SPC :
TIAQUEL F.C.TAB 300MG/TAB BTx30 (BLIST 3x10) PVC/ALU
ΠEPIΛHΨH XAPAKTHPI TIK N TOY Σ Ω ΠPOΪONTOΣ
1. ONOMA IA TOY Σ ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ
TIAQUEL 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
TIAQUEL 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
TIAQUEL 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
TIAQUEL 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH
TIAQUEL 25 mg : περιέχουν 25 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη fumarate).
Έκδοχo με γνωστή δράση: 15,363 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο
TIAQUEL 100 mg : περιέχουν 100 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη fumarate).
Έκδοχo με γνωστή δράση: 61,482 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο
TIAQUEL 200 mg : περιέχουν 200 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη fumarate).
Έκδοχo με γνωστή δράση: 122,975 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο
TIAQUEL 300 mg : περιέχουν 300 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη fumarate).
Έκδοχo με γνωστή δράση: 184,467 mg λακτόζη (άνυδρη) ανά δισκίο
Για πλήρη λίστα των εκδόχων βλέπε λήμμα 6.1.
3. ΦAPMAKOTEXNIKH MOPΦH
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
TIAQUEL 25 mg είναι χρώματος ροζ και στρογγυλά αμφίκυρτα.
TIAQUEL 100 mg είναι χρώματος κίτρινου και στρογγυλά αμφίκυρτα.
TIAQUEL 200 mg είναι χρώματος λευκού και στρογγυλά αμφίκυρτα.
TIAQUEL 300 mg είναι χρώματος λευκού και επιμήκη, αμφίκυρτα.
4. KΛINIKA ΣTOIXEIA
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το TIAQUEL ενδείκνυται :
στη θεραπεία της σχιζοφρένειας
στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής:
o Για τη θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στα πλαίσια
της διπολικής διαταραχής
o Για την θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στα πλαίσια της
διπολικής διαταραχής
o Για την πρόληψη της υποτροπής μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων σε
ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι προηγουμένως είχαν ανταποκριθεί
στη θεραπεία με κουετιαπίνη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου πρέπει
να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς λαμβάνουν ξεκάθαρες πληροφορίες αναφορικά με
την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.
Tο TIAQUEL μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τη λήψη τροφής.
2
E
νήλικες:
Για την θεραπεία της σχιζοφρένειας
Για την θεραπεία της σχιζοφρένειας, το TIAQUEL πρέπει να χορηγείται δύο φορές
την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της
θεραπείας είναι 50 mg (την 1η ημέρα), 100 mg (την 2η ημέρα), 200 mg (την 3η ημέρα)
και 300 mg (την 4η ημέρα).
Από την 4η ημέρα και μετά, η δόση θα πρέπει να εξατομικεύεται εντός του συνήθους
αποτελεσματικού εύρους δόσεων, που κυμαίνεται από 300 έως 450 mg/ημέρα.
Ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να
προσαρμοστεί εντός εύρους από 150 έως 750 mg/ημέρα.
Για την θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη
διπολική διαταραχή
Για την θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική
διαταραχή, το TIAQUEL πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η συνολική
ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 100 mg (την 1η
ημέρα), 200 mg (την 2η ημέρα), 300 mg (την 3η ημέρα) και 400 mg (την 4η ημέρα).
Περαιτέρω προσαρμογή της δοσολογίας μέχρι τα 800 mg/ημέρα την 6η ημέρα,
πρέπει να γίνεται με αύξηση της δόσης κατά 200 mg ημερησίως.
Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός εύρους από 200 έως 800 mg/ημέρα, ανάλογα
με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς. Το σύνηθες αποτελεσματικό
εύρος δόσεων κυμαίνεται από 400 έως 800 mg/ημέρα.
Για την θεραπεία των μείζονων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική
διαταραχή
Το TIAQUEL πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα πριν την βραδινή κατάκλιση.
Η συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας είναι 50
mg (1η ημέρα), 100 mg (2η ημέρα), 200 mg (3η ημέρα), και 300 mg (4η ημέρα). Η
συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκε
επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα που λάμβανε 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα που
λάμβανε 300 mg (βλέπε παράγραφο 5.1). Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να
ωφεληθούν από την δόση των 600 mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να
αρχίζουν να χορηγούνται από γιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της
διπολικής διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, σε σχέση με την ανοχή, οι
κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης σε ένα
ελάχιστο 200 mg.
Για την πρόληψη υποτροπής στη διπολική διαταραχή
Για την πρόληψη υποτροπής μανιακών, μικτών ή καταθλιπτικών επεισοδίων στη
διπολική διαταραχή, ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στη κουετιαπίνη για οξεία
θεραπεία της διπολικής διαταραχής πρέπει να συνεχίσουν την θεραπεία στην ίδια
δόση. Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική απόκριση και ανοχή
του κάθε ασθενούς εντός του εύρους δόσεων, που κυμαίνεται από 300 έως 800
mg/ημέρα χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα. Είναι σημαντικό η χαμηλότερη
αποτελεσματική δόση να χρησιμοποιείται για την θεραπεία συντήρησης.
H
λικιωμένοι:
Όπως και με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, το TIAQUEL πρέπει να
χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της
έναρξης της θεραπείας. Ο ρυθμός αύξησης της δόσης ίσως χρειασθεί να είναι πιο
αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που χορηγείται σε
νεώτερους ασθενείς, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε
ασθενούς. Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30 -
50% μειωμένη στους υπερήλικες, σε σύγκριση με τους νεώτερους ασθενείς.
3
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς άνω των
65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στα πλαίσια διπολικής διαταραχής.
Παιδιατρικός πληθυσμός
:
H κουετιαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών,
λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή
ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές
μελέτες παρουσιάζονται στα λήμματα 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.
4
Nεφρική ανεπάρκεια
:
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική
ανεπάρκεια.
Hπατική ανεπάρκεια
:
H κουετιαπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Συνεπώς το TIAQUEL
πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική ανεπάρκεια,
ιδιαίτερα κατά την περίοδο της έναρξης της θεραπείας. Oι ασθενείς με γνωστή
ηπατική ανεπάρκεια θα πρέπει να ξεκινούν με 25 mg την ημέρα. H δόση πρέπει να
αυξάνεται κατά 25 έως 50 mg την ημέρα, μέχρι την επίτευξη αποτελεσματικής
δοσολογίας, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς.
4.3 Aντενδείξεις
Yπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του
προϊόντος.
H σύγχρονη χορήγηση με αναστολείς του ισοενζύμου 3A4 του κυτοχρώματος P450,
όπως αναστολείς της HIV-πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας
των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλ.
επίσης λήμμα 4.5).
4.4 Iδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Καθώς το TIAQUEL έχει αρκετές ενδείξεις, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το
προφίλ ασφαλείας σε σχέση με την εξατομικευμένη διάγνωση του ασθενούς και τη
δόση που χορηγείται.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κουετιαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών,
λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή
ομάδα. Κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι επιπλέον του γνωστού
προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλ. λήμμα 4.8),
συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε
παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην
προλακτίνη του ορού, ρινίτιδα και συγκοπή) ή μπορεί να έχουν διαφορετικές
επιπτώσεις για παιδιά και εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και
ευερεθιστότητα) και μία διαπιστώθηκε ότι δεν έχει παρατηρηθεί σε μελέτες
ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση). Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές
στις εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.
Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην ασφάλεια της θεραπείας με
κουετιαπίνη στη ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των 26
εβδομάδων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις στην γνωσιακή και συμπεριφορική
ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε παιδιά και έφηβους
ασθενείς κουετιαπίνη, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μία αυξημένη εμφάνιση
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε
ασθενείς υπό θεραπεία για σχιζοφρένεια διπολική μανία και διπολική κατάθλιψη
(βλ. λήμμα 4.8).
Aυτοκτονία/αυτοκτονικός ιδεασμός ή κλινική επιδείνωση
Η κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για
αυτοκτονικό ιδεασμό, αυτοτραυματισμό και αυτοκτονία (περιστατικά που
σχετίζονται με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να υπάρξει σημαντική
5
βελτίωση. Καθώς η βελτίωση μπορεί να μην παρουσιαστεί τις πρώτες λίγες ή
περισσότερες εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται
τακτικά μέχρι να υπάρξει τέτοια βελτίωση. Σύμφωνα με τη κλινική εμπειρία, ο
κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα πρώτα στάδια της βελτίωσης.
Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάσουν τον πιθανό κίνδυνο επεισοδίων που
σχετίζονται με αυτοκτονία μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με
κουετιαπίνη, λόγω των γνωστών παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπείας
ασθένειας.
Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται η κουετιαπίνη
μπορούν επίσης να συσχετισθούν με αυξημένο κίνδυνο περιστατικών σχετιζόμενων
με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να συνυπάρχουν με
μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Για το λόγο αυτό, οι ίδιες προφυλάξεις που
παίρνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια θα
πρέπει να παίρνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές
διαταραχές.
Ασθενείς με ιστορικό περιστατικών σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που
παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της
θεραπείας είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για αυτοκτονικές
σκέψεις ή απόπειρες αυτοκτονίας και γι αυτό πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με
εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες
ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής
συμπεριφοράς με τα αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε
ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.
Στενή παρακολούθηση των ασθενών και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό
κίνδυνο θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή, ιδιαίτερα στην αρχή
της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς (και αυτοί που
φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την
ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική
συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να
αναζητήσουν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν τα συμπτώματα αυτά εμφανισθούν.
Σε βραχυχρόνιες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασθενών με
μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή παρατηρήθηκε αυξημένος
κίνδυνος περιστατικών σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νεαρούς ενήλικες ασθενείς
(ηλικίας κάτω των 25 ετών) στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη σε σύγκριση με
αυτούς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι 0% αντίστοιχα).
: Μεταβολικός κίνδυνος
Με δεδομένο τον κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ,
περιλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ.
υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, που έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες, οι
μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να προσδιορίζονται κατά τον χρόνο
της έναρξης της θεραπείας και οι μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να
ελέγχονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των
παραμέτρων πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης
παράγραφο 4.8).
Eξωπυραμιδικά συμπτώματα:
Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ενήλικες ασθενείς η
κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που
6
αντιμετωπίσθηκαν για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή. (βλ.
λήμμα 4.8 5.1).
Η χρήση της κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που
χαρακτηρίζεται από μία υποκειμενικά δυσάρεστη ή βασανιστική ανησυχία και
ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από μία αδυναμία να καθίσει ή να
παραμείνει σε ακινησία. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί εντός των πρώτων
εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα, η
αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.
Όψιμη δυσκινησία:
Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να
εξετασθεί η μείωση
της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνη . Τα συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορεί
να επιδεινωθούν ή ακόμη να εμφανισθούν μετά την διακοπή της θεραπείας (βλ.
λήμμα 4.8)
Υπνηλία
και ζάλη
:
Η θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με υπνηλία και σχετικά συμπτώματα,
όπως καταστολή (βλ. λήμμα 4.8). Σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία των ασθενών
με διπολική κατάθλιψη, η έναρξη ήταν συνήθως μέσα στις 3 πρώτες ημέρες
θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης. Ασθενείς που βιώνουν
έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή επικοινωνία για τουλάχιστον 2
εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και
μπορεί να εξεταστεί διακοπή της θεραπείας.
7
Ορθοστατική υπόταση:
Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετισθεί με ορθοστατική υπόταση και σχετική
ζάλη (βλέπε λήμμα 4.8) τα οποία, όπως η υπνηλία εκδηλώνονται συνήθως κατά την
αρχική περίοδο της τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό θα μπορούσε να αυξήσει την
πιθανότητα τραυματισμού από ατύχημα (πτώση), ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Ως
εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί μέχρι να
εξοικειωθούν με τις πιθανές παρενέργειες του φαρμάκου.
Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή
καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο ή άλλες καταστάσεις με προδιάθεση
για υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης, ή της
περισσότερο βαθμιαίας αύξησης, εάν συμβεί ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε
ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.
Σπασμοί:
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα
εμφάνισης σπασμών σε ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Δεν
υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίπτωση των σπασμών σε ασθενείς με
ιστορικό διαταραχής σπασμών. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται
προσοχή κατά την θεραπεία ασθενών με ιστορικό σπασμών (βλ. λήμμα 4.8)
Kακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο:
Tο κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετισθεί με την αντιψυχωσική
θεραπεία συμπεριλαμβανόμενης της κουετιαπίνη (βλ. λήμμα 4.8). Oι κλινικές
εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, μυϊκή
δυσκαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και αυξημένα επίπεδα
κρεατινο-φωσφοκινάσης. Σε μία τέτοια περίπτωση, η κουετιαπίνη
πρέπει να
διακόπτεται και να παρέχεται κατάλληλη ιατρική περίθαλψη.
Σοβαρή ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία:
Σε κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός
ουδετερόφιλων <0,5 X 10
9
/L), με συχνότητα εμφάνισης . Οι περισσότερες
περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίσθηκαν μέσα σε λίγους μήνες από την
έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπάρχει εμφανής συσχέτιση με τη δόση.
Mε βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ορισμένες περιπτώσεις
ήταν θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία
περιλαμβάνουν προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό
φαρμακοεπαγόμενης ουδετεροπενίας. Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις
εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η
κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 X
109/L. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα
λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να υπερβούν τον αριθμό
<1,5 X 109/L). (Βλ. παράγραφο 5.1).
Η περίπτωση της ουδετεροπενίας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν
λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανών προδιαθεσικών παραγόντων και
πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως είναι κλινικά απαραίτητο.
Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς οδηγίες για άμεση αναφορά της εμφάνισης
σημείων/συμπτωμάτων ενδεικτικών ακοκκιοκυτταραιμίας ή λοίμωξης (π.χ. πυρετός,
αδυναμία, λήθαργος ή πονόλαιμος) σε οποιοδήποτε χρόνο κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με Τiaquel. Στους ασθενείς αυτής της κατηγορίας πρέπει να διενεργείται
άμεση μέτρηση των λευκοκυττάρων (WBC) και του απόλυτου αριθμού
ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα όταν απουσιάζουν προδιαθεσικοί παράγοντες.
Aλληλεπιδράσεις:
8
Βλέπε επίσης 4.5
Η συγχορήγηση κουετιαπίνη με έναν ισχυρό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων όπως
η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της
κουετιαπίνη στο πλάσμα και μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της
θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των
ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο
όταν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το όφελος της θεραπείας με κουετιαπίνη υπερισχύει
του κινδύνου από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι
σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή στην θεραπεία με τον επαγωγέα, να γίνεται
σταδιακά και εφόσον απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ.
βαλπροϊκό νάτριο).
Σωματικό βάρος:
Πρόσληψη σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
θεραπεία με κουετιαπίνη και πρέπει να παρακολουθούνται και να ελέγχονται όπως
ενδείκνυται κλινικά σύμφωνα με τις αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες που
ακολουθούνται (βλ. λήμματα 4.8 και 5.1).
Υπεργλυκαιμία
Έχει σπάνια αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του διαβήτη
που περιστασιακά συνδέεται με κετοξέωση ή κώμα, συμπεριλαμβανομένων
ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. λήμμα 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις,
έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους που μπορεί να είναι
προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση
σύμφωνα με τις αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες που ακολουθούνται.
Ασθενείς υπό θεραπεία με οποιοδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα
συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνη, πρέπει να παρατηρούνται για σημεία και
συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και
αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για
σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του
ελέγχου γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.
Λιπίδια
Σε κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη παρατηρήθηκε αύξηση των τριγλυκεριδίων, της
LDL και της ολικής χοληστερόλης και μείωση της HDL χοληστερόλης (βλέπε λήμμα
4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται
κλινικά.
Παράταση του QT διαστήματος
Στις κλινικές δοκιμές και κατά την χρήση σύμφωνα με την Περίληψη των
Χαρακτηριστικών του προϊόντος, η κουετιαπίνη δεν συσχετίσθηκε με μόνιμη αύξηση
στα απόλυτα QT διαστήματα. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος έχει αναφερθεί
παράταση του διαστήματος QT με την κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις (βλέπε
λήμμα 4.8) και σε υπερδοσολογία (βλέπε λήμμα 4.9). Όπως και με άλλα
αντιψυχωτικά, απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται σε ασθενείς
με καρδιοαγγειακές νόσους ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT
διαστήματος. Επίσης, απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται είτε
με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QT διάστημα ή με νευροληπτικά,
ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παράτασης QT
διαστήματος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία,
υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. (βλέπε λήμμα 4.5).
Kαρδιομυοπάθεια και Μυοκαρδίτιδα
9
Kαρδιομυοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και κατά
τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, ωστόσο δεν έχει τεκμηριωθεί
αιτιολογική σχέση με την κουετιαπίνη. Η θεραπεία με κουετιαπίνη πρέπει να
επανεξετάζεται σε ασθενείς με υποψία καρδιομυοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας.
Διακοπή
Μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνη, έχουν αναφερθεί οξέα στερητικά
συμπτώματα όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και
ευερεθιστότητα. Συνιστάται σταδιακή διακοπή για περίοδο τουλάχιστον μίας έως
δύο εβδομάδων (βλέπε λήμμα 4.8).
Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια
Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για την θεραπεία των ασθενών με ψύχωση-
σχετιζόμενη με άνοια.
Παρατηρήθηκε περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων
ενεργειών από τα εγκεφαλικά αγγεία σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με άνοια με ορισμένα άτυπα
αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός αυτής της αύξησης του κινδύνου δεν είναι γνωστός.
Δεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση του κινδύνου για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλες
ομάδες ασθενών. Η κουετιαπίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς, με
παράγοντες υψηλού κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.
Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωτικών, αναφέρθηκε ότι οι ηλικιωμένοι
ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου
συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες διάρκειας 10 εβδομάδων, για την κουετιαπίνη, στον ίδιο
πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία:83 έτη εύρος: 56-99 έτη) η θνησιμότητα
στους ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του
εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες απεβίωσαν από διάφορες
αιτίες οι οποίες θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα στοιχεία
αυτά δεν τεκμηριώνουν αιτιολογική σχέση μεταξύ της θεραπείας με κουετιαπίνη
και θανάτου σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.
Δυσφαγία
Με την κουετιαπίνη έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. λήμμα 4.8). Η κουετιαπίνη πρέπει
να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο για πνευμονία από
εισρόφηση.
Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη
Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Mε την
κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλ. παράγραφο
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς με
υψηλό κίνδυνο εντερικής απόφραξης, περιλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν
πολλαπλά φάρμακα ταυτόχρονα τα οποία μειώνουν την εντερική κινητικότητα και/ή
μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική
απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα
φροντίδα.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα.
Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά, συχνά εμφανίζουν επίκτητους
παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες
κινδύνου εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής θα πρέπει να αναγνωρίζονται πριν και
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προστατευτικά
μέτρα.
10
Παγκρεατίτιδα
Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της
εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Στις μετεγκριτικές αναφορές, ενώ δεν
είχαν όλα τα περιστατικά παράγoντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς είχαν παράγοντες,
των οποίων είναι διαπιστωμένος ο συσχετισμός με την παγκρεατίτιδα, όπως
αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ. παράγραφο 4.4), χολολιθίαση και κατανάλωση αλκοόλ.
Πρόσθετες πληροφορίες
Τα στοιχεία σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση της κουετιαπίνη με divalproex ή
λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η
θεραπεία συγχορήγησης ήταν καλά ανεκτή (βλ. λήμμα 4.8 και 5.1). Τα στοιχεία
έδειξαν αθροιστική δράση την 3
η
εβδομάδα.
Λακτόζη
Τα δισκία του Tiaquel περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή
δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Λαμβάνοντας υπόψη τις κύριες επιδράσεις της κουετιαπίνη στο κεντρικό νευρικό
σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με
άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και με αλκοόλ.
Tο ένζυμο (CYP) 3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι πρωτίστως υπεύθυνο για τον
μεταβολισμό της κουετιαπίνη μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μελέτη
αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση κουετιαπίνη (σε δοσολογία
των 25 mg) με κετοκοναζόλη, που είναι αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε αύξηση
5 έως 8 φορές του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) για την
κουετιαπίνη. Bάσει αυτών η λήψη κουετιαπίνη μαζί με αναστολείς του ενζύμου
(CYP) 3A4 αντενδείκνυται. Επίσης δεν συνιστάται η κατανάλωση χυμού
γκρέϊπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη.
Σε μία μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, για την αξιολόγηση της
φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνη χορηγούμενης πριν και κατά την διάρκεια
θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (έναν γνωστό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων),
παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της κάθαρσης της κουετιαπίνη κατά την
συγχορήγησή της με καρβαμαζεπίνη. Συνέπεια της αύξησης αυτής της κάθαρσης
αποτέλεσε η μείωση της συστηματικής συγκέντρωσης της κουετιαπίνη κατά μέσο
όρο σε ποσοστό 13% [όπως υπολογίζεται από το εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από
την καμπύλη (AUC)], σε σχέση με τη συγκέντρωση της κουετιαπίνη όταν χορηγείται
μόνη της, ενώ σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε ακόμη μεγαλύτερο ποσοστό
μείωσης. Λόγω αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να υπάρξουν μικρότερες
συγκεντρώσεις στο πλάσμα και να επηρεαστεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας
με κουετιαπίνη.
H συγχορήγηση κουετιαπίνη και φαινυτοΐνης (άλλος
επαγωγέας των
μικροσωμιακών ενζύμων), προκάλεσε μεγάλη αύξηση στην κάθαρση της
κουετιαπίνη, σε ποσοστό περίπου 450%. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν έναν
επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να
γίνεται μόνο όταν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το όφελος από τη θεραπεία με
κουετιαπίνη υπερισχύει του κινδύνου από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών
ενζύμων. Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή της αγωγής με τον επαγωγέα, να
γίνεται σταδιακά και αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ.
βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. επίσης 4.4).
11
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνη δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη
συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (γνωστού αναστολέα του
CYP2D6), ή φλουοξετίνη (γνωστού αναστολέα των CYP3A4 και CYP2D6).
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνη δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη
συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Ωστόσο, η
συγχορήγηση κουετιαπίνη
και θειοριδαζίνης προκάλεσε αύξηση στην κάθαρση της
κουετιαπίνη περίπου κατά 70%.
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνη δεν μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση
σιμετιδίνης.
Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με
κουετιαπίνη.
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνη
έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνη σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία,
παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με το εξωπυραμιδικό
σύστημα συμβάντων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας και αύξησης του σωματικού
βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του
εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).
Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνη δεν μεταβλήθηκε σε
κλινικά σημαντικά βαθμό όταν αυτά συγχορηγήθηκαν. Μια αναδρομική μελέτη
παιδιών και εφήβων που έλαβαν βαλπροϊκό, κουετιαπίνη, ή και τα δύο, διαπίστωσε
μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα της
συνδυασμένης θεραπείας έναντι των ομάδων μονοθεραπείας.
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με τα συνήθως
χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.
Απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα
που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή ότι αυξάνουν το QT
διάστημα.
Σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη υπήρξαν αναφορές ψευδώς θετικών
αποτελεσμάτων σε ενζυμικούς ανοσοπροσδιορισμούς για τη μεθαδόνη και τα
τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Συνιστάται επιβεβαίωση των αμφισβητούμενων
αποτελεσμάτων του ανοσολογικού ελέγχου με κατάλληλη τεχνική χρωματογραφίας.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Πρώτο τρίμηνο
Ο μέσος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ. μεταξύ 300-
1000 εκβάσεων κυήσεων), περιλαμβανομένων ατομικών αναφορών και ορισμένων
μελετών παρατήρησης, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της
θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να
εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει
αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει
να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν
τους πιθανούς κινδύνους.
Τρίτο τρίμηνο
Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (περιλαμβανομένης της κουετιαπίνη)
κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, κινδυνεύουν από ανεπιθύμητες
12
ενέργειες περιλαμβανομένων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και/ή στερητικού
συνδρόμου, που μπορεί να ποικίλλουν σε βαρύτητα και διάρκεια μετά τη γέννηση.
Υπάρχουν αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας,
αναπνευστικής δυσχέρειας ή διαταραχής πρόσληψης τροφής. Κατά συνέπεια, τα
νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Γαλουχία
Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την
απέκκριση της κουετιαπίνη στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της
κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται ότι δεν είναι σταθερή. Λόγω της
απουσίας επαρκών δεδομένων, πρέπει να αποφασίζεται η διακοπή του θηλασμού ή η
διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος της
γαλουχίας για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις της κουετιαπίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί.
Σε αρουραίους παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με αυξημένα επίπεδα
προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον άνθρωπο (βλ. παράγραφο
5.3, προκλινικά δεδομένα).
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η
κουετιαπίνη μπορεί να έχει επιπτώσεις σε δραστηριότητες που απαιτούν νοητική
εγρήγορση. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν και
να μη χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε
ατόμου στο φάρμακο.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με κουετιαπίνη (≥10%) είναι
υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα από απόσυρση (διακοπή),
αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις της ολικής
χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL χοληστερόλης,
αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και εξωπυραμιδικά
συμπτώματα.
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών με τη θεραπεία με
κουετιαπίνη ταξινομούνται στον ακόλουθο πίνακα (Πίνακας 1) σύμφωνα με το
υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Oργανισμών Iατρικών
Eπιστημών (CIOMS III Working Group; 1995):
13
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετισθεί με θεραπεία
κουετιαπίνη
Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται
σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι
συχνές (≥1/1000, <1/100, σπάνιες (≥1/10,000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10,000)
και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Κατηγορία
Οργανικού
μΣυστή ατος
Πολύ Συχνές Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες
Πολύ
Σπάνιες
Μη Γνωστές
Διαταραχές
του
αιμοποιητικο
ύ και του
λεμφικού
συστήματος
μΜειω ένη
μαι οσφαιρίνη
22
Λευκοπενία
1, 28
,
μειωμένος
αριθμός
ουδετερόφιλων,
αυξημένα
ηωσινόφιλα
27
Θρομβοπενία,
αναιμία,
μειωμένος
αριθμός
αιμοπεταλίων
13
Ακοκκιοκυτ
μ ταραι ία
26
Ουδετεροπενί
α
1
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Υπερευαισθησία
(περιλαμβανομέν
ων αλλεργικών
δερματικών
αντιδράσεων)
Αναφυλακ
τική
αντίδρασ
η
5
Διαταραχές
του
ενδοκρινικού
συστήματος
Υπερπρολακτιναι
μία
15
, μειώσεις
της ολικής T
4
24
,
μειώσεις της
ελεύθερης T
4
24
,
μειώσεις της
ολικής T
3
24
,
αυξήσεις της
TSH
24
Μειώσεις της
ελεύθερης T
3
24
,
Υποθυρεοειδισμό
ς
21
Απρόσφορ
η έκκριση
αντιδιουρ
ητικής
μορ όνης
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Αυξήσεις των
επιπέδων
τριγλυκεριδίων
ορού
10,
30
Αυξήσεις της
ολικής
χοληστερόλης
(κυρίως LDL
χοληστερόλης)
11,
30
Μειώσεις της
HDL
χοληστερόλης
17,
30,
αύξηση βάρους
8, 30
Αυξημένη όρεξη,
αυξημένη γλυκόζη
αίματος σε
υπεργλυκαιμικά
επίπεδα
6, 30
μΥπονατριαι ία
19
,
Σακχαρώδης
Διαβήτης
1,5
Μεταβολικό
μσύνδρο ο
29
Επιδείνωση
προϋπάρχον
τος διαβήτη
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Ανώμαλα όνειρα και
εφιάλτες,
Αυτοκτονικός
ιδεασμός και
αυτοκτονική
συμπεριφορά
20
Υπνοβασία και
σχετικές
αντιδράσεις
όπως ομιλία
κατά τον ύπνο
και
σχετιζόμενη με
τον ύπνο
διατροφική
διαταραχή
Δ ιαταραχέςτου
νευρικού
μσυστή ατος
Ζάλη
4, 16,
υπνηλία
2,16,
κεφαλαλγία,
Εξωπυραμιδικά
συμπτώματα
1, 21
Δυσαρθρία
Σπασμοί
1
,
Σύνδρομο
ανήσυχων ποδών,
Όψιμη δυσκινησία
1,
5
, Συγκοπή
4,16
Καρδιακές
διαταραχές
Ταχυκαρδία
4,
μ μΑίσθη α παλ ών
23
Παράταση του
διαστήματος QT
1,12,
18
Βραδυκαρδία
32
14
μΟφθαλ ικές
διαταραχές
Θαμπή όραση
Αγγειακές
διαταραχές
Ορθοστατική
υπόταση
4,16
Φλεβική
μ μθρο βοε βολή
1
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και
του
μεσοθωράκιου
Δύσπνοια
23
Ρινίτιδα
Δ ιαταραχέςτου
γαστρεντερικού
μΞηροστο ία
Δυσκοιλιότητα,
δυσπεψία, έμετος
25
Δυσφαγία
7
Παγκρεατίτ
ιδα
1
,
Εντερική
απόφραξη/Ε
ιλεός
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Αυξήσεις της
αμινοτρανσφεράση
ς της αλανίνης
ορού (ALT)
3
,
Αυξήσεις των
επιπέδων της γ-
γλουταμυλτρανσφε
ράσης (gamma-GT)
3
Αυξήσεις της
ασπαρτικής
αμινοτρανσφεράση
ς ορού (AST)
3
Ίκτερος
5
,
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
Αγγειοοίδ
ημα
5
,
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson5
Τοξική
Επιδερμική
Νεκρόλυση,
Πολύμορφο
Ερύθημα
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Ραβδομυό
λυση
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων
οδών
Κατακράτηση
ούρων
Καταστάσεις
της κύησης ,της
λοχίας και της
περιγεννητικής
περιόδου
Σύνδρομο
από
απόσυρση
φαρμάκου
των
νεογνών
31
Διαταραχές του
αναπαραγωγικο
ύ συστήματος
και του μαστού
Σεξουαλική
δυσλειτουργία
Πριαπισμός
,
γαλακτόρρο
ια, οίδημα
μαστών,
διαταραχές
εμμήνου
ρύσης
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Συμπτώματα
στέρησης
(διακοπής)
1,9
Ήπια εξασθένιση,
περιφερικό οίδημα,
ευερεθιστότητα,
πυρεξία
Κακόηθες
νευροληπτι
κό
σύνδρομο1,
υποθερμία
Παρακλινικές
εξετάσεις
Αυξήσεις
της
φωσφοκινά
σης της
κρεατίνης
αίματος
14
1
. 4.4. Βλ παράγραφο
2
Μπορεί να εμφανισθεί υπνηλία, συνήθως κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας,
που γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνη.
3
Aσυμπτωματική αύξηση (μεταβολή από το φυσιολογικό έως > 3X ULN σε οποιοδήποτε
χρόνο) των επιπέδων των τρανσαμισανών του ορού (ΑLT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT,
έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές
οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.
4
Όπως με άλλα αντιψυχωσικά που αποκλείουν τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, η
κουετιαπίνη μπορεί γενικά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση σε συνδυασμό με ζάλη,
ταχυκαρδία και σε ορισμένους ασθενείς συγκοπή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της
15
θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
5
Ο υπολογισμός της συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίστηκε μόνο στα
στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
6
Γλυκόζη στο αίμα μετά από νηστεία ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) ή γλυκόζη στο αίμα χωρίς
νηστεία ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) σε μία τουλάχιστον περίπτωση.
7
Αύξηση στην αναλογία της δυσφαγίας με κουετιαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου
παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες σε διπολική κατάθλιψη.
8
Βάσει >7% αύξησης του σωματικού βάρους από την έναρξη. Εμφανίζεται στους
ενήλικες κυρίως κατά την διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.
9
Σε οξείες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες
αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής, τα ακόλουθα συμπτώματα στέρησης
παρατηρήθηκαν πιο συχνά: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και
ευερεθιστότητα. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά
1 εβδομάδα μετά την διακοπή.
10
Τριγλυκερίδια ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (ασθενείς≥18 ετών) ή ≥150 mg/dL (≥1,694
mmol/L) (ασθενείς<18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση
11
Χοληστερόλη ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (ασθενείς≥18 ετών) ή ≥200 mg/dL (≥5,172
mmol/L) (ασθενείς<18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση. Έχει πολύ συχνά
παρατηρηθεί αύξηση της LDL χοληστερόλης ≥30 ‡ αυτή την αύξηση ήταν 41,7 mg/dL
(‡1,07 mmol/L).
12
. μ . Βλ κεί ενο παρακάτω
13
Αιμοπετάλια ≤100 x 109/L τουλάχιστον σε μία περίπτωση
14
Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές μελέτες όπου η αύξηση της
φωσφοκινάσης της κρεατινίνης στο αίμα δεν σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό
σύνδρομο
15
Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς > των 18 ετών): >20μg/L (>869,56 pmol/L) άρρενες:
>30 μg/L (>1304,34 pmol/L) γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή.
16
Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.
17
HDL χοληστερόλη: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) άρρενες:<50 mg/dL (1,282 mmol/L)
γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή.
18
Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <450 msec σε ≥450
msec με αύξηση ≥30 msec. Σε μελέτες κουετιαπίνη ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
η μέση μεταβολή και η συχνότητα εμφάνισης των ασθενών που είχαν μεταβολή σε
κλινικά σημαντικό επίπεδο είναι παρόμοια ανάμεσα στην κουετιαπίνη και το
εικονικό φάρμακο.
19
Μετατροπή από >132 mmol/L σε ≤132 mmol/L τουλάχιστον σε μια περίπτωση
20
Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς έχουν
αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κουετιαπίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή
της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
21
. 5.1 Βλ παράγραφο
22
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη στα ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) στους άνδρες, στα ≤ 12 g/dL
(7,45 mmol/L) στις γυναίκες εμφανίστηκε τουλάχιστον μία φορά στο 11% των
ασθενών κουετιαπίνης σε όλες τις μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των
παρατάσεων με ανοικτή επισήμανση. Γι 'αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη
μείωση της αιμοσφαιρίνης ανά πάσα στιγμή, ήταν -1,50 g /dL.
23
Αυτές οι αναφορές συχνά συμβαίνουν στα πλαίσια ταχυκαρδίας, ζάλης,
ορθοστατικής υπότασης και/ή υποκείμενης καρδιακής /αναπνευστικής νόσου
24
Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά
σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι
μεταβολές στην ολική T4, στην ελεύθερη Τ4, στην ολική Τ3 και στην ελεύθερη T3
ορίζονται ως <0,8 x LLN (pmol / L) και η μεταβολή του TSH είναι> 5 mIU / L, ανά
πάσα στιγμή
25
Με βάση την αύξηση του ποσοστού του εμέτου σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας
≥ 65 ετών).
26
Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από > = 1,5 x 10^9/L κατά την έναρξη σε
<0,5 x 10^9 L σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και με βάση
τους ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 10^9/L) και λοίμωξη κατά τη
διάρκεια όλων των κλινικών μελετών της κουετιαπίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
27
Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά
σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι
μεταβολές των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1x 10^9 κύτταρα/L σε οποιοδήποτε
16
χρόνο.
28
Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά
σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι
μεταβολές WBC ορίζονται ως ≤ 3x10^9 κύτταρα/L σε οποιοδήποτε χρόνο.
29
Με βάση αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών μεταβολικού συνδρόμου από όλες
τις κλινικές μελέτες με την quietapine.
30
Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες επιδείνωση
περισσότερων του ενός μεταβολικών παραγόντων βάρους, γλυκόζης αίματος και
λιπιδίων (βλ. παράγραφο4.4).
31
. 4.6 Βλ παράγραφο
32
Μπορεί να εμφανιστεί κατά την έναρξη ή σύντομα μετά την έναρξη της
θεραπείας και να συσχετισθεί με υπόταση και/ή συγκοπή. Η συχνότητα βασίζεται
σε αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων βραδυκαρδίας και σχετιζόμενων
συμβάντων σε όλες τις κλινικές μελέτες με την κουετιαπίνη.
Περιστατικά παράτασης του QTc διαστήματος, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνιδίου μη
αναμενόμενου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην
ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί μετά από χρήση νευροληπτικών και
θεωρούνται αποτελέσματα της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).
17
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παραπάνω για τους ενήλικες
πρέπει να ληφθούν υπ’ όψη και για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο ακόλουθος
πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται σε μεγαλύτερη
κατηγορία συχνότητας σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) από
ότι στον ενήλικο πληθυσμό ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν
παρατηρηθεί στον ενήλικο πληθυσμό.
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά και εφήβους που έχουν
συσχετισθεί με θεραπεία κουετιαπίνη και παρουσιάζονται με υψηλότερη
συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δεν διαπιστώθηκαν στον
πληθυσμό των ενηλίκων
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται σύμφωνα με
τα ακόλουθα: πολύ συχνές (1/10), συνήθεις (1/100, <1/10), ασυνήθεις (1/1000,
<1/100), σπάνιες (1/10.000, <1/1000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000)
Κατηγορία Οργανικού
μΣυστή ατος
Πολύ Συχνές
Συχνές
Δ ιαταραχές του
μενδοκρινικού συστή ατος
Αυξήσεις της προλακτίνης
1
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης
Αυξημένη όρεξη
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα
3, 4
Συγκοπή
Αγγειακές διαταραχές
Αυξήσεις της αρτηριακής
πίεσης
2
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωράκιου
Ρινίτιδα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Έμετος
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Ευερεθιστότητα
3
1. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς<18 ετών): >20 ug/L (>869.56 pmol/L) άντρες, >26 ug/L
(>1130.428 pmol/L) γυναίκες οποιαδήποτε στιγμή. Λιγότερο από 1% των ασθενών είχε μία αύξηση
των επιπέδων προλακτίνης >100ug/L.
2. Βάσει μεταβολών άνω του κλινικώς σημαντικού ορίου (προσαρμοσμένο από τα κριτήρια των
Εθνικών Ιδρυμάτων Υγείας) ή αυξήσεων >20mmHg για συστολική ή >10mmHg για διαστολική
αρτηριακή πίεση οποιαδήποτε στιγμή σε δύο μελέτες οξείας φάσης (3-6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο σε παιδιά και εφήβους.
3. Σημείωση: Η συχνότητα είναι σε συμφωνία με αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες, αλλά ημπορεί
να συνδέεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους
ενήλικες.
4. Βλ. 5.1
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή
παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται
από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
18
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος
αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eτων.gr
4.9 Yπερδοσολογία
Συμπτώματα
Γενικά, τα σημεία και τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που
προκύπτουν από την επίταση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων του
φαρμάκου, δηλαδή λήθαργος και καταστολή, ταχυκαρδία και υπόταση.
Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT,
σπασμούς, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική καταστολή,
κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα, και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο.
Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να
αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από την επίδραση της υπερδοσολογίας. (Βλ.
παράγραφο 4.4 Ορθοστατική υπόταση).
Έλεγχος της υπερδοσολογίας
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών
συμπτωμάτων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής και άλλων
συγχορηγούμενων φαρμάκων και συνιστάται η λήψη μέτρων εντατικής
παρακολούθησης, περιλαμβανομένης της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών των
αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού και της
παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.
Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και διέγερση
και αδιαμφισβήτητο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να αντιμετωπισθούν με 1-2
mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως
πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην
καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν
υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ. Μη χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε
περίπτωση δυσρυθμιών, οποιαδήποτε μορφή καρδιακού αποκλεισμού ή διεύρυνση
του συμπλέγματος QRS.
Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση από την παρεμπόδιση απορρόφησης
του φαρμάκου σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο
πραγματοποίησης γαστρικής πλύσης σε σοβαρή δηλητηρίαση και αν είναι δυνατόν
να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας από την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η
χορήγηση ενεργού άνθρακα.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση θα πρέπει να
αντιμετωπίζεται με τα κατάλληλα μέτρα, όπως η ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και/ή
συμπαθητικομιμητικών φαρμάκων. Η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη θα πρέπει να
αποφεύγονται, επειδή η διέγερση των β υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την
19
υπόταση στο πλαίσιο του επαγόμενου από την κουετιαπίνη αποκλεισμού των α
υποδοχέων.
H στενή ιατρική επιτήρηση και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να
αναρρώσει ο ασθενής.
5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά
Κωδικός ΑTC: N05A H04
Μηχανισμός δράσης
H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη και ο
δραστικός της μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο πλάσμα, nor-κουετιαπίνη,
αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. H κουετιαπίνη
και η nor-κουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης
(5HT
2
) στον εγκέφαλο, και τους υποδοχείς D
1
και D
2
της ντοπαμίνης. Αυτός ακριβώς
ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων, με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς
τους υποδοχείς της 5HT
2
σε σχέση με τους υποδοχείς D
2
, πιστεύεται ότι συμβάλλει
στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες του Κουετιαπίνη και στην μικρή πιθανότητα
εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σύγκριση με
τα κλασσικά αντιψυχωσικά. H κουετιαπίνη και η nor-κουετιαπίνη δεν εμφανίζουν
αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή
συγγένεια προς τους ισταμινικούς και τους α1 αδρενεργικούς υποδοχείς, μέτρια
συγγένεια προς τους α2 αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια έως υψηλή συγγένεια
προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Η αναστολή του μεταφορέα της
νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις 5ΗΤ1Α από τη
nor-κουετιαπίνη, μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του
Tiaquel ως αντικαταθλιπτικού.
Φαρμακοδυναμικές δράσεις
H κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής δράσης,
όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης αναστέλλει τη δράση των αγωνιστών της
ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά, είτε
ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της
ντοπαμίνης, που αποτελεί νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των D
2
υποδοχέων.
Σε προκλινικές μελέτες για την πρόβλεψη εμφάνισης ή μη εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα κλασσικά αντιψυχωσικά και
εμφανίζει ένα άτυπο φαρμακολογικό προφίλ. H κουετιαπίνη δεν προκαλεί
υπερευαισθησία των υποδοχέων D
2
της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. H
κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ελαφρά καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν
τους υποδοχείς D
2
της ντοπαμίνης. H κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς
το μεταιχμιακό σύστημα, προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των
μεσομεταιχμιακών αλλά όχι των μελανοραβδωτών ντοπαμινεργικών νευρώνων,
μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για
δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας Cebus, που ευαισθητοποιήθηκαν με
αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια
χορήγηση. (βλ. λήμμα 4.8)
Κλινική αποτελεσματικότητα
Σχιζοφρένεια
20
Σε τρεις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με
σχιζοφρένεια, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν διάφορες δόσεις κουετιαπίνη, δεν
υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας του κουετιαπίνη και του
εικονικού φαρμάκου, στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή
στην ανάγκη συγχορήγησης αντιχολινεργικών. Μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο, στην οποία αξιολογήθηκαν καθορισμένες δόσεις κουετιαπίνη στο εύρος
από 75 έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε στοιχεία αύξησης των εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων ή της σύγχρονης χρήσης αντιχολινεργικών.
H μακροχρόνια αποτελεσματικότητα του κουετιαπίνη στην πρόληψη των υποτροπών
της σχιζοφρένειας δεν έχει επιβεβαιωθεί σε τυφλές κλινικές μελέτες. Σε ανοικτές
μελέτες, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, η κουετιαπίνη ήταν αποτελεσματική στη
διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη συνέχιση της θεραπείας, σε ασθενείς
που εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που υποδηλώνει κάποια
μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.
Διπολική διαταραχή
Σε τέσσερις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες
αξιολογήθηκαν δόσεις Κουετιαπίνη μέχρι 800 mg/ημέρα στην θεραπεία μετρίων έως
σοβαρών μανιακών επεισοδίων, δύο από αυτές σαν μονοθεραπεία και δύο σαν
θεραπεία συγχορήγησης με λίθιο ή divalproex, δεν αναφέρθηκαν διαφορές μεταξύ των
ομάδων θεραπείας του κουετιαπίνη και του εικονικού φαρμάκου, όσον αφορά την
συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ανάγκη συγχορήγησης
αντιχολινεργικών.
Στην θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, σε δύο μελέτες
μονοθεραπείας, το κουετιαπίνη έδειξε καλύτερη αποτελεσματικότητα από το
εικονικό φάρμακο στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12
εβδομάδες. Δεν υπάρχουν στοιχεία από μακρόχρονες μελέτες που να αποδεικνύουν
την αποτελεσματικότητα του κουετιαπίνη στην πρόληψη μελλοντικών μανιακών ή
καταθλιπτικών επεισοδίων. Τα στοιχεία που αφορούν την συγχορήγηση του
κουετιαπίνη με divalproex ή λίθιο στα οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια σε
3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συγχορήγησης ήταν
καλά ανεκτή. Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η εβδομάδα. Μια δεύτερη
μελέτη δεν απέδειξε μια αθροιστική δράση την 6η εβδομάδα.
Η μέση δόση κουετιαπίνη κατά την διάρκεια της τελευταίας εβδομάδας, στους
ασθενείς που αποκρίθηκαν, ήταν περίπου 600 mg/ημέρα και περίπου το 85% από
αυτούς ήταν εντός του εύρους δόσεων από 400 έως 800 mg/ημέρα.
Σε τέσσερις επιπλέον κλινικές μελέτες με διάρκεια 8 εβδομάδες σε ασθενείς με
μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική Ι ή ΙΙ διαταραχή, το
κουετιαπίνη 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερο από το εικονικό φάρμακο
που χορηγήθηκε στους ασθενείς για τις σχετικές μετρήσεις έκβασης: μέση βελτίωση
στη MADRS και για την απόκριση οριζόμενη ως τουλάχιστον 50% βελτίωση στη
συνολική βαθμολογία MADRS ως προς την αρχική. Δεν υπήρχε διαφορά στο μέγεθος
της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στους ασθενείς που πήραν 300 mg κουετιαπίνη
και σε αυτούς που πήραν δόση 600 mg.
Σε δύο από αυτές τις μελέτες, στη φάση συντήρησης, αποδείχθηκε ότι μακρόχρονη
θεραπεία σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο κουετιαπίνη 300 ή 600 mg ήταν
αποτελεσματική συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά στα καταθλιπτικά
συμπτώματα, αλλά όχι όσον αφορά στα μανιακά συμπτώματα.
Σε δύο μελέτες για τη πρόληψη των υποτροπών όπου αξιολογήθηκε το Κουετιαπίνη
σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με μανιακά,
καταθλιπτικά επεισόδια ή μικτά επεισόδια, ο συνδυασμός με
21
κουετιαπίνηΚουετιαπίνη ήταν καλύτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητές
της διάθεσης ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιοδήποτε
επεισοδίου (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού). Το κουετιαπίνη χορηγήθηκε δύο
φορές την ημέρα συνολικά 400 mg έως 800 mg την ημέρα σαν θεραπεία
συγχορήγησης με λίθιο ή valproate.
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνη
έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνη σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η
διαφορά της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της
μανίας του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας
προσθήκης του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο % ποσοστό
των ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική βαθμολογία
YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου έναντι 68% στην ομάδα
προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).
Σε μία μακροχρόνια μελέτη (μέχρι 2 χρόνια θεραπεία) όπου αξιολογήθηκε η
πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια η
κουετιαπίνη ήταν καλύτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς την αύξηση του
χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε επεισοδίου (μανιακού, μικτού ή
καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική διαταραχή Ι. Ο αριθμός των ασθενών με
επεισόδια διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνη, 208 (51,5%) στην
ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στην ομάδα θεραπείας με λίθιο
αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη, όταν έγινε
σύγκριση της συνέχισης θεραπείας με κουετιαπίνη με την αλλαγή θεραπείας σε
λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή θεραπείας σε λίθιο δε φαίνεται
να συνδέεται με την αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή των επεισοδίων
διάθεσης.
Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το κουετιαπίνη
είναι αποτελεσματικό στη
σχιζοφρένεια και τη μανία όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα, παρόλο που η
κουετιαπίνη εμφανίζει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 7 ώρες. Αυτό υποστηρίζεται
επιπλέον με δεδομένα από μια μελέτη με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), η
οποία προσδιόρισε ότι για την κουετιαπίνη, η σύνδεση με τους υποδοχείς της 5HT
2
και τους D
2
υποδοχείς, διατηρείται μέχρι 12 ώρες. H ασφάλεια και η
αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλυτέρων από 800 mg/ημέρα δεν έχουν
αξιολογηθεί.
Κλινική ασφάλεια
Σε βραχυχρόνιες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη
σχιζοφρένεια και στη διπολική μανία η συνολική συχνότητα εμφάνισης
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο
(σχιζοφρένεια: 7,8% για τη κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό φάρμακο,
διπολική μανία: 11,2% για τη κουετιαπίνη και 11,4% για το εικονικό φάρμακο).
Υψηλότερη αναλογία εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς
που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό
φάρμακο σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε
μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και διπολική κατάθλιψη. Σε βραχυχρόνιες
κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη διπολική κατάθλιψη η
συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 8,9% για τη
κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το εικονικό φάρμακο. Σε βραχυχρόνιες
κλινικές μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε μείζονα
καταθλιπτική διαταραχή η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών
συμπτωμάτων ήταν 5,4% για το Κουετιαπίνη και 3,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε
22
μία βραχυχρόνια κλινική μελέτη μονοθεραπείας ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή η συνολική
συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 9,0% για το
Κουετιαπίνη και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στην διπολική κατάθλιψη όσο
και στην μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συχνότητα εμφάνισης των
εξατομικευμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ ακαθησία, εξωπυραμιδική
διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις,
ψυχοκινητική ανησυχία και μυϊκή δυσκαμψία) δεν ξεπερνούσε το 4% σε
οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας.
Σε βραχυχρόνιες, σταθερής δόσης (50mg/ημέραέως 800 mg/ημέρα), ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο μελέτες (που κυμαίνονται από 3 έως 8 εβδομάδες), η μέση αύξηση
του σωματικού βάρους στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη
κυμαινόταν από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 1,4 kg για την
ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση του σωματικού βάρους για την
ημερήσια δόση των 800 mg), σε σύγκριση με 0,2 kg στους ασθενείς που έλαβαν
εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη οι οποίοι
αύξησαν ≥ 7% του σωματικού βάρους κυμάνθηκε από 5,3% για την ημερήσια δόση
των 50 mg, έως 15,5% για την ημερήσια δόση των 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση του
σωματικού βάρους για τις ημερήσιες δόσεις των 600 και 800 mg), σε σύγκριση με 3,7
% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνη έναντι
εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης XR σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία
έδειξε ότι ο συνδυασμός κουετιαπίνη με λίθιο οδηγεί σε περισσότερα ανεπιθύμητα
συμβάντα (63% έναντι 48% στο κουετιαπίνη σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο).
Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα αναφερόμενων
εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του
λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου, η πλειοψηφία
των οποίων περιελάμβανε τρόμο, αναφερόμενο στο 15,6% των ασθενών της ομάδας
προσθήκης του λιθίου και στο 4,9% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου.
Η συχνότητα της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα λήψης κουετιαπίνη και
λιθίου (12,7%) σε σύγκριση με την ομάδα λήψης του κουετιαπίνη με το εικονικό
φάρμακο (5,5%). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία
στην ομάδα προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση του σωματικού βάρους
(≥7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας
προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).
Πιο μακροχρόνιες μελέτες πρόληψης υποτροπών είχαν μια ανοιχτή περίοδο (που
κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη διάρκεια της οποίας χορηγήθηκε
στους ασθενείς κουετιαπίνη, στη συνέχεια ακολούθησε μια τυχαιοποιημένη
περίοδος διακοπής κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε
κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε
κουετιαπίνη, η μέση πρόσληψη βάρους κατά την ανοιχτή περίοδο ήταν 2,56 kg και
μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση πρόσληψη βάρους
ήταν 3,22 kg σε σύγκριση με την αρχική τιμή της ανοιχτής περιόδου. Για τους
ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση πρόσληψη βάρους κατά
τη διάρκεια της ανοιχτής περιόδου ήταν 2,39 kg και μέχρι την εβδομάδα 48 της
τυχαιοποιημένης περιόδου η μέση πρόσληψη βάρους ήταν 0,89 kg, σε σύγκριση με
την αρχική τιμή της ανοιχτής περιόδου.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με ψύχωση-
σχετιζόμενη με άνοια, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα
εγκεφαλικά αγγεία ανά 100 ασθενείς-έτη, δεν ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που
23
χορηγήθηκε κουετιαπίνη σε σχέση με αυτούς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό
φάρμακο.
Σε όλες τις βραχυχρόνιες μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο,
σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη 1,5 X 10
9
/L, η συχνότητα
εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού σε μεταβολή του αριθμού ουδετερόφιλων
<1,5 X 10
9
/L ήταν 1,9% σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη, σε σύγκριση με
1,5% σε ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των
μεταβολών σε >0,5-<1,0 x 10
9
/L ήταν η ίδια (0,2%) σε ασθενείς που χορηγήθηκε
κουετιαπίνη με τους ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις
κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοικτές, συγκριτικές με
δραστική ουσία) σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη 1,5 X
10
9
/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού με μεταβολή του
αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 x 10
9
/L ήταν 2,9% και έως <0,5 X 10
9
/L ήταν 0,21% σε
ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη.
H θεραπεία με κουετιαπίνη
συσχετίσθηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα
επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολών της TSH
ήταν 3,2 % για τη κουετιαπίνη έναντι 2,7 % για το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα
εμφάνισης αμοιβαίων πιθανά κλινικά σημαντικών μεταβολών τόσο της Τ3 όσο και
της Τ4 και της TSH σε αυτές τις μελέτες ήταν σπάνια, και οι αλλαγές που
παρατηρήθηκαν στα επίπεδα των ορμονών του θυρεοειδούς δεν συσχετίστηκαν με
κλινικά συμπτώματα υποθυρεοειδισμού.
Η μείωση της συνολικής και της ελεύθερης Τ4 ήταν μέγιστη κατά τις πρώτες έξι
εβδομάδες της θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια
μακροχρόνιας θεραπείας. Περίπου στα 2/3 του συνόλου των περιπτώσεων, η
διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη συνοδευόταν από αντιστροφή των
επιδράσεων στην ολική και την ελεύθερη T
4
, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της
θεραπείας.
Καταρράκτης/θολερότητα φακού
Σε μία κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της πιθανότητας δημιουργίας
καταρράκτη του κουετιαπίνη (200-800 mg/ημέρα) έναντι της ρισπεριδόνης (2-8
mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το
ποσοστό των ασθενών με αυξημένο βαθμό θολερότητας του φακού δεν ήταν
υψηλότερη με κουετιαπίνη (4%) σε σύγκριση με ρισπεριδόνη (10%), για ασθενείς με
έκθεση τουλάχιστον 21 μηνών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του κουετιαπίνη μελετήθηκαν σε μία 3
εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της μανίας
(n=284 ασθενείς από τις ΗΠΑ, ηλικίας 10-17). Περίπου το 45% του πληθυσμού των
ασθενών είχε επίσης διαγνωστεί με ADHD. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μία μελέτη
6 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας
(n=222 ασθενείς, ηλικίας 13-17). Και στις δύο μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς
με γνωστή έλλειψη απόκρισης στο κουετιαπίνη . Η θεραπεία με κουετιαπίνη
ξεκίνησε με 50 mg/ημέρα και τη ημέρα 2 αυξήθηκε στα 100 mg/ημέρα. Ακολούθως, η
δόση τιτλοποιήθηκε σε μία δόση στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα, σχιζοφρένεια 400-
800 mg/ημέρα) χρησιμοποιώντας προσαυξήσεις των 100 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο
ή τρεις φορές ημερησίως.
Στη μελέτη μανίας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων
τετραγώνων από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία YMRS (δραστική ουσία
μείων εικονικό φάρμακο) ήταν -5,21 για Κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και -6,56 για
24
Κουετιαπίνη 600 mg/ημέρα. Τα ποσοστά ανταπόκρισης (βελτίωση YMRS≥50%) ήταν
64% για Κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα, 58% για 600 mg/ημέρα και 37% για το εικονικό
φάρμακο.
Στη μελέτη σχιζοφρένειας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο των
ελαχίστων τετραγώνων από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία PANSS
(δραστική μείων εικονικό φάρμακο) ήταν -8,16 για Κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και
-9,29 για Κουετιαπίνη 800 mg/ημέρα. Ούτε το χαμηλό (400 mg/ημέρα) ούτε το υψηλό
δοσολογικό σχήμα (800 mg/ημέρα) κουετιαπίνη υπερτερούσαν του εικονικού
φαρμάκου ως προς το ποσοστό των ασθενών όπου επιτεύχθηκε απόκριση, η οποία
προσδιορίστηκε ως 30% μείωση από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία
PANSS. Οι υψηλότερες δόσεις τόσο στη μανία όσο και στη σχιζοφρένεια είχαν ως
αποτέλεσμα αριθμητικώς χαμηλότερους βαθμούς απόκρισης.
Σε μια τρίτη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη μονοθεραπείας
με το κουετιαπίνη σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με διπολική
κατάθλιψη, δεν καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατήρηση της επίδρασης ή την πρόληψη
των υποτροπών σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.
Κλινική ασφάλεια
Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές μελέτες με την κουετιαπίνη οι οποίες
περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο σκέλος της
ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9% έναντι 5,3% στη
μελέτη της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη μελέτη της διπολικής μανίας και
1,1% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά πρόσληψης
σωματικού βάρους ≥ 7% σε σχέση με το αρχικό σωματικό βάρος στο ενεργό σκέλος
έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι 2,5% στις μελέτες της
σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και 12,5% έναντι 6% στη μελέτη της
διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των σχετικών με αυτοκτονία συμβάντων στο
σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι
1,3% στη μελέτη της σχιζοφρένειας, 1,0% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής
μανίας και 1,1% έναντι 0% στη μελέτη της διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη
διάρκεια μιας παρατεταμένης φάσης παρακολούθησης των ασθενών της μελέτης
διπολικής κατάθλιψης μετά το τέλος της θεραπείας, υπήρξαν δύο επιπλέον
σχετιζόμενα με αυτοκτονία συμβάντα σε δύο ασθενείς. Ένας από τους ασθενείς
αυτούς λάμβανε κουετιαπίνη όταν παρουσιάστηκε το συμβάν.
Μακροχρόνια ασφάλεια
Μία ανοιχτή 26 εβδομάδων επέκταση των μελετών οξείας φάσης (n=380 ασθενείς),
με ευέλικτη δόση Κουετιαπίνη 400-800 mg/ημέρα, παρείχε επιπλέον δεδομένα
ασφαλείας. Αναφέρθηκαν αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση σε παιδιά και εφήβους,
ενώ αυξημένη όρεξη, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αυξήσεις στην προλακτίνη
του ορού αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους παρά σε
ενήλικες ασθενείς (βλ. λήμμα 4.4 και 4.8). Όταν έγινε προσαρμογή της
φυσιολογικής ανάπτυξης κατά μακρύτερο χρονικό διάστημα, μία αύξηση κατά
τουλάχιστον μισής (0,5) τυπικής απόκλισης από την τιμή αναφοράς του Δείκτη
Μάζας Σώματος (BMI) χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο της κλινικώς σημαντικής
μεταβολής. 18,3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη για 26
εβδομάδες τουλάχιστον, πληρούσαν αυτό το κριτήριο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
25
H κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά από χορήγηση
από το στόμα. H βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνη δεν επηρεάζεται σημαντικά από
την τροφή. Σε σταθερή κατάσταση οι μέγιστες μοριακές συγκεντρώσεις του
δραστικού μεταβολίτη nor-κουετιαπίνη είναι 35% αυτών που παρατηρήθηκαν με την
κουετιαπίνη.
H φαρμακοκινητική της κουετιαπίνη και της norκουετιαπίνη είναι γραμμική για όλες
τις εγκεκριμένες δόσεις.
Κατανομή
H κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετατροπή
H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να
αντιστοιχεί σε ποσοστό μικρότερο από το 5% των αναλλοίωτων συστατικών, που
ανευρίσκονται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης
κουετιαπίνη.
Έρευνες in
vitro απέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο
για το μεταβολισμό της κουετιαπίνη που λαμβάνει χώραν μέσω του κυτοχρώματος
P450. Η norκουετιαπίνη κυρίως παράγεται και μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4.
Περίπου το 73% ραδιοσημασμένων παραγώγων εκκρίνεται στα ούρα και το 21%
στα κόπρανα.
Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της
(συμπεριλαμβανόμενης της norκουετιαπίνη), είναι ασθενείς αναστολείς της δράσης
του κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 στον άνθρωπο, in
vitro
.
In
vitro
παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές
μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται με δόσεις που κυμαίνονται από 300 έως
800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Mε βάση αυτά τα in
vitro αποτελέσματα, θεωρείται
απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνη με άλλα φάρμακα, να οδηγήσει σε κλινικά
σημαντική αναστολή του μεταβολισμού άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος
P450. Από μελέτες σε ζώα φαίνεται ότι η προκαλέσει ενζυμική επαγωγή στα ένζυμα
του κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε
ψυχωτικούς ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα του
κυτοχρώματος P450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνη.
Αποβολή
Oι χρόνοι ημιπεριόδου ζωής της αποβολής της κουετιαπίνη και της nor-κουετιαπίνη
είναι περίπου 7 και 12 ώρες αντίστοιχα.
Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνη και ο δραστικός
μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο πλάσμα, η nor-κουετιαπίνη απεκκρίνονται στα
ούρα σε ποσοστό <5%.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Η κινητική της κουετιαπίνη δεν διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών.
Ηλικιωμένοι
H μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνη στους ηλικιωμένους είναι περίπου κατά 30%
έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που εμφανίζεται σε άτομα ηλικίας από 18 έως 65
ετών.
Νεφρική ανεπάρκεια
26
H μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνη στο πλάσμα μειώθηκε κατά περίπου 25% σε
άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από
30ml/min/1,73m
2
), αλλά οι κατ’ άτομον τιμές κάθαρσης βρίσκονται μέσα στο εύρος
τιμών των φυσιολογικών.
Ηπατική ανεπάρκεια
H μέση κάθαρση της κουετιαπίνη στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε
άτομα με ηπατική ανεπάρκεια (αλκοολική κίρρωση). Εφόσον η κουετιαπίνη
μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια αναμένονται
υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα, και μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της
δοσολογίας σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλέπε λήμμα 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Πραγματοποιήθηκε δειγματοληψία για φαρμακοκινητικά δεδομένα σε 9 παιδιά
ηλικίας 10-12 ετών και σε 12 εφήβους, που βρίσκονταν υπό θεραπεία
σταθεροποίησης με 400 mg κουετιαπίνη δύο φορές ημερησίως. Στη σταθερή
κατάσταση, τα κανονικοποιημένα με τη δόση επίπεδα στο πλάσμα της πατρικής
ένωσης, κουετιαπίνη, σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) ήταν γενικώς
παρόμοια με αυτά των ενηλίκων, αν και το C
max
στα παιδιά ήταν στο υψηλότερο όριο
της κλίμακας που παρατηρείται στους ενήλικες. Τα AUC και C
max
του δραστικού
μεταβολίτη, norκουετιαπίνη, ήταν υψηλότερα, περίπου κατά 62% και 49% σε παιδιά
(10-12 ετών), αντίστοιχα και 28% και 14% σε εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε
σύγκριση με του ενήλικες.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Δεν υπήρξαν στοιχεία γενοτοξικότητας σε μια σειρά γενοτοξικών μελετών in
vitro
και in
vivo.
Σε πειραματόζωα, μετά από κλινικά σημαντική έκθεση στο φάρμακο
παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί
ακόμη σε μακροχρόνια κλινική έρευνα:
Σε αρουραίους παρατηρήθηκε εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα, σε
κυνοπιθήκους παρατηρήθηκε υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του
θυρεοειδούς, πτώση των επιπέδων της T
3
στο πλάσμα, μειωμένη συγκέντρωση
αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων και των
λευκοκυττάρων στο αίμα, και σε σκύλους θολερότητα του φακού του οφθαλμού και
καταρράκτης (Για καταρράκτη/θολερότητα φακού βλέπε λήμμα 5.1).
Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας που πραγματοποιήθηκε σε κουνέλια, αυξήθηκε
η συχνότητα κάμψης του καρπού και του ταρσού στα έμβρυα. Η επίδραση αυτή
εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων στη μητέρα, όπως μειωμένο βάρος
σώματος. Οι επιδράσεις αυτές ήταν εμφανείς σε επίπεδα έκθεσης της μητέρας
παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα στον άνθρωπο στη μέγιστη θεραπευτική
δόση. Η σημασία του ευρήματος αυτού για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.
Σε μια μελέτη γονιμότητας που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν
ελάχιστη μείωση της ανδρικής γονιμότητας και ψευδοκύησης, παρατεταμένες
περιόδους διοίστρου, αυξημένο χρονικό διάστημα προ συνουσίας και μειωμένη
συχνότητα κυήσεων. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα
προλακτίνης και δεν σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο λόγω των διαφορών στον
ορμονικό έλεγχο της αναπαραγωγής.
6. ΦAPMAKEYTIKA ΣTOIXEIA
6.1 Kατάλογος εκδόχων
27
Πυρήνας
μονοϋδρική λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, ποβιδόνη (K= 25), γλυκολικό
αμυλονάτριο τύπου A, διβεχενικός εστέρας της γλυκερίνης, άνυδρo κολλοειδές
πυριτίου και στεατικό μαγνήσιο
Eπικάλυψη
Lactose monohydrate, Hypromellose, Macrogol 4000 , Titanium dioxide (E171), Red iron oxide (E172)
(25 mg δισκία), Yellow iron oxide (E172) (100 mg δισκία)
6.2 Aσυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Iδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί καμία ιδιαίτερη συνθήκη φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC / Aluminium Blister.
Aluminium / Aluminium Blister.
Συσκευασίες
Blisters:
Περιεκτικότητα Δισκίων Περιεχόμενο Συσκευασίας
Blisters
25 mg δισκία 6 δισκία 1 blister των 6 δισκίων
20 δισκία 2 blisters των 10 δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10 δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5 δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10 δισκίων
60 δισκία 6 blisters των 10 δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10 δισκίων
100 mg δισκία 20 δισκία 2 blisters των 10 δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10 δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5 δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10 δισκίων
60 δισκία 6 blisters των 10 δισκίων
90 δισκία 9 blisters των 10 δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10 δισκίων
200 mg δισκία 10 δισκία 1 blister των 10 δισκίων
20 δισκία 2 blisters των 10 δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10 δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5 δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10 δισκίων
60 δισκία 6 blisters των 10 δισκίων
90 δισκία 9 blisters των 10 δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10 δισκίων
300 mg δισκία 10 δισκία 1 blister των 10 δισκίων
20 δισκία 2 blisters των 10 δισκίων
30 δισκία 3 blisters των 10 δισκίων
50 δισκία 10 blisters των 5 δισκίων
50 δισκία 5 blisters των 10 δισκίων
28
60 δισκία 6 blisters των 10 δισκίων
90 δισκία 9 blisters των 10 δισκίων
100 δισκία 10 blisters των 10 δισκίων
120 δισκία 12 blisters των 10 δισκίων
180 δισκία 18 blisters των 10 δισκίων
240 δισκία 24 blisters των 10 δισκίων
Μπορεί να μην κυκλοφορόύν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ειδικές προφυλάξεις για την απόρριψη και
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες οδηγίες.
7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ
RAFARM AEBE
Κορίνθου 12, 154 51 Ν. Ψυχικό, Αττική, Ελλάδα
Τηλ 210 6776550
8. APIΘMOΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ
9. HMEPOMHNIA THΣ ΠPΩTHΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ
25mg, 100mg, 200mg & 300mg: 14/09/2009
10. HMEPOMHNIA THΣ ANAΘEΩPHΣHΣ TOY KEIMENOY
Φεβρουάριος 2015
29
