενείς που
λαμβάνουν
διγοξίνη θα πρέπει
να
παρακολουθούνται
επισταμένως
40 mg OD για
22 ημέρες
Από του στόματος
αντισυλληπτικά
OD, 2 μήνες
- νοραιθυνδρόνη 1
mg
- αιθυνυλ-
οιστραδιόλη 35 μg
↑ 28%
↑ 19%
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
80 mg OD για
15 ημέρες
* Φαιναζόνη, 600
mg SD
↑ 3% Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
10 mg, SD Τιπραναβίρη 500 mg
BID /ριτοναβίρη
200 mg BID, 7
ημέρες
Καμία
αλλαγή
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
10 mg, OD για 4
ημέρες
Φοσαμπρεναβίρη
1400 mg BID,
14 ημέρες
↓ 27% Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
10 mg OD για 4
ημέρες
Φοσαμπρεναβίρη
700 mg
BID/ριτοναβίρη 100
mg BID, 14 ημέρες
Καμία
αλλαγή
Δεν υπάρχει
συγκεκριμένη
σύσταση.
&
Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την
επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία
μεταβολή).
* Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν
λίγο ή καθόλου επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.
Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓”
OD = μια φορά ημερησίως, SD = μονή δόση
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να
χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της
θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).
Εγκυμοσύνη
Το Nelibat αντενδείκνυται στην κύηση και το θηλασµό (βλ. παράγραφο
4.3).
Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν
διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Έχουν
υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν
ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή.
Θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα
του μεβαλονικού οξέος το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της
χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρυνση είναι μια χρόνια διαδικασία, και
συνήθως, η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα
επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα
πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που
σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
Για αυτούς τους λόγους, το Nelibat δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται
από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή
υπάρχει υπόνοια πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με το Nelibat θα πρέπει
να διακοπεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρι να εξακριβωθεί
ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της
απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις
της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα
είναι ίδιες με αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της
πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που
λαμβάνουν Nelibat δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ.
παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια
του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν
είχε επίδραση στη
γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων (βλ. παράγραφο 5.3). __
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών
Το Nelibat έχει ασήµαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισµού µηχανών.
4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες
Από τη βάση δεδομένων κλινικής μελέτης ατορβαστατίνης ελεγχόμενη
με εικονικό φάρμακο, 16.066 ασθενών (8755 ατορβαστατίνη έναντι
7311 εικονικό φάρμακο) οι οποίοι βρίσκονταν υπό αγωγή κατά μέσο
όρο για 53 εβδομάδες, το 5,2% των ασθενών που βρίσκονταν υπό
θεραπεία με ατορβαστατίνη διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων
ενεργειών, συγκριτικά με το 4,0% των ασθενών που βρίσκονταν υπό
θεραπεία με εικονικό φάρμακο
Με βάση δεδοµένα από κλινικές µελέτες και τη σηµαντική εµπειρία
που αποκτήθηκε µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου στην αγορά, ο
πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει τις ανεπιθύµητες ενέργειες που
εµφανίστηκαν µε την ατορβαστατίνη.
Οι ανεπιθύµητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα µε τη συχνότητα
εµφάνισής τους σε: συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000,
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). ),
μη γνωστή συχνότητα (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές: ρινοφαρυγγίτιδα
Διαταραχές αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος
Σπάνιες: θρομβοκυτοπενία.
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές: αλλεργικές αντιδράσεις.
Πολύ σπάνιες: αναφυλακτικέςς αντιδράσεις
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές: υπεργλυκαιμία
Όχι συχνές:, υπογλυκαιμία, αύξηση του σωματικού του βάρους,
ανορεξία.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: εφιάλτες, αϋπνία
∆ ιαταραχές του νευρικού συστήµατος
Συχνές: κεφαλαλγία
Όχι συχνές: ζάλη, παραισθησία, υπαισθησία, δυσγευσία
,αμνησία
Σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια.
Οφθαλµικές διαταραχές
Όχι συχνές: όραση θαμπή
Σπάνιες: οπτική διαταραχή.
∆ ιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές
:
εµβοές.
Πολύ σπάνιες: απώλεια ακοής.
Διαταραχές τουν αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Συχνές: φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές: δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, δυσπεψία, ναυτία, διάρροια.
Όχι συχνές: έμετος, άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας, ερυγές,
παγκρεατίτιδα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: ηπατίτιδα.
Σπάνιες: χολόσταση
Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές: κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία.
Σπάνιες: αγγειοοίδημα, δερματίτιδα πομφολυγώδης
συμπεριλαμβανομένων του πολύμορφου ερυθήματος, του συνδρόμου
Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές: μυαλγία, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, μυϊκοί σπασμοί,
διόγκωση άρθρωσης, οσφυαλγία.
Όχι συχνές: αυχεναλγία, μυϊκή καταβολή.
Σπάνιες: μυοπάθεια, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, τεντονοπάθεια, μερικές
φορές επιπλεκόμενη με ρήξη τένοντα.
Μη γνωστή συχνότητα: Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική
μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία.
Γενικές διαταραχές και διαταραχές της οδού χορήγηση
Όχι συχνές: αίσθημα κακουχίας, εξασθένηση, θωρακικό άλγος,
περιφερικό οίδημα, κόπωση, πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές, κινάση της
κρεατίνης αίματος αυξημένη.
Όχι συχνές: πυοσφαίρια ούρων θετικά
Σε ασθενείς που έπαιρναν ατορβαστατίνη παρατηρήθηκε αύξηση των
επιπέδων των τρανσαµινασών, γεγονός που συµβαίνει και µε άλλους
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση αυτή ήταν συνήθως
µικρή, παροδική και δεν χρειάστηκε διακοπή της θεραπείας. Σε
ασθενείς που έπαιρναν ατορβαστατίνη, κλινικά σηµαντική αύξηση των
τρανσαµινασών του ορού (τρεις φορές πάνω από τα ανώτατα
φυσιολογικά όρια) παρατηρήθηκε σε ποσοστό 0,8%. Η αύξηση αυτή,
ήταν δοσοεξαρτώµενη, σε όλους δε τους ασθενείς ήταν αναστρέψιµη.
Επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης (CK) µεγαλύτερα του 3πλάσιου των
ανώτατων φυσιολογικών ορίων παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 2,5% των
ασθενών που ελάµβαναν ατορβαστατίνη, ποσοστό που είναι παρόµοιο
µε αυτό που παρατηρήθηκε σε κλινικές µελέτες µε άλλους αναστολείς
της HMG-CoA αναγωγάσης. Επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα
φυσιολογικά όρια παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,4% των ασθενών υπό
θεραπεία µε Nelibat (βλέπε Παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Η κλινική βάση δεδομένων ασφάλειας περιέχει δεδομένα ασφαλείας για
249 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη, μεταξύ των
οποίων 7 ασθενείς ήταν < 6 ετών, 14 ασθενείς ήταν 6 έως 9 ετών και
228 ασθενείς ήταν ηλικίας 10 έως 17 ετών.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Κεφαλαλγία
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές: Κοιλιακό άλγος
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη,
κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη.
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, η συχνότητα, το είδος και η
σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά, αναμένεται
να είναι ίδια με αυτή των ενηλίκων. Επί του παρόντος, η εμπειρία είναι
περιορισμένη, όσο αφορά τη μακροχρόνια ασφάλεια στην παιδιατρική
πληθυσμιακή ομάδα.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μερικές
στατίνες:
• Σεξουαλική δυσλειτουργία
• Κατάθλιψη
• Σπάνιες περιπτώσεις διάμεσου πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με
μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4)
• Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την
παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος
≥ 5,6 mmol / L ή 100 mg/dl, ΒΜΙ> 30 kg/m
2
, αυξημένα τριγλυκερίδια,
ιστορικό υπέρτασης).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284,GR-15562
Χολαργός, Αθήνα,Τηλ: + 30 21 32040380 / 337, Φαξ: + 30 21
06549585 ,Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Για τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας από το Nelibat δεν υπάρχει ειδική
θεραπεία. Αν αυτό συµβεί, ο ασθενής πρέπει να αντιµετωπιστεί
συµπτωµατικά και να εφαρµοστούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά
µέτρα, όπως απαιτείται κατά περίπτωση. Θα πρέπει να
παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της CK στο
πλάσµα. Λόγω της εκτεταµένης δέσµευσης του φαρµάκου µε τις
πρωτεΐνες του πλάσµατος, η αιµοκάθαρση δεν αναµένεται να
βελτιώσει σηµαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Ρυθμιστικοί παράγοντες λιπιδίων,
αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, κωδικός ATC: C10AA05
H ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας
της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύµου που είναι υπεύθυνο για τη
µετατροπή του 3-υδροξυ-3-µεθυλ-γλουταρυλ- συνενζύµου Α σε
µεβαλονικό οξύ , πρόδροµη ουσία των στερολών,
συµπεριλαµβανόµενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η
χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωµατώνονται στις πολύ χαµηλής
πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσµα,
ώστε να µεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαµηλής
πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηµατίζεται από τη VLDL και
καταβολίζεται κυρίως µέσω υποδοχέων υψηλής χηµικής συγγένειας
προς τις LDL (LDL υποδοχείς).
Ηατορβαστατίνη µειώνει τη χοληστερόλη και τα επίπεδα των
λιποπρωτεΐνών στο πλάσµα αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση
και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει
τον αριθµό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών
κυττάρων, τα οποία προσλαµβάνουν και καταβολίζουν περισσότερο
την LDL.
Ηατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθµό των
σωµατιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και
παρατεταµένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε
συνδυασµό µε µία ωφέλιµη µεταβολή της ποιότητας των
κυκλοφορούντων σωµατιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει
αποτελεσµατικά την LDL-C σε ασθενείς µε οµόζυγο οικογενή
υπερχοληστεριναιµία, µια οµάδα ασθενών που συνήθως δεν
ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαιµικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Ηατορβαστατίνη σε µία µελέτη δόσης-αποτελέσµατος, αποδείχτηκε
ότι ελαττώνει τη συγκέντρωση της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C
(41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των
τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες
αυξήσεις των HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Τα αποτελέσµατα
αυτά είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς µε ετερόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιµία, σε µη οικογενείς µορφές υπερχοληστερολαιµίας
και σε µεικτή υπερλιπιδαιµία, συµπεριλαµβανόµενων και των ασθενών
µε µη ινσουλινοεξαρτώµενο σακχαρώδη διαβήτη.
Έχει διαπιστωθεί ότι η ελάττωση των τιµών της ολικής
χοληστερόλης, της LDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Β µειώνει τον
κίνδυνο των καρδιαγγειακών επεισοδίων και τη θνησιµότητα εξ
αυτών.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Σε μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη παρηγορητικής
θεραπείας διάρκειας 8 εβδομάδων, με μια προαιρετική φάση επέκτασης
μεταβλητής διάρκειας, έλαβαν μέρος 355 ασθενείς, 89 εκ των οποίων
ήταν εξακριβωμένο ότι ήταν ασθενείς με ομόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία. Από αυτούς τους 89 ασθενείς, το μέσο ποσοστό
μείωσης της LDL-C ήταν περίπου 20%. Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε
σε δόσεις έως και 80 mg/ημέρα.
Αθηροσκλήρυνση
Στη µελέτη «Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering»
(REVERSAL),
αξιολογήθηκε µε ενδαγγειακό υπερηχογράφηµα (IVUS), κατά την
διάρκεια στεφανιογραφίας, η επίδραση επιθετικής υπολιπιδαιµικής
αγωγής µε ατορβαστατίνη 80 mg και συνήθους υπολιπιδαιµικής
αγωγής µε πραβαστατίνη 40 mg στην στεφανιαία αθηροσκλήρυνση,
σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο. Σε αυτή την τυχαιοποιηµένη, διπλά-
τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόµενη κλινική µελέτη, το IVUS
πραγµατοποιήθηκε στην αρχική επίσκεψη και στους 18 µήνες, σε 502
ασθενείς. Στην οµάδα ασθενών που λάµβαναν ατορβαστατίνη
(n=253), δεν εξελίχθηκε η αθηροσκλήρυνση.
Η µέση επί τοις εκατό µεταβολή , από την αρχική επίσκεψη, στο
συνολικό αθηρωµατικό όγκο (το πρωτεύον τελικό σηµείο της µελέτης)
ήταν –0,4% (p=0,98) για την οµάδα ασθενών που λάµβαναν
ατορβαστατίνη και +2,7% (p=0,001) για την οµάδα ασθενών που
λάµβαναν πραβαστατίνη (n=249). Συγκρινόµενη µε την πραβαστατίνη,
τα αποτελέσµατα της ατορβαστατίνης ήταν στατιστικώς σηµαντικά
(p=0,02). Το αποτέλεσµα της επιθετικής υπολιπιδαιµικής αγωγής σε
καρδιαγγειακά τελικά σηµεία (π.χ. ανάγκη για επαναγγείωση, µη
θανατηφόρο έµφραγµα του µυοκαρδίου, θάνατος στεφανιαίας
αιτιολογίας) δεν εξετάσθηκε σε αυτή την µελέτη.
Στην οµάδα ασθενών που λάµβαναν ατορβαστατίνη, η LDL-C
ελαττώθηκε έως τη µέση τιµή των 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30)
από την αρχική τιµή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) και στην
οµάδα ασθενών που λάµβαναν πραβαστατίνη η LDL-C ελαττώθηκε έως
τη µέση τιµή των 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) από την αρχική
τιµή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Η
ατορβαστατίνη επίσης ελάττωσε σηµαντικά τη µέση τιµή της ολικής
χοληστερόλης κατά 34,1% (πραβαστατίνη: -18,4%, p<0,0001), τη µέση
τιµή των επιπέδων των τριγλυκεριδίων κατά 20% (πραβαστατίνη:
-6,8%, p<0,0009) και τη µέση τιµή της απολιποπρωτεΐνης Β κατά
39,1% ( πραβαστατίνη: -22,0%, p<0,0001). Η ατορβαστατίνη αύξησε
τη µέση τιµή της HDL-C κατά 2,9% (πραβαστατίνη: +5,6%, p=µη
σηµαντικό). Υπήρξε µια µέση µείωση της C-Αντιδρώσας Πρωτεΐνης
(CRP), κατά 36,4% στην οµάδα ασθενών που λάµβαναν ατορβαστατίνη,
σε σύγκριση µε τη µείωση κατά 5,2% στην οµάδα ασθενών που
λάµβαναν πραβαστατίνη (p<0,0001).
Τα αποτελέσµατα της µελέτης επιτεύχθηκαν µε την δοσολογία των 80 mg.
Ως εκ τούτου, δεν µπορούν να επεκταθούν σε χαµηλότερες δόσεις.
Τα προφίλ ασφαλείας και ανεκτικότητας των δύο θεραπευτικών οµάδων
ήταν συγκρίσιµα.
Η επίδραση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε μείζονα
καρδιαγγειακά τελικά σημεία δεν εξετάσθηκε σε αυτή τη μελέτη. Ως εκ
τούτου, η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων απεικόνισης
σχετικά με την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών
συμβαμάτων δεν είναι γνωστή.
Οξύ στεφανιαίο σύνδροµο
Στη µελέτη MIRACL, η ατορβαστατίνη 80 mg έχει αξιολογηθεί σε 3.086
ασθενείς (ατορβαστατίνη n=1.538, εικονικό φάρµακο n=1.548), µε οξύ
στεφανιαίο σύνδροµο (έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q ή
ασταθής στηθάγχη). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας
φάσης µετά από την εισαγωγή σε νοσοκοµείο και διάρκεσε για µια
περίοδο 16 εβδοµάδων. Η θεραπεία µε ατορβαστατίνη 80 mg/ηµέρα
αύξησε τον χρόνο εµφάνισης του συνδυασµένου πρωτεύοντος τελικού
σηµείου, που ορίστηκε ως ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, µη
θανατηφόρο έµφραγµα του µυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή µε ανάνηψη
ή στηθάγχη µε αντικειµενικά στοιχεία ισχαιµίας του µυοκαρδίου που
απαιτεί την εισαγωγή σε νοσοκοµείο, υποδεικνύοντας µία µείωση
κινδύνου κατά 16% (p =0,048). Αυτό οφειλόταν κυρίως στη µείωση
κατά 26% της επανα-εισαγωγής στο νοσοκοµείο για στηθάγχη µε
αντικειμενικά στοιχεία ισχαιµίας του µυοκαρδίου. Τα άλλα
δευτερεύοντα τελικά σηµεία δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά από µόνα
τους, (συνολικά: εικονικό φάρµακο: 22,2%, ατορβαστατίνη: 22,4%).
Το προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης στη µελέτη MIRACL ήταν
σύµφωνο µε αυτό που περιγράφεται στην Παράγραφο 4.8.
Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και µη στεφανιαία
νόσο (ΣΝ), αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή,
ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial Lipid lowering arm (ASCOT-LLA). Οι ασθενείς ήταν
υπερτασικοί ηλικίας 40-79 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό
εμφράγματος του µυοκαρδίου ή θεραπεία για στηθάγχη και µε επίπεδα
ολικής χοληστερόλης (ΤC) ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς
είχαν τουλάχιστον τρεις από τους εξής προκαθορισµένους
καρδιαγγειακούς παράγοντες κίνδυνου: ανδρικό φύλο, ηλικία ≥ 55
ετών , κάπνισµα, σακχαρώδης διαβήτης, ιστορικό στεφανιαίας νόσου
σε συγγενή πρώτου βαθµού, TC:HDL ≥ 6, περιφερική αγγειακή νόσος,
υπερτροφία της αριστερής κοιλίας , προηγούμενο ιστορικό αγγειακού
εγκεφαλικού επεισοδίου, ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική ανωµαλία,
πρωτεϊνουρία/αλβουµινουρία. Από τους ασθενείς που συµπεριλήφθηκαν
στη µελέτη, δεν είχαν όλοι εκτιµηθεί ως υψηλού κίνδυνου για εµφάνιση
πρώτου καρδιαγγειακού συµβάµατος.
Οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική αγωγή (θεραπευτικό σχήµα
βασιζόµενο είτε στην
αµλοδιπίνη είτε στην ατενολόλη) και είτε ατορβαστατίνη 10 mg
ηµερησίως (n=5.168) ή εικονικό φάρµακο (n=5.137).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη σχετική και απόλυτη
µείωση του κινδύνου ήταν η ακόλουθη:
Σύµβαµα Σχετική
Μείωση
Κινδύνου (%)
Αριθμός
Συμβαμάτων
(Ατορβαστατί
νη έναντι
εικονικού
φαρμάκου)
Απόλυτη
μείωση
κινδύνου
1
(%)
Τιμή p
Θανατηφόρα ΣΝ
συν µη-
θανατηφόρο ΕΜ
36% 100 έναντι
154
1.1
%
0,000
5
Σύνολο
καρδιαγγειακών
συμβαμάτων
και
επεµβάσεων
επαναγγείωσης
20& 389 έναντι
483
1.9% 0,0008
Σύνολο
στεφανιαίων
συμβαμάτ
ων
29% 178 έναντι
247
1.4
%
0,0006
1
Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των
συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μία διάμεση περίοδο παρακολούθησης
3,3 ετών.
ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου
H ολική θνησιµότητα και η θνησιµότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας
δεν μειώθηκαν σηµαντικά, (185 έναντι 212 περιστατικών, p= 0,17 και
74 έναντι 82 περιστατικών, p= 0,51 αντίστοιχα). Στις αναλύσεις υπο-
οµάδων ανάλογα µε το φύλο (81% άνδρες, 19% γυναίκες), η
ευεργετική επίδραση της ατορβαστατίνης φάνηκε για τους άντρες
αλλά δεν µπόρεσε να τεκµηριωθεί για τις γυναίκες, πιθανώς λόγω της
µικρής συχνότητας συµβαµάτων στην υποοµάδα των γυναικών. H
ολική και η καρδιαγγειακή θνησιµότητα ήταν αριθµητικά υψηλότερες
στις γυναίκες ασθενείς (38 έναντι 30 και 17 έναντι 12), αλλά αυτό δεν
ήταν στατιστικά σηµαντικό. Υπήρξε σηµαντική αλληλεπίδραση µε τη
θεραπεία ως προς την αρχική αντιυπερτασική αγωγή . Το πρωτεύον
τελικό σηµείο (θανατηφόρος στεφανιαία νόσος και µη θανατηφόρο
έµφραγµα του µυοκαρδίου) µειώθηκε σηµαντικά από την
ατορβαστατίνη στους ασθενείς που ελάµβαναν αµλοδιπίνη (HR 0,47
(0,32 - 0,69), p=0,00008), αλλά όχι σε αυτούς που ελάµβαναν
ατενολόλη (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και µη-θανατηφόρα
καρδιαγγειακή νόσο εκτιµήθηκε επίσης σε µια τυχαιοποιηµένη, διπλά
τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη, την Συλλογική
Μελέτη της Ατορβαστατίνης στο ∆ιαβήτη (CARDS- Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study-CARDS), σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2,
ηλικίας 40 - 75 ετών, χωρίς προηγούµενο ιστορικό καρδιαγγειακής
νόσου και µε LDL < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) και τριγλυκερίδια < 6,78
mmol/l (600 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 από τους
ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υπέρταση, κάπνισµα,
αµφιβληστροειδοπάθεια, µικρολευκωµατινουρία ή
µακρολευκωµατινουρία.
Οι ασθενείς ελάµβαναν, είτε ατορβαστατίνη 10 mg ηµερησίως
(n=1.428), είτε εικονικό φάρµακο (n=1.410), για µια διάµεση διάρκεια
παρακολούθησης 3,9 ετών.
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη µείωση του απόλυτου και
σχετικού κινδύνου είναι η ακόλουθη:
Σύµβαµα
Σχετική
Μείωση
Αριθµός
Απόλυτη
Τιµή p
κινδύνου (%) Συµβαµάτων Μείωση
(Ατορβαστατίν
η
κινδύνου
1
(%)
έναντι
εικονικού
φαρµάκου)
Κύρια καρδιαγγειακά 37% 83 έναντι 127 3,2% 0,0010
συµβάµατα (θανατηφόρο
και
µη-θανατηφόρο ΟΕΜ,
σιωπηλό ΕΜ, αιφνίδιος
θάνατος από ΣΝ,
ασταθής
στηθάγχη, CABG, PTCA,
επαναγγείωση,
εγκεφαλικό
επεισόδιο)
ΕΜ (θανατηφόρο και µη- 42% 38 έναντι 64 1,9% 0,0070
θανατηφόρο ΟΕΜ,
σιωπηλό
ΕΜ)
Αγγειακά εγκεφαλικά 48% 21 έναντι 39 1,3% 0,0163
επεισόδια (θανατηφόρα
και
µη-θανατηφόρα)
1
Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των
συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9
ετών
ΟΕΜ: Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ,CABG= coronary artery bypass graft-
Παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίου αγγείου, ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος.
ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου, PTCA=percutaneous transluminal coronary
angioplasty-Διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων
∆εν υπήρξαν στοιχεία που να υποστηρίζουν διαφορά στην επίδραση
της θεραπείας , ανάλογα µε το φύλο, την ηλικία ή τα αρχικά επίπεδα
της LDL-χοληστερόλης των ασθενών. Παρατηρήθηκε µια ευνοϊκή
τάση, όσον αφορά τη θνησιµότητα (82 θάνατοι στην οµάδα του
εικονικού φαρµάκου συγκριτικά µε 61 θανάτους στην οµάδα της
ατορβαστατίνης, p=0,0592).
Υποτροπή Aγγειακού Eγκεφαλικού Eπεισοδίου
Στη µελέτη Πρόληψης Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου µε Επιθετική
Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL), η επίδραση της
ατορβαστατίνης 80 mg ηµερησίως ή εικονικού φαρµάκου στο
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αξιολογήθηκε σε 4731 ασθενείς, που
είχαν ένα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιµικό
επεισόδιο (ΤΙΑ) µέσα στους προηγούµενους 6 µήνες και δεν είχαν
ιστορικό στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Οι ασθενείς ήταν 60% άνδρες,
ηλικίας 21-92 ετών (µέση ηλικία ήταν τα 63 έτη) και στην αρχική
επίσκεψη είχαν µέση τιµή LDL 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Η µέση τιµή
της LDL-C ήταν 73 mg/dL (1,9 mmol/L) κατά τη θεραπεία µε
ατορβαστατίνη και 129 mg/dL (3,3 mmol/L) κατά τη θεραπεία µε
εικονικό φάρµακο. ∆ιάµεση παρακολούθηση ήταν τα 4,9 έτη.
Η ατορβαστατίνη 80 mg μείωσε τον κίνδυνο του πρωτεύοντος τελικού
σηµείου, που ήταν το θανατηφόρο και µη θανατηφόρο αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, κατά 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00, p =0,05
ή 0,84; 95% CI, 0,71-0,99, p=0,03 µετά τη διόρθωση ως προς τις
τιµές των παραγόντων στην αρχική επίσκεψη, συγκριτικά µε το
εικονικό φάρμακο. Η θνησιµότητα από κάθε αίτιο ήταν 9,1%
(216/2365) για την ατορβαστατίνη, έναντι 8,9% (211/2366) για το
εικονικό φάρµακο.
Σε post-hoc ανάλυση, η ατορβαστατίνη 80 mg µείωσε τη συχνότητα
εµφάνισης ισχαι-
µικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (218/2365, 9,2% έναντι
274/2366, 11,6%, p=0,01) και αύξησε τη συχνότητα εµφάνισης
αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (55/2365, 2,3%
έναντι 33/2366, 1,4%, p=0,02), συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο.
Ο κίνδυνος αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
αυξήθηκε σε ασθενείς που εισήχθησαν στη µελέτη µε προηγούµενο
αιµορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (7/45 για την
ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρµακο. HR 4,06;
95% CI, 0,84-19,57) και ο κίνδυνος για ισχαιµικό αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν παρόµοιος µεταξύ των οµάδων (3/45
για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρµακο. HR
1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
Ο κίνδυνος αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου
αυξήθηκε σε ασθενείς που εισήχθησαν στη µελέτη µε προηγούµενο
κενοχωριώδες έµφρακτο (20/708 για την ατορβαστατίνη έναντι
4/701 για το εικονικό φάρµακο. HR 4,99, 95% CI, 1,71-14,61), αλλά
ο κίνδυνος για ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν
επίσης µειωµένος σε αυτούς τους ασθενείς (79/708 για την
ατορβαστατίνη έναντι 102/701 για το εικονικό φάρµακο. HR 0,76,
95% CI, 0,57-1,02). Είναι πιθανό ο συνολικός/ολικός κίνδυνος για
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο να είναι αυξημένος σε ασθενείς µε
προηγούµενο κενοχωριώδες έµφρακτο που λαµβάνουν
ατορβαστατίνη 80 mg/ηµέρα.
Ηθνησιµότητα από κάθε αίτιο ήταν 15,6% (7/45) για την
ατορβαστατίνη έναντι 10,4% (5/48) στην υποοµάδα των ασθενών µε
προηγούµενο αιµορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Ηθνησιµότητα από κάθε αίτιο ήταν 10,9% (77/708) για την
ατορβαστατίνη έναντι 9,1% (64/701) για το εικονικό φάρµακο στην
υποοµάδα των ασθενών µε προηγούµενο κενοχωριώδες έµφρακτο.
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς
Ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών
Μία μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8-εβδομάδων για την
αξιολόγηση της
φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής, της ασφάλειας και της
ανεκτικότητας της
ατορβαστατίνης πραγματοποιήθηκε σε παιδιά και εφήβους με γενετικά
επιβεβαιωμένη ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και αρχικά
επίπεδα LDL-χοληστερόλης ≥4 mmol/L. Συνολικά, συμπεριλήφθηκαν 39
παιδιά και έφηβοι, ηλικίας 6 έως 17 ετών. Η Κοόρτη Α περιελάμβανε 15
παιδιά, ηλικίας 6 έως 12 ετών και Σταδίου 1 κατά Tanner. Η Κοόρτη Β
περιελάμβανε 24 παιδιά, ηλικίας 10 έως 17 ετών και Σταδίου ≥ 2 κατά
Tanner.
Η αρχική δόση της ατορβαστατίνης ήταν 5 mg ημερησίως με τη μορφή
μασώμενου δισκίου στην Κοόρτη Α και 10 mg ημερησίως με τη μορφή
επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου στην Κοόρτη Β. Η δόση της
ατορβαστατίνης επιτρεπόταν να διπλασιαστεί, εφόσον ο ασθενής δεν
είχε επιτύχει το στόχο της LDL-χοληστερόλης < 3,35 mmol/L την
Εβδομάδα 4 και η ατορβαστατίνη ήταν καλώς ανεκτή.
Οι μέσες τιμές των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης, της ολικής
χοληστερόλης (ΤC), της
VLDL-χοληστερόλης και της Απoλιποπρωτεΐνης Β μειώθηκαν κατά την
Εβδομάδα 2 σε όλους τους ασθενείς. Στους ασθενείς που
διπλασιάστηκε η δόση, παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες μειώσεις από τις
πρώτες 2 εβδομάδες, κατά την πρώτη αξιολόγηση, μετά την αύξηση
της δόσης.
Οι μέσες ποσοστιαίες μειώσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων ήταν
παρόμοιες και στις δύο κοόρτες, ανεξάρτητα από το εάν οι ασθενείς
παρέμειναν στην αρχική τους δόση ή εάν διπλασίασαν την αρχική τους
δόση. Κατά την Εβδομάδα 8, κατά μέσο όρο, η ποσοστιαία μεταβολή
από τα αρχικά επίπεδα της LDL-χοληστερόλης και της TC, ήταν
περίπου 40% και 30%, αντίστοιχα, σε όλο το εύρος των εκθέσεων.
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς
Ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών
Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την οποία
ακολούθησε μια
περίοδος ανοικτής επισήμανσης, συμμετείχαν 187 αγόρια και κορίτσια
μετεμμηναρχικού
σταδίου, ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1 έτη), με ετερόζυγο
οικογενή
υπερχοληστερολαιμία (FH) ή σοβαρή υπερχοληστερολαιμία, τα οποία
τυχαιοποιήθηκαν σε ατορβαστατίνη (n=140) ή εικονικό φάρμακο
(n=47) για 26 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι οι συμμετέχοντες
έλαβαν ατορβαστατίνη για 26 εβδομάδες. Η δοσολογία της
ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ήταν 10 mg για τις πρώτες 4
εβδομάδες και τιτλοποίηση στα 20 mg, εφόσον τα επίπεδα της LDL-
χοληστερόλης ήταν >3,36 mmol/l. Η ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά
τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της LDL-χοληστερόλης, των
τριγλυκεριδίων και της απoλιποπρωτεΐνης Β κατά την διάρκεια της
διπλά-τυφλής περιόδου των 26 εβδομάδων της μελέτης. Η μέση τιμή
των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης που επιτεύχθηκε ήταν 3,38
mmol/l (εύρος: 1,81-6,26 mmol/l) στην ομάδα της ατορβαστατίνης
έναντι 5,91 mmol/l (εύρος: 3,93-9,96 mmol/l) στην ομάδα του εικονικού
φαρμάκου κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου των 26
εβδομάδων της μελέτης.
Μια επιπρόσθετη παιδιατρική μελέτη της ατορβαστατίνης έναντι της
κολεστιπόλης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10-18 ετών
έδειξε ότι η ατορβαστατίνη (N=25) οδήγησε σε σημαντική μείωση των
επιπέδων της LDL-χοληστερόλης την εβδομάδα 26 (p<0,05), σε
σύγκριση με την κολεστιπόλη (N=31).
Μια μελέτη παρηγορητικής θεραπείας σε ασθενείς με σοβαρή
υπερχοληστερολαιμία
(συμπεριλαμβανομένης της ομόζυγου υπερχοληστερολαιμίας)
συμπεριέλαβε 46 παιδιατρικούς ασθενείς υπό αγωγή με
ατορβαστατίνη, τιτλοποιούμενη σύμφωνα με την ανταπόκριση
(ορισμένοι ασθενείς έλαβαν 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως). Η
μελέτη είχε διάρκεια 3 έτη: τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης
ελαττώθηκαν κατά 36 %.
Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με
ατορβαστατίνη στην παιδική ηλικία όσο αφορά τη μείωση της
νοσηρότητας και θνητότητας στην ενήλικη περίοδο δεν έχει
τεκμηριωθεί.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την
υποχρέωσηυποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με
ατορβαστατίνη σε παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 6 ετών για τη
θεραπεία της ετερόζυγου υπερχοληστερολαιμίας και σε παιδιά ηλικίας
0 έως κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς
υπερχοληστερολαιμίας, συνδυασμένης (μεικτής)
υπερχοληστερολαιμίας, πρωτογενούς υπερχοληστερολαιμίας και για
την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ. παράγραφο 4.2 για
πληροφορίες σχετικά μετην παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως µετά την από του στόµατος
χορήγηση. Οι µέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσµα (Cmax)
επιτυγχάνονται εντός 1-2 ωρών. Ο βαθµός απορρόφησης αυξάνεται
ανάλογα µε τη δόση της ατορβαστατίνης . Μετά την από του
στόµατος χορήγηση, τα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία της
ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιµότητα ίση µε το 95% έως 99% των
πόσιµων διαλυµάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της
ατορβαστατίνης είναι περίπου 12%, ενώ στη συστηµατική κυκλοφορία
η διαθεσιµότητα της ανασταλτικής δράσης της στην HMG-CoA
αναγωγάση είναι περίπου 30%. Η χαµηλή διαθεσιµότητά της στην
κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό
βλεννογόνο πριν εισέλθει σ΄αυτήν ή/και στον ηπατικό µεταβολισµό
πρώτης διόδου.
Κατανοµή
Ο µέσος όγκος κατανοµής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η
ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥ 98% µε τις πρωτεΐνες του
πλάσµατος.
Βιομετασχηματισμός
Η ατορβαστατίνη µεταβολίζεται από το κυτόχρωµα P450 3A4 σε
όρθο- και παραϋδροξυλιωµένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-
οξείδωσης. Εκτός των άλλων µεταβολικών οδών τα προϊόντα αυτά
µεταβολίζονται επιπλέον µέσω γλυκουρονιδίωσης.
In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και
παραϋδροξυλιωµένους µεταβολίτες είναι ισοδύναµη µε εκείνη της
ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης επί
της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους
ενεργούς µεταβολίτες της ατορβαστατίνης.
Αποβολή
Η ατορβαστατίνη , µετά τον ηπατικό ή/και τον εξωηπατικό µεταβολισ
µό της, αποµακρύνεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, η ατορβαστατίνη
δεν υπóκειται σε σηµαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο µέσος
χρόνος ηµιζωής της αποµάκρυνσης της ατορβαστατίνης από το
πλάσµα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω των δραστικών
µεταβολιτών της, ο χρόνος ηµιζωής της ανασταλτικής της δράσης
στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.
Ειδικές πληθυσµιακές οµάδες
Ηλικιωµένοι ασθενείς
Η συγκέντρωση της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών
της στο πλάσµα είναι υψηλότερη σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα απ’ ότι σε
άτοµα µικρότερης ηλικίας, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι
συγκρίσιµες µε εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσµούς νεαρότερων
ασθενών.
Παιδιατρικός πήθυσμός
Σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8-εβδομάδων,
παιδιατρικοί
ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 κατά Tanner (N=15) και
Σταδίου ≥2 κατά
Tanner(N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με
αρχικά επίπεδα LDL-
χοληστερόλης ≥4 mmol/L έλαβαν μασώμενα δισκία 5 ή 10 mg ή
επικαλυμμένα με λεπτό
υμένιο δισκία 10 ή 20 mg ατορβαστατίνης άπαξ ημερησίως,
αντίστοιχα. Το σωματικό
βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο
φαρμακοκινητικής της
πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση
της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς
φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, όταν ανάχθηκε
αλλομετρικά κατά βάρος σώματος. Παρατηρήθηκαν σταθερές
μειώσεις στα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης και της TC σε όλο το
εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ο-
υδροξυατορβαστατίνη.
Φύλο: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών
µεταβολιτών της σε γυναίκες διαφέρουν (περίπου 20% υψηλότερη η
C
max
και περίπου 10% χαµηλότερη η AUC) από εκείνες των ανδρών. Οι
διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σηµασία, και, κατά συνέπεια, µεταξύ
ανδρών και γυναικών δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σηµαντικές
διαφορές στην επίδραση του φαρµάκου στα λιπίδια.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η παρουσία νεφρικής νόσου δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις του
πλάσµατος ή την αντιλιπιδαιµική δράση της ατορβαστατίνης και των
δραστικών µεταβολιτών της.
Ηπατικήδυσλειτουργία
Σε ασθενείς µε χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (Childs-Pugh B) οι
συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών
της στο πλάσµα αυξάνονται σηµαντικά (περίπου 16 φορές η C
max
και
περίπου 11 φορές η AUC).
Πολυμορφισμός SLOC1B:
Ο διακομιστής OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην
ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης,
συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με
πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην
ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο
ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το
οποίο κωδικοποιεί τον διακομιστή OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) έχει
συσχετισθεί με 2,4-φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη
(AUC) από ότι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου
(c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της
ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι
πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο ή μιτωτικό δυναμικό
σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo μελέτη. Η
ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε καρκινογόνο δράση σε αρουραίους,
αλλά υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση
6-11 φορές την AUC0-24h που επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις
υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις) παρουσίασαν ηπατοκυτταρικά
αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θήλεα.
Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που
καταδεικνύουν ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να
επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν είχε
καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, ποντικιών και κουνελιών,
και δεν είχε τερατογόνο δράση, ωστόσο, παρατηρήθηκε εμβρυακή
τοξικότητα στους αρουραίους και τα κουνέλια όταν η δόση που
χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν τοξική. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε
καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των
μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης η επιβίωση μετά
τον τοκετό ελαττώθηκε. Στους αρουραίους
υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν ότι υπάρχει μεταφορά μέσω του
πλακούντα. Στους αρουραίους, η συγκέντρωση της ατορβαστατίνης
στο πλάσμα είναι παραπλήσια με αυτή στο μητρικό γάλα. Δεν είναι
γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο
ανθρώπινο μητρικό γάλα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος Εκδόχων
Πυρήνας δισκίου: pharmasorb regular, microcelac 100, cellulose
microcrystalline, starch pregelatinized, hyprolose, magnesium stearate, silica
colloidal anhydrous.
Επικάλυψη δισκίου: titanium dioxide (E171), lactose onohydrate, HMPC-2910/
Hypromellose 15cP, macrogol 4000, HPMC-2910/ Hypromellose 3cP, talc ,
HPMC2910/Hypromellose 50cP.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
27 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη από 25
ο
C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασία blisters που περιέχει: 14, 28, 30 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο
δισκία.
Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμιά ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
LIBYTEC ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Λ. ΚΗΦΙΣΣΙΑΣ 44, MONUMENTAL PLAZA –ΚΤΙΡΙΟ Α,
151 25 ΜΑΡΟΥΣΙ
Τηλ. 210 960 9 960
Φαξ.210 9638438
Email. info@libytec.gr
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
10mg :82925/26.11.2012
20mg: 82926/26.11.2012
40mg: 82927/26.11.2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ : 26
Νοεμβρίου 2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: -HH/MM/EEEE
